Clozapine sandoz 100mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clozapine Sandoz 25 mg, tabletid
Clozapine Sandoz 50 mg, tabletid
Clozapine Sandoz 100 mg, tabletid

Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Ravimit tohib kasutada patsientidel, kellel on:

· skisofreenia, mis ei allu antipsühhootikumravile või ei ole need ravimid olnud talutavad või
Parkinsoni tõvega seotud psühhoos, mille korral teised ravimeetmed on ebaõnnestunud (vt
lõik 4.1);
· algselt normaalne leukotsüütide arv (leukotsüütide arv 3500 mm3 (3,5 x 109/l) ja
neutrofiilide absoluutarv 2000 mm3 (2,0 x 109/l);
· võimalik regulaarselt määrata leukotsüütide ning neutrofiilide absoluutset arvu järgmise
skeemi järgi: esimese 18 ravinädala jooksul iganädalaselt ja edasi vähemalt iga 4 nädala
järgi kogu ravi kestel. Monitoorimine peab kestma kogu ravi ajal ja 4 nädalat pärast
klosapiinravi lõplikku katkestamist.

Ravimit määravad arstid peavad täielikult järgima esitatud ohutusnõudeid. Igal vastuvõtul
tuleks klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et mistahes infektsiooni tekkides tuleb
kohe ühendust võtta raviarstiga. Erilist tähelepanu tuleks pöörata gripisarnastele sümptomitele
nagu palavik või kurguvalu ja teised infektsiooni tunnused, mis võivad viidata neutropeeniale.

Klosapiini tuleb väljastada range meditsiinilise järelvalve all, lähtudes ametlikest soovitustest.

Müokardiit

Klosapiini seostatakse suurenenud müokardiidi riskiga, mis on harvadel juhtudel olnud
eluohtlik. Suurenenud müokardiidi risk on suurim esimesel kahel ravikuul. Samuti on harva
kirjeldatud surmaga lõppenud kardiomüopaatia juhtusid.

Müokardiiti või kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel on püsiv tahhükardia
rahuolekus, eriti kahe esimese ravikuu vältel ja/või südamepekslemine, arütmiad, valu rinnus
ning teised südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt seletamatu väsimus, düspnoe,
tahhüpnoe) või sümptomid, mis meenutavad müokardiinfarkti.

Kui kahtlustatakse müokardiiti või kardiomüopaatiat, tuleb klosapiinravi kohe lõpetada ja
suunata patsient viivitamatult kardioloogi juurde.

Patsientidel, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohiks
klosapiinravi uuesti alustada.


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Clozapine Sandoz 25 mg:
Üks tablett sisaldab 25 mg klosapiini.

Clozapine Sandoz 50 mg:
Üks tablett sisaldab 50 mg klosapiini.

Clozapine Sandoz 100 mg:
Üks tablett sisaldab 100 mg klosapiini.
INN: Clozapinum

Abiained:
Clozapine Sandoz 25 mg:
35,2 mg laktoosi tabletis

Clozapine Sandoz 50 mg:
70,4 mg laktoosi tabletis

Clozapine Sandoz 100 mg:
140,8 mg laktoosi tabletis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Tablett

Clozapine Sandoz 25 mg:
ümar, helekollane tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märgistus ,,C 25".
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Clozapine Sandoz 50 mg:
ümar, helekollane tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märgistus ,,C 50"
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Clozapine Sandoz 100 mg:
ümara, helekollane tablett, mille mõlemal küljel on ristikheinalehe kujutis.
Tableti saab jagada veerandikeks.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klosapiin on näidustatud ravimresistentse skisofreeniaga patsientidele ja skisofreeniaga patsientidele,
kellel on teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisel (sh atüüpilised antipsühhootikumid) tekkinud
rasked ravimatud neuroloogilised kõrvaltoimed.

Ravimresistentsuse korral ei saavutata rahuldavat ravivastust vaatamata vähemalt kahe erineva
antipsühhootilise ravimi (sh atüüpilise antipsühhootilise ravimi) kasutamisele adekvaatses annuses ja
kestuses.

Klosapiin on samuti näidustatud Parkinsoni tõve korral ilmnevate psühhootiliste häirete ravis, kui
standardravi on ebaõnnestunud.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annust tuleb kohandada individuaalselt. Igal patsiendil tuleks kasutada väikseimat efektiivset annust.

Klosapiin-ravi alustamine peaks piirduma patsientidega, kelle leukotsüütide arv on 3500/mm3 (3,5 x
109/l) ja absoluutne neutrofiilide arv 2000/mm3 (2,0 x 109/l) standardiseeritud normi piires.

Annust tuleb kohandada patsientidel, kes saavad kaasuvalt ravimeid, millel on farmakodünaamilised ja
farmakokineetilised koostoimed klosapiiniga. Siia alla kuuluvad bensodiasepiinid või selektiivsed
serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Annuse vähendamine on vajalik patsientidel, kelle QT-intervall pikeneb ravi käigus (vt lõik 4.4).

Soovitatavad annused on toodud järgnevalt:

Ravimresistentse skisofreeniaga patsiendid

Ravi alustamine
12,5 mg (pool 25 mg tabletist) üks või kaks korda esimesel päeval ja edasi üks või kaks 25 mg tabletti
teisel päeval. Kui seda talutakse hästi, võib päevaseid annuseid aeglaselt 25 või 50 mg haaval tõsta, et
saavutada 2...3 nädala jooksul annuse tase kuni 300 mg päevas. Vajadusel võib päevaannust
suurendada veelgi 50 kuni 100 mg kaupa poolenädalaste (eelistatult nädalaste) intervallide järel.

Kasutamine eakatel
Ravi on soovitatav alustada eriti väikese annusega (12,5 mg üks kord esimesel päeval) ning edaspidi
suurendada annust kuni 25 mg päevas.

Kasutamine lastel
Kosapiini ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 16-aastat ohutuse ja efektiivsuse andmete
puudumise tõttu.

Terapeutiline annustevahemik
Enamusel patsientidest võib antipsühhootilist toimet eeldada vahemikus 200...450 mg päevas, mida
võetakse jaotatud annustena. Kogu päevaannuse võib jagada ebavõrdsetesse osadesse, jättes suuremad
annused magamamineku ajale. Säilitusannuste kohta vaata allpool.

Maksimaalne annus
Väike osa patsiente võib täieliku terapeutilise tulemuse saavutamiseks vajada suuremaid annuseid. Sel
juhul on lubatud annuseid suurendada läbimõeldud koguste kaupa (st mitte üle 100 mg) kuni 900 mg
päevas. Meeles tuleb pidada suurenenud kõrvaltoimete riski (eriti epileptilisi hooge), mis kaasneb
annustega üle 450 mg päevas.

Säilitusannus
Pärast maksimaalse terapeutilise toime saavutamist on paljude patsientide puhul võimalik efektiivne
säilitusravi väikseimate annuste juures. Annust on soovitatav vähendada ettevaatlikult. Ravi tuleks
jätkata vähemalt kuus kuud. Kui annus ei ületa 200 mg, võib sobida ühekordne manustamine õhtuti.

Ravi lõpetamine
Planeeritud klosapiin-ravi lõpetamise korral on soovitatav annust järk-järgult 1...2 nädalase perioodi
vältel vähendada. Kui ravi tuleb järsku katkestada, peab patsiente jälgima ärajätunähtude suhtes (vt
lõik 4.4).

