Ciclosporin sandoz 50 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciclosporin Sandoz 25 mg, 25 mg pehmekapslid
Ciclosporin Sandoz 50 mg, 50 mg pehmekapslid
Ciclosporin Sandoz 100 mg, 100 mg pehmekapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab toimeainena 25 mg tsüklosporiini.
Üks kapsel sisaldab toimeainena 50 mg tsüklosporiini.
Üks kapsel sisaldab toimeainena 100 mg tsüklosporiini.
INN. Ciclosporinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Pehmekapsel.


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luuüdi- või organite transplantatsiooni järgse äratõukereaktsiooni või transplantaat-peremehe-vastu
reaktsiooni pärssimine.
Raskekujuline, teistele ravimeetoditele resistentne psoriaas.
Raskekujuline atoopiline dermatiit.
Raskekujulise, aktiivse reumatoidartriidi ravi juhul, kui klassikalised antireumaatilised ravimid on
osutunud mitteküllaldaseks või ebaefektiivseks.
Nefrootiline sündroom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tsüklosporiini kapslitega tohib alustada ainult arst, kellel on piisav kogemus immuunsupressiivse
raviga või transplantatsiooni läbinud patsientidega. Tsüklosporiinravi ajal peab patsient olema
adekvaatse järelevalve all, mille hulka kuulub vajalik arstlik läbivaatus ning laboratoorsete näitajate
analüüs ja vererõhu mõõtmine. Patsiendi hilisema ravi eest vastutavat arsti tuleb üksikasjalikult
informeerida.

Lisainformatsioon patsientide kohta, kes on viidud mõnelt teiselt tsüklosporiini sisaldavalt ravimilt üle
kapslitele

Transplantatsiooni/siirdamise läbinud patsiendid
Üldiselt võib uus annus olla eelnevaga suhtes 1:1. Minimaalne kontsentratsioon veres peab tavaliselt
olema võrreldavad kontsentratsioonidega eelmise ravimi korral. Mõnel juhul võib siiski esineda
Ciclosporin Sandoz kapslite kliiniliselt oluline biosaadavuse suurenemine või vähenemine. Seepärast
tuleb 4...7 päeva jooksul pärast ravimi vahetamist jälgida minimaalseid kontsentratsioone veres ning
vajadusel annust vastavalt kohandada. Lisaks tuleb vähemalt esimese 2 kuu jooksul pärast üleviimist
jälgida teisi kliinilisi ohutuse parameetreid nagu seerumi kreatiniini ja vererõhku.

Muud näidustused peale siirdamise
Nefrootilise sündroomi näidustuse korral peab samuti uus annus olema vanaga suhtes 1:1. Ravimi
vahetamise ajal tuleb jälgida toimeaine taset veres, kusjuures minimaalne kontsentratsioon peab
üldiselt olema võrreldav eelnenuga. Mõningatel juhtudel võib esineda siiski Ciclosporin Sandoz
kapslite biosaadavuse kliiniliselt oluline suurenemine või vähenemine. 4...7 päeva jooksul tuleb
jälgida nende näidustuste kohta kindlaks määratud (vt Annustamine) kontsentratsioone veres ning
vajadusel annust vastavalt kohandada. Samuti tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida igasuguste
nähtude suhtes, mis viitavad kõrvaltoimete esinemissageduse tõusule. Vähemalt esimese 2 kuu jooksul
pärast üleviimist tuleb jälgida kliinilisi ohutuse parameetreid nagu seerumi kreatiniini ja vererõhku.

Raske reumatoidartriidi näidustuse korral peab samuti uus annus olema vanaga suhtes 1:1, et vältida
sümptomite ägenemist pärast üleviimist. Arvestades asjaolu, et mõningatel juhtudel võib Ciclosporin
Sandoz kapslite manustamisega kaasneda tsüklosporiini biosaadavuse suurenemine, esineb esimestel
nädalatel pärast üleviimist suurem oht kõrvaltoimete tekkeks. Seega tuleb patsiente tähelepanelikult
jälgida ning vajadusel annust kohandada. 2, 4 ja 8 nädalat pärast ravimi vahetamist tuleb mõõta
vererõhku ja kreatiniini kontsentratsiooni. Vt teisi soovitusi lõigus Annustamisjuhend.

Väga raskete psoriaasi vormide ja raskete ravile resistentsete atoopilise dermatiidi vormidega
patsientidel tuleb üleviimisel rakendada samasugust protseduuri nagu ravi alguses. See toimub nii,
nagu on kirjeldatud järgmistes lõikudes: patsient peab alguses saama ööpäevase annusena 2,5
mg/kehakaalu kg, jaotatuna kaheks üksikannuseks, misjärel tuleb annus tiitrida madalaimaks
toimivaks annuseks, nagu allpool kirjeldatud. Arvestades asjaolu, et mõningatel juhtudel võib
Ciclosporin Sandoz kapslitega kaasneda tsüklosporiini biosaadavuse suurenemine, esineb esimestel
nädalatel pärast üleviimist kõrvaltoimete suurenenud oht. Seega tuleb patsiente tähelepanelikult
jälgida ning vajadusel vastavalt annust kohandada. Kahe viimati nimetatud näidustuse korral tuleb 2, 4
ja 8 nädalat pärast üleviimist vererõhku ja kreatiniini kontsentratsiooni kontrollida. Kõigi täiendavate
meetmete kohta vt soovitusi Annustamisjuhendis.

Kehtivad järgmised annustamisjuhised:

Ööpäevane annus tuleb alati manustada kahe üksikannusena.

Pakendi infolehes antakse soovitus järgida arsti ettekirjutusi.

a)
Elundi siirdamise läbinud patsiendid
Reeglina manustatakse tsüklosporiini kombinatsioonis teiste immuunsupressantidega. Algannuseks on
10...14 mg/kg, mida manustatakse kaheks osaks jagatuna 12 tundi enne elundi siirdamise
operatsiooni. Ravi tuleb postoperatiivsel perioodil jätkata selle algannusega 1...2 nädala vältel.
Seejärel tuleb annust järk-järgult vähendada, jälgides seejuures kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.8),
kuni säilitusannuseni 2...6 mg/kg ööpäevas. Minimaalne kontsentratsioon veres peab enne järgmist
manustamist olema vahemikus 100...400 ng tsüklosporiini/ml (mõõdetud spetsiifiliste
monoklonaalsete antikehade abil).

On täheldatud äratõukereaktsiooni ohu suurenemist, kui patsient on saanud neerusiiriku ning tal on
kasutatud madalamaid soovituslikke annuseid, s.t < alla 3...4 mg/kg, millest tulenevad madalad
kontsentratsioonid veres (alla 100 ng/ml).

