Zilbea – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1 RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zilbea 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 44,74 mg agomelatiin sidrunhappe kopolümeeri, mis vastab 25 mg agomelatiinile.

INN. Agomelatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Kollane, piklik, 9 mm pikk ja 4,5 mm lai kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 25 mg üks kord ööpäevas, mida võetakse suu kaudu enne magamaminekut. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole sümptomid leevendunud, võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord ööpäevas, nt kaks 25 mg tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut. Annuse suurendamise otsus peab olema tasakaalus transaminaaside aktiivsuse tõusu suurenenud riskiga. Iga annuse tõstmine 50 mg-le peab põhinema individuaalse patsiendi kasu/riski suhtel ja järgima rangelt maksafunktsiooni analüüside teostamise nõuet.

Enne ravi alustamist tuleb kõikidel patsientidel kontrollida maksafunktsiooni. Ravi ei tohi alustada, kui transaminaaside aktiivsus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ajal tuleb transaminaaside aktiivsust kontrollida regulaarselt 3 nädala, 6 nädala (ägeda faasi lõpus), 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.4). Ravi tuleb katkestada, kui transaminaaside aktiivsus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Ravi kestus Depressiooniga patsientide ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomite täielik leevendumine.

Üleminek SSRI/SNRI antidepressantidelt agomelatiini ravile Pärast SSRI/SNRI antidepressantidega ravi lõpetamist võivad patsientidel tekkida ärajätusümptomid.

Et seda vältida, võtta arvesse vastava SSRI/SNRI kehtivat ravimi omaduste kokkuvõtet, kuidas ravi lõpetada. Agomelatiiniga võib ravi alustada kohe samal ajal, kui SSRI/SNRI annust järk-järgult vähendatakse (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine Astmeline ravi lõpetamine ei ole vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad Agomelatiini (25 kuni 50 mg ööpäevas) efektiivsus ja ohutus on tõestatud eakatel (< 75-aastased) depressiooniga patsientidel. Toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei leidnud kinnitust. Seetõttu ei tohi sellesse vanuserühma kuuluvad patsiendid agomelatiini kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Seoses vanusega ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole agomelatiini farmakokineetiliste näitajate muutust täheldatud. Siiski on kliinilisi andmeid piiratult agomelatiini kasutamise kohta depressiooni raviks mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb agomelatiini nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus Zilbea on maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Lapsed alates sünnist kuni < 7 aastat Agomelatiini kasutamine depressiooni raviks lastel alates sünnist kuni < 7 aastat ei ole asjakohane. Andmed puuduvad.

7...17-aastased lapsed ja noorukid Agomelatiini ohutus ja efektiivsus depressiooni raviks 7...17-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne. Zilbea õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Maksakahjustus (nt tsirroos või aktiivne maksahaigus) või transaminaaside aktiivsus ületab 3-kordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Samaaegne tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine Turuletulekujärgselt on agomelatiiniga ravi saanud patsientidel teatatud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas maksapuudulikkusest (mõnedel erandjuhtudel lõppes see hepaatiliste riskifaktoritega patsientidel fataalselt või maksasiirdamisega), maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, hepatiidist ja kollatõvest (vt lõik 4.8). Enamik nendest juhtudest ilmnesid esimeste kuude jooksul pärast ravi alustamist. Valdavalt on tegu hepatotsellulaarse kahjustusega, seerumi transaminaaside suurenenud väärtused tavaliselt normaliseeruvad ravi katkestamisel agomelatiiniga.

Enne ravi alustamist on vajalik ettevaatus ning kõiki patsiente, eriti maksakahjustuse riskiga või samaaegselt maksakahjustuse riskiga seotud ravimeid võtvaid patsiente, tuleb pidevalt jälgida kogu ravi jooksul.

• Enne ravi alustamist

Ravi Zilbeaga tohib järgmiste maksakahjustuse riskifaktoritega patsientidele määrata vaid pärast hoolikat kasu/riski suhte kaalumist:

• rasvumine/ülekaalulisus/mittealkohoolne rasvmaks,
• diabeet,
• kontrollimatu alkoholi tarbimine ja/või liigne alkoholi tarbimine;
• ja patsientidel, kes saavad kaasuvat ravi teadaolevalt maksakahjustust tekitavate ravimitega.

