Zenavil – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zenavil 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Zenavil 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg tadalafiili. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg tadalafiili.

INN. Tadalafilum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos. Üks 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61,375 mg laktoosmonohüdraati. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 245,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

5 mg tabletid on telliskivipunased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on 6 mm. 20 mg tabletid on kollased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on 10,3 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Tadalafiili toimimiseks erektsioonihäirete ravis on vajalik seksuaalne stimulatsioon.
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel koormustaluvuse parandamiseks (vt lõik 5.1). Efektiivsust on näidatud idiopaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis.
Eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite ravi täiskasvanud meestel (ainult 5 mg).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erektsioonihäired täiskasvanud meestel Soovituslik annus on tavaliselt 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest olenemata. Meestel, kellel 10 mg tadalafiili ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit võib võtta vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 mg ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne eeldatavat seksuaalvahekorda ning ei ole soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks. 5 mg: Patsientidel, kes soovivad tadalafiili sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks tadalafiili kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, põhinedes patsiendi soovil ja arsti otsusel. Sellistel patsientidel on soovitatavaks annuseks 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev ligikaudu ühel ajal.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Eesnäärme healoomuline suurenemine täiskasvanud meestel (ainult 5 mg) Soovituslik annus on 5 mg, manustatuna iga päev ligikaudu ühel ja samal ajal koos toiduga või ilma. Patsiendid, kes ei talu eesnäärme healoomulise suurenemise raviks tadalafiili 5 mg annust, peaksid kaaluma alternatiivset ravi, kuna väiksemates annustes tadalafiili efektiivsust eesnäärme healoomulise suurenemise ravis ei ole uuritud. Täiskasvanud meestel, kellel ravitakse nii eesnäärme healoomulist suuremist kui erektsioonihäiret, on soovituslik annus samuti 5 mg, võetuna iga päev enamvähem samal ajal.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon Ravi võib alustada ja selle kulgu jälgida ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) ravis kogenud arst. Soovituslik annus on 40 mg üks kord ööpäevas, võetuna koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerukahjustus Erektsioonihäire või eesnäärme healoomulise suurenemisega täiskasvanud patsiendid: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Raske neerukahjustusega patsientidel on maksimaalne soovituslik annus 10 mg vastavalt vajadusele. Raske neerukahjustusega patsientidele, kellel ravitakse nii erektsioonihäiret kui eesnäärme healoomulist suurenemist, ei ole soovitatav manustada 5 mg tadalafiili üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovituslik algannus 20 mg üks kord ööpäevas. Individuaalsest toimest ja taluvusest lähtuvalt võib annust suurendada kuni 40 mg üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole tadalafiili kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Erektsioonihäire või eesnäärme healoomulise suurenemisega täiskasvanud patsiendid: Tadalafiili vastavalt vajadusele manustamisel soovituslik annus erektsioonihäirete ravis on 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiajast. Kliinilised andmed tadalafiili ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C klass) on piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt hindama individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski. Maksakahjustusega patsientidele üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta andmed puuduvad. Maksakahjustusega patsientidel, kellel ravitakse nii erektsioonihäiret kui eesnäärme healoomulist suurenemist, ei ole uuritud tadalafiili annustamist üks kord ööpäevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon:

Kuna kliinilised andmed kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh A ja B klass) patsientide kohta on piiratud, võib 10 mg ühekordse annuse järgselt kaaluda algannusena 20 mg üks kord ööpäevas. Tadalafiili ordineerimisel peab raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu. Raske maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) patsiente ei ole uuritud ja seega ei ole neile tadalafiili annustamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Diabeeti põdevad mehed Erektsioonihäire ja eesnäärme healoomulise suurenemisega täiskasvanud patsiendid: Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed Puudub tadalafiili asjakohane kasutus lastel erektsioonihäirete ravi näidustusel. Tadalafiili ohutust ja efektiivsust ei ole lastel veel tõestatud. Hetkel saadaolevad andmed on toodud lõigus 5.1.