Ravi taasalustamine
Kui klosapiini viimase annuse manustamisest on möödunud 2 päeva, tuleb ravi taasalustada 12,5 mg
(pool 25 mg tabletist) annusega üks või kaks korda päevas. Kui see annus on hästi talutav, on võimalik
annust suurendada terapeutilisele tasemele kiiremini kui on soovitatud ravi esmasel alustamisel. Siiski
tuleb olla erakordselt ettevaatlik patsientide puhul, kellel esmakordsel annustamisel tekkis hingamis-
või südameseiskus (vt lõik 4.4), kuid kellel sellejärgselt õnnestus annuse tiitrimine terapeutilise
annuseni.

Eelneva antipsühhootilise ravi vahetamine Clozapine"i vastu
Üldiselt ei soovitata klosapiini kasutada kombinatsioonis teiste antipsühhootikumidega. Kui klosapiin-
ravi alustatakse patsiendil, kes saab suukaudselt mõnda teist antipsühhootilist ravimit, on soovitatav
teine antipsühhootikum annuseid järk-järgult vähendades ära jätta.

Parkinsoni tõve korral ilmnevad psühhootilised häired juhtudel, kus standardravi on
ebaõnnestunud
Esmane annus ei tohiks ületada 12,5 mg/päevas (pool 25 mg tabletist), mida võetakse õhtul. Edasine
annuse suurendamine peab toimuma 12,5 mg haaval ning annuseid tohib suurendada kuni kaks korda
nädalas kuni maksimaalse annuseni 50 mg, mida ei ole võimalik saavutada enne teise nädala lõppu.
Eelistatult tuleks kogu päevaannus anda ühekordse annusena õhtul.

Keskmine efektiivne päevaannus jääb harilikult vahemikku 25 ... 37,5 mg. Kui 50 mg annus ei anna
vähemalt ühe nädala jooksul rahuldavat terapeutilist vastust, võib annust ettevaatlikult suurendada
12,5 mg võrra nädalas.

Annust 50 mg päevas tohib ületada ainult erandlikel juhtudel ning maksimaalset annust 100 mg päevas
ei tohi kunagi ületada.

Annuse suurendamine peab olema piiratud või peatatud juhul, kui avaldub ortostaatiline hüpotensioon,
ülemäärane sedatsioon või segasus. Esimestel ravinädalatel tuleks jälgida vererõhku.

Kui psühhootilised sümptomi on vähemalt kahe nädala vältel täielikult taandunud, on võimalik
Parkinsoni tõve ravimite annuseid tõsta, kui see on motoorse seisundi alusel vajalik. Kui selle
tagajärjel tekivad psühhootilised sümptomid taas, võib klosapiini annust suurendada 12,5 mg haaval
nädalas kuni maksimaalse annuseni 100 mg päevas, mida võetakse ühe või kahe annusena (vt
eespool).

Ravi lõpetamine: soovitatav on annust astmeliselt 12,5 mg haaval vähendada vähemalt ühe (eelistatult
kahe) nädala jooksul.

Neutropeenia või agranulotsütoosi tekkides tuleb ravi kohe katkestada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4
(Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel). Selles olukorras on oluline, et patsiendi psühhiaatrilist
seisundit tähelepanelikult jälgitakse, sest sümptomid võivad kiirelt taastekkida.

4.3. Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Patsiendid, kellel ei ole võimalik regulaarselt vereanalüüse teha.
· Toksilise või idiosünkraatilise granulotsütopeenia/agranulotsütoosi olemasolu anamneesis (va
granulotsütopeenia/agranulotsütoos, mis on tingitud eelnevast kemoteraapiast).
· Anamneesis klosapiinist tingitud agranulotsütoos.
· Kahjustunud luuüdi funktsioon.
· Ravile allumatu epilepsia.
· Alkohoolne ja teised toksilised psühhoosid, ravimmürgistused, kooma.
· Tsirkulatoorne kollaps ja/või mistahes põhjusega KNS depressioon.
· Rasked neeru- või südamehaigused (nt müokardiit).
· Iivelduse, isutuse või ikterusega kulgev äge maksahaigus, progresseeruv maksahaigus,
maksapuudulikkus.
· Paralüütiline iileus.
· Klosapiin-ravi ei tohi alustada samaaegselt teiste ravimitega, millega võib kaasneda
agranulotsütoosi risk; kaasuv depooantipsühhootikumide kasutamine ei ole soovitatav.

4.4. Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Agranulotsütoosi esinemissagedus ja sellega seotud
surmajuhtude arv on märkimisväärselt vähenenud pärast seda, kui on hakatud kasutama leukotsüütide
arvu ja neutrofiilide arvu jälgimist. Järgnevad ohutusnõuded on seega kohustuslikud ja tuleks läbi viia
kooskõlas ametlike soovitustega.

Klosapiinist tingitud riskide tõttu on selle kasutamine piiratud patsientidel, kelle ravi on näidustatud
vastavalt lõigus 4.1 (Näidustused) esitatud tingimustele ja:
· kellel on esialgselt normaalsed leukotsüütide väärtused (leukotsüütide arv 3500/mm3 (3,5 x 109/l)
ja neutrofiilide absoluutarv 2000/mm3 (2,0 x 109/l) ning
· kellel on võimalik regulaarne leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu määramine kord nädalas
esimese 18 nädala vältel ja edasi vähemalt neljanädalaste intervallidega. Monitoorimine peab jätkuma
kogu ravi kestel ja neli nädalat pärast klosapiin-ravi täielikku lõpetamist.

Enne klosapiin-ravi alustamist tuleb patsientidel teha vereanalüüs (vt "agranulotsütoos"), võtta
anamnees ning teha meditsiiniline läbivaatus. Patsiendid, kelle anamneesis on südamehaigusi või kelle
läbivaatusel ilmneb ebanormaalseid kardiaalseid leide, tuleks suunata kardioloogile täiendavateks
uuringuteks, mille hulka võib kuuluda EKG ning neid patsiente võib ravida vaid juhul, kui oodatav
kasu kaalub üles riskid (vt lõik 4.3). Raviarst peaks kaaluma ravieelse EKG vajadust (vt ka "Teised
hoiatused" selles lõigus).

Ravimit väljakirjutavad arstid peavad täielikult järgima esitatud ohutusnõudeid.

Enne ravi alustamist peab arst olema kindel, et patsiendil ei ole eelnevalt olnud klosapiiniga seotud
hematoloogilisi kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi katkestada. Ravimit ei tohi määrata pikemaks
perioodiks kui kahe vereanalüüsi vaheline intervall.

Klosapiin-ravi tuleb kohe katkestada, kui leukotsüütide arv on alla 3000/mm3 (3,0 x 109/l) või
neutrofiilide absoluutarv alla 1500/mm3 (1,5 x 109/l) mistahes hetkel klosapiin-ravi käigus.
Patsientidel, kellel on leukotsüütide või neutrofiilide absoluutarvu vähesuse tõttu lõpetatud klosapiin-
ravi, ei tohi seda uuesti alustada.
Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et igasuguse infektsiooni tekkides
tuleb kohe raviarstiga ühendust võtta. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripisarnastele sümptomitele
nagu palavik või kurguvalu ja teistele infektsiooni tunnustele, mis võivad viidata neutropeeniale.
Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et ükskõik millise nimetatud sümptomi tekkides tuleb
kohe teha leukotsüütide arvu analüüs. Ravimit väljakirjutaval arstil on soovitatav säilitada kõikide
patsientide vereanalüüside vastuseid ja astuda kõik vajalikud sammud vältimaks nende patsientide
ohtuseadmist tulevikus.

