Dotizolil - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dotizolil, 20 mg/5 mg/ml silmatilgad, lahus


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 20 mg dorsolamiidi (vesinikkloriidina) ja 5 mg timolooli (maleaadina).
INN. Dorzolamidum, timololum.

Abiaine: bensalkooniumkloriid (0,075 mg/ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus.

Värvitu kuni kergelt kollakat värvi viskoosne lahus.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu ravi avatudnurga glaukoomi või pseudoeksfoliatiivse glaukoomiga
patsientidel, kui monoteraapia lokaalse beetablokaatoriga ei ole olnud piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annuseks on üks tilk Dotizolil"i kaks korda päevas haige(te)sse silma(de)sse (konjunktivaalkotti).

Kui samaaegselt kasutatakse teist lokaalset silmaravimit, siis tuleb Dotizolil"i ja teist ravimit
manustada vähemalt 10-minutilise vahega.

Kasutamis-/käsitsemisjuhendit vt lõik 6.6.

Kasutamine lastel
Efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (andmed ravimi ohutuse kohta 2- ja < 6-aastastel lastel
on esitatud lõigus 5.1).

4.3 Vastunäidustused

· ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
· äge hingamisteede haigus, sealhulgas bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis või raske
krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
· siinusbradükardia, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, raske südamepuudulikkus,
kardiogeenne sokk;
· raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või hüperkloreemiline atsidoos.

Ülaltoodu põhineb ravimi komponentide omadustel ja ei ole spetsiifiline antud kombinatsioonile.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reaktsioonid südame ja hingamiselundite poolt
Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele võib antud ravim imenduda süsteemselt.
Toimeaine timolool on beetablokaator. Seetõttu võivad silma manustamisel ilmneda beetablokaatorite
süsteemse kasutamisega sarnast tüüpi kõrvaltoimed, sealhulgas Prinzmetali stenokardia, raskete
perifeersete ja tsentraalsete vereringehäirete süvenemine ja hüpotensioon.

Kuna toimeaineks on timolool, tuleb enne ravi alustamist Dotizolil"iga saavutada piisav kontroll
südamepuudulikkuse üle. Raske südamehaiguse anamneesiga patsiente tuleb jälgida
südamepuudulikkuse nähtude suhtes ja neil tuleb kontrollida südame löögisagedust.

Timoloolmaleaadi manustamise järgselt on täheldatud hingamisteede ja südamereaktsioone, sh
surmajuhtumeid bronhospasmi tagajärjel astmahaigetel ja harvadel juhtudel surmajuhtumeid
südamepuudulikkuse tagajärjel.

Maksapuudulikkus
Dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni ei ole maksapuudulikkusega haigetel uuritud,
seetõttu tuleks seda kombinatsiooni neile patsientidele manustada ettevaatusega.

Immunoloogia ja ülitundlikkus
Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele võib antud ravim imenduda süsteemselt.
Toimeaine dorsolamiid on sulfoonamiid. Seetõttu võivad lokaalsel manustamisel ilmneda sarnast tüüpi
kõrvaltoimed nagu sulfoonamiidide süsteemsel manustamisel. Raskete kõrvaltoimete või
ülitundlikkusreaktsioonide tekkides tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Dorsolamiidi ja timolooli kombinatsiooni kasutamisel on täheldatud dorsolamiidvesinikkloriidi
silmatilkade puhul kirjeldatud lokaalseid kõrvaltoimeid. Selliste reaktsioonide ilmnedes tuleks mõelda
ravi lõpetamisele Dotizolil"iga.

Patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevate allergeenide
suhtes, võivad beetablokaatorite kasutamise ajal olla tundlikumad nende allergeenidega korduva
juhusliku, diagnostilise või terapeutilise kokkupuute suhtes. Sellistel patsientidel ei pruugi tekkida
ravivastust anafülaktiliste reaktsioonide ravis tavaliselt kasutatavatele epinefriini annustega.

