Bonefos - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS


Bonefos 60 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 60 mg dinaatriumklodronaati.
Üks 5 ml ampull sisaldab 300 mg dinaatriumklodronaati; 25 ml ampull sisaldab 1500 mg
dinaatriumklodronaati.
INN. Acidum clodronicum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.
Läbipaistev värvitu lahus.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Pahaloomulistest kasvajatest tingitud hüperkaltseemia ja luu resorptsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ajal tuleb säilitada küllaldane vedeliku tarbimine, kuna klodronaat eritatakse peamiselt neerude
kaudu.

Intravenoosne infusioon (ainult lühiajaliseks raviks)

Enne ravi ja ravi ajal tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon ning jälgida neerude funktsiooni ja
kaltsiumi sisaldust seerumis.

Klodronaatinfusioonile järgnev aeg, mille jooksul säilib kliiniliselt vastuvõetav kaltsiumisisaldus
seerumis, varieerub erinevatel patsientidel oluliselt. Vajadusel võib infusiooni korrata või kasutada
suukaudset klodronaati.

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud.

Klodronaati manustatakse intravenoosse infusioonina 300 mg (üks 5 ml ampull) päevas lahjendatuna
500 ml isotoonilises soolalahuses (naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus süstimiseks) või 500 ml
glükoosilahuses (glükoosi 50 mg/ml (5 %) lahus süstimiseks). Aeg, mille jooksul lahus manustatakse,
ei tohiks olla lühem kui kaks tundi. Ravimit manustatakse järjestikustel päevadel kuni on saavutatud
normokaltseemia (tavaliselt 5 päeva). Selline ravi ei tohiks kesta üle seitsme päeva.
Võib kasutada ka 1500 mg annust, lahjendatud 500 ml lahustis (nagu soovitatud eespool), manustades
ühekordse annusena infusioonil, 4 tunni jooksul.

Neerupuudulikkusega patsiendid.

Infundeeritavat klodronaadi annust on soovitav vähendada järgnevalt:

Neerupuudulikkuse aste:
Annuse vähendamine %
kreatiniini kliirens, ml/min
50...80 25
12...50 25...50
<12 50

Enne hemodialüüsi on soovitav infundeerida 300 mg klodronaati ning päevadel, mil dialüüsi ei
teostata, vähendada annust 50%. Ravi kestus ei tohiks ületada 5 päeva. Peritoneaaldialüüs eemaldab
klodronaati vereringest vaid vähesel määral.

Lapsed
Ohutust ja efektiivsust pediaatrilistel patsientidel ei ole tõestatud.

Vanurid
Annustamisel vanuritele puuduvad spetsiaalsed soovitused. Kliinilised uuringud on kaasanud üle 65-
aastaseid patsiente. Sellele vanusegrupile spetsiifilistest kõrvaltoimetest ei ole teatatud.


4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Samaaegne ravi teiste
bisfosfonaatidega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi ajal tuleb säilitada küllaldane vedeliku tarbimine. See on eriti oluline, kui klodronaati
manustatakse intravenoosse infusioonina ning patsientidel, kellel esineb neerupuudulikkus või
hüperkaltseemia.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb klodronaati kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Soovitatavatest annustest oluliselt suuremate annuste manustamine intravenoosselt võib põhjustada
tõsiseid neerukahjustusi, eriti kui infusiooni vool on liiga kiire.

Vähihaigetel, kelle raviskeemi kuuluvad nii intravenoossed kui suukaudsed bisfosfonaadid, on
esinenud lõualuu osteonekroosi, mida üldiselt seostatakse hamba ekstraktsiooni ja/või paikse
infektsiooniga (kaasa arvatud osteomüeliidiga). Paljud neist patsientidest said ka keemiaravi ning
kortikosteroide.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidid, halb suuhügieen)
patsientidel tuleb enne bisfosfonaatide manustamist kaaluda ennetavat hambaravi ning
bisfosfonaatravi ajal tuleb vältida invasiivseid hambaravi protseduure.

Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatide manustamise ajal lõualuu osteonekroos, võib hambakirurgia
seisundit halvendada. Puuduvad andmed selle kohta, kas hambaravi vajavatel patsientidel võiks
bisfosfonaatravi lõpetamine vähendada lõualuu osteonekroosi riski.

Raviarst peab iga patsiendi puhul eraldi hindama kasu/riski suhet.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine koos teiste bisfosfonaatidega on vastunäidustatud.

Klodronaadi ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, kõige sagedamini diklofenaki, samaaegsel
kasutamisel on täheldatud neerude düsfunktsiooni.

Klodronaadi kasutamisel koos aminoglükosiididega tuleks olla ettevaatlik, kuna suureneb risk
hüpokaltseemia tekkeks.

