Cisplatin teva - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Cisplatin Teva, 0,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Cisplatin Teva, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 0,5 mg/ml tsisplatiini.
Cisplatin Teva 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 1 mg/ml tsisplatiini.

INN. Cisplatinum

Abiaine: 1 ml lahust sisaldab 3,5 mg naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge helekollane lahus ilma nähtavate osakesteta.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud või metastaseerunud
- munandivähk
- munasarjavähk
- kusepõiekartsinoom
- pea ja kaela skvamoosrakuline kartsinoom
- mitte-väikerakuline kopsukartsinoom
- väikerakuline kopsukartsinoom.

Emakakaela kartsinoomi ravi kombinatsioonis radioteraapiaga.

Tsisplatiini võib kasutada monoteraapias ja kombineeritud ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml ja 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne manustamist
lahjendada. Juhiseid ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

Lahjendatud lahust tohib manustada ainult intravenoossel infusioonil (vt allpool). Manustamisel tuleb
vältida mistahes alumiiniumi sisaldavaid vahendeid (nt infusioonisüsteemid, nõelad, kateetrid,
süstlad), mis võiksid sattuda kontakti tsisplatiiniga (vt lõik 6.2).

Täiskasvanud ja lapsed

Tsisplatiini annus sõltub esmasest haigusest, oodatud reaktsioonist ja sellest, kas tsisplatiini
kasutatakse monoteraapiana või komponendina kombineeritud kemoteraapiast. Annustamisjuhised
kehtivad nii täiskasvanutele kui lastele.


Monoteraapia korral on soovitatavad järgmised kaks annustamisreziimi:
-
Üksikannus 50...120 mg/m2 kehapinna kohta iga 3...4 nädala järel;
-
15...20 mg/m2/ööpäevas 5 päeva järjest iga 3...4 nädala järel.
Kui tsisplatiini kasutatakse kombineeritud kemoteraapias, tuleb tsisplatiini annust vähendada. Tavaline
annus on 20 mg/m2 või rohkem iga 3...4 nädala järel.
Hoiatusi ja ettevaatusabinõusid, millega tuleb arvestada enne järgmise ravitsükli alustamist vt lõik 4.4.

Neerufunktsiooni häirega ja luuüdi supressiooniga patsientidel tuleb annust vastavalt vähendada.

Tsisplatiini infusioonilahus, mis on valmistatud vastavalt juhistele (vt lõik 6.6) tuleb manustada
intravenoossel infusioonil 6...8 tunni jooksul.

Tagada tuleb adekvaatne hüdratsioon alates 2...12 tunnist enne tsisplatiini manustamist kuni
minimaalselt 6 tunniks pärast selle manustamist. Hüdratsioon on vajalik piisava diureesi tagamiseks
tsisplatiinravi ajal ja pärast seda. Seda saab teostada, manustades intravenoossel infusioonil ühte
järgmistest lahustest:
0,9% naatriumkloriidilahus;
0,9% naatriumkloriidi- ja 5% glükoosilahuse segu (1:1).
Hüdratsioon enne tsisplatiinravi:
Intravenoosne infusioon 100...200 ml/tunnis 6...12 tunni jooksul kogumahuga vähemalt
1 liiter.
Hüdratsioon pärast tsisplatiini manustamise lõppu:
Intravenoosne infusioon täiendava 2 liitriga infusioonikiirusega 100...200 ml tunnis 6...12 tunni
jooksul.

Kui pärast hüdratsiooni on uriinieritus väiksem kui 100...200 ml/tunnis, võib olla vajalik diureesi
forsseerida. Forsseeritud diureesi võib teostada, manustades intravenoosselt 37,5 g mannitooli 10%
lahusena (375 ml 10% mannitoolilahust) või, normaalse neerufunktsiooni korral, manustades
diureetikumi. Mannitooli või diureetikumi manustamine on vajalik ka juhul, kui manustatud
tsisplatiini annus on suurem kui 60 mg/m2 kehapinna kohta.

Adekvaatse uriinierituse tagamiseks peab patsient jooma suurtes kogustes vedelikku veel vähemalt 24
tunni jooksul pärast tsisplatiini infusiooni.