Analüüsid maksafunktsiooni algväärtuse määramiseks tuleb teostada kõikidel patsientidel ning ravi ei tohi alustada kui ALAT´i ja/või ASAT´i algväärtused ületavad 3-kordselt normi ülemise piiri (vt lõik 4.3). Ettevaatus on vajalik, kui Zilbead manustatakse patsientidele, kellel on ravieelne transaminaaside suurenenud aktiivsus (suurem normi ülemisest piirist, kuid võrdne või madalam 3-kordsest normi ülemisest piirist).

• Maksafunktsiooni analüüside sagedus
• enne ravi alustamist
• ja edaspidi:
• ligikaudu 3 nädala pärast,
• ligikaudu 6 nädala pärast (ägeda faasi lõpus),
• ligikaudu 12 ja 24 nädala pärast (säilitusfaasi lõpus),
• edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele.
• Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni analüüse teostada sama sagedusega nagu ravi

alustamisel.

Patsiendil, kellel transaminaaside aktiivsus seerumis suureneb, tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata 48 tunni jooksul.

• Ravi ajal

Zilbea-ravi tuleb katkestada kohe, kui: ‐ patsiendil tekivad võimaliku maksakahjustuse sümptomid või nähud (nagu tume uriin, hele väljaheide, naha/silmavalgete kollasus, valu paremal pool ülakõhus, püsiv ja seletamatu põhjusega väsimus). ‐ seerumi transaminaaside tase ületab 3-kordselt normi ülemise piiri.

Pärast Zilbea-ravi lõpetamist tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata, kuni transaminaaside tase seerumis normaliseerub.

Lapsed Zilbead ei soovitata kasutada alla 18-aastaste patsientide depressiooni ravis, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud. Kliinilistes uuringutes, kus lapsi ja noorukeid raviti teiste antidepressantidega, teatati suitsidaalsest käitumisest (suitsiidikatse ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkusest (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) sagedamini kui platseebogrupis. Agomelatiiniga seotud suitsiidijuhtusid esines liiga vähe, selleks et agomelatiini ja platseebo võrdlemine omaks olulist tähendust. 25 mg agomelatiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et suitsiidijuhtude esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem (3,1%) võrreldes täiskasvanutega (1,2%), vt lõik „Suitsiid/suitsiidimõtted“ allpool ja lõik 4.8. Kliiniliste uuringute koondandmete põhjal teatati hepaatilistest kõrvaltoimetest rohkem noorukitel (6,3%) võrreldes täiskasvanutega (1,7%). Pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile. Eakad Agomelatiini toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud, mistõttu tuleb vältida agomelatiini kasutamist selles vanusegrupis (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Kasutamine dementsusega eakatel Zilbead ei tohi kasutada depressiooni raviks dementsusega eakatel patsientidel, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Bipolaarne häire/mania/hüpomania Zilbead tuleb kasutada ettevaatusega bipolaarse häire, mania või hüpomania anamneesiga patsientidel ning ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekkivad mania sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga. See risk püsib kuni haiguse märkimisväärse remissiooni saavutamiseni. Et paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemiseni. Üldise kliinilise kogemuse põhjal võib suitsiidioht suureneda paranemise varajastes staadiumites. Patsientidel, kellel on esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esineb väljendunud suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on suurem oht suitsiidimõtete või –katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutel läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs on näidanud, et suitsidaalse käitumise risk on antidepressantide kasutamisel platseebost suurem alla 25-aasta vanustel patsientidel. Patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide, raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, eriti ravi algfaasis ning annuste muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliiniliste sümptomite süvenemise, suitsidaalse käitumise või –mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes ning nende ilmnemisel pöörduda kohe arsti poole.