Manustamisviis Tabletid suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega, tadalafiili manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidele on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
Tadalafiili ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.
Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe, mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud: viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid. patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles. patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus. patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile allumatu hüpertensioon. viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.
Tadalafiil on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotus, hoolimata sellest, kas see episood oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).
PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi tadalafiiliga Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire või eesnäärme healoomuline suurenemine ja määratleda selle võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse. Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused,

mille tulemuseks on vererõhu kerged ja mööduvad langused (vt lõik 5.1) ja mis potentseerivad nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist tadalafiiliga eesnäärme healoomulise suurenemise korral, tuleb patsientidele eesnäärme kartsinoomi välistamiseks teostada läbivaatus ja hinnata hoolikalt kardiovaskulaarset seisundit (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas tadalafiil toimib vaagna piirkonna operatsiooni või radikaalse närve mittesäästva prostatektoomia läbiteinud patsientidel.

Kardiovaskulaarsed häired Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, kas nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskifaktoritega, tadalafiiliga, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite kombinatsiooniga. PAH’i uuringusse ei kaasatud järgmisi kardiovaskulaarsete haigustega patsiente:

kliiniliselt olulise aordi ja mitraalklapi haigusega patsiendid,
perikardi konstriktsiooniga patsiendid,
restriktiivse või kongestiivse kardiomüopaatiaga patsiendid,
kliiniliselt olulise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsiendid,
eluohtliku arütmiaga patsiendid,
sümptomaatilise koronaararteri haigusega patsiendid,
ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid.

Kuna tadalafiili ohutuse kohta nendel patsientidel ei ole kliinilisi andmeid, ei ole tadalafiili kasutamine soovitatav.

Pulmonaalsed vasodilaatorid võivad oluliselt halvendada kardiovaskulaarset seisundit pulmonaalse veno-oklusiivse haigusega (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) patsientidel. Kuna puuduvad kliinilised andmed tadalafiili manustamise kohta veno-oklusiivse haigusega patsientidele, ei ole tadalafiili manustamine nendele patsientidele soovitatav. Kui tadalafiili manustamise ajal peaksid ilmnema kopsuturse sümptomid, tuleb arvestada kaasuva PVOD’i esinemise võimalusega.

Tadalafiilil on süsteemsed vasodilatoorsed omadused, mille tulemusel võib tekkida mööduv vererõhu langus. Arstid peavad hoolikalt kaaluma teatud haigusseisunditega patsientide puhul, nt raske vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon, vedelikupeetus, autonoomne hüpotensioon või puhkeoleku hüpotensioon, võib kõrvaltoimena tekkida vasodilatoorne toime. Mõnel alfa -blokaatoreid kasutaval patsiendil võib tadalafiili samaaegne manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Seetõttu tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Samaaegselt antihüpertensiivseid ravimeid kasutavatel patsientidel võib tadalafiil esile kutsuda vererõhu langust. Igapäevase tadalafiili ravi alustamisel tuleb adekvaatselt hinnata antihüpertensiivse ravi annuse reguleerimise kliinilist vajadust.

Nägemishäired Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sealhulgas tsentraalsest seroossest korioretinopaatiast (Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) ja NAION-i juhtudest. Enamik CSCR-i juhte taandus spontaanselt pärast ravi lõpetamist tadalafiiliga. NAION-i suhtes näitab vaatlusandmete analüüs erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud ägeda NAION-i

riski pärast tadalafiili või teiste PDE5-inhibiitorite kasutamist. Kuna see võib olla asjakohane kõigi tadalafiili kasutanud patsientide puhul, tuleb patsienti juhendada, et järsu nägemishäire, nägemisteravuse languse ja/või moonutatud nägemise puhul peab tadalafiili manustamise lõpetama ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3). Teadaolevate pärilike degeneratiivsete silma võrkkesta haiguste, sh retinitis pigmentosa-ga patsiendid ei olnud kliinilistesse uuringutesse kaasatud ja ravimi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav. Kuulmise vähenemine või järsk kuulmiskadu Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järsku tekkinud kuulmise kadumisest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmiskadu), tuleb patsientidele järsu kuulmise vähenemise või kuulmiskao tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Neeru- ja maksakahjustus Tadalafiili suurenenud plasmakontsentratsiooni (AUC), vähese kliinilise kogemuse ja dialüüsi abil kliirensi mõjutamise võimatuse tõttu ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidel tadalafiili annustamisega üks kord ööpäevas kasutada. Tadalafiili ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel erektsioonihäire või eesnäärme healoomulise suurenemise ravis raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel on vähe kliinilisi andmeid. Raske maksatsirroosiga (Child-Pugh klass C) ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiente ei ole uuritud, seetõttu ei ole tadalafiili annustamine neile soovitatav. Üks kord ööpäevas annustamist nii erektsioonihäire kui eesnäärme healoomulise suurenemise raviks ei ole maksapuudulikkusega patsientidel hinnatud. Enne tadalafiili määramist peab arst põhjalikult hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon PDE5 inhibiitoritega ravitud meestel on teatatud priapismist. Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus. Tadalafiili tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või kellel esinevad seisundid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega Tadalafiilii ordineerimisel tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, kuna nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes võtavad pidevalt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin), ei ole tadalafiili kasutamine soovitav (vt lõik 4.5). Tadalafiil ja teised erektsioonihäirete ravimid Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäirete ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks tadalafiili sellistes kombinatsioonides.

