Campto - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Campto 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kontsentraat sisaldab 20 mg/ml irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (ekvivalentne 17,33 mg/ml
irinotekaanile). Campto viaalid sisaldavad 40 mg, 100 mg või 300 mg
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
INN. Irinotecanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Campto on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalvähi raviks:

kombineerituna 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud haiguse korral ilma eelneva
kemoteraapiata,

monoteraapiana haigetel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi
andnud.

Campto kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR)
ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kes
ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi või juhul, kui irinotekaani sisaldav
tsütotoksiline ravi ei ole olnud tõhus (vt lõik 5.1).

Campto kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud jäme- või
pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku ravina.

Campto kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta on näidustatud
metastaatilise kolorektaalvähi patsientide esmavaliku ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Campto infusioonilahust tuleb manustada perifeersesse või tsentraalsesse
veeni.

Soovitatav annus:

Monoteraapia (varem ravitud patsiendid):
Campto soovitatav annus on 350 mg/m2 manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti
jooksul kord iga kolme nädala tagant (vt lõigud 6.6 ja 4.4).

1
Kombineeritud ravi (varem ravimata patsiendid):
Campto ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on
kindlaks tehtud järgmise skeemi korral (vt lõik 5.1):

Campto ja 5FU/FA iga kahe nädala tagant.
Campto soovitatav annus on 180 mg/m2 iga kahe nädala järel manustatuna intravenoosse infusioonina
30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.

Tsetuksimabi annustamine ja manustamisviis kombinatsioonravis on toodud ravimi tooteinfos.
Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust nagu varem kasutatud irinotekaani sisaldava
skeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei manustata varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi infusiooni
lõppemist.

Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet bevatsizumabi ravimi omaduste
kokkuvõttest.

Kapetsitabiini annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet kapetsitabiini ravimi omaduste
kokkuvõtte vastavatest lõikudest (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine:

Campto"t tuleb manustada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest, nii et nende raskusaste NCI-CTC
(Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0...1 ja raviga
seotud diarröa oleks täielikult taandunud.
Järgneva infusioonravi alguses tuleb Campto ja 5FU (kui viimast kasutatakse) annust vähendada,
lähtudes eelneva infusiooni ajal täheldatud raskeimatest kõrvaltoimetest. Ravi peaks edasi lükkama
1...2 nädalat, võimaldamaks taastumist raviga seotud kõrvaltoimetest.

Järgmiste kõrvaltoimete korral peaks Campto ja/või 5FU annust vähendama 15...20%:

hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3.­4.
raskusastme neutropeenia ja 2.­4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste)),

mitte-hematoloogilised kõrvaltoimed (3.­4. raskusaste).

Tsetuksimabi kombinatsioonravi korral irinotekaaniga tuleb annuste kohandamise soovitusi järgida
ravimi tooteinfo kohaselt.

Bevatsizumabi koosmanustamisel Campto, 5FU või FAga tuleb annuseid kohandada bevatsizumabi
tooteomaduste kokkuvõtte põhjal.

Kasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel ja vanemaealistel on soovitatav
kapetsitabiini algannuse vähendamine 800 mg/m2 kaks korda ööpäevas vastavalt kapetsitabiini ravimi
omaduste kokkuvõttele. Kombineeritud ravi korral saate teavet soovitatavate annustamise
kohandamiste kohta kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi kestus:

Campto-ravi jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilise
toime ilmnemiseni.

Patsientide grupid:

Maksakahjustusega patsiendid: Monoteraapia: Campto algannuse määramisel patsientidele, kelle
üldseisund on 2, tuleb lähtuda bilirubiinisisaldusest veres (kuni kolm korda üle normi ülemise piiri).
Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ja protrombiiniaeg üle 50%, on irinotekaani kliirens
langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk tõusnud. Seega peab ülaltoodud
patsientide rühmal kord nädalas kontrollima verevalemit.
2

Kui bilirubiin on tõusnud kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri, on Campto soovitatav annus
350 mg/m2.

Kui bilirubiin on 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, on soovitatav annus 200 mg/m2.

Kui aga bilirubiin on enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri, ei tohi Campto"t manustada (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).
Kombinatsioonravi kohta Campto"ga maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid: Campto"t ei soovitata kasutada neerukahjustustega patsientidel, kuna
sellel patsientide rühmal ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb selle
patsientide rühma puhul annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini bioloogiliste
funktsioonide häirumist. Seda patsientide rühma tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused


Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).

Anamneesis raske ülitundlikkusreaktsioon vastuseks irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadile või
mõnele ravimis Campto sisalduvale abiainele.

Rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõigud 4.6 ja 4.4).

Bilirubiini sisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).

Raske luuüdi puudulikkus.

WHO skaala järgi üldseisund >2.