Mõned patsiendid vajavad juba üks kuu pärast siirdamist säilitusannust alla 5 mg/kg ööpäevas, kui
samaaegselt manustatakse kortikosteroide.

b)
Luuüdi siirdamise läbinud patsiendid
Tsüklosporiini kasutatakse tavaliselt ainult lühikest aega kombinatsioonis metotreksaadiga
transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni (GVHD) vältimiseks, ning jäetakse siis ära. Optimaalne
annus tuleb kohandada vastavalt individuaalsetele vajadustele. Üldiselt tuleb tsüklosporiinravi alustada
annuse 2,5...5 mg/kg ööpäevas veenisisese manustamisega 1...2 päeva enne luuüdi siirdamist. Niipea
kui patsient võib taluda suukaudset ravi, tuleb ravi jätkata suu kaudu, tavaliselt annusega 12,5 mg/kg
ööpäevas. Ravi peab jätkuma tsüklosporiini annusega 12,5 mg/kg ööpäevas vähemalt 3...6 kuu
jooksul ning seejärel võib annust järk-järgult vähendada, kuni tsüklosporiini kasutamise lõpetamiseni.
Alternatiivselt võib tsüklosporiini manustada veenisiseselt monoteraapiana annuses 5 mg/ kg ööpäevas
1.-st 3-nda päevani ning seejärel annuses 3 mg/kg ööpäevas 4-ndast 14-nda päevani või tsüklosporiini
i.v annust 3...5 mg/kg ööpäevas kasutada kombinatsioonis kortikosteroididega. Ka sellisel juhul tuleb
suukaudset ravi alustada võimalikult vara, nagu eespool kirjeldatud, ning ravi peab sellises vormis
jätkuma pikema perioodi jooksul.

c)
Akuutse äratõukereaktsiooni PSVH (GVHD) ravi
Tsüklosporiini algannus on 12,5...15 mg/ kg ööpäevas suu kaudu. Ravi peab selle algannusega kestma
50 päeva. Seejärel võib annust nädalaste intervallide järel 5% võrra vähendada, enne kui tsüklosporiini
kasutamine ligikaudu 20 nädala pärast lõpetatakse.

Kui pärast tsüklosporiini ärajätmist PSVH taastub, võib tsüklosporiinravi uuesti alustada.

Märkused ülaltoodud lõikude a), b) ja c) kohta.
Kui tekib vajadus manustada tsüklosporiini veenisisese infusioonina, kuna patsiendil esineb ajutine
seedetrakti häire, mis võiks kahjustada tsüklosporiini imendumist suukaudsel manustamisel, tuleb
veenisisese üksikannusena infundeerida 1/3 eelnevalt manustatud suukaudsest ööpäevasest annusest.

Tsüklosporiini kasutamise kohta väikelastel on vähe kogemusi. Tsüklosporiini soovituslike annuste
manustamisel vanematele kui 1 aasta vanustele lastele ei ole kohatud mingeid spetsiifilisi probleeme.
Erinevatest kliinilistest uuringutest on ilmnenud, et lapsed talusid ja vajasid suuremaid annuseid
kehakaalu kg kohta kui täiskasvanud. Arvestades seda, et lastel on tsüklosporiini kliirens kõrgem kui
täiskasvanuil, on võimalik, et see patsiendigrupp vajab täiskasvanuil täheldatava ravimi
kontsentratsiooni saavutamiseks veres tsüklosporiini suuremaid annuseid. Teatud seisunditega (nt
maksa siirdamine, mis hõlmab Roux-en-Y anastomoosi, tsüstiline fibroos, lühikese soole sündroom)
kaasneb tsüklosporiini puudulik imendumine/malabsorptsioon. Mitte mikroemulsiooni vormis
esinevalt tsüklosporiini preparaadilt üleviimisega Ciclosporin Sandoz"e kapslitele võib patsientidel
kaasneda tsüklosporiini imendumise märkimisväärne paranemine. Sellistel juhtudel on oluline
hoolikalt järgida ravimi vahetuse kohta käivat informatsiooni.

Annuse kohandamine neerupuudulikkust põdevatel patsientidel
Tsüklosporiini farmakokineetika kohta neerupuudulikkust põdevatel transplantatsiooni läbinud
patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Et kreatiniini taseme tõus seerumis ja
kreatiniinikliirensi langus võivad samuti olla ägeda hülgamisreaktsiooni nähud, eriti pärast neeru
siirdamist, tuleb annust kohandada alles pärast loodetava kasu ja võimaliku ohu põhjalikku kaalumist,
arvestades üldist kliinilist pilti ja tsüklosporiini kontsentratsiooni veres.

Annuse kohandamine maksapuudulikkust põdevatel patsientidel
Maksapuudulikkuse korral võivad mõnedel juhtudel kaasneda suuremad muutused tsüklosporiini
farmakokineetikas. Seetõttu on maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul kohustuslik jälgida
tähelepanelikult tsüklosporiini taset veres (Cmin) ning sellele vastavalt tuleb annust kohandada (vt ka
lõik 5.2).

Lapsed
Vastavaid uuringuid ei ole transplantatsiooni läbinud lastel teostatud. Üle 3 kuu vanustel lastel, kellele
manustati pärast transplantatsiooni tsüklosporiini soovitatud annustes, ei täheldatud erilisi probleeme.
Annused, mis ulatusid soovitatavate annuste ülempiirini, põhjustasid sagedamini tursete,
krambihoogude ja hüpertensiooni teket, mis annuse vähendamisel aga leevenesid või möödusid.
Tsüklosporiini kasutamise kohta psoriaasi ja atoopilise dermatiidiga alla 18-aastastel noorukitel ja
lastel on piiratud andmed, mistõttu ravimit ei tohi kasutada.
Tsüklosporiin on vastunäidustatud reumatoidartriidi näidustusel alla 18-aastastel patsientidel (vt lõik
4.3).

Eakad
Kogemused tsüklosproiini kasutamisest eakatel on piiratud, kuid soovitatud annuste kasutamisel pole
täiendavaid probleeme täheldatud.
Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes olid 17,5% patsientidest 65 aastased ja vanemad. Nendel
patsientidel tekkis suurema tõenäosusega ravi foonil süstoolne hüpertensioon ja seerumi kreatiniini
sisalduse tõus 50% üle baasväärtuse pärast 3-4 kuulist ravi.

Transplantatsiooni ja psoriaasi kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt üle 65-aastaseid patsiente
otsustamaks, kas eakad patsiendid reageerivad ravile noorematest erinevalt. Kliinilise kogemuse põhjal
ei ole täheldatud erinevusi ravivastuses eakate ja nooremate patsientide vahel. Üldjuhul tuleks eakatele
patsientidele annuse määramisel olla ettevaatlik, alustades väikeste annustega ja arvestades sagedasema
maksa-, neeru- ja südamefunktsiooni langusega, kaasuvate haiguste ning teiste ravimite samaaegse
kasutamisega.

d)
Väga rasked psoriaasi vormid
Et tsüklosporiin võib kahjustada neerufunktsiooni, siis enne ravi algust tuleb vähemalt kaks korda
mõõta kreatiniini kontsentratsiooni lähteväärtusi seerumis. Ravi esimese 3 kuu jooksul tuleb
kreatiniini sisaldust seerumis mõõta iga 2 nädala järel. Kui tsüklosporiini annuse korral 2,5 mg/kg/
ööpäevas jääb kreatiniini sisaldus seerumis stabiilseks, siis võib sisaldust määrata 2-kuuliste
intervallide järel. Kui aga manustatakse suuremaid annuseid, tuleb sisaldust kontrollida iga kuu. Kui
kreatiniini sisaldus seerumis suureneb rohkem kui 30% üle selle algväärtuse, siis tuleb isegi sellisel
juhul, kui see jääb normi piiresse, annust 25 ... 50% võrra vähendada. Kui kreatiniini kontsentratsioon
seerumis tõuseb rohkem kui 50% võrra, tuleb annust vähendada vähemalt 50%.

Kui annuse kohandamisele ei teki 1 kuu jooksul vastust, tuleb tsüklosporiinravi lõpetada.

Enne ravi alustamist ja esimese 3 ravikuu jooksul tuleb mõõta ka kusihappe kontsentratsiooni.

Maksimaalsed maksaensüümide ja bilirubiini väärtused ei tohi ületada kahekordset normväärtust.