Prostatsükliin ja selle analoogid Tadalafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos prostatsükliini või selle analoogidega ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu on sellisel koosmanustamisel soovitatav ettevaatus.

Bosentaan Tadalafiili efektiivsust ei ole uuritud lõpuni patsientidel, kes saavad juba ravi bosentaaniga (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Zenavil sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 mg ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoime uuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toimed tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool (200 mg ööpäevas) kahekordistas tadalafiili (10 mg) ühekordse annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) ja suurendas C väärtust 15 % võrra, võrreldes tadalafiili monoteraapiaga. max Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) ühekordse annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) ja suurendas C väärtust 22 % võrra. Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) ühekordse annuse plasmakontsentratsiooni (AUC), kuid ei muutnud maksimaalset kontsentratsiooni. Ritonaviir (500 mg või 600 mg kaks korda ööpäevas) suurendas tadalafiili (20 mg) ühekordse annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) 32% ja vähendas C 30 %. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnede proteaasi inhibiitorite, nt sakvinaviiri, ning teiste CYP3A4 inhibiitorite, nt erütromütsiini, klaritromütsiini, itrakonasooli ja greibimahla, samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik, kuna need võivad suurendada tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus tõusta. Transportvalgud Transportvalkude (nt p-glükoproteiin) roll tadalafiili jaotumises ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimkoostoimed. Tsütokroom P450 indutseerijad Antimikroobsed ravimid (nt rifampitsiin) CYP3A4 indutseerija rifampitsiin (600 mg ööpäevas) vähendas tadalafiili AUC-d 88 % ja C 46 %, võrreldes AUC ja C väärtustega ainult tadalafiili (10 mg) manustamisega. Selline vähendatud max plasmakontsentratsioon vähendab eeldatavasti omakorda tadalafiili efektiivsust, vähendatud efektiivsuse ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini, samaaegne manustamine. Endoteliin-1 retseptori antagonistid (nt bosentaan) Bosentaan (125 mg kaks korda ööpäevas), CYP2C9 ja CYP3A4 substraat ja CYP3A4, CYP2C9 ning võimalik CYP2C19 mõõdukas indutseerija, vähendas korduval koosmanustamisel tadalafiili (40 mg üks kord ööpäevas) süsteemset ekspositsiooni 42 % ja C 27 %. Tadalafiili efektiivsust juba bosentaani ravi saavatel patsientidel ei ole lõplikult uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Tadalafiil ei mõjuta bosentaani ega selle metaboliitide ekspositsiooni (AUC ja C ). Tadalafiili ja teiste endoteliin-1 retseptori antagonistide kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Tadalafiili toimed teistele ravimitele Nitraadid Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5 mg, 10 mg ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset toimet. See koostoime kestis kauem kui 24 tundi ja kui tadalafiili viimasest annusest oli

möödas 48 tundi, ei olnud see toime enam määratav. Seetõttu on tadalafiili kasutamine vastunäidustatud patsientidel, kes kasutavad ükskõik missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 meest võtsid 7 päeva jooksul ööpäevas 20 mg tadalafiili ja erinevatel aegadel sublingvaalselt 0,4 mg nitroglütseriini, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui tadalafiili (5 mg...20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest tadalafiili annusest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos hemodünaamika asjakohase jälgimisega. Antihüpertensiivsed ained (sh kaltsiumikanali blokaatorid) Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4). Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel, keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades. Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, kas monoteraapiana või kombinatsioonravi osana, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus, mis sarnanes tervetel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem langus, ehkki enamikul juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on alfablokaatorid –vt ülalpool) ning ei oma kliinilist tähtsust. 3. faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhu languse eest. Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5-alfa reduktaasi inhibiitorid Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi pluss platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite leevendamisel, uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuid kuna ei ole läbi viidud ametlikku ravimite vaheliste koostoimete uuringut, mis hindaks tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimeid, tuleb tadalafiili koos 5-ARI-ga manustamisel olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