Ravi koos CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5) Zilbea määramisel koos mõõdukate CYP1A2 inhibiitoritega (nt propranolool, enoksatsiin) on vajalik ettevaatus, sest agomelatiini sisaldus seerumis võib tõusta.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Agomelatiini mõjutavad võimalikud koostoimed Agomelatiin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) ja CYP2C9/19 (10%) kaudu. Nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvad ravimid võivad agomelatiini biosaadavust vähendada või suurendada. Fluvoksamiin, tugev CYP1A2 ja mõõdukas CYP2C9 inhibiitor, inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda (vahemikus 12...412). Sellest tulenevalt on Zilbea koosmanustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) vastunäidustatud.

Agomelatiini kombineerimisel östrogeenidega (mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitorid) suureneb agomelatiini sisaldus seerumis mitu korda. Östrogeenidega kombineeritud ravi saanud 800 patsiendil ei saadud viiteid spetsiifilistele ohutusenäitajatele, kuid agomelatiini ja mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitoreid (nt propranolool, enoksatsiin) tuleb määrata ettevaatusega, kuni kogemus on suurem (vt lõik 4.4).

Agomelatiini metabolismis osalevate kõigi kolme tsütokroomi indutseerija rifampitsiin võib vähendada agomelatiini biosaadavust.

On täheldatud, et suitsetamine, mis on CYP1A2 indutseerija, vähendab agomelatiini biosaadavust ja seda eriti rohke suitsetamise korral (> 15 sigaretti ööpäevas) (vt lõik 5.2).

Agomelatiini mõju teistele ravimitele

Agomelatiin ei indutseeri CYP450 isoensüüme in vivo. Agomelatiin ei inhibeeri ei CYP1A2 in vivo ega teisi CYP450 in vitro. Seetõttu ei mõjuta agomelatiin teiste CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite ekspositsiooni.

Teised ravimid I faasi kliinilistes uuringus ei leitud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ravimitega, mida sihtmärk-populatsioonis võidi kasutada koos agomelatiiniga: bensodiasepiinid, liitium, paroksetiin, flukonasool ja teofülliin.

Alkohol Zilbea kombinatsioon alkoholiga ei ole soovitatav.

Elekterkrampravi (EKR) Agomelatiini ja EKR samaaegse kasutamise korral kogemused puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud prokonvulsiivseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu peetakse samaaegselt agomelatiini raviga teostatud EKR-i kliinilisi tagajärgi vähetõenäolisteks.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Agomelatiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Zilbea kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas agomelatiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et agomelatiin/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Zilbeaga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud agomelatiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Agomelatiin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada võimaliku mõju eest autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele sageli esinevate kõrvaltoimete – pearingluse ja unisuse – tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja esinesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus ja pearinglus. Need kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega viinud ravi lõpetamiseni.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrollitud ja aktiivse kontrolliga kliiniliste uuringute käigus. Kõrvaltoimed on esitatud allpool vastavalt esinemissagedustele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedusi ei ole korrigeeritud platseebo suhtes.

Organsüsteemi klass Sagedus Eelistermin Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Tinnitus* kahjustused Seedetrakti häired Sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Suurenenud ALAT ja/või ASAT (kliinilistes uuringutes

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Hüperhidroos kahjustused Ekseeem Lihaste, luustiku ja Sage Seljavalu sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Harv Kusepeetus* häired

Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Kehakaalu tõus* *Sagedust on hinnatud kliiniliste uuringute käigus saadud kõrvaltoimete spontaansete teatiste alusel. (1) Mõnedel erandjuhtudel lõppes see hepaatiliste riskifaktoritega patsientidel fataalselt või maksasiirdamisega. Lapsed Topeltpimedas, aktiivse kontrolliga (fluoksetiin) ja platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti agomelatiiniga mõõdukat või rasket depressiooni kokku 80 lapsel vanuses 7...< 12-aastat ning 319 noorukil vanusevahemikus 12...17-aastat. Üldiselt oli olulises uuringus (topeltpime kontrollitud osa) 25 mg agomelatiini ohutusprofiil noorukitel sama, mis täiskasvanutel, välja arvatud iiveldus, mida ilmnes noorukitel rohkem (13,3%) kui täiskasvanutel (6,3%). Agomelatiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et kõrvaltoimete, samuti tõsiste kõrvaltoimete (kõikidest põhjustest tulenevalt) esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem kui täiskasvanutel (vastavalt 67,2% vs. 60,4% patsientidest, kes teatasid vähemalt ühest kõrvaltoimest ja 10,4% vs. 3,5% patsientidest, kes teatasid vähemalt ühest tõsisest kõrvaltoimest). Hepaatilistest kõrvaltoimetest teatati 6,3%-l noorukitest võrreldes täiskasvanutega (1,7%). Suitsiidijuhtude (nt suitsidaalne käitumine, suitsiidimõtted, suitsiidikatsed ja enesevigastamine) esinemissagedus oli kõrgem noorukite hulgas (3,1%, 10 juhust teatati 6-l patsiendil) võrreldes täiskasvanutega (1,2%, 66 juhust teatati 65-l patsiendil) (vt lõik 4.4). 25 mg agomelatiini pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Agomelatiini üleannustamise kohta on piiratud andmed. Agomelatiini üleannustamise korral on teatatud ülakõhuvalust, unisusest, väsimusest, agiteeritusest, ärevusest, pingest, pearinglusest, tsüanoosist või halvast enesetundest. Üks inimene, kes võttis sisse 2450 mg agomelatiini, paranes ilma, et oleksid tekkinud kardiovaskulaarsed ja bioloogilised häired.

Ravi Agomelatiinil ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise ravi hõlmab kliiniliste sümptomite ravi ja regulaarset monitoorimist. Soovitatav on meditsiiniline jälgimine spetsialiseerunud raviasutuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX22

Toimemehhanism Agomelatiin on melatonergiline agonist (MT ja MT retseptorid) ja 5-HT antagonist. Seonduvuse uuringud on näidanud, et agomelatiin ei mõjuta monoamiinide tagasihaaret ega oma afiinsust alfa-,

beetaadrenergiliste, histaminergiliste, kolinergiliste, dopaminergiliste ja bensodiasepiini retseptorite suhtes. Agomelatiin resünkroniseerib ööpäevast rütmi häirunud tsirkadiaanse rütmi loomkatsete mudelis. Agomelatiin suurendab noradrenaliini ja dopamiini vabanemist eriti frontaalses korteksis ja ei mõjuta ekstratsellulaarse serotoniini tasemeid.

Farmakodünaamilised toimed Agomelatiinil on leitud antidepressiivseid omadusi depressiooni loomkatsete mudelites (õpitud abituse test, lootusetuse test, krooniline kerge stress) ning ka tsirkadiaanse rütmi desünkronisatsiooni ning stressi ja ärevusega seotud mudelites. Inimestel omab agomelatiin positiivseid faasi nihutamise omadusi; see indutseerib une faasi edenemist, kehatemperatuuri alanemist ja melatoniini eritumise algamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel Agomelatiini ohutust ja efektiivsust depressiooni episoodide korral on uuritud kliinilises programmis 7900 patsiendiga, kes said ravi agomelatiiniga.

Agomelatiini lühiaegse efektiivsuse uurimiseks depressiooni korral täiskasvanutel on tehtud kümme platseebokontrolliga fikseeritud annusega ja/või annuse suurendamisega uuringut. Ravi lõppedes (6...8 nädala jooksul) leiti agomelatiini 25...50 mg oluline efektiivsus kuues lühiaegses topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kümnest. Esmaseks tulemusnäitajaks oli HAMD-17 skoori muutus algväärtusest. Agomelatiin ei erinenud platseebost kahes uuringus, kus aktiivsed kontrollravimid paroksetiin või fluoksetiin näitasid testi tundlikkust. Agomelatiini ei võrreldud otseselt paroksetiini ja fluoksetiiniga, kuna need võrdlusravimid lisati uuringutesti tundlikkuse tagamiseks. Kahe teise uuringu põhjal ei olnud võimalik järeldusi teha, sest aktiivsed kontrollid, paroksetiin või fluoksetiin, ei erinenud platseebost. Kuid nendes uuringutes ei lubatud suurendada ei agomelatiini, paroksetiini ega fluoksetiini annust, isegi kui ravivastus ei olnud adekvaatne.