Kiire remissiooni saavutamiseks tuleb manustada tsüklosporiini annustena 2,5 mg/kg ööpäevas,
jagatuna kaheks üksikannuseks. Kui nahasümptomite osas ei ole ühe kuu jooksul mingit paranemist
märgata, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, astmetena 1 mg/kg ööpäevas, maksimaalselt
kuni 5 mg/kg ööpäevas. Säilitusraviks tuleb annus vähendada madalaima toimiva annuseni.

Tsüklosporiini annust 5 mg/kg ööpäevas ei tohi ületada. Neil patsientidel, kellel 6 nädalat pärast
tsüklosporiinravi annusega 5 mg/kg ööpäevas ei ole tekkinud piisavat paranemist nahasümptomite
osas või kellel toimiv annus ei ole kooskõlas ülal esitatud informatsiooniga, tuleb ravi lõpetada.

Patsientidel, kelle sümptomid vajavad eriti kiiret leevendamist, võib ravi alustada tsüklosporiini
annusega 5 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks üksikannuseks.

e)
Nefrootiline sündroom
Annus tuleb individuaalselt kohandada, pidades silmas efektiivsust (proteinuuria) ja ohutust (peamiselt
kreatiniini kontsentratsioon seerumis). Tsüklosporiini annus ei tohi ületada täiskasvanuil 5 mg/kg
ööpäevas ja lastel 6 mg/kg ööpäevas.

Kiire remissiooni saavutamiseks nefrootilise sündroomi korral tuleb normaalse neerufunktsiooni
korral tsüklosporiini manustada täiskasvanule annuses 5 mg/kg ööpäevas ja lastele 6 mg/kg ööpäevas.
Neerufunktsiooni mitteolulise kahjustuse korral ei tohi tsüklosporiini algannus ületada 2,5 mg/kg
ööpäevas. Selliseid patsiente tuleb väga tähelepanelikult jälgida. Oluline märkus: kreatiniini
kontsentratsioon seerumis üle 200 mol/l täiskasvanuil ja üle 140 mol/l lastel on vastunäidustuseks!

Säilitusraviks tuleb annust järk-järgult vähendada kuni madalaima toimiva annuseni.

Nõutav tsüklosporiini kontsentratsioon täisveres on vahemikus 60...160 ng/ml (mõõdetuna
spetsiifiliste monoklonaalsete antikehade abil). Ravi alguses tuleb iga päev jälgida, et kontsentratsioon
jääks sellesse vahemikku. Pärastpoole tuleb kontsentratsiooni mõõta iga 2 nädala järel.

Kuna tsüklosporiin võib kahjustada neerufunktsiooni, tuleb kreatiniini taset seerumis esimese 3
ravikuu jooksul regulaarselt kontrollida (terve neerufunktsiooniga patsientidel iga kahe nädala järel ja
neerufunktsiooni kahjustuse korral üks kord nädalas).

Kui kreatiniini kontsentratsioon jääb stabiilseks, tuleb pärastpoole taset määrata 2-kuuliste
intervallidega. Kui kreatiniini sisaldus seerumis suureneb rohkem kui 30% võrra algväärtusest
kõrgemale, siis isegi kui see jääb normi piiridesse, tuleb annust 25...50% võrra vähendada. Kui
kreatiniini kontsentratsioon seerumis suureneb rohkem kui 50% võrra, tuleb annust vähendada
vähemalt 50% võrra. Kui 1 kuu jooksul ei teki annuse vähendamisele vastust, tuleb tsüklosporiinravi
lõpetada.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb tsüklosporiini algannust vähendada 25...50% võrra.

Kui tsüklosporiin üksi ei ole piisavalt efektiivne, siis võib soovitada tsüklosporiini kasutamist
kombinatsioonis suukaudsete kortikosteroidide madalate annustega, eriti steroidresistentse nefrootilise
sündroomiga patsientidel.

f)
Raske reumatoidartriit
Patsientide ohutuse tagamiseks reumatoidartriidi ravi ajal tuleb jälgida järgmisi parameetreid,
vähemalt/mitte harvemini kui määratud intervallide järel:
-
vereanalüüs (erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide hulk): ravi alustades ja seejärel iga
4 nädala järel
-
maksafunktsioon: ravi alustades ja seejärel iga 4 nädala järel
-
uriinianalüüs: ravi alustades ja seejärel iga 4 nädala järel
-
vererõhk: ravi alustades, siis 3 kuu vältel iga 2 nädala järel ning seejärel iga 4 nädala järel
-
kaalium, lipiidid: ravi alustades ja seejärel iga 4 nädala järel.

Tsüklosporiini soovituslik annus esimese 6 ravinädala jooksul on 3 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks
üksikannuseks. Kui ravitoime on ebarahuldav, siis võib ööpäevast annust olenevalt taluvusest järk-
järgult suurendada. Tavaliselt ei tohi ületada tsüklosporiini ööpäevast annust 5 mg/kg. Kui annust
suurendada enne seda aega, siis ei ole võimalik aine toimeid täpselt hinnata ning esineb
üleannustamise oht.
Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik kuni 12 nädalane ravi.
Säilitusraviks tuleb annust vähendada kuni madalaima individuaalselt toimiva annuseni.

Tsüklosporiini võib kasutada kombinatsioonis kortikosteroidide madalate annuste ja/või MSPVA
preparaatidega (vt ka lõik 4.5).

g)
Püsiva atoopilise dermatiidi rasked ravile resistentsed vormid
Kuna tsüklosporiin võib kahjustada neerufunktsiooni, siis enne ravi alustamist tuleb kreatiniini
algkontsentratsiooni seerumis vähemalt kaks korda mõõta. Seejärel tuleb kreatiniini sisaldust seerumis
kontrollida iga 2 nädala järel. Kui kreatiniini sisaldus seerumis suureneb rohkem kui 30% võrra üle
algtaseme, siis isegi kui see jääb normi piiridesse, tuleb annust 25...50% võrra vähendada. Kui
kreatiniini kontsentratsioon seerumis suureneb rohkem kui 50%, võrreldes algtasemega, siis tuleb
annust vähendada vähemalt 50% võrra.

Kui 1 kuu jooksul ei teki annuse vähendamisele vastust, tuleb tsüklosporiinravi lõpetada.

Enne ravi alustamist ja selle ajal tuleb mõõta kusihappe kontsentratsioone.

Maksimaalne maksaensüümide ja bilirubiini sisaldus ei tohi ületada kahekordset normväärtust.

Kiire remissiooni saavutamiseks tuleb manustada tsüklosporiini annuseid 2,5 mg/kg ööpäevas. Kui 2
nädala jooksul ei ole saabunud piisavat paranemist, võib ööpäevast annust suurendada maksimaalselt
kuni 5 mg/kg ööpäevas.

Äärmiselt raskete sümptomitega patsientidel võib seisundi kiiremaks kontrolli alla saamiseks olla
õigustatud ravi alustamine annusega 5 mg/kg ööpäevas. Kui on saavutatud rahuldav tulemus, tuleb
annust vähehaaval vähendada ning võimalusel tsüklosporiini kasutamine lõpetada.

Patsientidel, kellel 6 ravinädala jooksul ei ole tekkinud piisavat paranemist sümptomite osas või kellel
tsüklosporiini toimiv annus ületab ülal toodud soovitused, tuleb ravi lõpetada.

Kasutamise meetod ja kestus
Tsüklosporiini tuleb manustada alati ühel ja samal kellaajal.

Kapslid tuleb tervelt alla neelata ning juua peale vett või õunamahla. Kapsleid ei tohi võtta koos
greipfruudimahlaga.