Teised samaaegselt kasutatavad ravimid
Järgmiste ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:
- dorsolamiid ja suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid;
- lokaalsed
beeta-adrenoblokaatorid.

Ravi katkestamine
Sarnaselt süsteemsetele beetablokaatoritele, tuleb südame isheemiatõvega patsientidel ravi timolooli
sisaldavate silmaravimitega katkestada järk­järgult.

Beetablokaadist tingitud lisatoimed
Ravi beetablokaatoritega võib diabeedi või hüpoglükeemiaga patsientidel maskeerida teatud
hüpoglükeemia sümptomeid.

Ravi beetablokaatoritega võib varjata hüpertüreoosi sümptomeid. Beetablokaatorite järsk ärajätmine
võib põhjustada sümptomite halvenemist.

Ravi beetablokaatoritega võib süvendada raskekujulise müasteenia sümptomeid.

Karboanhüdraasi inhibeerimisest tingitud lisatoimed
Ravi suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitoritega on seostatud neerukivitõve tekkega happe­
alustasakaalu häirete tagajärjel, eriti patsientidel, kellel on anamneesis neerukivid. Kuigi dorsolamiid

ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni kasutamise ajal ei ole täheldatud happe­leelistasakaalu häireid,
on mõningatel juhtudel registreeritud neerukivitõbe. Kuna Dotizolil sisaldab lokaalselt manustatavat
karboanhüdraasi inhibiitorit, mis imendub süsteemselt, võib varasemas anamneesis neerukivitõbe
põdenud patsientidel olla ravimi kasutamise ajal suurem risk neerukivitõve tekkeks.

Muud
Ägeda suletudnurga glaukoomi käsitlus peab lisaks silmasisese rõhu langetamisele hõlmama ka
terapeutilist sekkumist. Dorsolamiidi ja timolooli kombinatsiooni ei ole uuritud ägeda suletud nurga
glaukoomiga patsientide ravis.

Krooniliste sarvkesta defektidega ja/või silmasisese operatsiooni anamneesiga patsientidel on
dorsolamiidi kasutamisel täheldatud sarvkesta turset ja pöördumatut sarvkesta dekompensatsiooni.
Lokaalselt manustatavat dorsolamiidi tuleks nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Täheldatud on ka sarvkesta irdumisest seoses vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite
manustamisega filtratsiooniprotseduuride järgselt.

Sarnaselt teistele glaukoomiravimitele on mõnedel patsientidel pikaajalise ravi korral
timoloolmaleaadi silmapreparaatidega täheldatud ravimi toime nõrgenemist. Sellegipoolest ei
täheldatud kliinilistes uuringutes, kus 164 patsienti jälgiti vähemalt kolm aastat, silmasisese rõhu
keskmiste väärtuste olulisi erinevusi pärast algset stabiliseerumist.

Kontaktläätsede kasutamine
Dotizolil sisaldab säilitusainena bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada silmade ärritust.
Kontaktläätsed tuleb enne ravimi manustamist eemaldada ja tagasi tohib need panna 15 minuti
möödudes. Bensalkoonium muudab pehmete kontaktläätsede värvust.

Kasutamine lastel
Vt lõik 5.1.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsioonpreparaadiga ei ole spetsiifilisi ravimite
koostoimete uuringuid tehtud.

Kinidiini ja timolooli kombineeritud ravi ajal on täheldatud süsteemse beeta-blokaadi tugevnemist (nt
südame löögisageduse vähenemist), mis on tõenäoliselt seotud asjaoluga, et kinidiin inhibeerib
timolooli metabolismi P-450 ensüümi, CYP2D6, kaudu.

