Depakine chronosphere - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
nosphere, 500 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad graanulid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
nosphere 500 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad graanulid
Ühes kotikeses sisaldavad graanulid:
333,30 mg naatriumvalproaati ja 145,14 mg valproehapet, mis vastab 500 mg naatriumvalproaadile.

INN. Acidum valproicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastavad graanulid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia.
Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika.

4.2
Annustamine ja manustamisviis
nosphere"i võib manustada üks või kaks korda päevas.

Annustamisel tuleb arvestada patsiendi vanust ja kehakaalu, samuti individuaalset tundlikkust
ravimile. Head korrelatsiooni päevase annuse, seerumi kontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei
ole leitud ning optimaalne annus tuleb määrata põhiliselt kliinilise vastuse järgi. Juhul kui ei saavutata
nosphere"iga
-
Patsientidel, kes samaaegselt teisi antiepileptilisi ravimeid ei kasuta, tuleb annuseid
suurendada järk-järgult 2...3-päevaste intervallidega, jõudes optimaalsete annusteni ligikaudu
1 nädala jooksul.
-
nosphere"le üle minna selle annuseid järk-järgult suurendades, jõudes optimaalsete
annusteni ligikaudu 2 nädala jooksul ja samal ajal eelnevate ravimite annuseid vähendades
kuni ravi lõpetamiseni.
-
Ka teis(t)ele antiepileptilis(te)le ravimi(te)le valproehappe lisamine vajadusel peab toimuma
annuseid järk-järgult suurendades (vt lõik 4.5).
nosphere"i suukaudne manustamine: praktilised kaalutlused

Annused
Algannus on soovitatavalt 10...15 mg/kg päevas, mida suurendatakse järk-järgult optimaalse annuseni
(vt lõik 4.2).
Enamasti jääb optimaalne annus vahemikku 20...30 mg/kg. Kui see ei ole siiski küllaldane haiguse
kontrollimiseks, võib annust suurendada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kui ületatakse annust 50
mg/kg (vt lõik 4.4).
-
Imikud ja lapsed: tavaline säilitusannus on ligikaudu 30 mg/kg päevas.
-
Täiskasvanud: tavaline säilitusannus on vahemikus 20...30 mg/kg päevas.
-
nosphere"i farmakokineetika muutunud, on sellel
vähene kliiniline tähtsus ja annus tuleb määrata krampide esinemise järgi.
nosphere"i ei tohi imikule manustada lutipudelist, see võib luti ummistada.
Kui ravimit võetakse vedelikuga, on soovitatav klaasi pärast vähese veega loputada, sest mõned
graanulid võivad jääda klaasi külge.
Segu tuleb kohe alla neelata ning seda mitte närida. Seda ei tohi hilisemaks manustamiseks alles
hoida.

Bipolaarse häire korral esineva mania raviks kasutatakse algannust 20 mg/kg päevas. Annust tuleb
tõsta nii kiiresti kui võimalik väikseima annuseni, mis annab soovitud kliinilise efekti. Täiskasvanute
optimaalne annus on 500...2000 mg päevas, suuremate annuste puhul jagatuna 2 manustamiskorraks.
Kliinilise toime saavutamiseks võib vajadusel annust suurendada kuni 3000 mg päevas. Soovitatav
plasmakontsentratsioon on 50...125 mikrogrammi/ml.
Profülaktilisel eesmärgil kasutatakse minimaalseid toimivaid annuseid.