Siirdamise korral:
Kasutamise kestuse kohta puuduvad spetsiifilised piirangud, välja arvatud juhul, kui preparaati
kasutatakse PSVH profülaktikaks või raviks (vt vastavat lõiku).


Väga raskete psoriaasi vormide korral:
Tsüklosporiinravi standardne kestus on tavaliselt 12 nädalat. Kuni 24 nädalat kestnud kontrollitud
kliinilistest uuringutest on tsüklosporiini kasutamise kohta piisavalt kogemusi. Pikemate perioodidena
kasutamise kohta on kogemusi ebapiisavalt. Kui tsüklosporiinravi ajal on arenenud arteriaalne
hüpertensioon, mille adekvaatne ravi osutub võimatuks, siis on soovitatav tsüklosporiinravi lõpetada.

Nefrootilise sündroomi korral:
Kui 3 ravikuu jooksul ei ole tekkinud sümptomid leevenenud, tuleb tsüklosporiinravi lõpetada.

Raske reumatoidartriidi korral:
Kliinilistest uuringutest on tsüklosporiini kasutamise kohta kogemusi kuni 12-kuulise raviperioodi
vältel. Tsüklosporiini kasutamise kohta pikemate perioodide vältel on kogemusi ebapiisavalt. Kui
pärast 3-kuulist ravi ei täheldata olulist paranemist, tuleb tsüklosporiini kasutamine lõpetada.

Püsiva atoopilise dermatiidi raskete, ravile resistentsete vormide korral:
Tavaliselt peaks remissioon saabuma 6...8 ravinädala järel. Suhteliselt väikesest kogumist
valikulistest patsientidest, kel esines hea vastus tsüklosporiinravile ning kellel ei ilmnenud olulisi
taluvuse probleeme, saadi eelkliiniline (preliminary clinical) kogemus, millest nähtub, et kui peetakse
hoolikalt kinni eelpool esitatud ravi jälgimise soovitustest (kreatiniini tase seerumis, vererõhk jne) ja
kasutatakse keskmist annust 2,2 mg/kg ööpäevas, võib tsüklosporiinravi olla efektiivne ja rahuldava
talutavusega kuni 1-aastaste perioodide kestel.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus tsüklosporiini või ravimi mõne abiaine suhtes.
Samaaegne kasutamine takroliimusega.
Samaaegne kasutamine rosuvastatiiniga (vt. lõik 4.5)


Vastunäidustused muude näidustuste korral, välja arvatud organtransplantatsioon
-
Neerufunktsiooni häire (välja arvatud nefrootilise sündroomi näidustusel).
-
Maksafunktsiooni häire
-
Ravile allumatu arteriaalne hüpertensioon.
-
Ravimata infektsioonid (generaliseerumisohu tõttu eriti Herpes zoster-infektsioon ja
tuulerõuged)
-
Teadaolevad või diagnoositud erinevad pahaloomulised kasvajad anamneesis.
-
atoopilise dermatiidi ja psoriaasi näidustusel ei tohi ravimit kasutada lisaks samaaegselt PUVA-
ravi, selektiivse ultraviolettkiirgusravi, retinoidide ega immuunsupressiivse raviga.
-
reumatoidartriidi näidustusel ei tohi tsüklosporiini kasutada alla 18-aastastel patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused
Käesolev preparaat sisaldab mahult 25,5% alkoholi. Kui ravimit kasutada vastavalt soovitustele,
manustatakse iga annusega kuni 1,2 g alkoholi (vastavalt 24/12/6 kapslit). Sellega seoses võib esineda
oht maksahaigust põdevatele, alkoholsõltuvatele, epilepsiat põdevatele ja ajukahjustusega patsientidele
ning rasedatele ja lastele. Teiste ravimite toimed võivad nõrgeneda või tugevneda.

Ettevaatusabinõud
Kuna ravim võib võib kahjustada neerufunktsiooni, tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida,
seda eriti eakatel patsientidel.
Sagedaseks ja tõsiseks ravikomplikatsiooniks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine, mis
võib tekkida ravi esimestel nädalatel. Need muutused on annusest sõltuvad ja tavaliselt taanduvad annuse
vähendamisel. Pikaajalise ravi korral võivad tekkida muutused neerukoes (nt interstitsiaalne fibroos),
mida tuleb eristada transplantaadi äratõukereaktsioonist.
Samuti võib ravim põhjustada annusest sõltuvat bilirubiinisisalduse ning maksaensüümide aktiivsuse
suurenemist seerumis. Tuleb jälgida neeru- ja maksafunktsiooni (vajadusel tuleb annust vähendada).

Kui samal ajal kasutatakse teisi teadaoleva nefrotoksilise potentsiaaliga ühendeid, tuleb sagedaste
intervallidega jälgida neerufunktsiooni (eriti kreatiniini taset seerumis). Märkimisväärse
neerufunktsiooni kahjustuse tuvastamisel tuleb teise samaaegselt manustatava ravimi annust
vähendada või kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.
Patsientidel, kes saavad samaaegselt fibraate sisaldavaid ravimeid, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt
jälgida. Neerufunktsiooni märkimisväärse kahjustuse avastamisel võib osutuda vajalikuks selle teise
ravimi kasutamise lõpetamine (vt lõik 4.5).

Ravi ajal Ciclosporin Sandoz kapslitega tuleb regulaarselt vererõhku mõõta. Arteriaalse
hüpertensiooni raviks tuleb rakendada vastavaid abinõusid.

Enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud on soovitatav mõõta lipiidide taset veres enne ravi
algust ja pärast 1-kuulist ravi. Kui lipiidide tase veres on tõusnud, tuleb kaaluda Ciclosporin Sandoz
kapslite annuse vähendamist ja/või toiduga tarvitatava rasvahulga piiramist.

Tsüklosporiin võib aeg-ajalt esile kutsuda hüperkaleemiat või hüpomagneseemiat või kui need olid
enne olemas, siis ägestada neid seisundeid. Seoses sellega soovitatakse jälgida kaaliumi ja
magneesiumi taset, eriti neerufunktsiooni märkimisväärse kahjustusega patsientidel.

Tsüklosporiini kasutavad patsiendid peavad vältima kaaliumi säästvate diureetikumide ja kaaliumi
sisaldavate ravimite manustamist ning kaaliumi sisaldavate toiduainete rohket tarbimist.

Patsientidega, kellel esineb hüperurikeemia, tuleb olla ettevaatlik. Vt spetsiifilist informatsiooni
lõigust "Väga rasked psoriaasi vormid".

Tsüklosporiin võib suurendada healoomulise intrakraniaalse hüpertensiooni riski. Vältimaks
võimalikku nägemise kaotust tuleb suurenenud intrakraniaalse rõhu kahtlusega patsiente uurida ja
healoomulise intrakraniaalse hüpertensiooni diagnoosi puhul tsüklosporiini kasutamine lõpetada.

Sarnaselt teiste immunosupressantidega suurendab tsüklosporiin lümfoomide ja teiste, eriti naha,
pahaloomuliste kasvajate tekke riski. Suurenenud oht on seotud pigem immunosupressiooni tugevuse ja
kestvusega, kui kindla ravimiga, mistõttu immunosupressantide (sh tsüklosporiin) kombinatsioonravisse
tuleb suhtuda ettevaatusega, kuna see võib viia lümfoproliferatiivsete muutusteni ja organite kasvajate
tekkeni, millest mõned on osutunud fataalseteks.

Naha pahaloomulise kasvaja potentsiaalse ohu tõttu tuleb tsüklosporiini kasutavaid patsiente hoiatada, et
nad hoiduksid liigse ultraviolettkiirguse eest.

Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin bakteriaalsete, seen-, parasiit- ja
viirusinfektsioonide teket. Kuna see võib olla fataalse lõppega, tuleb rakendada ennetusabinõusid, eriti
pikaajalise kombineeritud immunosupressiivse ravi korral.


Nifedipiin võib esile kutsuda igemete hüperplaasiat, mistõttu seda ei tohi kasutada patsientidel, kellel
esineb tsüklosporiinravi ajal igemete vohamine (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiinravi ajal on kaitsepookimine elusvaktsiinidega vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik tsüklosporiini koosmanustamisel lerkanidipiiniga (vt lõik 4.5).

Teised näidustused peale siirdamise
Kui tsüklosporiinravi ajal tekkinud arteriaalset hüpertensiooni on võimatu kontrolli alla saada, tuleb
annust vähendada või ravi lõpetada.

Nii nagu muu immuunsupressiivse ravi korral, esineb ka tsüklosporiini kasutamise ajal kõrgenenud
oht lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks ja pahaloomuliste kasvajate arenemiseks, eriti nahal.
Tsüklosporiini saavaid patsiente, eriti neid, kelle ravi kestab pikemat aega, tuleb tähelepanelikult
jälgida nende häirete esimeste tunnuste osas. Prekantseroossete või kantseroossete muutuste
tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tähtsaks ohutusabinõuks ravi jälgimisel transplantatsioonipatsientidel ning nefrootilise sündroomiga
patsientidel on tsüklosporiini kontsentratsiooni mõõtmine täisveres monoklonaalsetel antikehadel
põhinevate metoditega (vt lõik 4.2 "Annused ­ Elundisiirdamised").

Ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral
Kuna tsüklosporiin on nefrotoksiline ravim, tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus vähemalt 2 korral
enne ravi algust ja hiljem 2-nädalaste intervallidega ravi esimese 3 kuu vältel ja seejärel 1 kord kuus.
Pärast 6-kuulist ravi tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata iga 4 kuni 8 nädala tagant sõltuvalt
haiguse stabiilsusest, teistest kasutatavatest ravimitest ja teistest haigustest. Sagedasemad kontrollid on
vajalikud tsüklosporiini annuse suurendamisel või paralleelse ravi alustamisel mittesteroidsete
põletikuvastaste ravimitega või viimaste annuse suurendamisel.
Kui seerumi kreatiniinisisaldus ületab 30% võrra lähtenivoo enam kui ühes analüüsis, tuleb
tsüklosporiini annust vähendada. Kui seerumi kreatiniinisisaldus suureneb rohkem kui 50%, on 50%
annuse vähendamine kohustuslik. Need soovitused kehtivad ka siis, kui haige muud laboratoorsed
näitajad on normi piires. Kui annuse vähendamine ei osutu 1 kuu vältel kreatiniinisisalduse
vähendamisel piisavaks, tuleb tsüklosporiini manustamine lõpetada.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel reumatoidartriidiga
patsientidel tuleb vastavalt ülalkirjeldatule tähelepanelikult jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.5).
Mittesteroidsete põletikuvastatse ravimite potentsiaalse hepatotoksilisuse tõttu tuleb tsüklosporiini
samaaegsel kasutamisel reaumatoidartriidiga patsientidel jälgida regulaarselt maksafunktsiooni.
Sarnaselt teistele pikaajaliste immunosupressiivsetele ravidele on tsüklosporiinravi ajal suurenenud
oht lümfoproliferatiivsete muutuste tekkeks. Eriline ettevaatus on vajalik tsüklosporiini
kombineerimisel metotreksaadiga.

Ettevaatusabinõud psoriaasi korral
Kuna tsüklosporiin on nefrotoksiline ravim, tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus vähemalt 2
korral enne ravi algust ja hiljem 2-nädalaste intervallidega ravi esimese 3 kuu vältel. Seejärel, kui
kreatiniinisisaldus on stabiilne, tuleb määramine teha korra kuus. Kui seerumi kreatiniinisisaldus
ületab 30% võrra lähtenivoo enam kui ühes analüüsis, tuleb tsüklosporiini annust vähendada 25...50%
võrra. Need soovitused kehtivad ka siis, kui haige muud laboratoorsed näitajad on normi piires. Kui
annuse vähendamine ei osutu 1 kuu vältel kreatiniinisisalduse vähendamisel piisavaks, tuleb
tsüklosporiini manustamine lõpetada.
Eakate patsientide ravimisel on vajalik neerufunktsiooni näitajate regulaarne jälgimine.
On täheldatud, et psoriaasihaigetel, kes saavad tsüklosporiini, nagu konventsionaalset ravi saavatel
haigetelgi, võivad tekkida pahaloomulised kasvajad (eriti nahakasvajad). Psoriaasile ebatüüpiliste
nahakahjustuste korral, mil kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb enne
tsüklosporiinravi alustamist teha biopsiauuring. Naha maliigsete ja prekantseroossete muutustega
haigetel võib tsüklosporiini kasutada vaid pärast nahakahjustuste ravi või juhul, kui puudub mõne teise
efektiivse ravi valikuvõimalus. Üksikutel tsüklosporiiniga ravitud psoriaasihaigetel on täheldatud
lümfoproliferatiivsete muutuste teket ravi vältel. Need reageerivad kiiresti ravi lõpetamisele.
Tsüklosporiini kasutamise ajal tuleb vältida ultraviolett B kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat.
Patsiendid peavad vältima liigset päikese käes olemist.

Ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral
Kuna neerufunktsiooni eelneva kahjustusega patsientidel võib tsüklosporiinravi ajal tekkida
neerufunktsiooni edasine halvenemine, siis tuleb neid tähelepanelikult jälgida. Kui seerumi
kreatiniinisisaldus ületab 30% võrra lähtenivoo enam kui ühes analüüsis, tuleb tsüklosporiini
annust vähendada 25...50% võrra. Kreatiniini kontsentratsiooni algväärtuse piir on täiskasvanuil 200
mol/l ja lastel 140 mol/l. Patsientidele, kelle kreatiniinisisaldus ei ole normi piires, tuleb
alguses manustada 2,5 mg/kg ööpäevas ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Nefrootilise sündroomiga patsientidele ei tohi tsüklosporiinravi ordineerida, kui neil esineb
kontrollimatu arteriaalne hüpertensioon. Vanuritel esineb suurem neerufunktsiooni halvenemise oht.
Mõnel nefrootilise sündroomiga patsiendil võib olla raske tsüklosporiinist tingitud neerukahjustust ära
tunda, kui sellega kaasneb samaaegne kliiniliste sümptomite vähenemine. Seega kui nefrootilise
sündroomi ravi tsüklosporiiniga peab kestma pikemat aega (nt kauem kui 1 aasta), on soovitatav teha
neerubiopsia.
Haigetel, kellel esines nefrootiline sündroom ja keda raviti immuunsupressiivsete ravimitega (sh
tsüklosporiin), on mõnikord tekkinud maligniseerumine (sh Hodgkini lümfoom).

Ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral
Kuna tsüklosporiin on nefrotoksiline ravim, tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus vähemalt 2
korral enne ravi algust ja hiljem 2-nädalaste intervallidega ravi esimese 3 kuu vältel. Seejärel, kui
kreatiniinisisaldus on stabiilne, tuleb määramine teha korra kuus. Kui seerumi kreatiniinisisaldus
ületab 30% võrra lähtenivoo enam kui ühes analüüsis, tuleb tsüklosporiini annust vähendada 25...50%
võrra. Need soovitused kehtivad ka siis, kui haige muud laboratoorsed näitajad on normi piires. Kui
annuse vähendamine ei osutu 1 kuu vältel kreatiniinisisalduse vähendamisel piisavaks, tuleb
tsüklosporiini manustamine lõpetada.
Eakate patsientide ravimisel on vajalik neerufunktsiooni näitajate regulaarne jälgimine.
Healoomuline lümfadenopaatia on sageli seotud atoopilise dermatiidi nähtudega, mis võib
iseeneslikult või ravi käigus taanduda. Tsüklosporiin-ravi käigus täheldatud lümfadenopaatiat tuleb
regulaarselt jälgida. Kui lümfadenopaatia ei taandu ravi käigus, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia,
et välistada lümfoom.
Enne tsüklosporiinravi alustamist peavad tuulerõugeviiruse nakkused ja muud viirusinfektsioonid (sh.
mollusk, kondüloom, rohked tüükad/käsnad ) olema paranenud.
Enne tsüklosporiinravi alustamist peavad manifestsed Herpes simplex- ja Herpes zoster-infektsioonid
olema paranenud. Siiski kui need peaksid tekkima tsüklosporiinravi kestel, siis eeldades, et tegemist ei
ole raske infektsiooniga, ei kujuta need endast põhjust tsüklosporiinravi lõpetamiseks.
Naha Staphylococcus aureus infektsioon ei ole tsüklosporiinravi absoluutne vastunäidustus, kuid tuleb
rakendada sobivat antibiootikumravi. Erütromütsiini suukaudset kasutamist tuleb vältida, kuna on
teada, et see võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni tõusu veres (vt lõik 4.5). Kui
alternatiivse ravi võimalus puudub, siis on soovitatav hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni
veres ja neerufunktsiooni ning kontrollida tsükloporiini kõrvaltoimete tunnuste esinemist.

Patsiendid peavad vältima liigset päikese käes olemist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasutamist koos takroliimusega tuleb vältida suurenenud nefrotoksilisuse ohu tõttu (vt lõik 4.3).

Tüklsoporiin võib suurendada HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ja kolhitsiini toksilist
toimet, võivad tekkida ka lihasvalu ja ­nõrkus, müosiit või harvem rabdomüolüüs. Risk on suurem
neerufunktsiooni häirega patsientidel. Nende ravimite kooskasutamist tuleb hoolikalt kaaluda. Kui
siiski osutub vajalikuk tüsklosporiini ja statiini samaaegne kasutamine, tuleb tutvuda vastava statiini
ravimi omdaduste kokkuvõttega, et täpsustada annuste vähendamise vajadust. Statiinravi tuleb ajutiselt
edasi lükata või katkestada patsientidel, kellel esineb müopaatia sümptomeid või kellel on
eelsoodumus/tõenäosus ägeda neerukahjustuse tekkeks, kaasa arvatud sekundaarne rabdomüolüüsi
tagajärjel tekkinud neerupuudulikkus.
Rosuvastatiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsüklosporiini ja teiste immuunsupressantide samaaegse kasutamise kohta vt lõik 4.4.

Tsüklosporiini kasutamisel kombinatsioonis teiste teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega (nt
aminoglükosiidid nagu gentamütsiin ja tobramütsiin, amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, melfalaan,
trimetoprim ja sulfametoksasool, vankomütsiin ning mittesteroidsed põletikuvastased ained nagu
diklofenak, naprokseen ja sulindak) tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4"). Nende ravimite täiendav
manustamine tsüklosporiinravi ajal või annuse suurendamise korral nõuab hoolikat neerufunktsiooni
jälgimist.

Siirdatud elundiga patsientidel, kes on saanud samaaegset ravi fibraatidega (nt besafibraat, fenofibraat
­ vt ka lõik 4.4) on teatatud märkimisväärsest kuid pöörduvast neerufunktsiooni halvenemisest (mis
väljendus seerumi kreatiniini sisalduse suurenemisena). Nendel patsientidel tuleb seetõttu
neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Neerufunktsiooni olulise halvenemise puhul tuleb kaasuv ravi
katkestada.

Tsüklosporiini ja diklofenaki samaaegse kasutamisega kaasneb dikofenaki biosaadavuse märgatav
tõus, millest tuleneb pöörduva neerupuudulikkuse tekke oht. See diklofenaki biosaadavuse tõus on
arvatavasti omistatav aine esmase maksapassaazi vähenemisele, mis on muidu kõrge. Seetõttu tuleb
diklofenaki annust vastavalt vähendada.

Orlistat pärsib toidurasvade imendumist ning võib seetõttu tsüklosporiini biosaadavust mõjustada.
Senised kogemused on näidanud, et see võib kehtida ainult suu kaudu manustatavate
tsüklosporiinipreparaatide korral (vt lõik 4.4).

Mitmed ravimid võivad tsüklosporiini metabolismis ja eliminatsioonis osalevate maksaensüümide
(eriti CYP3A4) konkureeriva pärssimise või stimuleerimise kaudu suurendada või vähendada
tsüklosporiini kontsentratsiooni veres. Tsüklosporiin on samuti CYP3A4 ja paljude ravimite
väljavoolu transportija P-glükoproteiini inhibiitor ning võib põhjustada selle ensüümi ja/või
transportija substraatideks olevate samaaegselt kasutatavate ravimite plasmakontsentratsiooni
suurenemist.

Aineteks, mis võivad suurendada tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, on ketokonasool ja ­ selles
osas nõrgema toimega ­ flukonasool ja itrakonasool; mõned makroliidantibiootikumid nagu
erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiin, posinomütsiin ja pristinamütsiin; doksütsükliin;
suukaudsed kontratseptiivid; propafenoon; metüülprednisoloon (suur annus); metoklopramiid;
danasool; amiodaroon; sapphape ja selle derivaadid ning mõned kaltsiumi antagonistid (nt diltiaseem,
nikardipiin, verapamiil ja mibefradiil) (vt ka lõik 4.4). Nifedipiini ja tsüklosporiini koosmanustamist
tuleb vältida (vt lõik 4.4).
Ained, mis võivad vähendada tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, on barbituraadid, karbamasepiin,
okskarbasepiin, fenütoiin, metamisool, sulfinpürasoon, terbinafiin, rifampitsiin, naftsilliin,
oktreotiid, probukool, orlistat, tiklopidiin, troglitasoon, naistepuna sisaldavad preparaadid ja
veenisiseselt (kuid mitte suu kaudu) manustatav sulfadimidiin, trimetoprim, bosentaan (vt ka lõik 4.4).
Kui kombineeritud kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida tsüklosporiini
kontsentratsiooni ja vajadusel korrigeerida annust.

Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini kliirensit. Selle tulemuseks võib olla digoksiini toksilisuse
suurenemine. Seepärast soovitatakse nende ravimite ja tsüklosporiini samaaegset kasutamist
põhjalikult kaaluda.
Tsüklosporiin võib vähendada prednisolooni ja etoposiidi kliirensit.
Metüülprednisolooni suured annused suurendada tsüklosporiini sisaldust veres.

Pärast tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamist suurenes lerkanidipiini AUC kolmekordseks ja
tsüklosporiini AUC 21%, mistõttu on vajalik ettevaatus tsüklosporiini koosmanustamisel
lerkanidipiiniga (vt lõik 4.4).

Kaaliumirikkad toiduained ja kaaliumi sisaldavad ravimid või kaaliumi säästvad ravimid (nt kaaliumi
säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin II retseptori
antagonistid)t võivad märkimisväärselt suurendada seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin võib põhjustada repagliniidi plasmakontsentratsiooni suurenemist ning seeläbi võib
suureneda hüpoglükeemia risk.