4.3 Vastunäidustused

-
ülitundlikkus tsisplatiini, teiste plaatinat sisaldavate ühendite või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes;
-
neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
-
dehüdratsioon (neerufunktsiooni tõsiste häirete vältimiseks on vajalik ravieelne ja ravijärgne
hüdreerimine);
-
müelosupressioon;
-
kuulmiskahjustus;
-
tsisplatiinist tingitud neuropaatia;
-
imetamine (vt lõik 4.6);
-
kombinatsioon kollapalaviku vaktsiini ja fenütoiini kasutamisel profülaktikas (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsisplatiini tohib manustada ainult antineoplastilise kemoteraapia ravikogemusega onkoloogi
järelevalve all.

On tõestatud, et tsisplatiin on kumulatiivselt ototoksiline, nefrotoksiline ja neurotoksiline. Tsisplatiini
toksilisus võib tugevneda, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis on mainitud organite või
organsüsteemide suhtes toksilised.


Enne tsisplatiinravi alustamist ja enne iga ravitsükli algust tuleb teha audiogrammid (vt lõik 4.8).

Nefrotoksilisust saab vältida adekvaatse hüdratsiooni säilitamisega enne tsisplatiini intravenoosset
infusiooni, selle ajal ja pärast seda.
Diureesi forsseerimine hüdratsiooni abil või hüdratsiooni ja sobivate diureetikumide manustamise abil
enne ja pärast tsisplatiini manustamist vähendab nefrotoksilisuse riski. Hüperurikeemia ja
hüperalbumineemia võivad soodustada tsisplatiini poolt põhjustatud nefrotoksilisust.

Enne iga tsisplatiini manustamist, selle ajal ja pärast seda tuleb määrata järgmiste organite funktsiooni
parameetrid:
-
neerufunktsioon;
-
maksafunktsioon;
-
vereloome funktsioon (puna- ja valgevereliblede ning vereliistakute arv);
-
seerumi elektrolüütide sisaldus (kaltsium, naatrium, kaalium, magneesium).
Neid uuringuid tuleb kogu tsisplatiinravi jooksul korrata iga nädal.

Tsisplatiini korduv manustamine tuleb edasi lükata seni, kuni on saavutatud järgmiste parameetrite
normaalsed väärtused:
-
seerumi kreatiniini sisaldus 130 µmol/l, vastavalt 1,5 mg/dl
-
uurea sisaldus < 25 mg/dl
-
valgevereliblede arv > 4000/µl, vastavalt > 4,0 x 109/l
-
vereliistakute arv > 100000/µl, vastavalt > 100 x 109/l
-
audiogramm: tulemused jäävad normi piiresse.

Täheldatud on anafülaksia-sarnaseid reaktsioone tsisplatiini suhtes. Neid reaktsioone saab kontrollida
antihistamiinikumide, adrenaliini ja/või glükokortikoidide manustamisega.

Tsisplatiini manustamise järgselt on teatatud neurotoksilisusest ja seetõttu on soovitatav teostada
neuroloogilisi uuringuid.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel on tsisplatiiniga mitteseotud perifeerne
neuropaatia.

Eriline ettevaatus on vajalik ägeda bakteriaalse või viirusinfektsiooniga patsientide korral.

Ekstravasatsiooni korral:
-
lõpetage otsekohe tsisplatiini infusioon;
-
ärge liigutage nõela, aspireerige koest veresooneväline vedelik ja loputage 0,9%
naatriumkloriidilahusega (kui kasutati soovitatud annusest suurema tsisplatiini
kontsentratsiooniga lahust, vt lõik 6.6).

Pärast tsisplatiini manustamist tekivad tihti iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (vt lõik 4.8).
Need sümptomid kaovad enamikel patsientidest 24 tunni pärast. Vähem tõsine iiveldus ja isutus
võivad jätkuda kuni seitsme päeva jooksul pärast ravi.

Profülaktiline antiemeetikumide manustamine võib iiveldust ja oksendamist efektiivselt leevendada
või vältida.
Oksendamisest ja kõhulahtisusest tingitud vedeliku kadu tuleb kompenseerida.

Tsisplatiinil on tõestatud mutageenne toime. Sellel võib lisaks olla viljakusevastane toime. Teistel
antineoplastilistel ainetel on tõestatud kartsinogeenne toime ja selle võimalusega tuleb arvestada ka
tsisplatiini pikaajalisel kasutamisel.