Efektiivsus tehti samuti kindlaks raskema depressiooniga (HAM-D algväärtus ≥ 25) patsientidel kõikides positiivsetes platseebokontrolliga uuringutes.

Ravile allumise määrad olid statistiliselt oluliselt kõrgemad agomelatiini puhul, võrrelduna platseeboga.

Kuues efektiivsuse uuringus seitsmest on depressiooniga täiskasvanud patsientide heterogeenses populatsioonis täheldatud paremust (2 uuringus) või mitte-halvemust (4 uuringus), võrreldes SSRI/SNRI-dega (sertraliin, estsitalopraam, fluoksetiin, venlafaksiin või duloksetiin). Antidepressiivset toimet hinnati HAMD-17 skoori alusel, mis oli kas esmane või teisene tulemusnäitaja. Antidepressiivse efektiivsuse püsimine demonstreeriti relapsi preventsiooni uuringus. Patsiendid, kes reageerisid avatud 8/10-nädala akuutse faasi uuringus ravile agomelatiini 25…50 mg annusega üks kord ööpäevas, randomiseeriti edasiseks 6 kuuks saama kas 25…50 mg agomelatiini üks kord ööpäevas või platseebot. Agomelatiin 25…50 mg üks kord ööpäevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes platseeboga (p = 0,0001) esmase tulemusnäitaja (depressiooni relapsi preventsioon, mõõdetuna ajana relapsi tekkeni) osas. Relapsi intsidents 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi ajal oli vastavalt 22% agomelatiini ja 47% platseebo rühmas.

Agomelatiin ei mõjuta päevast ärkvelolekut ja mälu tervetel vabatahtlikel. Depressiivsetel patsientidel suurendab agomelatiin 25 mg aeglase faasi und, kuid ei mõjuta REM (Rapid Eye Movement)-une hulka või REM latentsust. Agomelatiini annus 25 mg lühendas ka aega uinumiseni ja minimaalse südame löögisageduse tekkimiseni. Esimesest ravinädalast alates paranesid uinumine ja une kvaliteet oluliselt, ilma patsientide endi hinnatud päevase saamatuseta.

Spetsiifilises seksuaalfunktsiooni häireid võrdlevas uuringus, kus osalesid remissioonis olevad depressiivsed patsiendid, leiti agomelatiini puhul (statistiliselt mitteoluline) vähem olulisem seksuaalfunktsiooni häire kui venlafaksiinil, kasutades SEXFX (Sex Effects Scale) skoori, mille abil

hinnati sugutungi tugevnemist ja orgasmide hulka. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) kasutavate uuringute meta-analüüs on näidanud, et agomelatiin ei ole seotud seksuaalfunktsiooni häirega. Tervetel vabatahtlikel säilitas agomelatiin seksuaalset funktsiooni paroksetiiniga samal tasemel.

Agomelatiin ei ole kliinilistes uuringutes omanud toimet südame löögisagedusele ja vererõhule.

Ärajätunähtude hindamiseks tehtud uuringus remissioonis olevatel depressiooniga patsientidel, kus kasutati DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) küsimustikku, ei indutseerinud agomelatiini järsk lõpetamine ärajätunähte.

Agomelatiinil ei ole väärkasutamise potentsiaali, nagu mõõdetud tervete vabatahtlike uuringutes, kasutades spetsiifilisi visuaalseid analoogskaalasid või ARCI (Addiction Research Center Inventory) 49 küsimustikku.

8-nädalane platseebokontrolliga uuring, mille käigus manustati eakatele depressiooni põdevatele patsientidele (≥ 65-aastased, N = 222, kellest 151 said agomelatiini) 25 kuni 50 mg agomelatiini ööpäevas, näitas 2,67 punktilist statistiliselt olulist erinevust HAM-D skaala kogusummas, mis oli ka esmane tulemusnäitaja. Ravivastuse määra analüüs soosis agomelatiini. Paranemist ei täheldatud väga eakatel patsientidel (≥ 75-aastased, N = 69, kellest 48 said agomelatiini). Agomelatiini taluvus eakatel patsientidel oli võrreldav noorte täiskasvanutega.