Klodronaadi ja estramustiinfosfaadi samaaegsel kasutamisel on täheldatud estramustiinfosfaadi
kontsentratsiooni tõusu seerumis maksimaalselt 80%.

Kahevalentsete katioonidega moodustab klodronaat raskestilahustuvaid komplekse. Seetõttu ei tohi
klodronaati intravenoosselt manustada koos kahevalentseid katioone sisaldavate lahustega (nt Ringeri
lahus).

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuigi on teada, et klodronaat läbib platsentaarbarjääri loomadel, puuduvad andmed klodronaadi
kandumise kohta inimlootesse. Samuti ei ole teada, kas klodronaat võib inimesel põhjustada loote
kahjustusi või mõjutada reproduktsiooni. Seetõttu ei tohiks rasedatel klodronaati kasutada, välja
arvatud juhul, kui terapeutiline kasu ületab selgelt võimalikud riskid.

Ei ole teada, kas klodronaat eritub rinnapiima. Kuivõrd paljud ravimid erituvad rinnapiima ning kuna
klodronaat võib potentsiaalselt põhjustada imikule kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, ei ole klodronaat-
ravi ajal imetamine soovitatav.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeks on kõhulahtisus, mis on tavaliselt kerge ning ilmneb
sagedamini suurte annuste korral.

Randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus, milles uuriti skeletaalsete metastaaside
ennetamist esmase opereeritava rinnavähiga haigetel, hinnati ohutust 1079-l patsiendil ning ainus
kõrvaltoime, mille esinemissagedus oli klodronaatravi grupis (1600 mg päevas kahe aasta jooksul)
märkimisväärselt suurem kui platseebogrupis, oli kerge kõhulahtisus. 5592 patsiendiga vanuses üle 75
aasta läbi viidud randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringus, kus patsientidele manustati
osteoporoosiga seotud luumurdude ennetamiseks 3 aasta jooksul 800 mg klodronaati päevas, esines
klodronaadi grupis võrrelduna platseeboga sagedamini vaid kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist.

Need kõrvaltoimed võivad esineda nii peroraalse kui intravenoosse ravi korral, kuid kõrvaltoimete
esinemissagedus võib olla erinev.

Organsüsteemi klass
Sage
Harv
>1/100, <1/10
>1/10000, <1/1000
Ainevahetus- ja toitumishäired
asümptomaatiline
sümptomaatiline
hüpokaltseemia
hüpokaltseemia,
seerumi kaltsiumi
kontsentratsiooni langusega
seotud kõrvalkilpnäärme
hormooni taseme tõus,
aluselise fosfataasi aktiivsuse
tõus seerumis*
Seedetrakti häired
kõhulahtisus**,

iiveldus**,
oksendamine**
Maksa ja sapiteede häired
aminotransferaaside aktiivsuse
aminotransferaaside aktiivsuse
tõus, mis jääb tavaliselt normi
tõus, mis ületab kahekordselt
piiridesse
normi, ilma et seostuks
maksafunktsiooni kahjustusega
Naha ja nahaaluskoe
nahanähuna
avalduv
kahjustused
ülitundlikkusreaktsioon
* Metastaatilise haigusega patsientidel võib aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus olla tingitud maksa- või
luumetastaasidest.
** tavaliselt kerged


Turustamise käigus kogutud andmed

· Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Respiratoorse funktsiooni kahjustus aspiriintundliku astmaga patsientidel. Respiratoorse häirena
avalduvad ülitundlikkusreaktsioonid.

· Neerude ja kuseteede häired

Neerufunktsiooni kahjustus (proteinuuria, seerumkreatiniini tõus). Raske neerukahjustus, eriti pärast
klodronaadi suurte annuste kiiret intravenoosset manustamist (vt "Neerupuudulikkusega patsiendid"
lõigus 4.2).

Üksikjuhtudel on NSAID-ide, kõige sagedamini diklofenaki, samaaegsel kasutamisel esinenud
neerupuudulikkust, mis on harva lõppenud surmaga.

· Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Üksikjuhtudel on esinenud lõualuu osteonekroosi, seda peamiselt patsientidel, keda on eelnevalt
ravitud amino-bisfosfonaatidega nagu zoledronaat ja pamidronaat (vt lõik 4.4). Bonefos"i kasutavatel
patsientidel on turustamisjärgselt harva teatatud ägedast luu-, liiges ja/või lihasvalust. Sümptomid
tekkisid mõni päev kuni mitu kuud peale Bonefos-raviga alustamist. Randomiseeritud platseebo-
kontrollitud uuringutes ei ilmnenud luu-, liiges ja/või lihasvalu osas erinevusi platseebogrupi ja
Bonefos"iga ravitud patsientide vahel.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Klodronaadi suurte annuste intravenoossel manustamisel on täheldatud kreatiniinisisalduse tõusu
seerumis ja neerude düsfunktsiooni.