Meessoost ja naissoost patsiendid tsisplatiinravi ajal ja 6 kuud pärast seda: vt lõik 4.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed


Tsisplatiini müelosupressiivne toime tugevneb müelosupressiivsete ravimite samaaegsel manustamisel
või koos kiiritusraviga.
Tsisplatiini samaaegsel kasutamisel koos furosemiidi, hüdralasiini, diasoksiidi ja propranolooli
sisaldavate antihüpertensiivsete ravimitega on teatatud nefrotoksilisusest.

Samaaegne manustamine koos nefrotoksiliste (nt tsefalosporiinid, aminoglükosiidid või amfoteritsiin
B või kontrastained) või ototoksiliste (nt aminoglükosiidid) ravimitega potentseerib tsisplatiini
toksilist toimet nendele organitele. Tsisplatiinravi ajal ja pärast seda on peamiselt renaalselt erituvate
ainete, nt tsütostaatikumide bleomütsiini ja metotreksaadi puhul soovitav rakendada ettevaatust, sest
nende eliminatsioon neerude kaudu võib väheneda.

Kuna tsisplatiin põhjustab kusihappe sisalduse suurenemist seerumis, võib kasutamisel koos
tsisplatiiniga osutuda vajalikuks kohandada allopurinooli, kolhitsiini, probenetsiidi või
sulfiinpürasooni annust.

Võimaliku neerutuubulite kahjustuse ja ototoksilisuse tõttu ei tohi diureesi forsseerimiseks
lingudiureetikume kasutada, välja arvatud patsientidel uriinieritusega vähem kui 1000 ml ööpäevas,
kes saavad tsisplatiini annuseid, mis ületavad 60 mg/m2.

Samaaegne antihistamiinikumide, buklisiini, tsüklisiini, loksapiini, meklosiini, fenotiasiinide,
tioksanteenide või trimetobensamiidide kasutamine võib maskeerida ototoksilisuse sümptomeid (nagu
pearinglust ja tinnitust).

Ifosfamiidi samaaegne kasutamine põhjustab suurenenud valgu eritumist.
Vastavalt teadetele suurenes tsisplatiini poolt põhjustatud ototoksilisus samaaegsel ifosfamiidi
kasutamisel, mis ei ole üksi manustamisel ototoksiline aine.

Randomiseeritud uuringus kaugelearenenud munasarja kartsinoomiga patsientidel vähenes vastus
ravile samaaegse püridoksiini ja heksametüülmelaniini manustamise korral.

Tsisplatiin, manustatuna kombinatsioonis bleomütsiini ja vinblastiiniga, võib põhjustada Raynaud"
fenomeni.

On leitud tõendeid selle kohta, et tsisplatiinravi enne paklitakseeli infusiooni võib vähendada
paklitakseeli kliirensit 70...75% võrra ja seetõttu võib suurendada neurotoksilisust (70% patsientidest
või enam).

Uuringus metastaatiliste või kaugelearenenud kasvajatega vähipatsientidel põhjustas dotsetakseel
kombinatsioonis tsisplatiiniga rohkem raskeid neurotoksilisi toimeid (annusest sõltuvad ja sensoorsed)
kui kumbki ravim manustatuna üksikravimina sarnastes annustes.

Mõnedel juhtudel täheldati vere liitiumitaseme vähenemist pärast tsisplatiini kombineeritud ravi koos
bleomütsiini ja etoposiidiga. Seetõttu on soovitatav liitiumitaset jälgida.

Tsisplatiin võib vähendada fenütoiini imendumist ning seeläbi vähendada kontrolli epilepsia üle, kui
fenütoiini manustatakse samaaegselt. Tsisplatiinravi ajal on uue konvulsioonivastase ravi alustamine
fenütoiiniga rangelt vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kelaate moodustavad ained, nagu penitsillamiin, võivad vähendada tsisplatiini efektiivsust.

Suur intraindividuaalne varieeruvus verehüübimises erinevate haiguste puhul ja koostoimete võimalus
suukaudsete anitkoagulantide ja vähivastaste ravimite vahel nõuavad INR (protrombiini aja)
sagedasemat jälgimist.