Primaarsete luuüdi haiguste anamneesiga patsiente võib ravida üksnes siis, kui saadav kasu ületab
võimalikke riske. Enne klosapiin-ravi alustamist peaks hematoloog need patsiendid hoolikalt üle
vaatama.

Healoomulise etnilise neutropeenia tõttu väikese leukotsüütide arvuga patsientidele tuleb pöörata
erilist tähelepanu ja klosapiin-ravi alustamine on lubatud üksnes hematoloogi nõusolekul.

Leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu jälgimine

Leukotsüütide arv ja valgeverevalem tuleb teha 10 päeva jooksul enne klosapiin-ravi algust,
kindlustamaks, et üksnes normaalse leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvuga (leukotsüütide
arv 3500/mm3 (3,5 x 109/l) ja neutrofiilide absoluutarv 2000/mm3 (2,0 x 109/l) patsiendid saavad
ravimit. Pärast klosapiin-ravi alustamist tuleb esimese 18 nädala jooksul leukotsüütide arvu ja
neutrofiilide absoluutarvu jälgida iganädalaselt ja edaspidi vähemalt iga nelja nädala järel.

Jälgimine peab kestma kogu ravi vältel ja vähemalt 4 nädalat pärast täielikku klosapiin-ravi
katkestamist või kuni on ilmnenud hematoloogiline paranemine (vt allpool ,,Madal leukotsüütide
arv/neutrofiilide absoluutarv"). Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et
igasuguse infektsiooni, palaviku, kurguvalu või teiste gripisarnaste sümptomite tekkides tuleb kohe
võtta ühendust raviarstiga. Leukotsüütide arv ja valgeverevalem tuleb määrata kohe kui tekivad
mistahes infektsiooni sümptomid või nähud.

Madal leukotsüütide arv/neutrofiilide absoluutarv

Kui klosapiin-ravi käigus langeb leukotsüütide arv 3500/mm3 (3,5 x 109/l) ja 3000/mm3 (3,0 x 109/l)
vahele või neutrofiilide absoluutarvu väärtus 2000/mm3 (2,0 x 109/l) ja 1500/mm3 (1,5 x 109/l) vahele,
tuleb vähemalt kaks korda nädalas hinnata hematoloogilist seisundit, kuni patsiendi leukotsüütide arv
ja neutrofiilide absoluutarv stabiliseerub vahemikku vastavalt 3000....3500/mm3 (3,0...3,5 x 109/l) ja
1500...2000/mm3 (1,5...2,0 x 109/l) või üle selle.

Kohene klosapiin-ravi katkestamine on vajalik, kui leukotsüütide arv langeb alla 3000/mm3 (3,0 x
109/l) või neutrofiilide absoluutarvu väärtus on alla 1500/mm3 (1,5 x 109/l). Leukotsüütide arvu ja
valgeverevalemit tuleb sel juhul määrata iga päev ja patsiente tuleb gripisarnaste sümptomite või
teiste infektsioonile viitavate sümptomite suhtes tähelepanelikult jälgida. Soovitatav on kinnitada
hematoloogilisi analüüse, tehes kaks rakkude arvu määramist kahel järjestikusel päeval, kuid
sellegipoolest tuleb klosapiinravi katkestada pärast esimest vereanalüüsi tulemust.

Klosapiin-ravi katkestamise järgselt on hematoloogiline jälgimine vajalik kuni hematoloogilise
paranemise ilmnemiseni.

Leukotsüütide arv
Vajalik tegutsemine
Leukotsüütide arv/mm3 (l)
Neutrofiilide
absoluutarv/mm3 (l)
3500 ( 3,5 x 109)
2000 ( 2,0 x 109)
Jätkake klosapiin-äravi
3000...3500 (3,0 x 109 -
1500...2000 (1,5 x 109 -
Jätkake klosapiin-ravi, võtke
3,5 x 109)
2,0 x 109)
vereanalüüse kaks korda nädalas, kuni
rakkude arv stabiliseerub või tõuseb
< 3000 (< 3,0 x 109)
< 1500 (< 1,5 x 109)
Katkestage kohe klosapiin-ravi, võtke
vereanalüüse iga päev kuni
hematoloogiliste kõrvalekallete
taandumiseni, jälgige infektsiooni
suhtes. Ärge taasalustage ravi.

Kui klosapiin on ära jäetud ja ilmneb jätkuv leukotsüütide arvu langus alla 2000 mm3 (2,0 x
109/l) või neutrofiilide absoluutarvu langus alla 1000 mm3 (1,0 x 109/l), peab sellise seisundi ravi
juhtima kogenud hematoloog.

Ravi katkestamine hematoloogilistel põhjustel
Patsientidel, kellel klosapiin-ravi on katkestatud kas leukotsüütide arvu või neutrofiilide arvu vähesuse
tõttu (vt ülalpool), ei tohi klosapiin-ravi uuesti alustada.

Ravimit väljakirjutaval arstil on soovitatav säilitada kõikide patsientide vereanalüüside vastuseid ja
astuda kõik vajalikud sammud, vältimaks nende patsientide ohtu seadmist tulevikus.

Ravi katkestamine muudel põhjustel
Patsientidel, keda on klosapiiniga ravitud rohkem kui 18 nädalat ja kelle ravi on katkestatud rohkem
kui kolmeks päevaks, kuid vähem kui neljaks nädalaks, tuleks leukotsüütide arvu ja neutrofiilide
absoluutarvu väärtust jälgida iganädalaselt veel 6 nädala vältel. Kui ei ilmne hematoloogilisi
kõrvalekaldeid, võib jälgimine jätkuda kuni neljanädalaste intervallidega. Kui klosapiin-ravi katkeb
kauem kui 4 nädalaks, on nõutud iganädalane jälgimine järgmise 18 ravinädala jooksul ning annus
tuleb uuesti tiitrida (vt lõik 4.2).

Teised hoiatused
See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesinevate pärilike galaktoosi talumatuse, Lapp-laktaasidefitsiidi või
glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohiks seda ravimit võtta.

Eosinofiilia tekkides on soovitatav klosapiin-ravi katkestada kui eosinofiilide arv tõuseb üle
3000/mm3 (3,0 x 109/l); ravi tohib taasalustada üksnes siis, kui eosinofiilide arv on langenud alla
1000/mm3 (1,0 x 109/l).

Trombotsütopeenia korral on soovitatav klosapiin-ravi katkestada, kui trombotsüütide arv langeb alla
50000/ mm3 (50 x 109/l).

Klosapiin-ravi käigus võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon koos või ilma sünkoobita. Harvadel
juhtudel võib kollaps olla raske ja sellega võib kaasneda kardiaalne ja/või respiratoorne seiskus. See
on tõenäolisem kui patsient kasutab samaaegselt bensodiasepiine või teisi psühhotroopseid aineid (vt
lõik 4.5) ja algannuse kiirel tiitrimisel koos kiire annuse tõusuga; väga harvadel juhtudel võivad need
toimed ilmneda isegi esimese annuse manustamise järgselt. Seega vajavad klosapiin-ravi saavad
patsiendid tähelepanelikku meditsiinilist järelvalvet. Parkinsoni tõve haigetel on esimestel
ravinädalatel oluline vererõhu monitoorimine seisvas ja lamavas asendis.