Kliinilise farmakoloogia uuringus 10 mg tadalafiili manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine. Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada. Suukaudsed kontratseptiivid Püsikontsentratsioonis suurendas tadalafiil (40 mg üks kord ööpäevas) etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni (AUC) 26 % ja C 70 %, võrreldes suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos platseeboga. Tadalafiilil ei leitud kliiniliselt olulist toimet levonorgestreelile, mis viitab, et mõju etünüülöstradioolile tuleneb soole sulfanatsiooni inhibeerimisest tadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Terbutaliin Samasugust AUC ja C tõusu, mida nähti etünüülöstradiooli puhul, võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise järgselt, ilmselt sulfateerimise inhibeerimise tõttu sooles tadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Alkohol Tadalafiiliga (10 mg või 20 mg) koosmanustamine ei mõjutanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list alkoholi [viin] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi väiksemate annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi korral. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (nt R-varfariin) Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet S-varfariini ega R- varfariini (CYP2C9 substraadid) plasmakontsentratsioonile (AUC) ning samuti ei mõjutanud tadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi. Atsetüülsalitsüülhape Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

P-glükoproteiini substraadid (nt digoksiin) Tadalafiilil (40 mg üks kord ööpäevas) ei olnud kliiniliselt olulist mõju digoksiini farmakokineetikale.

Diabeedivastased ravimid Spetsiifilisi koostoime uuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tadalafiili kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida tadalafiili kasutamist raseduse ajal. Imetamine Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et tadalafiil eritub piima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafiili ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Koertel täheldatud toimed võivad viidata viljakuse kahjustumisele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafiil mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad tadalafiilile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Tadalafiili ohutusprofiili kokkuvõte erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise ravis Tadalafiili erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb tadalafiili annuse suurenedes. Teatatud kõrvaltoimed olid mööduvad ja üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega. Enamus teatatud peavalu juhtudest esines tadalafiili manustamisel üks kord ööpäevas esimese 10 kuni 30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Alltoodud tabelis loetletud kõrvaltoimed, mis on saadud spontaansetest teatistest ja platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 8022 tadalafiili võtvat patsienti ja 4422 platseebot võtvat patsienti) erektsioonihäirete ravis vastavalt-vajadusele ja üks kord ööpäevas manustamisel ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis üks kord ööpäevas manustamisel.

Sageduse määratlused: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusell).

Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid Angioödeem2

Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Insult1 (sh hemorraagilised Silma kahjustused Hägune nägemine, valu Nägemisvälja kahjustus, Tsentraalne seroosne silmas silmalaugude turse, korioretinopaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Tinnitus Äkiline kuulmiskadu

Südame häired1 Tahhükardia, Müokardiinfarkt, ebastabiilne palpitatsioonid stenokardia3, ventrikulaarne Vaskulaarsed häired Nahaõhetus Hüpotensioon3 hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninakinnisus Düspnoe, epistaksis Seedetrakti häired

Düspepsia Kõhuvalu, oksendamine, iiveldus, gastroösofageaalne reflukshaigus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Urtikaaria, Stevensi-Johnsoni Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Seljavalu, lihasvalu, valu jäsemetes Neerude ja kuseteede häired Hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Pikaajaline erektsioon Priapism, peenise veritsus, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Valu rinnus1, perifeerne Näoturse2, kardiaalne turse, väsimus äkksurm1,2