Samaaegsel tsisplatiini ja tsüklosporiini kasutamisel tuleb arvestada liigse immunosupressiooniga,
millega kaasneb lümfoproliferatsiooni risk.


Elusvaktsiinide kasutamine ei ole soovitatav kolme kuu jooksul pärast tsisplatiini ravikuuri lõppu.

Kollapalaviku vaktsiini kasutamine on rangelt vastunäidustatud letaalse süsteemse vaktsiinihaiguse
tekke riski tõttu (vt lõik 4.3).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Tsisplatiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmed puudulikud. Siiski, põhinedes
farmakoloogilistele omadustele, põhjustab tsisplatiin eeldatavasti tõsiseid sünnidefekte. Loomkatsed
on näidanud reproduktsioonitoksilisust ja transplatsentaarset kartsinogeensust (vt lõik 5.3). Tsisplatiini
ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud range vajaduse korral.

Fertiilses eas naised ja meessoost patsiendid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja
6 kuu jooksul pärast ravi.
Kui patsiendid soovivad pärast tsisplatiinravi saada lapsi, on soovitatav enne ravi käia
pereplaneerimisalasel nõustamisel. Tsisplatiin võib põhjustada ajutist või püsivat viljatust. Kaaluda
võib sperma krüosäilitamist (vt ka lõik 4.4).

Imetamine
Tsisplatiin eritub rinnapiima. Rinnaga toitmine on tsisplatiinravi ajal vastunäidustatud.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Siiski võib (kesknärvisüsteemi ja meeli puudutavate) kõrvaltoimete profiil põhjustada kerget või
mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendid, kellel esinevad sellised
toimed (nt unisus või oksendamine) peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed sõltuvad kasutatud annusest ja võivad olla kumulatiivsed.

Tsisplatiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (>10%) olid hematoloogilised (leukopeenia,
trombotsütopeenia ja aneemia), seedetrakti häired (isutus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus),
kõrva kahjustused (kuulmiskahjustus), neerude häired (neerupuudulikkus, nefrotoksilisus,
hüperurikeemia) ja palavik.

Tõsistest toksilistest toimetest neerudele, luuüdile ja kõrvadele on teatatud kuni ühel kolmandikul
patsientidest, kellel manustati tsisplatiini ühekordses annuses; toimed on üldiselt annusest sõltuvad ja
kumulatiivsed. Ototoksilisus võib olla raskem lastel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni:
Väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni
1/1000); väga harv (1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage:
Infektsioonid. Sepsis.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Harv:
Tsisplatiin suurendab sekundaarse leukeemia tekke riski. Sekundaarse leukeemia tekke risk on
annusest sõltuv, kuid vanusest ja soost mittesõltuv.
Kartsinogeensus on teoreetiliselt võimalik (lähtudes tsisplatiini toimemehhanismist).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:
Annusest sõltuvat, kumulatiivset ja enamasti pöörduvat leukopeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat
täheldatakse 25...30% tsisplatiinravi saavatest patsientidest.
Sage:
Märkimisväärne valgete vereliblede arvu langus tekib tihti ligikaudu 14 päeva pärast kasutamist (alla
1,5 x 109/l 5% patsientidest). Vereliistakute arvu langust täheldatakse ligikaudu 21 päeva möödumisel
(alla 10% patsientidest oli kokku 50 x 109/l) (taastumisperiood on ligikaudu 39 päeva). Aneemia
(langus rohkem kui 2 g hemoglobiini võrra) tekib ligikaudu sama esinemissagedusega, kuid üldiselt
hilisema algusega kui leukopeenia ja trombotsütopeenia.
Harv:
Teatatud on positiivse Coombs testi vastusega hemolüütilisest aneemiast, mis oli pöörduv, kui
tsisplatiinravi lõpetati. Kirjanduses on avaldatud andmeid hemolüüsi kohta, mis võis tõenäoliselt olla
tsisplatiini poolt põhjustatud. Pärast suurte tsisplatiini annuste kasutamist võib tekkida tõsine luuüdi
puudulikkus (sh agranulotsütoos ja/või aplastiline aneemia).
Väga harv:
Trombootiline mikroangiopaatia kombinatsioonis hemolüütilis-ureemilise sündroomiga.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
Ülitundlikkus võib avalduda lööbe, urtikaaria, erüteemi või allergilise kihelusena.
Harv:
Teatatud on anafülaktilistest reaktsioonidest; on teateid hüpotensioonist, tahhükardiast, hingeldusest,
bronhospasmist, näo tursest ja palavikust.
Vajalik võib olla ravi antihistamiinikumide, epinefriini (adrenaliini) ja steroididega.
Tõendatud on immunosupressiooni esinemist.