Depressiooniga patsientidel, kellel paranemine paroksetiiniga (SSRI) või venlafaksiiniga (SNRI) ei olnud piisav, viidi läbi spetsiifiline kontrollitud 3-nädalane uuring. Üleminekul nendelt antidepressantidelt agomelatiinile, tekkisid pärast SSRI või SNRI-dega ravi lõpetamist ärajätusümptomid, olenemata sellest, kas eelnev ravi lõpetati järsku või järk-järgult. Neid ärajätusümptomeid võidakse segamini ajada sellega, et agomelatiinil ei ole varajast toimet.

Patsientide hulk, kellel esines vähemalt üks ärajätusümptom ühe nädala jooksul pärast SSRI/SNRI- ravi lõpetamist, oli protsentuaalselt väiksem rühmas, kus ravi katkestati pikema aja jooksul (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 2 nädala jooksul) võrreldes rühmadega, kus ravi lõpetati kiiremini (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 1 nädala jooksul) või järsku (ravi järsk lõpetamine): vastavalt 56,1%, 62,6 % ja 79,8%.

Lapsed Agomelatiini kahe annuse (10 mg ja 25 mg) ohutust ja efektiivsust mõõduka kuni raske depressiooni korral, kui ravivastus psühholoogilisele ravile puudus, hinnati 12-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (vt lõik 4.2). Fluoksetiin (10 mg ööpäevas, vajadusel kohandatud annuseni kuni 20 mg ööpäevas) lisati analüüsi tundlikkuse tagamiseks. Mõõduka kuni raske depressiooniga (DSM-IV alusel) patsiendid (N = 400; sealhulgas 80 last vanuses 7...< 12 aastat ja 320 noorukit vanuses 12...17 aastat) randomiseeriti saama kas10 mg agomelatiini (N = 102, kellest 81 olid noorukid), 25 mg agomelatiini (N = 95, kellest 76 olid noorukid), platseebot (N = 103, kellest 82 olid noorukid) või fluoksetiini (N = 100, kellest 81 olid noorukid). Enne uuringusse kaasamist ei ilmnenud nendel patsientidel ravivastust psühhosotsiaalsele ravile. Topeltpimeda perioodi ajal said osalejad psühhosotsiaalset nõustamist üks kord kuus (4., 8. ja 12. nädalal).

Esmane tulemusnäitaja oli kohandatud algväärtuse erinevus 12. nädalaga võrreldes laste depressiooni hinnanguskaala (Children’s Depression Rating Scale - Revised, CDRS-R,) üldkoori alusel, kasutades 3-harulist ANCOVA analüüsi. Üldskoor ≥ 45 oli uuringusse kaasamise tingimuseks. CDRS-R tehti uuringusse valimise visiidil, uuringusse kaasamisel (nädal 0) ning seejärel igal järgneval visiidil (nt topeltpimedal perioodil: 1. nädalal, 2. nädalal, 4. nädalal, 8. nädalal ja 12. nädalal). Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid kliinilise üldmulje – haiguse raskusastme (Clinical Global Impression – Severity of Illness, CGI-S), paranemise (Clinical Global Impression –

Improvement, CGI-I) skaalad ja noorukite depressiooni hinnanguskaala (Adolescent Depression Rating Scale, ADRS). Enamus patsientide üldpopulatsioonist olid naissoost (62,5%), mediaanvanusega 14-aastat (vahemik: 7...17). Enamikel patsientidest oli esinenud nende esimene depressiooni episood (71,5%). Vastavalt DSM-IV-TR kriteeriumile oli episood diagnoositud mõõdukaks 61,8%-l ja raskeks (ilma psühhootiliste sümptomiteta) 38,3%-l. Keskmine episoodi kestus oli 143,4 ± 153,2 päeva; mediaankestus 96 päeva (varieerub vahemikus 29 kuni 1463 päeva). Kaasuvate haigustena esines ligikaudu 6%-l patsientidest kogupopulatsioonist generaliseerunud ärevushäire, 7%-l sotsiaalne ärevushäire ja 2%-l separatsiooni ärevushäire (lahutuskartus).