Samaaegne kasutamine koos naistepuna ürdiga(vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi, bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta saate teavet
vastavate ravimite tooteinfodest.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Campto kasutamisel tuleb piirduda ühikutega, mis on kindlaksmääratud tsütotoksilise kemoteraapia
jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud onkoloogi
juhendamisel.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades määratakse järgmistel juhtudel Campto ravi
ainult pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:

patsientidel, kellel esineb mingi riskitegur, eriti kelle üldseisund WHO skaala järgi = 2.

harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi
(vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikutarbimisega
hilise kõhulahtisuse tekke järgselt). Selliseid patsiente soovitatakse haiglatingimustes rangelt
jälgida.

Campto monoteraapia korral kasutatakse tavaliselt manustamist iga kolme nädala järel. Patsientidel,
kes vajavad tihedamat jälgimist või kelle puhul on eriti suur risk tõsise neutropeenia tekkimiseks,
võiks kasutada iganädalast skeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse esinemise võimalusest hiljem kui 24 tundi pärast
Campto manustamist ja igal ajal enne järgmist tsüklit. Monoteraapia korral oli esimese vedela iste
algus keskmiselt 5. päeval pärast Campto infusiooni. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima
oma arsti ja viivitamatult alustama vastavat ravi.
Suurem kõhulahtisuse risk esineb patsientidel, kes on varem saanud kõhu/vaagnaelundite piirkonda
kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus >2 ja naistel. Kui
kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul kui patsiendil esineb
samaaegselt neutropeenia.

3
Niipea kui esineb esimene vedel iste, peab patsient hakkama rohkesti jooma elektrolüüte sisaldavat
vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada sobiva kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi määrab
osakond, kus Campto"t manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsient saama määratud ravimid, et
ta saaks kõhulahtisuse raviga alustada kohe selle ilmnemisel. Lisaks peab patsient informeerima arsti
või Campto"t manustavat osakonda niipea kui kõhulahtisus tekib.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks suurtes annustes loperamiidi (4 mg esimesel korral,
edasi 2 mg iga kahe tunni järel). Ravi tuleb muutumatult jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet.
Mitte mingil juhul ei tule loperamiidi sellistes annustes manustada kauem kui 48 tundi järjest, kuna
esineb paralüütilise soolesulguse oht, kuid mitte ka vähem kui 12 tundi.
Kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3), tuleb lisaks
kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Järgnevatel juhtudel on lisaks antibiootikumravile soovitatav kõhulahtisuse ravi jätkata haiglas:

kõhulahtisusega kaasneb palavik,

raskekujuline kõhulahtisus (vajalik intravenoosne rehüdratsioon),

kõhulahtisus kestab kauem kui 48 tundi pärast suures annuses loperamiidi manustamist.

Loperamiidi ei anta kunagi profülaktiliselt isegi mitte nendele patsientidele, kellel eelmiste tsüklite
käigus on esinenud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on esinenud raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevateks tsükliteks annuse
vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Campto-ravi ajal soovitatakse iga nädal kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb informeerida
neutropeenia riskist ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (temperatuur >38°C ja neutrofiilide
arv <1000 rakku/mm3) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete
antibiootikumidega.

Patsientidel, kel esineb tõsine hematoloogiline kõrvaltoime, on soovitatav vähendada järgmise
infusiooni ajal annust (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske
kõhulahtisusega patsientidel tuleb teha täielik vereanalüüs.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni testid tuleb teha enne ravi algust ja enne igat tsüklit.
Patsientidel, kellel irinotekaani kliirensi alanemise tõttu on bilirubiinisisaldus suurenenud 1,5...3
korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 5.2) ja seetõttu suurenenud ka hematoloogiliste kõrvaltoimete
risk, tuleb kord nädalas kontrollida verevalemit. Campto"t ei tohi kasutada patsiendid, kelle
bilirubiinisisaldus on suurenenud enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Enne iga Campto-ravi soovitatakse profülaktilist ravi antiemeetikumiga. Iiveldust ja oksendamist
esineb sageli. Patsiendid, kellel oksendamine esineb koos hilise kõhulahtisusega, tuleb niipea kui
võimalik haiglasse toimetada.

Äge kolinergiline sündroom

Kui tekib äge kolinergiline sündroom (määratletud kui varane kõhulahtisus koos mitmesuguste teiste
sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, pisaravool, lihasvalu ja süljevoolus) tuleb manustada
atropiinsulfaati (0,25 mg subkutaanselt), kui see ei ole kliiniliselt vastunäidustatud (vt lõik 4.8).
Astmaga patsientide puhul tuleb olla väga ettevaatlik. Patsientidele, kellel on esinenud äge ja raske
4
kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid Campto manustamisi profülaktiliselt kasutada
atropiinsulfaati.

Hingamisteede haigused

Ravi ajal irinotekaaniga on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust kopsu infiltraatide näol.
Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Riskifaktorid, mis võivad olla seotud
interstitsiaalse kopsuhaiguse arenguga, hõlmavad pneumotoksiliste ravimite kasutamist, kiiritusravi ja
kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamist. Riskifaktoritega patsiente peab hoolikalt jälgima
hingamisteede haiguste sümptomite tekkimiste suhtes enne ravi ja ravi ajal irinotekaaniga.