Nagu ka teised neuroleptikumid võib klosapiin põhjustada QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.8).
Seega on vajalik ettevaatus kardiovaskulaarse haigusega või pikenenud QT-intervalliga patsientidel.
Enne ravi alustamist on soovitatav teha EKG (vt ka selle lõigu algus) ning ravi käigus tuleks EKG
monitoorimise vajadust hinnata igast üksikust patsiendist lähtuvalt. Ravi käigus tuleks annust
vähendada kui QT-intervall pikeneb ja ravi tuleks katkestada kui QTc on >500 ms. Samuti on
soovitatav perioodiliselt jälgida elektrolüütide taset. Vältida tuleks teiste antipsühhootikumide
samaaegset manustamist (vt lõik 4.5).

Ohutusandmebaaside analüüs viitab, et klosapiini kasutamisega seoses suureneb müokardiidi risk.
Seda eriti (kuid mitte ainult) esimese kahe ravikuu vältel. Üksikud müokardiidi juhud on lõppenud
surmaga. Klosapiini kasutamisega seoses on kirjeldatud ka perikardiiti/perikardi efusiooni ja
kardiomüopaatia juhte; ka need juhukirjeldused sisaldavad surmajuhtumeid. Müokardiiti või
kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel on püsiv rahuoleku tahhükardia, seda eriti kahel
esimesel ravikuul ja/või südamepekslemine, arütmia, rindkerevalu ja teised südamepuudulikkuse
sümptomid (nt seletamatu väsimus, düspnoe, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad
sümptomid. Muude sümptomite hulka kuuluvad gripisarnased sümptomid. Kui kahtlustatakse
müokardiitii või kardiomüopaatiat, tuleks klosapiin-ravi kohe lõpetada ja patsient suunata
kardioloogile.

Klosapiinist tingitud müokardiidi või kardiomüopaatiaga patsientidel ei tohi klosapiin-ravi uuesti
alustada.

Epilepsia anamneesiga patsiente tuleb klosapiin-ravi käigus tähelepanelikult jälgida, sest on
kirjeldatud annusest sõltuvaid epilepsiahooge. Sellisel juhul tuleb ravimi annust vähendada (vt lõik
4.2) ja vajadusel alustada antikonvulsantravi.

Olemasoleva stabiilse maksahaigusega patsientidele võib klosapiini manustada, kuid vajalikud on
regulaarsed maksafunktsiooni analüüsid. Maksafunktsiooni analüüse tuleks teha patsientidel, kellel
tekivad klosapiin-ravi käigus võimaliku maksafunktsiooni häire sümptomid nagu iiveldus,
oksendamine ja/või isutus. Kui nende väärtuste tõus on kliiniliselt oluline (enam kui kolm korda normi
ülemisest piirist) või ilmnevad ikteruse sümptomid, tuleks klosapiinravi lõpetada. Ravi võib
taasalustada (vt "Ravi taasalustamine " lõigus 4.2) üksnes juhul kui maksafunktsiooni analüüside
tulemused on normaalsed. Sellistel juhtudel tuleb maksafunktsiooni pärast ravimi manustamise
taasalustamist tähelepanelikult jälgida.
Klosapiinil on antikoliinergiline toime, mis võib põhjustada kõrvaltoimeid kogu kehas. Tähelepanelik
jälgimine on näidustatud eesnäärme suurenemise ja kitsa nurgaga glaukoomi korral. Tõenäoliselt
antikoliinergiliste toimete tõttu on klosapiini seostatud erineva raskusastmega soole peristaltika
häiretega, alates kõhukinnisusest kuni soolesulguse, rooja peetuse ja paralüütilise iileuseni (vt lõik
4.8). Harvadel juhtudel on need lõppenud surmaga. Eriline tähelepanu on vajalik, kui patsient saab
samaaegselt kõhukinnisust tekitavaid ravimeid (eriti antikoliinergilise toimega ravimeid nagu teatud
antipsühhootikumid, antidepressandid ja Parkinsoni tõve ravimid), kuid samuti jämesoole haiguse või
alakõhu operatsiooni läbiteinud patsientidel, sest need võivad olukorda halvendada. On oluline, et
kõhukinnisusele pööratakse tähelepanu ja seda ravitakse aktiivselt.

Klosapiin-ravi käigus võivad tekkida mööduvad kehatemperatuuri tõusud üle 38 °C, mille
tõenäosus on kõige suurem esimese kolme ravinädala vältel. See palavik on üldiselt healoomuline.
Mõnikord võib see olla seotud tõusude või langustega leukotsüütide arvus. Palavikuga patsiente tuleb
tähelepanelikult uurida, et välistada infektsiooni olemasolu või agranulotsütoosi teke. Kõrge palaviku
korral tuleb mõelda maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) võimalusele.

Klosapiin-ravi käigus on harva kirjeldatud glükoosi tolerantsust ja/või suhkurtõve teket või
süvenemist. Selle võimaliku seose alused ei ole veel kindlaks tehtud. Raske hüperglükeemia juhte
koos ketoatsidoosi või hüperosmolaarse koomaga on väga harva kirjeldatud ka eelneva
hüperglükeemia anamneesita patsientidel, osad juhud on lõppenud surmaga. Kui pikaajalise jälgimise
andmed said teatavaks, selgus, et klosapiin-ravi lõppedes taandusid glükoosi tolerantsusega seotud
häired ja klosapiin-ravi taasalustamisel tekkisid need häired taas. Klosapiin-ravi lõpetamist tuleks
kaaluda patsientidel, kellel ei ole õnnestunud hüperglükeemiat meditsiiniliselt korrigeerida.

Et klosapiini võib seostada trombembooliaga, tuleks vältida patsientide immobiliseerimist.

Järsu klosapiin-ravi lõpetamise järel on kirjeldatud ägedaid ärajätureaktsioone, mistõttu on soovitatav
ravi järk-järgult lõpetada. Kui järsk ravi katkestamine osutub vajalikuks (nt leukopeenia tõttu), tuleks
patsienti tähelepanelikult jälgida psühhootiliste sümptomite taastekke ja koliinergilise tagasilöögiga
seotud sümptomite suhtes, nagu profuusne higistamine, peavalu, iiveldus, oksendamine ja
kõhulahtisus.

Kasutamine eakatel
Eakatel soovitatakse ravi alustada väikese annusega (vt lõik 4.2).

Klosapiin-ravi käigus võib avalduda ortostaatiline hüpotensioon. Kirjeldatud on ka tahhükardiat, mis
võib olla püsiv. Eakad patsiendid võivad eelkõige kardiovaskulaarse funktsiooni häirete korral olla
nende toimete suhtes vastuvõtlikumad.

Samuti võivad eakad patsiendid olla eriti vastuvõtlikud klosapiini antikoliinergiliste toimete suhtes,
nagu uriinipeetus ja kõhukinnisus.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuvate ravimitega seotud vastunäidustused
Klosapiiniga koos ei tohi kasutada ravimeid, mis võivad põhjustada luuüdi supressiooni (vt lõik 4.3).

Pikatoimeliste antipsühhootikumide depoovorme (millel võib olla müelosupressiivne toime) ei tohi
koos klosapiiniga kasutada, sest neid ei ole võimalik organismist kiiresti välja viia olukordades, kus
see võib vajalikuks osutuda, nt neutropeenia korral (vt lõik 4.3).

Alkoholi ei tohi koos klosapiiniga tarvitada, sest sedatsioon võib suureneda.