N-metüültiotetrasooltsefalosporiinide manustamisel täheldati disulfiraami-taolist efekti (nt Antabus)
(vt ka lõik 4.4).

Uuringutes täheldati seerumi kreatiniinitaseme tõusu everoliimuse või siroliimuse kasutamisel koos
täisannustes tsüklosporiini mikroemulsiooniga. See toime on pöörduv tsüklosporiini annuse
vähendamisel. Everoliimus ja siroliimus mõjutasid tsüklosporiini farmakokineetikat vähesel määral.
Tsüklosporiini kasutamine koos everoliimuse ja siroliimusega suurendab oluliselt viimaste
plasmakontsentratsiooni.

Tsüklosporiini immuunsupressiivse toime tõttu ei saa välistada ebatüüpilisi ja potentsiaalselt ohtlikke
reaktsioone elusvaktsiinidega kaitsepookimisele. Seega elusvaktsiinidega kaitsepookimine on
tsüklosporiinravi ajal vastunäidustatud (vt ka lõik 4.3). Tõenäoliselt väheneb vastus inaktiveeritud
vaktsiinidele. Seetõttu tuleb pookimise edukuse kontrollimiseks rakendada tiitri mõõtmist.
Immuunvastus surnud mikroorganismidega kaitsepookimisele võib väheneda. Ka sellisel juhul tuleb
pookimise edukust kontrollida (nt antikehade tiitri mõõtmine).

Greipfruudimahl toimib koos tsütokroom P450 süsteemiga ning võib seetõttu põhjustada
tsüklosporiinitaseme tõusu veres. Siiski selle toime ulatus omab suuri individuaalseid erinevusi ning ei
ole ennustatav .

4.6 Rasedus ja imetamine

Loomuuringutes ei tuvastatud tsüklosporiinil mingeid teratogeenseid toimeid. Piiratud kogemus
ohutuse osas, mis on saadud kasutamisest rasedatel, ei anna samuti mingeid tõendeid teratogeense
toime kohta.

Siiski osutab olemasolev informatsioon sellele, et võimalikud on enneaegne sünnitus, loote surm,
üsasisese arengu häire ja immuunsupressioon vastsündinul.

Tsüklosporiini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.
Tsüklosporiini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida.

Tsüklosporiin ja alkohol (sisaldub samuti kapslites, vt lõik 6.1) imenduvad emapiima. Tsüklosporiini
manustavad imetavad emad ei tohi last rinnapiimaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole andmeid et tsüklosporiin omaks märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise
võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Tsüklosporiinravi kõrvaltoimed olenevad tavaliselt annusest ning reageerivad annuse vähendamisele.
Üldine kõrvaltoimete profiil on ühesugune kõigi näidustuste lõikes, ehkki nende esinemissageduste ja
raskusastmete osas on erinevusi. Kuna transplantatsiooni/siirdamise läbinud patsiendid vajavad
kõrgemaid küllastusannuseid, siis sellel patsiendigrupil võivad kõrvaltoimed esineda sagedamini ning
olla raskemad kui neil, kes saavad ravi teiste näidustuste tõttu.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Immunosupressiivset ravi (sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme) saavatel
patsientidel on suurem risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen-, parasitaarsed
infektsioonid) (vt lõik 4.4). Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.
Olemasolevad infektsioonid võivad samuti süveneda. Kirjeldatud on surmaga lõppenud juhtusid.

Vereloome
Aeg-ajalt: aneemia.
Harv: leukopeenia.
Üksikjuhtudel:
trombotsütopeenia kombinatsioonis mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia ja
neerupuudulikkusega (hemolüütilis-ureemiline sündroom).

Seedetrakti häired
Sage: igemete hüperplaasia/hüperplastiline gingiviit, mao ja soolte tüsistused, nt isutus, iiveldus,
oksendamine, kõhulahtisus, gastriit või gastroenteriit.
Aeg-ajalt: maohaavand.
Harv: pankreatiit.
Üksikjuhtudel: koliit.

Maksa ja sapiteede häired
Tsüklosporiin võib põhjustada bilirubiini ja maksaensüümide sisalduse suurenemist seerumis. See
toime näib olevat annusest sõltuv ja pöörduv. Sellise toime ilmnemisel tuleb annust vähendada.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: liigkarvasus.
Aeg-ajalt: akne, nahalööve või allergilised nahareaktsioonid, alopeetsia.
Harv: erüteem, sügelus.

Psoriaasi põdevatel patsientidel, kes said pärast tavapärast ravi tsüklosporiini, on täheldatud
pahaloomuliste kasvajate arenemist, eriti nahal.

Südame ja veresoonkonna häired
Sage: arteriaalne hüpertensioon.
Harv: südame isheemiatõbi.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
On registreeritud pahaloomuliste kasvajate ja lümfoproliferatiivsete toimete arengut. Nende
esinemissagedus ja levik oli samasugune nagu konventsionaalset immuunsupressiivset ravi saavatel
patsientidel.
Mõnel tsüklosporiiniga ravitud psoriaasiga patsiendil on täheldatud healoomulisi
lümfoproliferatiivseid häireid ning B- ja T-rakulist lümfoomi ­ need toimed kadusid kohe pärast
ravimi kasutamise lõppu.
Tsüklosporiini suurte annuste kasutamise ajal võib esineda kõrgenenud infektsioonioht (võrdle eespool
antud soovituslikke annuseid siirdamise läbinud patsientidele).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: lihaskrambid, lihasvalu, lihasnõrkus, müopaatia.

Närvisüsteemi ja meeleelundite häired
Väga sage: treemor, väsimus, peavalu,
Sage: paresteesiad (eriti kipitustunne kätes ja jalgades, tavaliselt ravi esimesel nädalal).
Aeg-ajalt: krambid.
Harv: motoorne polüneuropaatia; entsefalopaatia, mis võib manifesteeruda mitmesugusel kujul:
segasusseisundid, teadvushäired mõningatel juhtudel kuni koomani, nägemis- ja kuulmiskahjustus,
motoorikahäired, kortikaalne pimedus/amauroos, kurtus, parees (hemipleegia, tetrapleegia), ataksia,
agitatsioon, unehäired.
Üksikjuhtudel: papilli ödeem.

Neerude ja kuseteede häired
Kõige sagedasemaks ja arvatavasti potentsiaalselt kõige raskemaks komplikatsiooniks on kreatiniini ja
uurea tõus seerumis, mis võib tekkida tsüklosporiinravi esimestel nädalatel. Selle toime põhjustajaks
on funktsionaalsed muutused neerudes, see oleneb annusest, on pöörduv ning tavaliselt reageerib
annuse vähendamisele.
Tsüklosporiini kestval kasutamisel esineb mõnel patsiendil oht neerukahjustuseks, millega kaasnevad
struktuurilised muutused (nt interstitsiaalne fibroos) ­ patsientidel, kes on saanud neeru siiriku, tuleb
neid eristada transplantaadi äratõukereaktsioonist.
Harvadel juhtudel on tsüklosporiiniga seotud neerude struktuurilisi muutusi täheldatud ilma kaasneva
kreatiniinitaseme tõusuta seerumis.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: vere lipiidisisalduse vähene ja pöörduv suurenemine, eriti kortikosteroidide samaaegsel
kasutamisel.
Aeg-ajalt: kaalutõus, hüperglükeemia, hüperurikeemia, podagra, hüperkaleemia või eelneva
hüperkaleemia ägenemine, hüpomagneseemia.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: mööduv düsmenorröa, amenorröa.
Harv:, günekomastia.