Eakad patsiendid

Kuna eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni
halvenemist, tuleb selle patsientide rühma puhul Campto annust ettevaatlikult valida (vt lõik 4.2).

Soolesulgusega patsiendid

Campto ravi ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Sellel patsientide rühmal ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Muud

Kuna ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral.
Harvadel juhtudel on tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringehäired patsientidel, kellel
samaaegselt kõhulahtisuseja/või oksendamisega esines ka dehüdratatsioon või sepsis.
Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb rakendada kontratseptiivseid meetmeid.

Irinotekaani samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool) või
indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib mõjutada
iritotekaani metabolismi ja sellest tuleks hoiduda (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna Campto omab
antikoliinesteraasset toimet võivad antikoliinesteraasse toimega ravimid pikendada suksametooniumi
neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja antagoniseerida mittedepolariseerivate ravimite
neuromuskulaarse blokaadi.

Mitmed uuringud on näidanud, et CYP3A-d indutseerivad krambivastased ravimid (nt karbamasepiin,
fenobarbitaal või fenütoiin) viivad irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükouroniidide ekspositsiooni
vähenemisele ja nõrgendavad farmakodünaamilist toimet.
Selliste krambivastaste ravimite mõjul vähenes SN-38 ja SN-38G AUC 50% või enam. Lisaks
tsütokroom P450 3A ensüümide induktsioonile, võivad suurenenud glükouronidatsioon ja sapieritus
etendada olulist osa irinotekaani ja tema metaboliitide toime nõrgenemises. Uuring on näidanud, et
ketokonasooli samaaegne kasutamine vähendas APC AUC-d 87% ja suurendas SN-38 AUC-d 109%
võrreldes ainult irinotekaani kasutamisega.

Tähelepanelikult tuleb suhtuda patsientidesse, kes samaaegselt tarvitavad ravimeid, mis inhibeerivad
(nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin)
tsütokroom P450 3A4 vahendusel toimuvat ravimi metabolismi. Irinotekaani manustamine koos selle
metaboolse raja inhibiitorite/indutseerijatega võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja sellisest
kooskasutamisest tuleb hoiduda (vt lõik 4.4). Väikeses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles
5
irinotekaani 350 mg/m2 manustati koos 900 mg naistepunaürdiga (Hypericum perforatum), täheldati
irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni langust plasmas 42%.
Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohiks naistepuna koos
irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Manustamine kombineeritud raviskeemis koos 5-fluorouratsiil/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani
farmakokineetikat.

Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi.

Ühes uuringus näidati, et irinotekaanisisaldus oli sama nii Campto/5FU ja FA monoteraapiat kui ka
bevatsizumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38
kontsentratsioone analüüsiti patsientide ühes alarühmas (ligikaudu 30 patsienti ühes ravirühmas).
SN-38 kontsentratsioonid olid keskmiselt 33% suuremad Campto/5FU/FA ja bevatsizumabi
kombinatsioonravi saanud patsientidel võrreldes Campto/5FU/FA monoteraapiat saanud patsientidega.
Tingituna suurtest patsientidevahelistest muutustest ja piiratud valimi suurusest ei ole selge, kas SN-38
sisalduse suurenemine oli tingitud bevatsizumabist. Veidi sagedamini esines kõrvaltoimetena
kõhulahtisust ja leukopeeniat. Campto/5FU/FA kombinatsioonravi bevatsizumabiga saanud
patsientide hulgas oli rohkem irinotekaani annuse vähendamise juhtumeid.

Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsioonravi ajal tekivad kõrvaltoimetena raske
kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annuseid kohandada lõigus 4.2 toodud
juhiste kohaselt.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus:
Campto kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad.
On näidatud, et Campto on küülikutel ja rottidel embrüotoksilise, fetotoksilise ja teratogeense toimega.
Seetõttu ei tohi Campto"t raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilses eas naised:
Campto"t saavatele fertiilses eas naistele tuleb soovitada rasestumist vältida ja rasestumise korral
sellest raviarsti viivitamatult informeerida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine:
Imetavatel rottidel leiti piimas 14C-irinotekaani. Pole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima.
Seetõttu, kuna esineb kõrvaltoimete risk imikutele, tuleb rinnaga toitmine Campto-ravi ajaks
katkestada (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada uimasuse ja nägemishäirete võimaliku tekkimise eest 24 tunni jooksul pärast
Campto manustamist ning soovitada sümptomite ilmnemisel mitte juhtida autot ega töötada
masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Käesolevas lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed on seotud irinotekaaniga. Puuduvad tõendid selle kohta, et
tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi. Lisakõrvaltoimed kasutamisel
koos tsetuksimabiga olid sarnased tsetuksimabi kasutamisel esinevate kõrvaltoimetega (näiteks
aknelaadne lööve 88%). Irinotekaani ja tsetuksimabi kombinatsioonravi korral leiate teavet võimalike
kõrvaltoimete kohta vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.
Bevatsizumabiga koosmanustamisel esinevate kõrvaltoimete kohta saab teavet bevatsizumabi ravimi
omaduste kokkuvõttest.