Annuse kohandamist puudutavad ettevaatusabinõud
Klosapiin võib võimendada kesknärvisüsteemi depressantide nagu uinutite, antihistamiinikumide ja
bensodiasepiinide tsentraalseid toimeid. Eriline ettevaatus on soovitatav kui klosapiin-ravi alustatakse
patsientidel, kes saavad bensodiasepiine või teisi psühhotroopseid ravimeid. Neil patsientidel võib
tsirkulatoorse kollapsi risk olla tõusnud, mis harvadel juhtudel võib olla raske ja viia
kardiaalse/respiratoorse seiskuseni. Ei ole teada, kas kardiaalset või respiratoorset kollapsit on
võimalik annuse kohandamisega vältida.

Aditiivsete toimete võimaluse tõttu on oluline ettevaatus kui ravimit kasutatakse koos antikoliinergilisi
toimeid omavate, hüpotensiivsete või hingamist pärssivate ravimitega.

Tulenevalt antialfaadrenergilistest omadustest võib klosapiin alandada noradrenaliini või teiste
peamiselt alfaadrenergiliste ravimite vererõhku tõstvat toimet ja vähendada adrenaliini pressoorset
toimet.

Vältida tuleb QT-intervalli pikendavate (nt teised antipsühhootikumid) ja elektrolüütide
tasakaaluhäireid tekitavate (nt diureetikumid) ravimite samaaegset manustamist.

Samaaegne ravi tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust pidurdavate ravimitega võib suurendada
klosapiini plasmasisaldust ja kõrvaltoimete vältimiseks võib vajalik olla klosapiini annuse
vähendamine. See puudutab eelkõige CYP1A2 inhibiitoreid nagu kofeiini (vt allpool) ja selektiivse
serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid fluvoksamiini. Osa teisi serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid
nagu fluoksetiin, paroksetiin ja vähem ka sertraliin on CYP2D6 inhibiitorid ja selle tulemusena on
olulised farmakokineetilised vastasmõjud klosapiiniga vähem tõenäolised. Sarnaselt on
farmakokineetilised koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega nagu asoolsed antimükootikumid,
tsimetidiin, erütromütsiin ja proteaasi inhibiitorid, vähe tõenäolised, kuigi neid on kirjeldatud. Et
klosapiini plasmakontsentratsioon tõuseb kofeiini tarbimisel ja väheneb ligikaudu 50% võrra
viiepäevase kofeiinivaba perioodi järgselt, võib olla vajalik muuta klosapiini annust kui kofeiini
tarbimisharjumustes on muutus. Kui suitsetamine järsku maha jätta võib plasma klosapiini
kontsentratsioon tõusta, millega seoses suurenevad kõrvaltoimed.

Kirjeldatud on tsitalopraami ja klosapiini vahelisi koostoimeid, mis võivad suurendada klosapiiniga
seotud kõrvaltoimete riski. Selle koostoime olemus ei ole täielikult välja selgitatud.

Tsütokroom P450 ensüüme indutseerivate ravimite samaaegne manustamine võib vähendada
klosapiini plasmakontsentratsiooni,vähendades selle efektiivsust. Tsütokroom P450 ensüüme
indutseerivate ja klosapiiniga koostoimeid omavate ravimite hulka kuuluvad näiteks karbamasepiin
(mitte kasutada koos klosapiiniga müelosupressiivsete toimete tõttu), fenütoiin ja rifampitsiin.
Teadaolevad CYP1A2 indutseerijad nagu omeprasool, võivad klosapiini seerumisisaldust vähendada.
Nende ravimikombinatsioonide puhul tuleb silmas pidada võimalust, et klosapiini toime tõhusus võib
väheneda.

Muud
Kaasuv liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi toimivate ainete kasutamine võib suurendada riski
maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) tekkeks.

Klosapiini kasutamisel koos valproehappega on harva kirjeldatud tõsiseid epilepsiahoogusid (sh ka
epilepsiat mittepõdevatel patsientidel) ning isoleeritud deliiriumi juhte. Need tulenevad tõenäoliselt
farmakodünaamilisest koostoimest, mille mehhanism ei ole välja selgitatud.

Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes saavad samaaegselt ravi teiste ravimitega, mis on kas
tsütokroom P450 isoensüümide inhibeerijad või indutseerijad. Seni ei ole kliiniliselt olulisi
koostoimeid kirjeldatud tritsükliliste antidepressantidega, fenotiasiinidega ja IC tüüpi
antiarütmikumidega, mis teadaolevalt seonduvad tsütokroom P4502D6-ga.

Olulisemad ravimite koostoimed klosapiiniga on välja toodud tabelis 1 (see ei ole lõplik nimekiri).

Tabel 1: Klosapiini kõige sagedasemad koostoimed teiste ravimitega

Ravim Koostoimed
Kommentaarid
Luuüdi supressandid (nt
Koostoime suurendab
Klosapiini ei tohi kasutada koos
karbamasepiin, klooramfenikool,
luuüdi supressiooni riski
ravimitega, mis võivad luuüdi
sulfoonamiidid (nt
ja/või raskust
funktsiooni supresseerida (vt lõik
kotrimoksasool), pürasoloon-
4.3)
analgeetikumid (nt
fenüülbutasoon), penitsillamiin,
tsütotoksilised ravimid ja
pikatoimelised
antipsühhootikumide depoovormid
Bensodiasepiinid Koos
kasutamine
võib
Et selle võimalus on väike, on
suurendada tsirkulatoorse soovitatav olla ettevaatlik nende
kollapsi riski, mis võib
ravimite kooskasutamisel.
viia kardiaalse ja/või
Juhukirjeldused annavad alust
respiratoorse seiskuseni
arvata, et hingamise pärssumine ja
kollaps tekivad tõenäolisemalt
ravimite kooskasutamise alguses ja
juhul, kui klosapiin lisatakse
olemasolevale bensodiasepiinravi
skeemile
QT-intervalli pikendavad ravimid Koos kasutamine võib
Koos kasutamist tuleks vältida.
(nt teised antipsühhootikumid),
suurendada QT-intervalli
elektrolüütide tasakaaluhäireid
pikenemist ja kardiaalsete
põhjustavad ravimid (nt
probleemide riski
diureetikumid)
CYP1A2 indutseerivad ravimid (nt Kaasuv kasutamine võib
Kaaluda tuleb võimalust, et
omeprasool)
vähendada klosapiini
klosapiini efektiivsus väheneb.
plasmasisaldust
Antikoliinergilised ravimid
Klosapiin tugevdab nende Jälgige patsiente antikoliinergiliste
ravimite toimeid aditiivse kõrvaltoimete suhtes (nt
antikoliinergilise
kõhukinnisus), eriti kui ravimit
aktiivsuse kaudu
kasutatakse eesmärgiga aidata
hüpersalivatsiooni kontrollida
Antihüpertensiivsed ravimid
Klosapiin võib tugevdada Soovitatav on olla ettevaatlik kui
nende ravimite
klosapiini kasutatakse koos
hüpotensiivseid toimeid
antihüpertensiivsete ravimitega.
seoses antagonistlike
Patsiente tuleks hüpotensiooniga
sümpatomimeetiliste
seotud riskide osas nõustada, seda
toimetega
eriti algannuse tiitrimise faasis
Alkohol, MAO inhibiitorid,
Võimendunud tsentraalsed Soovitatav on ettevaatus, kui
kesknärvisüsteemi depressandid,
toimed. Nimetatud
klosapiini kasutatakse kaasuvalt
sealhulgas uinutid ja
ravimite kooskasutamisel teiste kesknärvisüsteemi toimivate
bensodiasepiinid
aditiivne
ravimitega. Nõustage patsiente
kesknärvisüsteemi
aditiivsete sedatiivsete toimete osas
depressioon ja kognitiivse ja soovitage neil mitte autot juhtida
ning motoorse
ning masinaid käsitseda
sooritusvõime häired
Valkudega seonduvad ravimid (nt Klosapiin võib põhjustada Patsiente tuleks jälgida nende
varfariin ja digoksiin)
nende ravimite
ravimitega seotud kõrvaltoimete
plasmakontsentratsiooni
ilmnemise suhtes ja vajadusel
tõusu seoses
korrigeerida plasmavalkudega
ümberpaiknemisega
seonduva ravimi annused
plasmaproteiinidel
Fenütoiin Fenütoiini
lisamine
Kui fenütoiini kasutamine on
klosapiini raviskeemi võib vajalik, tuleks patsienti
põhjustada klosapiini
tähelepanelikult jälgida
plasmakontsentratsiooni
psühhootiliste sümptomite
languse
süvenemise või taasilmnemise
suhtes
Liitium
Kaasuv kasutamine võib
Jälgige MNS nähtude ja sümptomite
suurendada maliigse
suhtes
neuroleptilise sündroomi
(MNS) tekkeriski