Dotizolil"i toimeaine dorsolamiid on karboanhüdraasi inhibiitor, mis imendub süsteemselt, kuigi seda
manustatakse lokaalselt. Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud seost dorsolamiidvesinikkloriidi
silmalahuse ja happe­leelistasakaalu häirete vahel. Siiski on selliseid häireid täheldatud suukaudsete
karboanhüdraasi inhibiitoritega ja need on mõnel juhul põhjustanud ravimite koostoimeid (nt
toksilisust suurte salitsülaadi annuste korral). Seetõttu tuleb arvestada selliste ravimite koostoime
võimalusega patsientidel, kes saavad Dotizolil"i.

Kuigi Dotizolil üksinda mõjutab pupilli suurust vähesel määral või üldsegi mitte, on silma
manustatava timoloolmaleaadi ja epinefriini samaaegse kasutuse korral aeg­ajalt kirjeldatud müdriaasi
teket.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Suukaudsete beetablokaatorite manustamisel võib süveneda hüpertensioon mis võib olla põhjustatud
tagasilöögiefektist klonidiinravi lõpetamisel.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud kõrvaltoimeid, kui dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud
kombinatsiooni kasutati koos järgmiste suukaudselt manustatavate ravimitega: AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sh
atsetüülsalitsüülhape ja hormoonid (nt östrogeenid, insuliin, türoksiin).

Timoloolmaleaadi silmalahuse manustamisel koos suukaudsete kaltsiumikanalite blokaatorite,
katehhoolamiine väljaviivate ravimite, beeta­adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sh amiodarooni),
südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide, narkootiliste ainete ja monoaminooksüdaasi (MAO)
inhibiitoritega võib ravimite toime siiski kumuleeruda ja põhjustada hüpotooniat ja/või väljendunud
bradükardiat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kasutamine raseduse ajal
Rasedatega ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Küülikutel, kellele manustati lootele toksilisi
dorsolamiidi annuseid, seostati seda metaboolse atsidoosiga ning täheldati lülikehade väärarengute
teket. Dotizolil"i ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine
Ei ole teada, kas dorsolamiid eritub rinnapiima. Lakteerivatel rottidel vähendas dorsolamiidi
manustamine järglaste kaaluiivet. Timolool eritub inimese rinnapiima. Dotizolil"i ei tohi imetamise
ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dotizolil mõjutab autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet vähesel kuni mõõdukal määral.
Võimalikud kõrvaltoimed, nt nägemise ähmastumine, võivad mõnedel patsientidel mõjutada
autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ei esinenud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid spetsiifilised ainult
dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsioonile. Kõrvaltoimed piirdusid ainult nendega, mis
olid varem teada dorsolamiidvesinikkloriidi ja/või timoloolmaleaadi kohta. Üldiselt olid kõrvaltoimed
kerged ega põhjustanud ravi katkestamist.

Kliinilistes uuringutes said dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni 1035 patsienti. Umbes
2,4% kõikidest doroslamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni saanutest katkestas ravi lokaalsete
kõrvaltoimete tõttu silmas, umbes 1,2% kõikidest patsientidest katkestas ravi lokaalsete, ilmselt
allergiliste või ülitundlikkusreaktsioonide tõttu silmas (näiteks silmalau põletik ja konjunktiviit).

Kliiniliste uuringute käigus ja müügiloa saamise järgselt on dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud
kombinatsiooni või mõne selle koostisosaga seostatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Väga sage ( 1/10)
Sage ( 1/100, < 1/10)
Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100)
Harv ( 1/10 000, < 1/1000)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Timoloolmaleaadi silmalahus
Harv: süsteemne erütematoosne luupus

Närvisüsteemi häired
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Sage: peavalu*
Harv: pearinglus*, paresteesiad*

Timoloolmaleaadi silmalahus

Sage: peavalu*
Aeg­ajalt: pearinglus*
Harv: unetus*, mälukadu, paresteesiad*, raskekujulise müasteenia sümptomite ägenemine,
peaajuveresoonte haigused*

Psühhiaatrilised häired
Timoloolmaleaadi silmalahus
Aeg-ajalt: depressioon*
Harv: hirmuunenäod*, libiido langus*