6
Kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsioonravis ilmnenud kõrvaltoimed, mis võivad esineda lisaks
kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini
monoteraapia korral, on järgmised:
Väga sagedad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/emboolia;
Sagedad , erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioonid, südame
isheemia/infarkt;
Sagedad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia.
Täielik loetelu kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta on toodud kapetsitabiini ravimi omaduste
kokkuvõttes.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsioonravis, mis
võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem
kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised:
Sagedad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südame
isheemia/infarkt.
Täielik loetelu kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta on toodud vastavalt kapetsitabiini
ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis võimalikult või tõenäoliselt on seotud Campto manustamisega, on
saadud 765 patsiendilt, keda raviti Campto"ga monoteraapiana soovitatavas annuses 350 mg/m2, ja 145
patsiendilt, keda raviti Campto ja 5FU/FA kombineeritud raviskeemi järgi soovitatavas annuses 180
mg/m2 kahenädalase intervalliga.

Seedetrakti häired

Hiline kõhulahtisus
Kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) on Campto annust piiravaks
toksiliseks toimeks.
Monoteraapia korral: esines raske kõhulahtisus 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi
soovitusi. 14% hinnatud tsüklitest esines tõsine kõhulahtisus. Esimese vedela iste tekke keskmine aeg
oli 5. päeval pärast Campto infusiooni.
Kombineeritud ravi korral: esines raske kõhulahtisus 13,1% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse
ravi soovitusi. Hinnatud tsüklitest 3,9% esines tõsine kõhulahtisus.

Aeg-ajalt on esinenud pseudomembranoosse koliidi juhte, üks neist on kinnitatud bakterioloogiliselt
(Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral: esines rasket iiveldust ja oksendamist ligikaudu 10%-l antiemeetikumidega
ravitud patsientidest.
Kombineeritud ravi korral: esines rasket iiveldust ja oksendamist vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8%-l
patsientidest).

Dehüdratsioon
Võib esineda dehüdratsiooni episoode, mis on enamasti seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.
Harvadel juhtudel on tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või kardiovaskulaarse süsteemi häired
patsientidel, kellel esines dehüdratsioon seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.

Muud seedetrakti häired
Vahel on Campto ja/või loperamiidi toimel esinenud kõhukinnisust:

monoteraapia korral vähem kui 10% patsientidest

kombinatsioonravi korral 3,4% patsientidest.

Harvadel juhtudel on esinenud sooleobstruktsioon, iileust või gastrointestinaalset hemorraagiat, harva
ka koliiti (ka umbsoole põletikku), isheemilist ja haavandilist koliiti. Harvadel juhtudel on esinenud ka
sooleperforatsiooni. Muudest kergetest kõrvaltoimetest esines anoreksiat, kõhuvalu ja mukosiiti.
Harva on irinotekaanraviga kaasnenud sümptomaatilise või asümptomaatilise pankreatiidi juhud.
7

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; tase oli
nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi korral madalaim keskmiselt 8. päeval.

Monoteraapia korral täheldati neutropeeniat 78,7% patsientidest ja raskel kujul (neutrofiilide arv <500
rakku/mm3) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest tsüklitest oli 18% neutrofiilide arv alla 1000
rakku/mm3, sealhulgas 7,6% alla 500 rakku/mm3.
Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22 päevaga.
Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2% patsientidest ja 1,7% tsüklitest. Infektsioonid
esinesid umbes 10,3% patsientidest (2,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga umbes 5,3%
patsientidest (1,1% tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul.
Aneemiat täheldati umbes 58,7% patsientidest (8% oli hemoglobiin <8 g/dl ja 0,9% oli hemoglobiin
<6,5 g/dl).
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm3) täheldati 7,4% patsientidest ja 1,8% tsüklitest ja 0,9%
trombotsüütide arvuga 50 000 rakku/mm3 ja 0,2% tsüklitest).
Peaaegu kõik patsiendid paranesid 22 päevaga.

Kombineeritud ravi korral täheldati neutropeeniat 82,5% patsientidest ja raskel kujul (neutrofiilide arv
<500 rakku/mm3) 9,8% patsientidest.
Hinnatavatest tsüklitest oli 67,3% neutrofiilide arv alla 1000 rakku/mm3, sealhulgas 2,7% alla 500
rakku/mm3.
Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.
Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% tsüklitest. Infektsioonid
esinesid umbes 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga umbes 2,1%
patsientidest (0,5% tsüklitest) ja lõppesid surmaga ühel juhul.
Aneemiat täheldati umbes 97,2% patsientidest (2,1% oli hemoglobiin <8 g/dl).
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm3) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% tsüklitest. Ühtegi
rasket trombotsütopeenia juhtu (<50 000 rakku/mm3) ei esinenud.