Esmase tulemusnäitaja CDRS-R üldskoori tulemused, väljendatuna muutusena algväärtusest kuni viimase uuringujärgse hindamiseni üldpopulatsioonis, näitasid erinevust 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmade vahel 4,22%; 95% CI [0,63; 7,82]. Noorukite alarühmas oli eeldatav 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmadevaheline erinevus 5,22; 95% CI [1,03; 9,40]. Teisestes tulemusnäitajates, kliinilise üldmulje - haiguse raskusastme (CGI-S) ja paranemise (CGI-I) skaalades ei täheldatud olulisi erinevusi ühegi ravirühma vahel. Keskmine erinevus ADRS-skooris 25 mg agomelatiini vs. platseeborühma vahel oli 4,07, 95% CI [0,68; 7,46].

Pärast 12-nädalast topeltpimedat perioodi võisid patsiendid vabatahtlikult jätkata ravi avatud 21- kuulises pikendatud perioodis agomelatiini annusega 10 mg või 25 mg. See uuringuperiood ei olnud siiski disainitud relapside ennetamise uuringuna ning kõik patsiendid said agomelatiini paindlikes annustes. Seetõttu on kasulikud andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta pärast 12. nädalat piiratud.

Puberteeti hinnati Tanneri skaala alusel. Kuigi andmed on piiratud, ei viita need agomelatiini mõjule puberteedi arengule Tanneri skaalal (vt lõik 4.8.).

Täiendavat teavet ohutuse kohta, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Laste alagrupis (vanusevahemik 7...11-aastat, kokku 80 patsienti) on ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, kuna patsientide arv oli väga piiratud (vt lõik 4.2). Lastel oli keskmise CDRS-R üldskoori absoluutväärtuse muutus lühikese faasi järgselt madalam 25 mg agomelatiini rühmas (-17,1 ± 13,3) kui platseeborühmas (-19,0 ± 18,3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Agomelatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult (≥ 80%). Absoluutne biosaadavus on vähene (< 5% suukaudse terapeutilise annuse korral) ja indiviididevaheline erinevus on märkimisväärne. Biosaadavus on naistel meestega võrreldes suurem. Biosaadavus tõuseb suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel ja väheneb suitsetamisel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1 kuni 2 tunni jooksul. Terapeutilises annusevahemikus on agomelatiini süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalne. Suuremate annuste puhul tekib esmase passaaži küllastumise efekt. Toit (tavaline või suure rasvasisaldusega) ei mõjuta biosaadavust või imendumise kiirust. Variaabelsus suureneb suure rasvasisaldusega toiduga.

Jaotumine Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 35 l ja seondumine plasmavalkudega 95%, sõltumata kontsentratsioonist. Seda ei mõjuta vanus ega neerukahjustus, kuid vaba fraktsioon kahekordistub maksakahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse agomelatiin kiiresti peamiselt hepaatilise CYP1A2 poolt; vähesel määral on haaratud ka CYP2C9 ja CYP2C19 isoensüümid. Peamised metaboliidid, hüdroksüülitud ja demetüülitud agomelatiin, ei ole aktiivsed, need konjugeeritakse kiiresti ja eritatakse uriiniga.