Silma kahjustused
Väga sage: kipitus- ja torkimistunne
Sage: konjunktiviit, nägemise hägustumine, sarvkesta erosioon, silma sügelemine, pisaravool

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Sage: silmalau põletik*, silmalau ärritus*
Aeg-ajalt: iridotsükliit*
Harv: ärritus, sh punetus*, valu*, koorikute teke silmalaugudele*, mööduv müoopia (mis möödus ravi
katkestamisel), sarvkesta turse*, silma siserõhu langus*, võrkkesta irdumine (filtratsioonkirurgia
järgselt)*

Timoloolmaleaadi silmalahus
Sage: silmaärrituse sümptomid, sh blefariit*, keratiit*, sarvkesta tundlikkuse vähenemine ja silmade
kuivus*
Aeg­ajalt: nägemishäired, sh refraktsioonihäired (mõnedel juhtudel seoses miootikumide
ärajätmisega)*
Harv: ptoos, kahelinägemine, võrkkesta irdumine (filtratsioonkirurgia järgselt)*

Kõrva ja labürindi kahjustused
Timoloolmaleaadi silmalahus
Harv: tinnitus*

Südame häired
Timoloolmaleaadi silmalahus
Aeg-ajalt: bradükardia*, sünkoop*
Harv: südamekloppimine*, tursed*, südame rütmihäired*, südameblokaad*, südamesesikus*

Vaskulaarsed häired
Harv: hüpotensioon*, valu rindkeres*, südame paispuudulikkus*, ajuisheemia, klaudikatsioon,
Raynaud" fenomen*, käte ja jalgade külmetamine*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: sinusiit
Harv: õhupuudus, hingamispuudulikkus, nohu

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Harv: ninaverejooks*

Timoloolmaleaadi silmalahus
Aeg-ajalt: düspnoe*
Harv: bronhospasm (eeskätt bronhospastilise haigusega patsientidel)*, köha*

Seedetrakti häired
Väga sage: maitsetundlikkuse muutused

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Sage: iiveldus*

Harv: kurguärritus, suukuivus*

Timoloolmaleaadi silmalahus
Aeg-ajalt: iiveldus*, düspepsia*
Harv: kõhulahtisus, suukuivus*

Naha ja nahaaluskoe häired
Harv: kontaktdermatiit

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Harv: lööve*

Timoloolmaleaadi silmalahus
Harv: alopeetsia*, psoriasiformne lööve või psoriaasi ägenemine*

Neerude ja kuseteede häire
Aeg-ajalt: neerukivitõbi

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Timoloolmaleaadi silmalahus
Harv: Peyronie tõbi*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: süsteemsete allergiliste reaktsioonide nähud, sh angioödeem, urtikaaria, nahasügelus, lööve,
anafülaksia, harva bronhospasm

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmalahus
Sage: asteenia/jõuetus*

Timoloolmaleaadi silmalahus
Aeg-ajalt: asteenia/jõuetus *

* Neid kõrvaltoimeid kirjeldati ka dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsioonpreparaadi
kasutamisel pärast müügiloa saamist.

Laboratoorsed leiud
Kliinilistes uuringutes ei seostatud dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsioonpreparaadi
manustamist kliiniliselt oluliste elektrolüütide tasakaalu häiretega.

4.9 Üleannustamine

Dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsioonpreparaadi juhusliku või tahtliku suukaudsest
manustamisest tingitud üleannustamise kohta inimeste poolt andmed puuduvad.

Registreeritud on timoloolmaleaadi silmalahuse tahtmatu üleannustamise juhtusid, mille tulemusena
ilmnesid beeta­adrenoblokaatoritele omased süsteemsed toimed nagu pearinglus, peavalu, õhupuudus,
bradükardia, bronhospasm ja südameseiskus. Dorsolamiidi üleannustamise korral on kõige
sagedasemad ootuspärased nähud elektrolüütide tasakaalu häired, atsidootilise seisundi teke ja
võimalikud kesknärvisüsteemi nähud. Dorsolamiidvesinikkloriidi tahtliku või tahtmatu üleannustamise
kohta inimeste poolt on saadaval ainult piiratud andmed. Suukaudse manustamise korral on kirjeldatud
somnolentsust. Lokaalse manustamisega seoses on täheldatud järgmisi sümptomeid: iiveldus,
pearinglus, peavalu, jõuetus, ebatavalised unenäod ja düsfaagia.

Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Pidevalt tuleb jälgida seerumi elektrolüütide (eriti
kaaliumi) ja vere pH väärtusi. Uuringute andmetel on timolool raskesti dialüüsitav.



5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: oftalmoloogias kasutatavad ained - beetablokaatorid - timolool,
kombineeritud preparaadid
ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism
Dotizolilkoosneb kahest toimeainest: dorsolamiidvesinikkloriidist ja timoloolmaleaaadist.
Mõlemad toimeained langetavad kõrgenenud silmasisest rõhku vähendades vesivedeliku sekretsiooni
erinevate mehhanismide abil. Dorsolamiidvesinikkloriid on tugevatoimeline inimese karboanhüdraas-
II-inhibiitor. Karboanhüdraasi inhibeerimise tulemusena silma ripsjätketes väheneb vesivedeliku
produktsioon, aeglustub arvatavasti bikarbonaatioonide moodustumine, millele järgneb naatriumi ja
vedeliku transpordi vähenemine. Timoloolmaleaat on mitteselektiivne beeta­adrenoretseptorite
blokaator. Timoloolmaleaadi silmasisest rõhku alandava toime täpne mehhanism ei ole käesolevaks
hetkeks täiesti selge, kuigi üks uuring fluorestsiiniga ja tonograafia uuringud lubavad oletada, et
peamine toime võiks olla seotud vesivedeliku produktsiooni vähendamisega. Mõnedes uuringutes on
aga täheldatud ka vesivedeliku äravoolu kerget paranemist. Nende kahe aine kombinatsioonil on
aditiivne toime silmasisese rõhu langetamisel, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega.

Dotizolil vähendab pärast silma manustamist kõrgenenud silmasisest rõhku, olenemata sellest, kas see
on seotud glaukoomiga või mitte. Silmasisese rõhu tõus on nägemisnärvi kahjustuse ja glaukoomist
põhjustatud vaatevälja defekti patogeneesis peamine riskifaktor. Dotizolil langetab silmasisest rõhku,
omamata miootikumidele omaseid kõrvaltoimeid nagu hämaras nägemise häired,
akommodatsioonispasm ja pupilli ahenemine.

Farmakodünaamilised toimed
Kliinilised toimed
Kuni 15 kuud kestnud kliinilistes uuringutes võrreldi galukoomi või silmasisese rõhu tõusuga
patsientidel, kellele vastav ravi oli näidustatud, dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni
manustatuna kaks korda päevas (hommikul ja õhtul enne magamaminekut) 0,5% timolooli ja 2,0%
dorsolamiidiga manustatuna eraldi ja üheaegselt. Uuriti nii ravimata patsiente kui patsiente, kellel
timolooli monoteraapia ei olnud andnud küllaldast ravitulemust. Valdav osa patsientidest oli enne
uuringusse kaasamist saanud monoteraapiat lokaalse beeta-blokaatoriga. Uuringute andmete
kombineeritud analüüsi abil selgus, et kaks korda päevas manustatava dorsolamiidi ja timolooli
fikseeritud kombinatsiooni silmasisest rõhku langetav toime oli tugevam kui kolm korda päevas
manustatava 2% dorsolamiidi või kaks korda päevas manustatava 0,5% timolooli monoteraapia. Kaks
korda päevas manustatava dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni silmasisest rõhku
vähendav toime oli samaväärne toimega, mis saavutati dorsolamiidi ja timolooli samaaegse
manustamisega kaks korda päevas. Kaks korda päevas manustatava dorsolamiidi ja timolooli
fikseeritud kombinatsiooni silmasisest rõhku vähendavat toimet hinnati erinevatel ajahetkedel terve
päeva jooksul ja toime säilis ka pikaajalise kasutuse korral.