4.6. Rasedus ja imetamine

Rasedus
Klosapiini kasutamise kohta raseduse ajal on väga piiratud kliinilised andmed. Loomkatsed ei näita
otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele
arengule (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Imetamine
Loomkatsed annavad alust arvata, et klosapiin eritub rinnapiima ja omab toimet rinnapiima saavale
imikule. Seega ei tohiks klosapiin-ravi saavad emad lapsi rinnaga toita.

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon
Teiste antipsühhootikumide vahetamisel klosapiini vastu võib taastuda normaalne menstruatsioon.
Fertiilses eas naistele tuleb tagada adekvaatsed rasestumisvastased vahendid.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Tulenevalt klosapiini võimest põhjustada sedatsiooni ja alandada krambiläve, tuleks vältida selliseid
tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine, eriti esimestel ravinädalatel.

4.8. Kõrvaltoimed

Klosapiini kõrvaltoimete profiil tuleneb suures osas ravimi farmakoloogilistest omadustest. Oluline
erand on soodumus põhjustada agranulotsütoosi (vt lõik 4.4). Selle riski tõttu on ravimi kasutamine
piiratud Parkinsoni tõve ravi käigus ilmneva ravimresistentse skisofreenia ja psühhoosi tõttu, juhul kui
standardravi on ebaõnnestunud. Valgevere monitoorimine on klosapiini saavate patsientide ravi
oluline osa. Ennetamaks haigestumust ja suremust, peaks arst olema teadlik teistest harvadest, kuid
tõsistest kõrvaltoimetest, mida on võimalik varases järgus diagnoosida üksnes patsiendi hoolsa
vaatluse ja küsitlemise abil.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Granulotsütopeenia ja agranulotsütoosi teke on klosapiin-raviga kaasuv risk. Kuigi see üldiselt
taandub ravi katkestamisel võib agranulotsütoos viia sepsiseni ja osutuda surmavaks. Et eluohtliku
agranulotsütoosi vältimiseks on vajalik ravi kohe katkestada, on leukotsüütide arvu jälgimine
kohustuslik (vt lõik 4.4). Allolev tabel 2 võtab kokku agranulotsütoosi eeldatava esinemissageduse iga
klosapiini raviperioodi kohta.

Tabel 2: Eeldatav agranulotsütoosi esinemissagedus1
Raviperiood
Agranulotsütoosi esinemissagedus 100 000 jälgitud inim-nädala kohta2
Nädalad 0...18
32,0
Nädalad 19...52
2,3
Nädalad 53 ja edasi
1,8

1 UK Clozaril Patient Monitoring Service eluaegse registri kogemuse andmetel ajavahemikus 1989 ja 2001.
2 Inim-aeg on individuaalsete ühikute summa, mil registris olev patsient on eksponeeritud klosapiinile enne
agranulotsütoosi teket. Näiteks, 100 000 inim-nädalat võib esineda 1000 patsiendil, kes olid registris 100
nädalat (100 x 1000=100 000) või 200 patsiendil, kes olid registris 500 nädalat (200 x 500=100 000) enne
Comment [r1]:
agranulotsütoosi teket.
Kas siin i peaks olema

korrutustehe?
Agranulotsütoosi kumulatiivne esinemissagedus UK Clozaril Patient Monitoring Service eluaegse
registri kogemuste alusel (0...11,6 aastat vahemikus 1989 ja 2001) on 0,78%. Suurem osa juhtudest
(ligikaudu 70%) ilmnevad esimese 18 ravinädala jooksul.

Endokriinsüsteemi häired
Harva on klosapiin-ravi käigus kirjeldatud hüperprolaktineemiat. Saadaval on üksikud klosapiin-
raviga seotud pseudofeokromotsütoomi haigusjuhtude kirjeldused.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Klosapiin-ravi käigus on harva kirjeldatud glükoosi tolerantsust ja/või suhkurtõve teket või
süvenemist. Väga harvadel juhtudel on teatatud raske hüperglükeemia juhtudest ilma eelneva
hüperglükeemia anamneesita, mis on mõnikord viinud ketoatsidoosi/hüperosmolaarse koomani. Pärast
klosapiin-ravi katkestamist taastus glükoosi tase enamusel patsientidest ja vähestel juhtudel tekkis
hüperglükeemia uuesti, kui ravi taasalustati. Kuigi enamusel patsientidest oli riskifaktoreid
insuliinsõltumatu diabeedi tekkeks, on hüperglükeemiat dokumenteeritud ka patentidel, kellel need
riskifaktorid puudusid (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired
Väga sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad unisus/sedatsioon ja pearinglus.

Klosapiin võib põhjustada muutusi EEGs, sealhulgas spaik-laine komplekside teke. Ravim alandab
annusest sõltuvalt krambiläve ja võib põhjustada müokloonilisi tõmblusi või generaliseerunud hooge.
Need sümptomid ilmnevad tõenäolisemalt annuse kiirel suurendamisel ja eelneva epilepsiaga
patsientidel. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada ja vajadusel alustada antikonvulsantravi. Vältida
tuleks karbamasepiini, mis võib luuüdi funktsiooni supresseerida. Teiste antikonvulsantide
kasutamisel tuleks arvestada farmakokineetilise koostoime võimalust. Harvadel juhtudel võib
klosapiiniga ravitud patsientidel tekkida deliirium.

Väga harva on kirjeldatud tardiivset düskineesiat klosapiin-ravi saavatel patsientidel, keda raviti teiste
antipsühhootikumidega. Patsiendid, kellel teiste antipsühhootikumidega tekkis tardiivne düskineesia,
paranesid klosapiin-raviga.

Südame häired
Tekkida võivad tahhükardia ja posturaalne hüpotensioon koos või ilma sünkoobita, seda eriti esimestel
ravinädalatel. Hüpotensiooni teket ja raskust mõjutab annuse tiitrimise kiirus ja suurus. Seoses
klosapiiniga on kirjeldatud raske hüpotensiooni tagajärjel tekkinud tsirkulatoorset kollapsit koos
tõsiste tagajärgedega kardiaalse või respiratoorse seiskuse näol, eriti seoses agressiivse ravimi
tiitrimisega.