1 Enamikul patsientidest esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid (vt lõik 4.4). 2 Turuletulekujärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei täheldatud platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes. 3 Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimeid. Teatud kõrvaltoimete kirjeldus Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG-s, peamiselt siinusbradükardiat, kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist kõrvalekalletest EKG-s ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised eripopulatsioonid Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta, kes võtavad kliinilistes uuringutes tadalafiili kas erektsioonihäirete raviks või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti vastavalt vajadusele erektsioonihäirete raviks, teatati kõhulahtisusest sagedamini üle 65-aastastel patsientidel. Kliinilistes uuringutes, kus 5 mg tadalafiili võeti üks kord ööpäevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, teatati pearinglusest ja kõhulahtisusest sagedamini üle 75-aastastel patsientidel. Tadalafiili ohutusprofiili kokkuvõte pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis Kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed, mis ilmnesid ≥ 10 % patsientidest 40 mg tadalafiili ravi käigus, olid peavalu, iiveldus, seljavalu, düspepsia, nahaõhetus, müalgia, nasofarüngiit ja valu jäsemetes. Teatatud kõrvaltoimed olid mööduvad ja üldiselt kerged kuni mõõdukad. Üle 75-aastastel patsientidel esinevate kõrvaltoimete kohta on vähe andmeid.

Tadalafiiliga läbiviidud olulise tähtsusega platseebokontrolliga PAH ravi uuringus said kokku 323 patsienti tadalafiili annustevahemikus 2,5 mg...40 mg üks kord ööpäevas ja 82 patsienti platseebot. Ravi pikkus oli 16 nädalat. Üldine ravi katkestamise sagedus tekkinud kõrvaltoimete tõttu oli madal (tadalafiil 11 %, platseebo 16%). Kolmsada viiskümmend seitse (357) selle olulise uuringu lõpetanud patsienti alustasid pikaajalist laiendatud uuringut. Uuritud annused olid 20 mg ja 40 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Alltoodud tabelis on loetletud platseebokontrolliga PAH kliinilises uuringus tadalafiiliga ravitud patsientidel tekkinud kõrvaltoimed. Samuti on tabelisse kaasatud mõned kõrvaltoimed, mida on teatatud tadalafiili puhul kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsest kogemusest meeste erektsioonihäirete ravimisel. Need kõrvaltoimed on märgitud kas esinemissagedusega „teadmata“, kuna esinemissagedust PAH haigetel ei saanud hinnata olemasolevate andmete alusel, või määrati esinemissagedus olulise tähtsusega platseebokontrollitud tadalafiili kliinilise uuringu andmete alusel.

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata1

Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired Peavalu6 Sünkoop, Krambihood5, Insult2 (sh

Silma kahjustused

Kõrva ja labürindi kahjustused

Südame häired

Vaskulaarsed häired

Nahaõhetus Hüpotensioon Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Nasofarüngiit (sh nina Ninaverejooks limaskesta ja siinuste turse ning riniit)

Seedetrakti häired Iveldus, düspepsia (sh Oksendamine, kõhuvalu/düskomfort3) gastroösofageaaln

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Neerude ja kuseteede häired

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Müalgia, seljavalu, jäsemete valu (sh ebamugavustunne jalgades

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

1 Kõrvaltoimed, mida registreeritud uuringutes ei täheldatud ja esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal, kus tadalafiili on kasutatud erektsioonihäirete raviks. 2 Enamikul patsientidest, kellel neid nähte esines, olid eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. 3 Täpse MedDRA termini sisse kuuluvad ka ebamugavustunne kõhus, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu ja mao düskomfort. 4 Kliiniline mitte-MedDRA termin, et kaasata ebatavalise/rohke menstruatsiooni verejooksu seisundit kirjeldavad raportid, nt menorraagia, metrorraagia, menometrorraagia või vaginaalne verejooks.

5 Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal, kus tadalafiili on kasutatud erektsioonihäirete raviks ning lisaks on esinemissageduse määramise aluseks vaid 1 või 2 patsiendi kogemused, kellel kõrvaltoimed tekkisid olulise tähtsusega platseebokontrollitud tadalafiili kliinilises uuringus. 6 Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu. Peavalu võib tekkida ravi alguses ning isegi ravi jätkudes aja jooksul taanduda. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral. Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC kood G04BE08.

Toimemehhanism Tadalafiil on tugevatoimeline ja selektiivne 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mis vastutab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) lammutamise eest.