4.3 Vastunäidustused

-
Äge hepatiit
-
Krooniline hepatiit.
-
Raskekujuline hepatiit isiklikus või perekonnaanamneesis, eriti ravimitega seotud hepatiit.
-
Ülitundlikkus naatriumvalproaadi suhtes.
-
Hepaatiline porfüüria.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Spetsiaalsed hoiatused
Maksafunktsiooni häired
Üksikutel juhtudel on naatriumvalproaadi kasutamisel tekkinud raskekujuline kuni letaalne
maksakahjustus. Kliiniline kogemus on näidanud, et suurem risk maksakahjustuse tekkeks on
krambivastast kombinatsioonravi saavatel imikutel ja alla 3 aasta vanustel väikelastel raskekujuliste
krambiseisunditega, eriti ajukahjustuse, vaimse arengupeetuse ja/või kaasasündinud ainevahetuse või
degeneratiivse haiguse olemasolul.
Üle 3 aasta vanustel lastel on maksakahjustuse tõenäosus märkimisväärselt väiksem ning väheneb
vanuse suurenedes veelgi.
Enamikel juhtudest on maksakahjustus avaldunud ravi esimese 6 kuu vältel.
Kliinilised sümptomid on üliolulised maksakahjustuse varasel diagnoosimisel. Eriti tuleb silmas
pidada järgnevaid seisundeid, mis võivad eelneda ikterusele (eriti suurema riskiga patsientidel):
· mittespetsiifilised ja tavaliselt ootamatult ilmnevad sümptomid: asteenia, isutus, letargia,
uimasus, mõnikord koos korduva oksendamise ja kõhuvaluga;
· krambihoogude taastekkimine, hoolimata adekvaatsest jätkuravist.
nosphere"ga ravi alustamisel kui ka rasedust planeerivatel naistel, keda on
juba varem ravitud valproaadiga.

Ettevaatusabinõud
Maksafunktsiooni teste tuleb teha enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi esimese 6 kuu vältel, eriti
riskigruppi kuuluvate patsientide korral (vt lõik 4.3 ja 4.4).
Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite korral, võib valproaat eriti ravi alguses põhjustada
maksaensüümide aktiivsuse suurenemist plasmas, mis on sageli mööduva iseloomuga ja kliiniliste
sümptomiteta. Sellistel patsientidel soovitatakse maksafunktsiooni põhjalikumalt uurida (eriti määrata
protrombiiniaeg). Kaaluda tuleb annuse vähendamist ning korduvalt teste kontrollida.

Enne ravi alustamist, enne kirurgilisi protseduure ja spontaanse verevalumi või verejooksu korral tuleb
teha vereanalüüs (vererakkude ja sh trombotsüütide arv, veritsusaeg, hüübimistestid) (vt lõik 4.8).

Süsteemse erütematoosse luupuse esinemisel tuleb tõsiselt kaaluda ravi kasu/kahju suhet, kuigi
immuunsüsteemi häireid on Depakine"i kasutamisel tekkinud üliharva.

Uureatsükli ensümaatiliste häirete korral võib valproaadi kasutamisel kujuneda hüperammoneemia.
Patsiente, kellel nimetatud metaboolset häiret kahtlustatakse, tuleb enne ravi alustamist vastavalt
uurida. Lastel, kellel on anamneesis seletamatud hepatodigestiivsed sümptomid (anoreksia,
oksendamine, tsütolüüsi juhtumid), letargia või kooma episoodid, vaimne puue või perekonnas
esinenud vastsündinu või lapseea surmad, tuleb enne ravi algust naatriumvalproaadiga teostada
ainevahetusuuringud, määrates ammoniaagi seerumitaset tühjakõhu ja täiskõhu tingimustes.

Patsiente tuleb hoiatada võimalikust kehakaalu tõusust ravi alguses, soovitades erinevaid võimalusi
selle vältimiseks (vt lõik 4.8).

Lapsed
Alla 3 aasta vanuste laste puhul on soovitatav kasutada monoteraapiat. Nimetatud patsientidel tuleb
alati arvestada Depakine"iga seonduvat maksakahjustuse või pankreatiidi riski ning enne ravi
alustamist hoolikalt kaaluda Depakine kasutamisega seotud kasu/kahju suhet. (vt lõik 4.4).
Alla 3 aasta vanustele lastele ei tohiks maksakahjustuse ohu tõttu samaaegselt ordineerida salitsülaate.

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, sest vaba valproehappe
plasmasisaldus suureneb. Kuna ravimi plasmakontsentratsiooni monitoorimine võib olla eksitav, tuleb
annust kohandada kliinilisest vastusest lähtudes (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed
nosphere vähendab fenütoiini totaalset plasmakontsentratsiooni, võib ta siiski
põhjustada fenütoiini üleannustamise sümptomaatikat, tõrjudes viimase välja sidumiskohtadelt
plasmavalkudel ning suurendades vaba fenütoiini sisaldust plasmas. Vajalik on patsiendi kliiniline
jälgimine, eriti ravi alguses. Fenütoiini plasmakontsentratsiooni monitoorimisel tuleb määrata selle
vaba fraktsioon.