Turustamisjärgsel perioodil on kirjeldatud ühte perifeerse trombotsütopeenia juhtu trombotsüütide
vastaste antikehade esinemisega.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harvadel juhtudel on sepsisega patsientidel tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või
kardiovaskulaarne puudulikkus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Äge kolinergiline sündroom
Pöörduvat raskekujulist ägedat kolinergilist sündroomi täheldati monoteraapiat saanud patsientidest
9% ja kombineeritud ravi korral ainult 1,4% patsientidest. Peamiste sümptomitena määratleti varane
kõhulahtisus koos mitmesuguste teiste sümptomitega nagu kõhuvalu, konjunktiviit, nohu,
hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, uimasus, nägemishäired,
lihasvalu, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis esinesid Campto infusiooni ajal või esimese 24
tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kadusid pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

Asteenia oli monoteraapiaga ravitud patsientidest raskekujuline vähem kui 10%-l ja kombineeritud
ravi korral 6,2%-l. Siiani ei ole selgunud, kas antud kõrvaltoime põhjuseks on Campto. Palavik ilma
kaasuva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines monoteraapiaga 12% ja kombinatsioonravi
korral 6,2% patsientidest.
Aeg-ajalt on esinenud kergekujulisi süstekoha reaktsioone.

Südame häired

8
Harva on infusiooni ajal või selle järgselt esinenud hüpertensiooni.

Respiratoorsed häired

Aeg-ajalt on ravi ajal irinotekaaniga esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust kopsu infiltraatide näol.
Vahetult pärast infusiooni on esinenud ka düspnoed (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Alopeetsia on väga sagedane ja pöörduv kõrvaltoime. Esinenud on kergekujulisi nahareaktsioone,
kuigi harva.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt on esinenud kergekujulisi allergilisi reaktsioone ja harvadel juhtudel ka
anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone.

Lihas-skeleti kahjustused

Vahetult pärast infusiooni on esinenud lihaskontraktsioone või krampe ning paresteesiat.

Uuringud

Monoteraapia korral täheldati progresseeruvate maksa metastaaside puudumisel mööduvat kerget kuni
mõõdukat kas transaminaaside, leeliselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiini sisalduse suurenemist
seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest.
Mööduvat ja kerget kuni mõõdukat kreatiniini sisaldusesuurenemist seerumis täheldati 7,3%
patsientidest.
Kombineeritud ravi korral täheldati progresseeruvate maksa metastaaside puudumisel SGPT, SGOT,
leeliselise fosfataasi aktiivsuse mööduvat tõusu (1. või 2. astme) või bilirubiini sisalduse suurenemist
seerumis vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest. Mööduvat 3. astme tõusu täheldati vastavalt
0%, 0%, 0% ja 1% patsientidest. 4. astme muudatusi ei täheldatud.
Väga harva on esinenud amülaasi ja/või lipaasi sisalduse suurenemist.
Harva on esinenud hüpokaleemiat ja hüponatreemiat, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja
oksendamisega.

Närvisüsteemi häired

Väga harva on turustamisjärgsel perioodil seoses Campto infusioonidega kirjeldatud mööduvaid
kõnehäireid.

4.9 Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annustega, mis ületavad ligikaudu kahekordselt
soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raskekujuline
neutropeenia ja kõhulahtisus. Campto antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni
vältimiseks ning infektsioossete tüsistuste raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.


9
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antineoplastilised ained; ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA
topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikus kudedes karboksüülesteraasi
vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat irinotekaanist aktiivsem puhastatud topoisomeraas I suhtes, ja
irinotekaanist tsütotoksilisema toimega mitmetesse hiire ja inimese kasvaja rakuliinidele. Irinotekaani
või SN-38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab DNA ühe ahela katkemist, mis
blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline toime sõltub ajast ja
toimub spetsiifiliselt S-faasis.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin MDR poolt, ja nende
tsütotoksiline toime avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsetes rakuliinides. Veelgi enam,
irinotekaanil on lai kasvajavastane toime in vivo hiire kasvajamudelites (P03 pankrease juha
adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 käärsoole adenokartsinoom) ja
inimese ksenograftide vastu (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom,
ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne kasvajate suhtes, mis
ekspresseerivad P-glükoproteiin MDR (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).
Lisaks Campto kasvajavastasele toimele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks
atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga:

III faasi uuring viidi läbi 385-l eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil,
kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase manustamisskeemi korral
järgneb esimesel päeval Campto 180 mg/m2 infusioonile (manustatuna 1 kord kahe nädala jooksul)
foliinhappe 200 mg/m2 2-tunnine infusioon ja 5-fluorouratsiil 400 mg/m2 intravenoosse boolusena
ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5-
fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase raviskeemi korral järgneb Campto 80
mg/m2 infusioonile foliinhappe 500 mg/m2 2-tunnine infusioon ja edasi 5-fluorouratsiili 2300 mg/m2
24-tunnine infusioon kuue nädala jooksul.
Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on Campto efektiivsust hinnatud 198
patsiendil:
10