Ravi
Ravi on sümptomaatiline. Tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon, jälgida neerude funktsiooni ning
kaltsiumitaset seerumis.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: mineralisatsiooni mõjustavad ained; ATC-kood: M05BA02

Klodronaat kuulub keemiliselt bisfosfonaatide rühma ja on loodusliku pürofosfaadi analoog.
Bisfosfonaadid on tugevalt afiinsed mineraliseerunud kudedega, näiteks luukoega. In vitro
inhibeerivad nad kaltsiumfosfaadi sadestumist, takistavad tema muutumist hüdroksüapatiidiks,
aeglustavad apatiidikristallide agregatsiooni ning nende lahustumist.

Klodronaadi tähtsaim toimemehhanism on siiski osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine.
Klodronaat pärsib luu resorptsiooni mitmel erineval viisil. Luu resorptsiooni inhibeerimine
klodronaadi suurte annuste puhul põhjustas kasvueas rottidel toruluude metafüüsi laienemist.

Ovarektomeeritud rottidel inhibeerus luu resorptsioon annuses 3 mg/kg, mis manustati subkutaanselt
üks kord nädalas. Farmakoloogilistes annustes hoiab klodronaat ära luu nõrgenemise. Klodronaadi
farmakoloogilist mõju on demonstreeritud erinevat tüüpi prekliinilistes eksperimentaalsetes
osteoporoosi mudelites, kaasa arvatud östrogeendefitsiit. Klodronaat inhibeerib sõltuvalt annusest luu
resorptsiooni, seejuures ei mõjuta mineralisatsiooni ega teisi luu kvaliteedi näitajaid. Klodronaat
inhibeeris luu resorptsiooni ka eksperimentaalse renaalse osteodüstroofia korral.

Klodronaadi võimet inhibeerida luu resorptsiooni inimorganismis on näidatud histoloogilistes,
kineetilistes ja biokeemilistes uuringutes. Siiski on luu resorptsiooni inhibeerimise täpne mehhanism
teadmata. Klodronaat vähendab osteoklastide aktiivsust, kaltsiumi kontsentratsiooni seerumis ning
hüdroksüproliini ja kaltsiumi eritumist uriiniga. Klodronaat pidurdab rinnavähist tingitud puusa- ja
nimmeosa luukadu pre- ja postmenopausaalsetel naistel. Kui klodronaati on kasutatatud inimesel luu
resorptsiooni inhibeerivates annustes, ei ole täheldatud mingit toimet normaalsele luu
mineralisatsioonile. On täheldatud, et rinnavähi või multiipelmüeloomiga patsientidel väheneb risk
luumurdude tekkeks.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Nagu ka teised bisfosfonaadid, imendub klodronaat seedetraktist vähesel määral, ligikaudu 2%.
Klodronaadi imendumine on kiire. Pärast ühekordset peroraalset manustamist saabub maksimaalne
kontsentratsioon seerumis 30 minuti jooksul.
Klodronaadil on kõrge afiinsus kaltsiumi ja teiste kahevalentsete katioonide suhtes. Sellest tulenevalt,
kui klodronaati manustada koos toiduga või kahevalentseid katioone sisaldavate ravimitega, imendub
temast vaid tühine osa. Uuringus, kus referentsravina manustati klodronaati 2 tundi enne
hommikusööki, vähenes klodronaadi biosaadavus, kui intervalli manustamise ja hommikusöögi vahel
vähendati 1 ja 0,5 tunnile. Erinevus ei omanud statistilist tähtsust (suhteline biosaadavus vastavalt
91% ja 69%). Lisaks sellele varieerub klodronaadi imendumine seedetraktist nii indiviiditi kui ka ühel
indiviidil. Vaatamata sellele jääb pikaajalise ravi korral klodronaadi mõju muutumatuks.

Jaotumine ja eritumine
Klodronaadi siduvus plasma valkudega on madal ning jaotusruumala 20...50 l. Klodronaadi
eliminatsioon seerumist toimub kahes faasis: jaotusfaas poolväärtusajaga ca 2 tundi ning eritumisfaas,
mis on väga aeglane klodronaadi tugeva seondumise tõttu luukoega. Klodronaat eritub põhiliselt
neerude kaudu. Ligikaudu 80% imendunud klodronaadist ilmub uriini mõne päeva jooksul. Luukoega
seondunud klodronaat (ca 20% imendunud kogusest) eritub aeglasemalt. Renaalne kliirens on ca 75%
plasma kliirensist.