Eritumine Eritumine on kiire, keskmine plasma poolväärtusaeg on 1 kuni 2 tunni vahel ja kliirens on suur (ligikaudu 1100 ml/min) ning sisuliselt metaboolne. Eritumine toimub peamiselt uriiniga (80%) metaboliitidena, muutumatu komponendi osakaal uriinis on mitteoluline. Kineetika ei muutu korduval manustamisel.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiliste parameetrite olulist muutust täheldatud (n = 8, ühekordne 25 mg annus), kuid ettevaatus on vajalik mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel, sest nende patsientide kohta on olemas ainult piiratud kliinilised andmed (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Spetsiifilises tsirrootiliste, kroonilise kerge (Child-Pugh tüüp A) või mõõduka (Child-Pugh tüüp B) maksakahjustusega patsientide uuringus tõusis agomelatiin 25 mg ekspositsioon oluliselt (vastavalt 70-kordseks ja 140-kordseks), võrrelduna ilma maksapuudulikkuseta patsientidega (korrigeeritud vanuse, kehakaalu ja suitsetamise suhtes) (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) läbiviidud farmakokineetilises uuringus täheldati, et 25 mg manustamisel oli 75-aastastel ja vanematel patsientidel keskmine AUC ligikaudu 4 korda kõrgem ja keskmine C ligikaudu 13 korda kõrgem võrreldes alla 75-aastaste patsientidega. Patsientide hulk, max kellele manustati 50 mg, oli järelduste tegemiseks liiga väike. Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik. Lapsed Agomelatiini farmakokineetikat uuriti 60-l lapsel ja 166-l noorukil, kes said annuseid vahemikus 1 mg kuni 25 mg. Enamus andmeid saadi sülje kontsentratsiooni määramisel; agomelatiini plasmakontsentratsioon ei ole laste populatsioonis üldjuhul võrreldav. Nagu ka täiskasvanutel, on indiviididevaheline variaablus agomelatiini farmakokineetikas märkimisväärne. Lastelt pärinevad andmed viitavad, et kontsentratsioonid ületavad märkimisväärselt ekspositsiooni, mis saavutatakse täiskasvanutel 25 mg agomelatiini manustamise järgselt.

Etnilised grupid Rassi mõju kohta agomelatiini farmakokineetikale andmeid ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurte annuste ühekordsel ja korduval manustamisel leiti hiirtel, rottidel ja ahvidel sedatiivseid toimeid. Närilistel leiti CYP2B märkimisväärne ja CYP1A ning CYP3A mõõdukas induktsioon 125 mg/kg ööpäevas annusega, samal ajal kui ahvidel leiti vähene CYP2B ja CYP3A induktsioon annusega 375 mg/kg ööpäevas. Kroonilise toksilisuse uuringus ei leitud närilistel ja ahvidel hepatotoksilisust. Agomelatiin läbib tiinete rottide platsentat ja liigub lootesse. Reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei leitud agomelatiini toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele arengule ja pre- ning postnataalsele arengule. Agomelatiinil ei leitud mutageenset või klastogeenset potentsiaali standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes.

Kartsinogeensuse uuringutes indutseeris agomelatiin maksatuumorite sageduse tõusu rottidel ja hiirtel vähemalt 110-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel. Maksatuumorid on kõige tõenäolisemalt seotud närilistele spetsiifilise ensüümide induktsiooniga. Healoomuliste rinnanäärme fibroadenoomide sagedus rottidel suurenes kõrge ekspositsiooni korral (60-kordne terapeutiline annus), kuid jäi kontrollidega samale tasemel.

Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei näidanud agomelatiini toimeid hERG (human Ether à-go-go Related Gene) vooluimpulsile või koera Purkinje rakkude aktsioonipotentsiaalile. Agomelatiinil ei leitud prokonvulsiivseid omadusi hiirtel ja rottidel intraperitoneaalsetes annustes kuni 128 mg/kg.

Agomelatiinil ei täheldatud toimeid noorte loomade käitumisele, nägemis- ja reproduktiivfunktsioonile. Esines kerget annusest mittesõltuvat kehakaalu langust, mis on seotud farmakoloogiliste omadustega ning vähest toimet isasloomade reproduktiivsüsteemile ilma, et see oleks kahjustanud paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga mannitool povidoon 30 kolloidne veevaba ränidioksiid krospovidoon (tüüp A) naatriumstearüülfumaraat magneesiumstearaat steariinhape

Tableti kate: hüpromelloos 2910/5 makrogool 6000 titaandioksiid (E171) talk kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alumiinium/PVC/Alumiinum blister. Pakendi suurused: 28, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

967918

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024