Kombineeritud ravi
Iganädalane raviskeem
Kahenädalane
(n=198)
(n=50)
raviskeem
(n=148)
CAMPTO 5FU/FA CAMPTO
5FU/FA CAMPTO
5FU/FA
+5FU/FA
+5FU/FA
+5FU/FA
Vastuse määr(%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *


p-väärtus
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Keskmine aeg
6,7
4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
progressioonini

(kuudes)

p-väärtus
p<0,001 Statistiliselt p=0,001
mitteoluline
Keskmine vastuse
9,3
8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
kestus (kuudes)



p-väärtus
Statistiliselt
p=0,043 Statistiliselt
mitteoluline
mitteoluline
Keskmine vastuse ja
8,6
6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
stabilisatsiooni kestus

(kuudes)



p-väärtus
p<0,001 Statistiliselt p=0,003
mitteoluline
Keskmine aeg ravi
5,3
3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
ebaõnnestumiseni

(kuudes)



p-väärtus
p=0,0014 Statistiliselt p<0,001
mitteoluline
Keskmine elulemus
16,8
14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
(kuudes)



p-väärtus
p=0,028 Statistiliselt p=0,041
mitteoluline
5FU: 5-fluoruratsiil
FA: foliinhape
* : protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said ravi Campto ja
5FU/FA-ga, ja 25,6% patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide
arv <500 rakku/mm3) esines 5,8% patsientidest, kes said ravi Campto ja 5FU/FA-ga, ja 2,4%
patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga.
Lisaks oli keskmine aeg püsiva sooritusvõime (performance status) halvenemiseni Campto
kombinatsioonravi grupis märkimisväärselt pikem kui 5FU/FA monoteraapiat saavas grupis
(p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva
halvenemise tekkeni oli Campto gruppides pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli Campto
kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et Campto
kombinatsioonravi efektiivsus on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjustamata.

11
Kombinatsioonravi bevatsizumabiga:

III faasi randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus selgitati bevatsizumabi
ja Campto/5FU/FA kombinatsiooni tõhusust jäme- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi
esmavaliku ravimina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine Campto/5FU/FA kombinatsioonile
tagas statistiliselt olulise üldise elulemuse suurenemise. Üldise elulemuse alusel mõõdetud kliiniline
kasu avaldus kõikides eeldefineeritud patsiendirühmades, sealhulgas vanuse, soo, toimetulekuseisundi,
primaarse kasvaja koha, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel defineeritud
rühmades. Tutvuge ka bevatsizumabi toote omaduste kokkuvõttega. Alljärgnevas tabelis on toodud
uuringu AVF2107g tõhususe tulemused.


AVF2107g
1. voor
2. voor
CAMPTO/5FU/FA CAMPTO/5FU/FA
+ platseebo
+ Avastina
Patsientide arv
411
402
Üldine elulemus



Keskmine aeg (kuud)
15,6
20,3
95%
usaldusintervall
14,29...16,99
18,46...24,18
Riski
suheb
0,660
p-väärtus

0,00004
Progresseerumisvaba elulemus



Keskmine aeg (kuud)
6,2
10,6
Riski
suhe

0,54
p-väärtus

< 0,0001
Üldise ravivastuse sagedus


Sagedus
(%)
34,8
44,8
95%
CI
30,2...39,6
39,9...49,8
p-väärtus


0,0036
Ravivastuse kestus



Keskmine aeg (kuud)
7,1
10,4

25­75 protsentiil (kuud)
4,7...11,8
6,7...15,0


a5 mg/kg iga 2 nädala järel.

bSuhe kontrollharuga.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga:

EMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei
olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani
kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiili/foliinhapet (599
patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi
KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRASi hinnangu läbinud patsientidest oli
64%.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

12
Metsikut tüüpi KRAS
Üldine
populatsioon
geeniga populatsioon
Tsetuksimab
Tsetuksimab
FOLFIRI
FOLFIRI
Muutuja/ statistika
+ FOLFIRI
+ FOLFIRI
(N=599)
(N=176)
(N=599)
(N=172)
ORR

% (95% CI)
46,9 (42,9; 51,0)
38,7 (34,8; 42,8)
59,3 (51,6; 66,7)
43,2 (35,8; 50,9)
p-väärtus
0,0038
0,0025
PFS




Riskimäär (95% CI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)
p-väärtus 0,0479
0,0167
CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA,
ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid),
PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga:

Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist
algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga
metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama
järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku
kapetsitabiini ravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku
irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000
mg/ m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval).
Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14
päeva jooksul) koos irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini
(1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki
ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli keskmine
progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1...6,2 kuud)
kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0...8,3 kuud) XELIRI puhul (p=0,0002).
Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi
andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel
kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide
esmavaliku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini koos irinotekaani (XELIRI)
ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala
jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1.
päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30...90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga
3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss
bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul,
millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga
3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30...90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala
järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 80% (XELIRI pluss
bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik
ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss
bevatsizumab).