Muud
Aeg-ajalt: näoturse.
Harv: palavik, kuumahood.

4.9 Üleannustamine

a)
Intoksikatsiooni sümptomid
Üleannustamise kohta on vähe andmeid. Pärast kuni 10 g tsüklosporiini (ligikaudu 150 mg/kg)
suukaudset manustamist on täheldatud oksendamist, unisust, peavalu, tahhükardiat ning mõnedel
patsientidel mõõdukat mööduvat neerupuudulikkust. Võivad esineda mööduvad nefrotoksilised
toimed.
Enneaegselt sündinud imikutel on pärast juhuslikku/tahtmatut parenteraalset üleannustamist täheldatud
raskeid intoksikatsioonisümptomeid.

b)
Intoksikatsiooni ravi
Vajadusel tuleb rakendada üldisi toetusmeetmeid. Tsüklosporiin ei dialüüsu ega elimineeru aktiivsöe
abil, ehkki tema väikesi koguseid saab aktiivsöe abil enterohepaatilisest ringest eemaldada. Seega saab
tsüklosporiini eliminatsiooni soodustada ainult mittespetsiifiliste meetmete, nt maoloputuse abil.
Kasulikuks võib osutuda oksendamise esilekutsumine, kui seda on võimalik teha esimestel tundidel
pärast manustamist.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Selektiivsed immuunsupressiivsed ained
ATC-kood: L04AD01

Tsüklosporiin on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev
immuunsupressiivne aine, mida on edukalt kasutatud neeru, pankrease, luuüdi, maksa, südame, ning
südame ja kopsu allogeensete siirdamisoperatsioonide puhul.

Erinevate uuringute tulemused näitavad, et tsüklosporiin pärsib järgmiste rakulise immuunsuse
reaktsioonide arengut: immuunsus pärast allotransplantaadi siirdamist, hilist tüüpi
ülitundlikkusreaktsioon, eksperimentaalne allergiline entsefalomüeliit, Freundi adjuvandi poolt
indutseeritud artriit, transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon ja T-rakkude vahendatud antikehade
moodustumine. Tsüklosporiin blokeerib lümfotsüüte rakutsükli G0- ja G1-faasis. See pärsib ka
lümfokiinide, sh interleukiin-2 produktsiooni ja vabanemist.

Olemasolevad andmed näitavad, et tsüklosporiin toimib spetsiifiliselt ja pöörduvalt lümfotsüütidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüklosporiin jaotub organismis peamiselt väljaspool ringlevat verd ning tema jaotusruumala on 3...5
l/kg. Veres sõltub jaotumine toimeaine kontsentratsioonist: 33...47% plasmas, 4...9% lümfotsüütides,
5...12% granulotsüütides ja 41...58% erütrotsüütides.

Plasmas seondub tsüklosporiin ligikaudu 90% ulatuses valkudega, peamiselt lipoproteiinidega.

Tsüklosporiini metabolismi käigus moodustub ligikaudu 15 erinevat metaboliiti. Peamiseks
metaboliseerijaks on tsütokroom P450 sisaldav monooksüdaasi süsteem maksas. Peamisteks
metabolismiteedeks on mono- ja dihüdroksüülimine molekuli erinevates kohtades. Kõik tänaseni
kindlaks tehtud metaboliidid sisaldavad esialgse aine tervet peptiidstruktuuri. Ükski metaboliit ei oma
üle 10% esialgse aine immuunsupressiivsest aktiivsusest. Eliminatsioon toimub peamiselt sapi kaudu
ning ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga. Ainult 0,1% esialgsest ühendist elimineerub
uriiniga.

Tsüklosporiini lõpliku poolväärtusajana on registreeritud väga erinevaid andmeid, sõltuvalt kasutatud
analüüsimeetodist ja patsiendigrupist. See oli tervetel vabatahtlikel 6,3 tundi, raske maksahaigusega
patsientidel 20,4 tundi ning neerusiiriku retsipientidel ligikaudu 11 tundi (ulatus: 2...25 tundi).

Jaotusruumala siiriku saanud lastel ja nefrootilise sündroomiga lastel on ligikaudu sama nagu
täiskasvanuil. Siiski on tsüklosporiini kliirens lastel ligikaudu kaks korda kiirem kui täiskasvanuil.

Üleminekul madalama biosaadavusega preparaadi kasutamiselt, kusjuures annuste suhe oli 1:1,
ilmnes, et minimaalne kontsentratsioon veres oli võrreldav. Siiski paljudel patsientidel esinevad
kõrgem maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) ja suurem ringleva tsüklosporiini
hulk/kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC). Väikesel osal patsientidest võivad need toimed olla
kaalukamad ning omada kliinilist tähtsust.

Tsüklosporiini kapslid ja tsüklosporiini lahus on bioekvivalentsed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirel (LD50: 107 mg/kg), rotil (LD50: 25 mg/kg) ja küülikul (LD50: >10 mg/kg) avaldusid ägedad
toksilised toimed pärast tsüklosporiini i.v. manustamist järgmiste nähtudena: hüperventilatsioon,
väsimus, lihaskrambid ja pilomotoorne reaktsioon. Pärast suukaudset manustamist esines ka
kaalulangus ja kõhulahtisus [LD50: 2329 mg/kg (hiirtel), 1480 mg/kg (rottidel) ja >1000 mg/kg
(küülikutel)].

Kroonilise toksilisuse uuringutest koeral ja reesusmakaagil ei tulenenud suukaudsete annuste kuni 200
mg/kg ööpäevas manustamisest mingeid tuvastatavaid toksilisi toimeid. Hiirtel ja rottidel läbiviidud
78- ja 104-nädalastes uuringutes esines kõige suuremate manustatud annuste (vastavalt 16 ja 8 mg/kg
ööpäevas) korral suremuse tõus, mis oli tingitud toksilistest toimetest maksale ja neerudele.

Tsüklosporiinil ei tuvastatud teratogeenseid toimeid. Ometi annuste puhul, mis olid toksilised
emasloomale (alates 30 mg/kg ööpäevas rotil ja alates 100 mg/kg ööpäevas küülikul), esines
embrüotoksilisi toimeid (pre- ja postnataalse suremuse tõus, loote kaalu langus, millega kaasnes
skeleti arengu aeglustumine). Kuni annusteni 5 mg/kg ööpäevas ei esinenud ei isastel ega emastel
rottidel viljastumisvõime kahjustust.

Standardsetes toksikoloogilistes mudelites tõestati, et tsüklosporiinil ei ole mutageenset ega
kantserogeenset potentsiaali.


6.
FARMATSEUTILISED OSAD

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba etanool
Zelatiin
Glütserool
Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40
Makrogool 400
70% sorbitooli lahus (mittekristalliseeruv)
Tokoferosolaan
Destilleeritud vesi
Raud(III)oksiid

6.2 Sobimatus

Seni ei ole ühtki registreeritud.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud alumiinium-alumiinium blisterribadesse, mis paiknevad pappkarbis.

Originaalpakendid sisaldavad 50 ja 100 (2x50) kapslit.

6.6 Kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhend

Erinõudeid ei ole.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia

8.
MÜÜGILOA NUMBRID


Ciclosporin Sandoz 25 mg pehmekapslid: 431704
Ciclosporin Sandoz 50 mg pehmekapslid: 431804
Ciclosporin Sandoz 100 mg pehmekapslid: 431904


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

6.02.2004/17.04.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2009