Väikesel osal klosapiiniga ravitud haigestest tekivad EKG muutused, mis on sarnased teiste
antipsühhootikumide puhustega. Siia alla kuuluvad ST-segmendi depressioon ja T-saki lamenemine
või inversioon, mis normaliseerub pärast klosapiin-ravi katkestamist. Nende muutuste kliiniline
tähtsus on ebaselge. Sellegipoolest on selliseid muutusi kirjeldatud müokardiidiga patsientidel ning
sellega tuleb arvestada. Ka QT-intervall võib pikeneda.

Tekkinud on üksikuid kardiaalseid arütmiaid/ventrikulaarseid arütmiaid (VF, VT ) ­ Torsade de
pointes´t ei saa välistada, perikardiidi/perikardi efusiooni ja müokardiidi juhte, millest mõned on
lõppenud surmaga. Enamus müokardiidi juhtudest tekkis esimese 2 kuu vältel alates ravi algusest
klosapiiniga. Kardiomüopaatia ilmnes harilikult ravi hilisemas staadiumis.

Koos mõnede müokardiidi juhtudega on kirjeldatud eosinofiiliat (ligikaudu 14%) ja
perikardiiti/perikardi efusiooni; samas ei ole teada kas eosinofiilia on usaldusväärne müokardiidi
ennustaja.

Müokardiidi või kardiomüopaatia nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad püsiv tahhükardia
rahuolekus, südamepekslemine, arütmiad, rindkere valu ja teised südamepuudulikkuse nähud ja
sümptomid (nt seletamatu väsimus, düspnoe, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti matkivad sümptomid.
Teiste sümptomite hulka, mis võivad lisaks eelpoolmainitutele esineda, kuuluvad gripisarnased
sümptomid.

Psühhiaatrilistel patsientidel on tekkinud äkilisi seletamatuid surmajuhte kui raviks on kasutatud
konventsionaalseid antipsühhootikume, kuid sama on juhtunud ka ravi mittesaanutel. Selliseid
surmajuhtumeid on klosapiini saavatel patsientidel kirjeldatud väga harva.

Vaskulaarsed häired
On teatatud trombemboolia harvadest juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harva on kirjeldatud pleuraefusiooni. Väga harva on tekkinud hingamise pärssumine või seiskus koos
tsirkulatoorse kollapsiga või ilma (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seedetrakti häired
Kõhukinnisus ja hüpersalivatsioon on väga sagedased ning iiveldus ja oksendamine sagedased
kõrvaltoimed. Väga harva võib ilmneda iileus (vt lõik 4.4). Harva võib klosapiin-ravi olla seotud
düsfaagiaga. Toidu aspiratsioon võib ilmneda düsfaagiaga patsientidel või ägeda üleannustamise
tulemusena.

Maksa ja sapiteede häired
Esineda võib mööduvaid asümptomaatilisi maksaensüümide tõuse ja harva hepatiiti ning kolestaatilist
ikterust. Väga harva on kirjeldatud fulminantse hepaatilise nekroosi esinemist. Ikteruse tekkimisel
tuleb klosapiin-ravi katkestada (vt lõik 4.4). Harvadel juhtudel on kirjeldatud ägedat pankreatiiti.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harva on klosapiin-ravi käigus kirjeldatud polüserosiiti.

Neerude ja kuseteede häired
Seoses klosapiin-raviga on üksikjuhtudel tekkinud äge interstitsiaalne nefriit.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harva on teatatud priapismist.

Üldised häired
Klosapiini monoteraapiana või kombinatsioonis liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi toimivate
ravimitega saavatel patsientidel on ilmnenud maliigset neuroleptilist sündroomi (MNS).

Kirjeldatud on ägedaid ärajätunähte (vt lõik 4.4).

Allpool olev tabel 3 võtab kokku spontaanselt esitatud ja kliinilistes uuringutes kogunenud
kõrvaltoimed.

Tabel 3: Ravi käigus ilmnenud kõrvaltoimete sageduse hinnang spontaansete ja kliiniliste uuringute
teatiste alusel

Kõrvaltoimed on sageduse alusel rühmitatud järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10),
aeg-ajalt (1/1,000 kuni 1/100), harv (1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata
(olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik hinnata).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage
Leukopeenia/alanenud leukotsüütide arv /neutropeenia,

eosinofiilia, leukotsütoos


Aeg-ajalt
Agranulotsütoos


Harv
Aneemia
Väga harv
Trombotsütopeenia
Trombotsüteemia
Endokriinsüsteemi häired

Harv
Hüperprolaktineemia


Väga harv
Pseudofeokromotsütoom
Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt
Kaalutõus


Harv
Häirunud glükoositolerantsus, diabetes mellitus


Väga harv
Ketoatsidoos, hüperosmolaarne kooma, raske
hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia,
hüperkolesteroleemia
Psühhiaatrilised häired

Harv
Rahutus, agiteeritus
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Unisus/sedatsioon, pearinglus


Sage
Hägune nägemine, peavalu, treemor, rigiidsus, akatiisia,

ekstrapüramidaalsed sümptomid, epileptilised

hood/krambid/müokloonilised tõmblused


Harv
Segasus, deliirium


Väga harv
Tardiivne düskineesia
Südame häired

Väga sage
Tahhükardia


Sage
EKG muutused


Aeg-ajalt
Müokardiit


Harv
Tsirkulatoorne kollaps, arütmiad/ventrikulaarsed

arütmiad (VF, VT), perikardiit/perikardi efusioon


Väga harv
Kardiomüopaatia, südameseiskus, QT-prolongatsioon,
Torsade de pointes
Vaskulaarsed häired

Sage
Hüpertensioon, posturaalne hüpotensioon, sünkoop


Harv
Trombemboolia
Respiratoorsed, rinkere ja

mediastiinumi häired

Harv
Toiduaspiratsioon,

pleuraefusioon


Väga harv
Hingamise pärssumine/seiskus
Seedetrakti häired

Väga sage
Kõhukinnisus, hüpersalivatsioon


Sage
Iiveldus, oksendamine, isutus, suukuivus


Harv
Düsfaagia


Väga harv
Kõrvasüljenäärme suurenemine, seedetrakti

obstruktsioon/paralüütiline iileus/rooja peetus
Maksa ja sapiteede häired

Sage
Tõusnud maksaensüümide aktiivsus


Harv
Hepatiit, kolestaatiline ikterus, pankreatiit


Väga harv
Fulminantne hepaatiline nekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv
Nahareaktsioonid
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv
Polüserosiit
Neerude ja kuseteede häired

Sage
Uriini inkontinents, uriini retentsioon


Väga harv
Interstitsiaalne nefriit
Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Väga harv
Priapism
Üldised häired

Sage
Väsimus, palavik, healoomuline hüpertermia, higistamise

/temperatuuriregulatsiooni häired


Aeg-ajalt
Maliigne neuroleptiline sündroom


Väga harv
Seletamatu äkksurm
Uuringud

Harv
Tõusnud CPK

4.9. Üleannustamine

Klosapiini tahtliku või tahtmatu ägeda üleannustamise korral on seni teadaolevate andmete alusel
suremus ligikaudu 12%. Enamus surmajuhtudest tekkis seoses südamepuudulikkuse või
aspiratsioonipneumooniaga ja esines annuste korral üle 2000 mg. On kirjeldatud patsiente, kes
paranevad suurema kui 10 000 mg üleannusest. Siiski on üksikud täiskasvanud patsiendid, eelkõige
ilma eelneva klosapiin-ravita, sattunud eluohtlikku koomaseisundisse ja ühel juhul surnud juba nii
madalate annuste juures kui 400 mg. Väikestel lastel viisid annused 50 kuni 200 mg tugeva
sedatsiooni või koomani ilma, et need oleksid olnud surmavad.