Monoteraapia teise valiku ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi ravis

II/III faasi kliinilised uuringud, milles ravimit manustati kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi,
viidi läbi rohkem kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5-FU
ravile. Campto efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud
progressioon 5-FU raviga.
13

III faasi uuringud
CAMPTO
versus toetav ravi
CAMPTO versus 5FU
CAMPTO
Toetav ravi

CAMPTO
5-FU



p-


p-
n=183
n=90
väärtused
p=127
p=129
väärtused





6 kuu






progressioonivaba
Ei ole
Ei ole
33,5*
26,7
p=0,03
elulemus (%)
kohaldatav
kohaldatav
12 kuu elulemus
36,2* 13,8
p=0,0001
44,8* 32,4
p=0,0351
(%)
keskmine elulemus






(kuudes)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
* statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes, milles ravimit manustati kord iga kolme nädala tagant
raviskeemi järgi, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine
aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mitte-võrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase
raviskeemi järgi, manustades 125 mg/m2 intravenoosselt 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal.
Järgnes kahenädalane ravipaus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja
keskmine elulemus 10 kuud. Iganädalase raviskeemi järgi täheldati 193 patsiendil (algannus 125
mg/m2) võrreldes kolme nädalase raviskeemiga sarnast ohutusprofiili. Keskmine esimese vedela iste
esinemise aeg oli 11. päev.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi
ebaõnnestumist:

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus.
Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR"i ekspresseeriv metastaatiline
kolorektaalne vähk, kes olid hiljuti saanud ebaõnnestunud ravi irinotekaani sisaldava tsütotoksilise
skeemi alusel ning kellel oli Karnofsky skoor minimaalselt 60%, kuid kellest enamikul oli Karnofsky
skoor 80%.

Randomiseeritud uuring EMR 62 202-007 võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi
(218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

Ühevoorulises avatud uuringus IMCL CP02-9923 kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel.

Nimetatud uuringutest saadud tõhususe andmed on kokkuvõtlikult toodud alljärgnevas tabelis:

Uuring
N
ORR
DCR
PFS (kuud)
OS (kuud)

n
(%)
95%
n (%)
95%
Mediaa
95%
Mediaa 95% CI
CI
CI
n
CI
n
Tsetuksimab +
irinotekaan
EMR 62 202-
218
50
17,5;
121
48,6;
4,1
2,8;
8,6
7,6; 9,6
14
007 (22,9)
29,1
(55,5)
62,2
4,3
IMCLCP02-
138 21
9,7;
84
52,2;
2,9 2,6;
8,4 7,2;
10,3
9923
(15,2)
22,3
(60,9)
69,1
4,1
Tsetuksimab
EMR 62 202-
111 12
5,7;
36
23,9;
1,5 1,4;
6,9 5,6;
9,1
007
(10,8)
18,1
(32,4)
42,0
2,0
CI= usaldusintervall, DCR= haiguse kontrolli alla saamine (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund
vähemalt 6 nädalat), ORR= objektiivse ravivastuse sagedus (täielik ravivastus või osaline ravivastus), OS= üldine elulemus,
PFS= progresseerumisvaba elulemus

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli tõhusam kui tsetuksimabi monoteraapia arvestades
objektiivset ravivastust (ORR), haiguse kontrolli alla saamist (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust
(PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riski suhe 0,91, p=0,48).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed

Peamiste Campto-raviga esinenud toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja
kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist
korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide langus madalaima
tasemeni) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel
monoteraapia korral.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

I faasi uuringutes 60-l patsiendil (annus 100...750 mg/m2, 30-minutise intravenoosse infusioonina iga
3 nädala järel) selgus irinotekaani kahe- või kolmefaasiline eliminatsiooniprofiil. Plasmakliirens oli 15
l/h/m2 ja jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures (Vss): 157 l/m2.
Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis
2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 näitas kahefaasilist eliminatsiooniprofiili, kus keskmine
lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 13,8 tundi. Keskmine irinotekaani ja SN-38 maksimaalne
kontsentratsioon plasmas, mis saavutati soovitatud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, oli vastavalt
7,7 g/ml ja 56 ng/ml, vastavate AUC väärtustega 34 g.h/ml ja 451 ng.h/ml. Laia indiviidisisest
farmakokineetiliste parameetrite varieerumist täheldati peamiselt seoses SN-38-ga.

148-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi
uuringutes, teostati irinotekaani populatsiooni farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised
parameetrid, mis saadi kolmekambrilise jaotusmudeli põhjal, olid sarnased I faasi uuringutulemustele.
Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt
CPT-11 manustatud annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega
manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt umbes 65% ja 95%.