Endokriinsüsteemi häired
Väga harv:
Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Harv:
Hüpomagneseemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia, hüpofosfateemia ja hüpokaleemia koos
lihasspasmidega ja/või muutustega elektrokardiogrammis esinevad tsisplatiini poolt põhjustatud
neerukahjustuse tulemusena, mille tõttu on vähenenud katioonide tubulaarne resorptsioon.
Hüperkolesteroleemia.
Suurenenud amülaasi sisaldus veres.
Väga harv:
Suurenenud rauasisaldus veres.

Närvisüsteemi häired
Sage:
Tsisplatiini poolt põhjustatud neurotoksilisust iseloomustab perifeerne neuropaatia (tüüpiliselt
bilateraalne ja sensoorne) ja harva maitse- või puutetundlikkuse kadu või optiline retrobulbaarne
neuriit koos nägemisteravuse languse ja tserebraalse funktsiooni häirega (segasus, düsartria, üksikud
kortikaalse pimeduse juhud, mälukaotus, paralüüs). Teatatud on Lhermitte"i nähtudest, autonoomsest
neuropaatiast ja seljaaju müelopaatiast.
Harv:
Tserebraalsed häired (sh ägedad tserebrovaskulaarsed komplikatsioonid, tserebraalne arteriit,
karotiidarteri oklusioon ja entsefalopaatia).
Väga harv:
Krambid.

Tsisplatiini kasutamise peab otsekohe lõpetama, kui tekib üks eespool mainitud tserebraalsetest
sümptomitest. Tsisplatiini poolt põhjustatud neurotoksilisus võib olla pöörduv. Siiski on see protsess
30...50% patsientidest pöördumatu, isegi pärast ravi katkestamist. Neurotoksilisus võib tekkida pärast

tsisplatiini esimest annust või pärast pikaajalist ravi. Raske neurotoksilisus võib esineda patsientidel,
kes on tsisplatiini saanud suurtes annustes või pikaajalise perioodi jooksul.

Silma kahjustused
Harv:
Nägemise kaotus kombinatsioonravi ajal tsisplatiiniga. Pärast tsisplatiini manustamist suures annuses
on teatatud värvide nägemise ja silma liigutuste kahjustusest.
Väga harv:
Pärast tsisplatiinravi on teatatud papillödeemist, optilisest neuriidist ja kortikaalsest pimedusest. Pärast
kombineeritud kemoteraapiat, millele järgnes tsisplatiinravi, on teatatud ühest unilateraalse optilise
retrobulbaarse neuriidi juhust koos nägemisteravuse langusega.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Väga sage:
Kuulmiskahjustust on dokumenteeritud ligikaudu 31% patsientidest, keda raviti 50 mg/m2
tsisplatiiniga. Defekt on kumulatiivne, võib olla pöördumatu ja piirdub mõnikord ühe kõrvaga.
Ototoksilisus väljendub tinnituse ja/või kuulmiskahjustusena kõrgematel sagedustel (4000...8000 Hz).
Kuulmiskahjustust sageduste juures 250...2000 Hz (normaalne kuulmisvahemik) täheldati 10...15%
patsientidest.
Sage:
Võib esineda kurtus ja vestibulaarne toksilisus kombinatsioonis vertiigoga. Eelnev või samaaegne
kiiritus koljupiirkonda suurendab kuulmiskaotuse riski.
Harv:
Patsiendid võivad kaotada võime normaalselt vestelda. Tsisplatiini poolt põhjustatud kuulmiskahjustus
võib olla tõsine lastel ja eakatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Südame häired
Sage:
Südame rütmihäireid, sh bradükardiat, tahhükardiat ja teisi muutusi elektrokardiogrammis, nt ST-
segmendi muutusi, müokardi isheemia nähtusid on eeskätt täheldatud kombinatsioonis teiste
tsütotoksiliste ravimitega.
Harv:
Tekkida võivad hüpertensioon ja müokardi infarkt, isegi mõned aastad pärast kemoteraapiat. Raske
koronaararterite haigus.
Väga harv:
Pärast tsisplatiinravi kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega on teatatud südameseiskusest.