Nähud ja sümptomid
Unisus, letargia, arefleksia, kooma, segasus, hallutsinatsioonid, agiteeritus, deliirium,
ekstrapüramidaalnähud, hüperefleksia, krambid; hüpersalivatsioon, müdriaas, hägune nägemine,
termolabiilsus; hüpotensioon, kollaps, tahhükardia, südame rütmihäired; aspiratsioonipneumoonia,
düspnoe, hingamise pärssumine või puudulikkus.

Ravi
Maoloputus ja/või aktiivsöe manustamine esimese 6 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist.
Peritoneaaldialüüs ja hemodialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivsed. Sümptomaatiline ravi püsiva
kardiaalse monitoorimise all, hingamise jälgimine, elektrolüütide ja happe-alus tasakaalu jälgimine.
Hüpotensiooni ravis tuleks vältida adrenaliini kasutamist ,,pööratud adrenaliini" efekti võimaluse tõttu.

Tähelepanelik meditsiiniline jälgimine on vajalik vähemalt viie päeva jooksul, sest on oht
hilisreaktsioonide tekkeks.

Pediaatrilised patsiendid
Väikeste klosapiini annuste kasutamine (kuni 200 mg) väikelastel (alla 6 aasta vanuses) võib
põhjustada tõsise intoksikatsiooni, mille sümptomite hulka kuuluvad ekstrapüramidaalnähud.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antipsühhootiline aine (diasepiin, oksasepiin ja tiasepiin)
ATC-kood: NO5AH02

On näidatud, et klosapiin on klassikalistest antipsühhootikumidest erinev antipsühhootiline ravim.

Farmakoloogilistes katsetes ei tekita toimeaine katalepsiat ega pidurda apomorfiini või amfetamiini
poolt esilekutsutud stereotüüpset käitumist. Sellel on nõrk dopamiiniretseptoreid blokeeriv toime D1,
D2, D3 ja D5 retseptorite suhtes, kuid suur aktiivsus D4 retseptori suhtes. Lisanduvad tugevad
antialfaadrenergilised, antikoliinergilised, antihistamiinsed ja ärkvelolekureaktsioone pidurdavad
toimed. On näidatud ka ravimi antiserotoniinergilisi toimeid.

Kliiniliselt tekitab klosapiin kiire ja märkimisväärse sedatsiooni ning omab antipsühhootilisi toimeid
skisofreeniaga patsientidel, kes on resistentsed teiste ravimite toimele. Sellistel juhtudel on klosapiin
tõestatult efektiivne nii positiivsete kui negatiivsete skisofreeniasümptomite leevendamisel, seda
peamiselt lühiajalistes uuringutes. Avatud kliinilises uuringus, mis tehti 319 ravimresistentse
patsiendiga, keda raviti 12 kuu vältel, saavutati kliiniliselt oluline paranemine 37%-l patsientidest
esimese ravinädala jooksul ja lisanduvalt 44%-l 12 ravikuu lõpuks. Paranemist defineeriti kui
ligikaudu 20%-list vähenemist baastasemega võrreldes Brief Psychiatric Rating Scale skoorist. Lisaks
on kirjeldatud paranemist mõnede kognitiivse funktsioonihäirete osas.

Võrreldes klassikaliste antipsühhootikumidega tekitab klosapiin vähem raskeid ekstrapüramidaalseid
reaktsioone nagu äge düstoonia, Parkinsoni tõve sarnased kõrvaltoimed ja akatiisia. Vastupidiselt
klassikalistele antipsühhootikumidele põhjustab klosapiin väga vähest või ei põhjusta üldse
prolaktiini taseme tõusu vältides nii kõrvaltoimeid nagu günekomastia, amenorröa, galaktorröa ja
impotents.

Klosapiin-ravi potentsiaalselt tõsine kõrvaltoime on granulotsütopeenia ja agranulotsütoos, mille
esinemissagedused on vastavalt 3% ja 0,7%. Sellest riskist tulenevalt peaks klosapiini kasutamine
piirduma patsientidega, kes on ravimresistentsed või kelle Parkinsoni haigusest tingitud psühhoosi
ravi on teiste vahenditega ebaõnnestunud (vt lõik 4.1) ja kellele on võimalik teha regulaarset
hematoloogilist järelvalvet (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Suukaudu manustatud klosapiini imendub 90...95%. Toit ei mõjuta imendumise kiirust ega ulatust.

Klosapiin on sõltuv ainevahetusest, mille tulemuseks on absoluutne biosaadavus 50 ... 60%. Tasakaalu
tingimustes ilmnevad kaks korda päevas manustatuna suurimad plasmasisaldused ligikaudu 2,1 tunni
pärast (ulatus: 0,4...4,2 tundi) ja jaotusruumala on 1,6 l/kg. Klosapiin seostub ligikaudu 95% ulatuses
plasmavalkudega. Selle eliminatsioon on bifaasiline koos keskmise terminaalse poolestusajaga 12
tundi (ulatus: 6 ... 26 tundi). Pärast ühekordse 75 mg annuse manustamist oli keskmine poolestusaeg
7,9 tundi; see tõusis 14,2 tunnini kui saavutati tasakaalu tingimused, manustades 75 mg päevaannuseid
vähemalt 7 päeva jooksul. Annuse suurendamine 37,5 mg-lt kuni 75 mg-ni ja 150 mg-ni kaks korda
päevas tasakaalu tingimustes suurendasid plasmakontsentratsiooni/ajakõvera alust pindala (area under
the plasma concentration/time curve (AUC)) ja maksimaalseid ning minimaalseid
plasmakontsentratsioone annusega lineaarselt.

Klosapiin metaboliseerub enne eritumist peaaegu täielikult. Peamistest metaboliitidest oli ainult
desmetüülmetaboliit aktiivne. Selle farmakoloogilised toimed sarnanevad klosapiinile kuid on
märgatavalt nõrgemad ja lühema kestusega. Uriinist ja roojast on toimeaine tuvastatav vaid
jääkkoguses. Ligikaudu 50% manustatud annusest eritatakse metaboliitidena uriini kaudu ja 30% rooja
kaudu.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse
(reproduktsioonitoksilisus vt lõik 4.6) mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet
inimesele.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Naatriumlaurüülsulfaat
Povidoon (K25)
Mikrokristalne tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp)
Magneesiumstearaat

6.2. Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3. Kõlblikkusaeg

Blisterpakend (PVC/alumiinium): 3 aastat
Blisterpakend (PP/alumiinium): 4 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid (PVC/alumiinium või PP/alumiinium)

Clozapine Sandoz 25 mg
Pakendi suurused: 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 ja 100 x 50 tabletti

Clozapine Sandoz 50 mg
Pakendi suurused: 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 ja 100 x 50 tabletti

Clozapine Sandoz 100 mg
Pakendi suurused: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10 x 50 ja 100 x 50 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
SL_1000 Ljubljana
Sloveenia


8. MÜÜGILOA NUMBRID

Clozapine Sandoz 25mg: 545807
Clozapine Sandoz 50mg: 545907
Clozapine Sandoz 100mg: 545707


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20.04.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2009