Ravimi plasmakontsentratsiooni ja metabolismi uuringud 14C- märgistatud ravimiga näitavad, et enam
kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatult, 33% eritub
väljaheitega, peamiselt sapi kaudu ning 22% uriiniga.
Kaks metaboolset rada muundavad mõlemad vähemalt 12% annusest:

hüdrolüüs karboksüülesteraasi toimel aktiivseks metaboliidiks SN-38. Viimane elimineeritakse
peamiselt glükuroniidina ning lisaks sapi ja neerude kaudu (vähem kui 0,5 irinotekaani
annusest). SN-38 glükuroniid tõenäoliselt hüdrolüüsitakse seejärel sooles.

tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tõttu avaneb äärmine piperidiintsükkel
ning tekib APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarse amiini derivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38 glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab tsütotoksilist toimet.

Irinotekaani kliirens on langenud umbes 40% patsientidel, kellel on bilirubiini-sisaldus veres 1,5...3
korda üle normi ülemise piiri. Sellistel patsientidel annab annuse 200 mg/m2 manustamine ravimi
15
eksponeerituse plasmas, mis on võrdne 350 mg/m2 manustamisega normaalsete maksaanalüüsidega
vähiga patsientidele.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide
aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikronukleuse testis hiirtel.
Siiski, Ames"i testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.
Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on vähem
kui pool inimesele soovitatud annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat
pärast ravi lõppu.
Ühekordse ja korduva manustamise toksilisuse uuringud on Campto"ga teostatud hiirtel, rottidel ja
koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati
hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja lokaalse nekroosiga. Koertel täheldati samuti
alopeetsiat.
Toimete raskusaste oli seotud annusega ja pöörduv.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Sorbitool, piimhape, naatriumhüdroksiid (et reguleerida pH 3,5), soolhape (pH reguleerimiseks
polüpropüleenviaalidel) ja süstevesi.

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.
Mitte segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalide kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Campto lahus tuleb ära kasutada viivitamatult pärast valmistamist, kuna ta ei sisalda antibakteriaalset
säilitusainet. Ravimi lahustamisel ja lahjendamisel rangelt aseptilistes tingimustes (näiteks
laminaarkapis), tuleb Campto lahus ära kasutada (infusioon teostada) 12 tunni jooksul, kui lahust
säilitatakse toatemperatuuril või 24 tunni jooksul, kui lahust säilitatakse temperatuuril 2ºC...8ºC.

Järgnevad tingimused kehtivad plastviaalides ravimi korral. Campto lahust võib säilitada segatuna
infusioonilahustega (0,9% (w/v) naatriumkloriidi lahus ja 5% (w/v) glükoosilahus) kuni 28 päeva, kui
seda hoitakse LDPE- või PVC-mahutites temperatuuril 5°C või 30°C ümbritseva õhuniiskuse juures
ning valguse eest kaitstult. Kui lahus puutub kokku valgusega, sobib see kasutamiseks kuni kolme
päeva jooksul.

Mikroobidega saastumise ohu vähendamiseks on infusioonilahused soovitatav valmistada vahetult
enne manustamist ja infusiooniga alustatakse pärast lahuse ettevalmistamist niipea kui võimalik. Kui
lahust ei kasutata kohe, on säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ning ei tohi ületada 24 tundi
temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine (jne) toimus kontrollitud
ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Klaasviaalid ja polüpropüleenviaalid:

Campto infusioonilahuse kontsentraadi viaale tuleb hoida temperatuuril kuni 25°C ja valguse eest
kaitstult.
16

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks pruunist klaasist viaal 2 ml (40 mg) või 5 ml (100 mg), halobutüülkummist korgiga, mis on
seestpoolt kaetud tefloniga.
Üks oranzikaskollane meditsiinilisest polüpropüleenist viaal 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) või 20 ml
(300 mg), mis on suletud halobutüülkummist korgiga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega tuleb ka Campto"t valmistada ja käsitseda ettevaatusega.
Nõutav on prillide, maski ja kinnaste kasutamine.
Kui Campto lahus või infusioonilahus satub nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt seebi ning
veega maha pesta. Kui Campto lahus või infusioonilahus satub limaskestadele, tuleb see viivitamatult
veega maha pesta.

Valmistumine intravenoosse infusiooni manustamiseks:

Sarnaselt teiste süstitavate ravimitega TULEB CAMPTO LAHUS VALMISTADA ASEPTILISELT
(vt lõik 6.3).
Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada järgides tsütotoksiliste
ainete käitlemisreegleid.
Tõmmake aseptiliselt vajalik kogus Campto lahust viaalist gradueeritud süstlasse ja süstige see 250 ml
infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahust. Seejärel
tuleb infusioonilahust ühtlase segunemise jaoks hoolikalt käte vahel pöörata.

Hävitamine:

Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste
ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Pfizer Enterprises SARL
Rond-Point du Kirchberg
51, Avenue J.F. Kennedy
L-1855 Luksemburg


8. MÜÜGILOA
NUMBER

240298


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

11.12.1998/15.12.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.

17