Vaskulaarsed häired
Sage:
Flebiit võib esineda süstepiirkonnas pärast intravenoosset manustamist.
Väga harv:
Tsisplatiini kemoteraapiaga seostati vaskulaarseid häireid (tserebraalne või müokardi isheemia,
perifeerse verevarustuse häired, mis on seotud Raynaud" sündroomiga).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage:
Düspnoe, pneumoonia ja respiratoorne puudulikkus.

Seedetrakti häired
Väga sage:
Isutus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus tekivad vahemikus 1 ja 4 tundi pärast tsisplatiini
kasutamist (vt lõik 4.4).
Aeg-ajalt:
Metalli ladestumine igemetel.
Harv:
Stomatiit, kõhulahtisus.


Maksa ja sapiteede häired
Sage:
Ebanormaalne maksafunktsioon koos suurenenud transaminaaside aktiivsusega ja vere bilirubiini
sisaldusega on mööduv.
Harv:
Täheldati vähenenud albumiinide taset veres, mida võib seostada tsisplatiinraviga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage:
Erüteem ja nahahaavand võivad tekkida süstepiirkonnas pärast intravenoosset manustamist.
Aeg-ajalt:
Alopeetsia.

Neerude ja kuseteede häired
Väga sage:
Neerupuudulikkus pärast tsisplatiini ühekordset annust või korduvat manustamist. Pärast ühekordse
keskmise tsisplatiini annuse manustamist (20 mg/m2 kuni 50 mg/m2) võib täheldada kerget mööduvat
neerufunktsiooni häiret. Ühekordse suure annuse (50...120 mg/m2) manustamine või korduv
igapäevane tsisplatiini kasutamine võib põhjustada neerupuudulikkust koos tubulaarse neeru
nekroosiga, mis väljendub ureemia või anuuriana. Neerupuudulikkus võib olla pöördumatu.
Nefrotoksilisus on kumuleeruv ja võib tekkida 2...3 päeva või kaks nädalat pärast esimest tsisplatiini
annust. Seerumi kreatiniini ja uurea sisaldused võivad tõusta. Nefrotoksilisust täheldati 28...36%
patsientidest, kes ei olnud piisavalt hüdreeritud pärast ühekordse tsisplatiini annuse 50 mg/m2
manustamist (vt lõik 4.4).
Hüperurikeemia esineb asümptomaatiliselt või podagrana. Hüperurikeemiast on teatatud 25...30%
patsientidest koos nefrotoksilisusega. Hüperurikeemia ja hüperalbumineemia võivad soodustada
tsisplatiini poolt tekitatud nefrotoksilisust.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
Ebanormaalne spermatogenees ja ovulatsioon ning valulik günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
Palavik.
Sage:
Paikne turse ja valu võib esineda süstepiirkonnas pärast intravenoosset manustamist.
Aeg-ajalt:
Luksumine, asteenia, halb enesetunne.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral väljenduvad eespool mainitud kõrvaltoimed tugevamalt. Tsisplatiini toksilisust
võivad aidata vähendada adekvaatne hüdreerimine ja osmootne diurees, eeldusel et seda rakendatakse
otsekohe pärast üleannustamist.

Üleannustamise (200 mg/m2) korral on võimalikud otsesed toimed hingamiskeskusele, mis võivad
viia eluohtlike hingamishäirete ja happe-leelistasakaalu häireteni, kuna ravim läbib
hematoentsefaalbarjääri.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, plaatina ühendid; ATC-kood: L01XA01


Tsisplatiin on anorgaaniline ühend, mis sisaldab raskemetalli [cis-diamiindikloroplaatina(II)]. See
inhibeerib DNA sünteesi, tekitades DNA-siseseid ja -vahelisi sidemeid. Vähemal määral
inhibeeritakse valgu ja RNA sünteesi.