Karbamasepiin
nosphere vormis võetud valproaadi
biosaadavust.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Krampidega seotud risk
Raseduse ajal emal tekkinud toonilised-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga
kujutavad endast erilist ohtu ema ja loote elule.

Naatriumvalproaadiga seotud risk
Loomuuringutes hiirte, rottide ja küülikutega on tõestatud ravimi teratogeenne toime.
Võrreldes teatud teiste antiepileptiliste ravimitega on teatatud väärarengute suuremast
esinemissagedusest (sh neuraaltoru arenguhäired, näo düsmorfia, jäsemete malformatsioonid,
kardiovaskulaarsed ja mitmeid elundsüsteeme haaravad arenguhäired) lastel, kelle emad on epilepsia
raviks raseduse ajal kasutanud valproaati.
Teadaolevatel andmetel on kombineeritud valproaati sisaldava krambivastase ravi korral väärarengute
risk suurem kui monoteraapia korral valproaadiga.
Mõned andmed kinnitavad seost emakasisese valproaadile eksponeerituse ja arengupeetuse (eriti
verbaalse IQ peetuse) tekkeriski vahel lastel, kelle emadel on epilepsia, mida ravitakse valproaadiga.
Arengupeetusega kaasnevad sageli malformatsioonid ja/või düsmorfia. Siiski on raske määratleda
põhjuslikku seost erinevate faktorite segunemise tõttu nagu ema või isa madal IQ, muud geneetilised,
sotsiaalsed ja keskkonna tegurid ning emal raseduse aegne vähene kontroll krampide üle.
Autismi spektri häiretest on teatatud lastel, kelle emad on raseduse ajal kasutanud valproaati.
Seda arvestades:
Fertiilses eas naisi peab põhjalikult informeerima valproaadi kasutamisest loodetava kasu ja võimaliku
ohu suhtest raseduse ajal. Enne ravi alustamist valproaadiga ning valproaatravi saavad naised, kes
planeerivad rasestumist, peavad saama spetsialisti põhjaliku konsultatsiooni.
- Kui naine planeerib rasestuda, tuleb valproaatravi vajalikkust veelkord kaaluda, olenemata
näidustusest. Bipolaarsete meeleoluhäirete korral tuleb kaaluda loobumist valproaadi kasutamisest
profülaktilisel eesmärgil. Kui pärast põhjalikku eeldatava kasu ja võimalike ohtude kaalumist,
ükskõik millisel näidustusel, otsustatakse raseduse ajal valproaatraviga jätkata, soovitatakse
kasutada väikseimat toimivat annust, jagatuna mitmeks manustamiskorraks. Eelistatud on
toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid.
- Rasedust planeerivatele naistele tuleb juba enne rasestumist soovitada täiendavat foolhappe
manustamist, mis vastavas annuses (5 mg päevas) võimaldab vähendada neuraaltoru defektide
tekkeriski.
- Kui ravi valproaadiga on olnud efektiivne, ei tohiks seda raseduse ajal katkestada.
- Rakendada tuleb prenataalset monitooringut, jälgimaks loodet võimalike neuraaltoru ja muude
arenguhäirete suhtes.

Vastsündinu riskid
Üksikjuhtudel on vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse ajal valproaati, tekkinud hemorraagiline
sündroom. Hemorraagiline sündroom oli seotud hüpofibrinogeneemiaga, mis on ilmselt seotud
hüübimisfaktorite defitsiidiga. Kirjeldatud on ka afibrinogeneemiat, mis võib olla letaalne. Sündroomi
tuleb eristada fenobarbitaali ja ensüüminduktoritega seotud vitamiin K-st sõltuvate hüübimisfaktorite
puudulikkusega. Vastsündinul tuleb määrata fibrinogeeni, hüübivust ja trombotsüütide arvu.