Kasutamine lastel
Dokumenteerimaks esmase tulemusnäitajana 2% dorolamiidvesinikkloriidi silmalahuse ohutust alla 6-
aastastel lastel on tehtud kolm kuud kestev kontrollitud uuring. Selles uuringus manustati avatud
menetlusega uuringufaasis dorsolamiidi ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni 30-le vähemalt 2-
aastasele ja alla 6-aastasele patsiendile, kellel dorsolamiidi või timolooli monoteraapiaga ei olnud
saavutatud küllaldast ravivastust silmasisese rõhu langetamisel. Efektiivsust nendel patisentidel ei
hinnatud. Selles väikeses uuringurühmas oli kaks korda päevas manustatav dorsolamiidi ja timolooli
fikseeritud kombinatsioon üldiselt hästi talutav, 19 patsienti lõpetasid raviperioodi ja 11 patsienti
katkestas ravi kirurgilise sekkumise, ravi muutmise või muude põhjuste tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused


Dorsolamiidvesinikkloriid
Erinevalt suukaudsetest karboanhüdraasi inhibiitoritest võimaldab lokaalne manustamine
dorsolamiidvesinikkloriidil avaldada toimet otse silmas suhteliselt väikeste annuste juures ja seega ka
väiksema süsteemse eksponeeritusega. Kliinilistes uuringutes oli selle tulemuseks silmasisese rõhu
langus ilma suukaudsetele karboanhüdraasi inhibiitoritele iseloomulike happe­leelistasakaalu häirete
ja elektrolüütide tasakaalu muutusteta.

Lokaalsel manustamisel imendub dorsolamiid süsteemsesse vereringesse Et hinnata lokaalsele
manustamisele järgnevat võimalikku süsteemset karboanhüdraasi inhibeerimist, mõõdeti toimeaine ja
metaboliidi kontsentratsioone erütrotsüütides ja plasmas ning karboanhüdraasi inhibeerimist
erütrotsüütides. Pikaajalisel kasutamisel kumuleerub dorsolamiid erütrotsüütidesse, kuna see seostub
selektiivselt karboanhüdraas-IIga (KA-II) ja plasmas on dorsolamiid sedastatav äärmiselt väikeses
kontsentratsioonis. Lähteravim moodustab ainsa metaboliidi ­ N-desetüüli, mis inhibeerib KA­II
vähemal määral kui lähteravim, kuid inhibeerib ka vähemaktiivset isoensüümi - karboanhüdraas-I
(KA­I). Metaboliit akumuleerub samuti erütrotsüütidesse, kus see seostub põhiliselt KA­I"ga.
Dorsolamiid seondub mõõdukalt plasmavalkudega (umbes 33% ulatuses). Dorsolamiid eritub
peamiselt muutumatul kujul uriiniga; metaboliit eritub samuti uriiniga. Pärast ravimi manustamise
lõpetamist elimineerub dorsolamiid erütrotsüütidest mittelineaarselt; esmalt toimub dorsolamiidi
kontsentratsiooni järsk langus, millele järgneb aeglasem ravimi elimineerumise faas poolväärtusajaga
umbes neli kuud. Kui pärast pikaajalist lokaalset manustamist anti dorsolamiidi suukaudselt, et
stimuleerida maksimaalset süsteemset toimet, saavutati tasakaalukontsentratsioon 13 nädala jooksul.
Tasakaalukontsentratsiooni korral ei leidunud plasmas praktiliselt üldse vabal kujul ravimit ega selle
metaboliiti; KA inhibitsioon erütrotsüütides oli väiksem kui neeru funktsiooni­ või hingamishäirete
tekkeks vajalik. Sarnaseid farmakokineetilisi toimeid täheldati ka pärast dorsolamiidi pikaajalist
lokaalset manustamist.Mõnedel neerufunktsiooni häiretega vanematel patsientidel (kreatiniini kliirens
hinnanguliselt 30...60 ml/min) täheldati erütrotsüütides kõrgemaid metaboliidi kontsentratsioone,
millega otseselt ei seostatud olulist erinevust karboanhüdraasi inhibeerimises, ega ka kliiniliselt
oluliste süsteemsete kõrvaltoimete teket.