Kuigi kõige olulisem toimemehhanism näib olevat DNA sünteesi inhibeerimine, võivad tsisplatiini
antineoplastilises aktiivsuses mängida rolli ka teised mehhanismid, sh tuumori immunogeensuse
suurendamine. Tsisplatiini onkolüütilised omadused on võrreldavad alküleerivate ainetega.
Tsisplatiinil on ka immunosupressiivsed, kiirituse suhtes tundlikkust suurendavad ja antibakteriaalsed
omadused. Tsisplatiin toimib rakupooldumise tsüklisse mittespetsiifiliselt. Tsisplatiini tsütotoksiline
toime on seotud kõigi DNA aluspaaridega seondumisega, seondudes eelistatult guaniini ja adenosiini
N-7-asenditega.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Pärast intravenoosset manustamist jaotub tsisplatiin kiirelt kõigis kudedes; tsisplatiin läbib halvasti
hematoentsefaalbarjääri. Suurimad kontsentratsioonid saavutatakse maksas, neerudes, kusepõies,
lihaskoes, nahas, testistes, eesnäärmes, pankreases ja põrnas.
Pärast intravenoosset manustamist on välja filtreeruva valkudega mitteseotud tsisplatiini eliminatsioon
kahefaasiline, esmase ja lõpliku faasi poolväärtusaegadega vastavalt 10...20 minutit ja 32...53
minutit. Kogu plaatinakoguse eliminatsioon toimub kolmefaasiliselt poolväärtusaegadega vastavalt 14
minutit, 274 minutit ja 53 päeva.
Tsisplatiin seondub 90% ulatuses plasmavalkudega.
Eliminatsioon toimub peamiselt uriiniga: 27...43% manustatud annusest on määratav uriinist esimese
viie päeva jooksul pärast ravi. Plaatina eritub ka sapiga.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Krooniline toksilisus
Kroonilise toksilisuse mudelis ilmnesid neerukahjustus, luuüdi supressioon, seedetrakti häired ja
ototoksilisus.

Mutageensus ja kartsinogeensus
Tsisplatiin osutus mitmetes in vitro ja in vivo testides mutageenseks (bakteriaalsed testsüsteemid,
kromosomaalsed häired looma raku- ja koekultuuridel). Pikaajalistes uuringutes on näidatud, et
tsisplatiin on kartsinogeenne hiirtel ja rottidel.

Reproduktsioonitoksilisus
Hiirtel on täheldatud gonadaalset supressiooni, mis põhjustab amenorröad ja azoospermiat, mis võib
olla pöördumatu ja põhjustada viljatust. Emastel rottidel indutseeris tsisplatiin morfoloogilisi muutusi
munasarjades, põhjustades osalist ja pöörduvat viljatust.
Katsed rottidel on näidanud, et kokkupuude raseduse ajal võib põhjustada kasvajaid täiskasvanud
järglastel.
Tsisplatiin on embrüotoksiline hiirtel ja rottidel, arenguhäireid on täheldatud mõlemal liigil.
Tsisplatiin eritub rinnapiima.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Süstevesi
Naatriumkloriid
Vesinikkloriidhape pH kohandamiseks
Naatriumhüdroksiid pH kohandamiseks

6.2 Sobimatus


Vältige kontakti alumiiniumiga. Tsisplatiin reageerib metallilise alumiiniumiga ning tekib must
plaatina sade. Kõigi alumiiniumi sisaldavate intravenoossete süsteemide, nõelte, kateetrite ja süstalde
kasutamist tuleb vältida. Tsisplatiin laguneb lahustes, mille keskkonnas on väike kloriidide sisaldus;
kloriidide sisaldus peab vastama vähemalt 0,45% naatriumkloriidi lahusele.
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Antioksüdandid (nt naatriummetabisulfit), bikarbonaadid (naatriumbikarbonaat), sulfaadid,
fluorouratsiil ja paklitakseel võivad põhjustada tsisplatiini inaktiveerumist infusioonisüsteemides.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist
0,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat:
-
20 ml: 2 aastat
-
50 ml: 2 aastat
-
100 ml: 3 aastat

1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat:
-
10 ml: 18 kuud
-
50 ml: 3 aastat
-
100 ml: 3 aastat