Imetamine
Valproaadi eritumine rinnapiima on vähene (kontsentratsioon rinnapiimas on 1...10%
plasmakontsentratsioonist). Tuginedes kirjandusele ja kliinilistele uuringutele, on imetamine lubatud,
sest rinnapiimatoidul imikutel on täheldatud hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Autojuhte ja masinatega töötajaid peab hoiatama, et ravim võib põhjustada unisust, eriti krambivastase
kombinatsioonravi korral ja manustamisel koos bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired (vt lõik 4.6)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sageli esineb trombotsütopeeniat (vt lõik 4.4).
Harv (1/10 000 kuni <1/1000): pantsütopeenia, aneemia, leukopeenia.
Luuüdi puudulikkus, sh puhas erütrotsüütide aplaasia.
Agranulotsütoos.

Teatatud on isoleeritud fibrinogeeni taseme langusest ja protrombiiniaja pikenemisest, enamasti ilma
vastavate kliiniliste nähtudeta ning suurte annuste kasutamisel. Naatriumvalproaat omab inhibeerivat
toimet trombotsüütide agregatsiooni teise faasile (vt lõik 4.6).

Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100): ataksia.
Väga harv (<1/10 000): mööduv dementsus koos pöörduva ajuatroofiaga.
Üksikjuhtudel stuupor ja letargia, mis on mõnikord viinud mööduva koomani (entsefalopaatia); need
olid kas isoleeritult või seoses ravi käigus suurenenud krampide esinemisega, ja need vähenesid ravi
katkestamisel või annuse vähendamisel. Sellised seisundid esinevad kõige sagedamini multiteraapiat
saavatel patsientidel (eriti fenobarbitaali või topiramaadiga) või naatriumvalproaadi annuse järsul
suurendamisel.
Isoleeritud pöörduv parkonsonism.
Mööduv ja/või annusest sõltuv posturaalne treemor ning somnolentsus.
Sageli tekib isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma maksafunktsiooni näitajate muutusteta,
mis ei vaja ravi katkestamist.
Teatatud on ka hüperammoneemiast, millega kaasnevad neuroloogilised häired. Sel juhul on vajalikud
edasised uuringud (vt lõik 4.4).

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv (<1/10 000): mööduv või püsiv kurtus.

Seedetrakti häired
Mõnel patsiendil tekib sageli ravi alguses iiveldus, ülakõhu valu ning kõhulahtisus, eriti ravi alguses,
kuid need mööduvad üldiselt paari päevaga ega vaja ravi katkestamist.
Väga harv (<1/10 000): pankreatiit, mõnikord letaalne (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv (<1/10 000): enurees.
Üksikjuhtudel on esinenud mööduv Fanconi sündroom, kuigi selle tekkemehhanism ei ole veel selge.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv (<1/10 000): toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, polümorfne
erüteem, lööve.
Sageli on tekkinud mööduv ja/või annusest sõltuv alopeetsia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv (<1/10 000): hüponatreemia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Vaskulaarsed häired
Vaskuliit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga harv (<1/10 000): mõõdukad perifeersed tursed.
Kehakaalu tõus. Kuna see on riskifaktoriks polütsüstilisele munasarjasündroomile; tuleb patsiente
hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired
Angioödeem, ravimlööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom), allergilised
reaktsioonid.

Maksa ja sapiteede häired
Harv (1/10 000 kuni <1/1000): maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Amenorröa ja düsmenorröa.

Psühhiaatrilsed häired
Segasusseisund.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid
Ägeda ulatusliku üleannustamise sümptomiteks võivad olla kooma, lihashüpotoonia, hüporefleksia,
mioos, hingamise depressioon ning ainevahetuslik atsidoos.
Ulatusliku üleannustamise prognoos on tavaliselt soodne, kuid on esinenud ka surmajuhtumeid.
Sümptomid võivad indiviiditi varieeruda. Ravimi väga suure plasmakontsentratsiooni korral võivad
tekkida krambid. On kirjeldatud ka ajutursega seotud koljusisese rõhu tõusu.

Ravi
Üleannustamise ravi on sümptomaatiline: maoloputus, kui ravimi sissevõtmisest on möödunud kuni
10...12 tundi, ning südametöö ja hingamisfunktsiooni monitoorimine.
Mõnedel juhtudel on edukalt kasutatud naloksooni. Ulatusliku üleannustamise korral on tulemuslikud
hemodialüüs ja hemoperfusioon.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiavastased ained
ATC-kood: N03AG01

Naatriumvalproaat on antikonvulsantide hulka kuuluv laia toimespektriga antiepileptiline ja mania-
vastane ravim.
Valproaat avaldab oma farmakoloogilist toimet peamiselt kesknärvisüsteemile. Farmakoloogilistes
loomuuringutes on näidatud naatriumvalproaadi efektiivsust mitmetel epilepsia mudelitel
(generaliseerunud ja partsiaalsed krambihood). Ka inimestel on ravimi efektiivsus tõestatud mitmete
epilepsiavormide ja mania korral.