Timoloolmaleaat
Plasmakontsentratsiooni kliinilises uuringus määrati kuuel patsiendil timolooli süsteemset
ekspositsiooni pärast 0,5% timoloolmaleaadi silmatilkade lokaalset manustamist kaks korda päevas.
Keskmine kontsentratsioon plasmas oli pärast hommikust manustamist 0,46 ng/ml ja pärast õhtust
manustamist 0,35 ng/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ravimi üksikute toimeainete lokaalne ja süsteemne ohutusprofiil on hästi tõestatud. Loomkatsetes ei
täheldatud silmas lokaalseid kõrvaltoimeid dorsolamiidvesinikkloriidi ning timoloolmaleaadi
silmalahuse lokaalse ravi korral ega dorsolamiidvesinikkloriidi ja timoloolmaleaadi koosmanustamise
korral. In vivo ja in vitro uuringutest mõlema toimeainega ei ole ilmnenud mutageenset toimet. Seega
puudub Dotizolil"i raviannuste manustamisel märkimisväärne risk inimese ohutusele.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

bensalkooniumkloriid
hüdroksüetüültselluloos
mannitool (E421)
naatriumtsitraatdihüdraat
naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)
vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)
süstevesi


6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast pudeli esmakordset avamist: ei tohi kasutada kauem kui 28 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.
Hoida temperatuuril kuni 30°C

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendid:
1 x 5 ml, 3 x 5 ml ja 6 x 5 ml silmatilgad.
LDPE pudel, millel on LDPE tilguti ja HDPE kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Patsiendile tuleb selgitada, et manustamispudeli ots ei tohi silma või selle ümbrusega kokku puutuda.

Patsiendile tuleb ka selgitada, et silmalahused võivad ebaõige käitlemise korral saastuda tavaliste
silmapõletikke tekitavate bakteritega. Saastunud lahus võib põhjustada tõsiseid silmakahjustusi ja
sellest tulenevat nägemiskaotust.

Patsientidele tuleb õpetada Dotizolil"i silmatilkade pudeli õiget käsitsemist.

Kasutusjuhend
Dotizolil"i silmatilkasid kasutades järgige juhiseid täpselt. Enne silmatilkade manustamist on
soovitatav käsi pesta.

1. Pudelit ei tohi kasutada, kui selle kaelal olev ohutusriba on enne esmakordset kasutust purunenud.

2. Pudeli avamiseks keerake korki vastupäeva kuni ohutusriba puruneb.

3. Kallutage pea tahapoole ja tõmmake alumine silmalaug õrnalt allapoole, selliselt, et silmalau ja
silma vahele moodustuks "tasku".

4. Keerake pudel põhjaga ülespoole ja pigistage õrnalt nagu näidatud joonistel 2 ja 3 ning tilgutage
silma üks tilk ravimit vastavalt arsti antud juhistele. Ärge puudutage pudeli otsaga silma ega
silmalaugu.

5. Korrake punkte 3 ja 4 ka teise silmaga, kui arst on teile vastavad juhised andnud.

6. Vahetult pärast kasutust sulgege pudel kindlalt korki päripäeva keerates ja asetage pudel
originaalkarpi.

7. Tilguti ots on selliselt tehtud, et sellest väljub õige suurusega tilk, ärge suurendage tilguti avaust.



7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
Sl-1000 Ljubljana
Sloveenia


8. MÜÜGILOA NUMBER

642309


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

19.08.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud augustis 2009.