Pärast lahjendamist
Pärast lahjendamist infusioonilahustes, mida on kirjeldatud lõigus 6.6, võib ravimit säilitada
maksimaalselt 14 päeva toatemperatuuril (15...25°C), valguse eest kaitstult.
Kokkupuudet ümbritseva valgusega tuleb piirata kuni maksimaalselt 6 tunnini. Kui see ületab 6 tundi,
tuleb kotid pakkida hoolikalt alumiiniumfooliumisse, et vältida sisu kokkupuudet ümbritseva
valgusega.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleks lahjendatud lahus kasutada otsekohe. Kui seda ei
kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja säilitamistingimuste eest kasutaja ning
tavaolukorras ei tohiks see olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui
lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Cisplatin Teva, 0,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat:
Lahjendamata lahus: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.
Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

Cisplatin Teva, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat:
Lahjendamata lahus: Hoida temperatuuril 15...25°C. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest
kaitstult. Kui lahus ei ole selge või kui moodustub lahustumatu sade, ei tohi lahust kasutada.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
Mitte hoida lahjendatud lahuseid külmkapis või sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cisplatin Teva, 0,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Pruunid, I tüüpi klaasist 20, 50 ja 100 ml viaalid butüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja plastikust
äramurtava kaanega.

Cisplatin Teva, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Pruunid, I tüüpi klaasist 10, 50 ja 100 ml viaalid butüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja plastikust
äramurtava kaanega.


Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi ettevalmistamine ja käsitsemine
Sarnaselt kõigile antineoplastilistele ravimitele, on tsisplatiini käitlemisel vajalik ettevaatus.
Lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes ainult selleks vastava väljaõppe saanud
meditsiinitöötajate poolt vaid selleks ettenähtud alal. Selleks tuleb kasutada kaitsekindaid. Rakendada
tuleb ettevaatusabinõusid, vältimaks kontakti naha ja limaskestadega. Kui kokkupuude nahaga siiski
tekkis, tuleb nahka otsekohe pesta seebi ja veega. Nahakontaktil on täheldatud surinat, põletust ja
punetust. Kontakti korral limaskestadega tuleb limaskesti loputada suure hulga veega. Pärast
inhaleerimist on teatatud hingeldusest, valust rinnus, kurguärritusest ja iiveldusest.

Rasedad naised peavad vältima kontakti tsütostaatiliste ravimitega.

Organismist pärinevaid jäätmeid ja okset tuleb hävitada ettevaatusega.

Kui lahus on hägune või märgatakse lahustumatut sadet, tuleb pudel minema visata.

Kahjustunud pudelit tuleb hoida ja käsitseda samade ettevaatusabinõudega nagu saastunud jäätmeid.
Saastunud jäätmeid tuleb säilitada vastavates erimärgistatud jäätmekonteinerites. Vt lõik ,,Jäätmed".

Valmistumine intravenoosseks manustamiseks
Võtke vajaminev lahuse kogus pudelist ja lahjendage see vähemalt 1 liitriga järgmistest lahustest:
-
0,9% naatriumkloriidilahus
-
0,9% naatriumkloriidilahuse/5% glükoosilahuse segu (1:1), mis annab lõpliku kontsentratsiooni:
0,45% naatriumkloriidi, 2,5% glükoosi
-
0,9% naatriumkloriidilahus ja 1,875% mannitoolilahus süstimiseks
-
0,45% naatriumkloriidilahus, 2,5% glükoosilahus ja 1,875% mannitoolilahus süstimiseks

Enne kasutamist vaadelge alati süstelahust. Manustada tohib ainult selget osakestevaba lahust.

ÄRGE viige kontakti süstevahenditega, mis sisaldavad alumiiniumi.
ÄRGE manustage lahjendamata.

Lahjendamata lahuste mikrobioloogilise, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kohta vt lõik 6.3.

Hävitamine
Kõik ettevalmistamisel ning manustamisel kasutatud materjalid või materjalid, mis olid tsisplatiiniga
kontaktis, tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Allesjäänud ravim, samuti kõik lahjendamisel
ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käitlemisel
kehtivatele haigla standardsetele protseduurireeglitele ja vastavalt ohtlike jäätmete käitlemisel
kehtivatele kohalikele nõuetele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Teva Nederland B.V.
Swensweg 5
P.O. Box 552
2003 RN Haarlem
Holland


8.
MÜÜGILOA NUMBRID


Cisplatin Teva, 0,5 mg/ml: 620909
Cisplatin Teva, 1 mg/ml: 621009


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

06.02.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2009.