Valproaadi peamiseks toimemehhanismiks on impulsside võimendamine GABA-ergilises süsteemis.
Mõningates in vitro uuringutes on naatriumvalproaat teadaolevalt stimuleerinud HIV-1 replikatsiooni.
Olgugi, et see toime on mõõdukas, vastuoluline, annusest sõltumatu ja inimestel mitte
dokumenteeritud.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Naatriumvalproaat
-
Valproaadi biosaadavus suukaudsel või intravenoossel manustamisel on ligikaudu 100%.
-
Jaotusruumala piirdub ainult verega ja kiire vahetusega ekstratsellulaarses vedelikus.
Valproehappe kontsentratsioon liikvoris on lähedane vaba fraktsiooni
plasmakontsentratsioonile. Naatriumvalproaat läbib platsentaarbarjääri. Imetavatele emadele
manustatuna eritub naatriumvalproaat rinnapiima väga väikestes kontsentratsioonides
(vahemikus 1...10% totaalsest seerumikontsentratsioonist).
-
Suukaudsel manustamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 3...4 päeva jooksul, veeni
manustamisel aga mõne minuti jooksul ning seda saab säilitada jätkuva veeniinfusiooniga.
-
Valproaat seondub ulatuslikult plasmavalkudega; seonduvuse määr sõltub annusest ja on
küllastatav.
-
Valproaadi molekul on dialüüsitav, kuid ainult plasmavalkudega seondumata vaba vormina
(ligikaudu 10%).
-
Erinevalt teistest krambivastastest ravimitest ei indutseeri valproaat enda ja teiste ravimite
metabolismi (nt östroprogestogeenid). See on tingitud ensüüminduktsiooni puudumisest
tsütokroom P450 süsteemis.
-
Poolväärtusaeg on 8...20 tundi. Lastel on see tavaliselt lühem.
-
Valproaat eritub põhiliselt uriiniga pärast metaboliseerumist glükuroonkonjugatsiooni ja
beetaoksüdatsiooni teel.
nosphere on Depakine kontrollitud vabanemisega ravimvorm. Võrreldes Depakine
toimeaine kohese vabanemisega ravimvormiga, iseloomustab seda ekvivalentse annuse juures:
-
sarnane biosaadavus,
- madalam
Cmax (ligikaudu 25% vähenenud),
-
suhteliselt stabiilne nivoo 4...14 tunni jooksul pärast manustamist
Selliste kontsentratsioonimaksimumide juures on valproehappe kontsentratsioonid enam regulaarsed ja
rohkem homogeense jaotumusega: pärast samasuguse annuse manustamist kaks korda päevas on
plasmasisalduse kõikumise vahemik vähenenud ligikaudu poole võrra.
Plasmakontsentratsiooni maksimum saabub ligikaudu 7 tundi pärast manustamist, eliminatsiooni
poolväärtusajaga vahemikus 13...16 tundi.
Sellist farmakokineetilist profiili võtmine samaaegselt söögiga ei mõjuta.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Täiendavad andmed puuduvad.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tahke parafiin, glütserooldibehenaat, kolloidne ränidioksiid.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi manustada koos kuumade toitude või jookidega.


6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

nosphere"t ei tohi hoida külmkapis, sügavkülmas või küttekeha lähedal. Vältida
kuumenemist.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu
nosphere 500 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad graanulid on
paber/alumiinium/ionomeer kotikestes (vastab 500 mg naatriumvalproaadile) või
nitrotsellulooslakiga paber/alumiinium/ionomeer kotikestes (vastab 500 mg naatriumvalproaadile).

Pakendi suurused 30 või 50 kotikest karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2
11317 Tallinn


8.
MÜÜGILOA NUMBRID
nosphere 500 mg: 465705


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.02.2005/03.02.2010


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010