Kineetika patsientidel
Kuna klodronaat toimib luukoes, puudub selge seos klodronaadi vere või plasma kontsentratsiooni
ning terapeutilise aktiivsuse ja kõrvaltoimete vahel. Peale neerupuudulikkuse, mis vähendab
klodronaadi renaalset kliirensit, ei ole teada ühtki east, ravimi metabolismist või patoloogilistest
seisunditest tingitud faktorit, mis mõjutaks klodronaadi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Äge toksilisus
Uuringud, kus hiirtel ja rottidel kasutati ühekordseid annuseid, andsid järgmised LD50 väärtused.

Suukaudsel manustamisel
Intravenoossel manustamisel
>3600 mg/kg (hiir)
160 mg/kg (hiir)
2200 mg/kg (rott)
120 mg/kg (rott)

Hiirtel ja rottidel väljendusid ägeda mürgistuse nähud alanenud motoorse aktiivsuse, krampide,
teadvuse kao ja hingamishäirete näol. Merisigadel osutus toksiliseks annus 240 mg/kg pärast kahe-
kolmekordset intravenoosset manustamist.

Süsteemne taluvus
Rottidel ja merisigadel viidi läbi korduvdoosi toksilisuse uuringud, mis kestsid 2 nädalast 12 kuuni.
Kõigis neis uuringutes esines surmajuhtumeid. Intravenoossed surmavad päevadoosid olid rottidel 140
ja 160 mg/kg. Surm saabus 1.-7. päeval. Merisigadel põhjustas surma intravenoosne päevadoos 80
mg/kg 7.-13. päeval. Merisigadel esines enne surma oksendamine ja üldine nõrkus. Suukaudse
päevadoosiga 100...480 mg/kg rottidel ja 800 mg/kg merisigadel surmajuhtumeid ei seostatud.
Toksilisuse uuringutes vaadeldi klodronaadi mõju järgmistele organitele (märgatud muutused
sulgudes): luukude (skleroos, mis on seotud klodronaadi farmakoloogilise toimega), seedetrakt
(ärritus), veri (lümfopeenia, toimed hemostaasile), neerud (laienenud tuubulid, proteinuuria), maks
(seerumi transaminaaside tõus).

Reproduktsioonitoksilisus
Loomuuringutes ei põhjustanud klodronaat loote kahjustusi, kuid suured annused vähendasid
isaslooma fertiilsust. Pärast ühekuulist subkutaanset klodronaadi manustamist vastsündinud rottidele,
leiti neil nimetatud aine farmakoloogilisest toimest tulenevaid osteopetroosi sarnaseid skeleti muutusi.

Genotoksilisus, kartsinogeensus
Genotoksilist potentsiaali klodronaadil täheldatud ei ole. Uuringud rottide ja hiirtega ei ole näidanud
kartsinogeenseid toimeid.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid,
süstevesi.

6.2 Sobimatus

Bonefos 60 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi sobivust teiste ravimite või süstelahustega ei ole
uuritud. Seetõttu tuleb kontsentraati lahjendada ja manustada ainult lõigus 6.6 kirjeldatud viisil.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahjendatud infusioonilahuse kontsentraadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tagatud 24 tundi
temperatuuril 15...25º C. Mikrobioloogilise saastatuse seisukohast lähtuvalt tuleks valmis lahus ära
kasutada vahetult peale lahjendamist. Kui lahust ei kasutata koheselt, peab kasutaja tagama sobilikud
tingimused lahuse hoidmiseks, säilitamisaeg ei tohiks olla pikem kui 24 tundi, temperatuuril 2...8º C.

Mitte kasutada pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu


Infusioonilahuse kontsentraat 60 mg/ml. 300 mg/5 ml.
Läbipaistvad värvusetud klaasampullid (tüüp I), 5 x 5 ml.


Infusioonilahuse kontsentraat 60 mg/ml. 1500 mg/25 ml.
Läbipaistvad värvusetud klaasampullid (tüüp I), 1 x 25 ml ja 4 x 25 ml.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Intravenoosseks manustamiseks tuleb 5 ml ampulli sisu lahjendada 500 ml isotoonilises soolalahuses
(naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus) või 500 ml glükoosilahuses (glükoosi 50 mg/ml (5 %) lahus).
1500 mg annuse manustamiseks lahjendada viie 5 ml-se ampulli sisu (kokku 25 ml) 500 ml-s
naatrumkloriidi- (0,9%) või glükoosilahuses (5%).

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Bayer Schering Pharma Oy
Pansiontie 47
20101 Turku
Soome Vabariik


8. MÜÜGILOA
NUMBER

215798


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.09.1998/05.12.2003/15.12.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

10.03.2008
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2008