Erektsioonihäired ja eesnäärme healoomuline suurenemine Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse, millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel. PDE5 inhibeerimise toimet cGMP tasemele kavernooskehas on täheldatud ka eesnäärme silelihastes, kusepõies ja nende vaskulaarses verevarustuses. Vastuseks tekkiva veresoonte lõõgastuse tõttu paraneb verevool, mis võib olla selleks toimemehhanismiks, mille läbi vähenevad eesnäärme healoomulise hüperplaasia sümptomid. Neid vaskulaarseid toimeid võib täiendada põie aferentsete närvide aktiivsuse pärssimine ja eesnäärme ning põie silelihaste lõõgastus. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on seotud lämmastikoksiidi pidurdatud vabanemisega veresoonte endoteelist ja selle tagajärjel väheneb cGMP kontsentratsioon kopsu veresoonte silelihastes. PDE5 on kopsu veresoontes valdav fosfodiesteraas. PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt suurendab cGMP kontsentratsiooni, mis viib kopsu veresoonte silelihaste lõdvestumisele ja vasodilatsioonile kopsu veresoonkonnas.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4.

Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6 suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümile PDE7 üle PDE10. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tadalafiili manustamine tervetele isikutele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses. Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kõikides kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (< 0,1 %). Tadalafiili 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes nendest uuringutest täheldati tadalafiili raviga seotud spermatosoidide arvu ja kontsentratsiooni vähenemist, mille kliiniline tähtsus on ebatõenäoline. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites, nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Erektsioonihäired 1054 ambulatoorse patsiendiga viidi läbi kolm kliinilist uuringut, määramaks tadalafiili ravivastuse perioodi pikkust. Võrreldes platseeboga ilmnes tadalafiiliga statistiliselt oluline erektiilse funktsiooni paranemine ja õnnestunud suguühte sooritamise võime 36 tunni jooksul pärast manustamist ning parem õnnestunud suguühteks vajaliku erektsiooni saavutamise ja säilitamise võime juba 16 minutit pärast annustamist. Tadalafiili annuseid 2 kuni 100 mg on uuritud 16 kliinilises uuringus, mis hõlmasid 3250 patsienti, sh erektsioonihäire erineva raskusastme (kerge, keskmine, raske) ja etioloogiaga, erineva vanuse (21...86 aastat) ja etnilise kuuluvusega patsiente. Enamusel patsientidest oli esinenud erektsioonihäire vähemalt 1 aasta jooksul. Üldpopulatsiooni efektiivsusuuringutes täheldati, et tadalafiil parandas erektsiooni 81 % patsientidest, võrreldes 35 %-ga platseeborühmas. Ka kõigi raskusastmetega erektsioonihäiret põdevad patsiendid täheldasid seoses tadalafiili kasutamisega erektsioonide paranemist (kerge, keskmise ja raske astme korral vastavalt 86 %, 83 % ja 72 % ning platseeboga 45 %, 42 % ja 19 %). Esialgsetes efektiivsusuuringutes õnnestus tadalafiiliga ravitud patsientidel 75 % alustatud seksuaalvahekordadest, võrreldes 32 %-ga platseebo korral. 186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kellel esines erektsioonihäire pärast seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (paindlik annus, vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga. 3 kliinilises uuringus, mis hõlmas 853 erinevas vanuses (vahemik 21...82 aastat) ja erinevatest etnilistest gruppidest erineva raskusastme (kerge, mõõdukas, raske) ja etioloogiaga erektsioonihäirega patsienti, hinnati esialgselt tadalafiili annuseid 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg ükskord ööpäevas. Kahes primaarses üldpopulatsiooni efektiivsusuuringus oli keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta 57 % ja 67 % 5 mg tadalafiili ning 50 % 2,5 mg tadalafiili puhul, võrrelduna 31 ja 37 %- ga platseebo puhul. Uuringus, milles vaadeldi diabeedist põhjustatud erektsioonihäiretega patsiente, täheldati keskmist õnnestunud suguühete proportsiooni patsiendi kohta 5 mg tadalfiili puhul 41 % ja 2,5 mg tadalfiili puhul 46 %, võrrelduna 28 %-ga platseebo puhul. Enamus kõigis kolmes uuringus osalenud patsientidest omas ravivastust eelnevatele, vastavalt vajadusele manustatud PDE5 inhibiitoritele. Järgnevas uuringus randomiseeriti 217 PDE5 inhibiitor-ravi varem mitte saanud patsienti 5 mg tadalafiilile üks kord ööpäevas ja võrreldi seda platseeboga. Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli tadalafiili patsientide hulgas 68 % võrreldes 52 % platseebo rühmas. Eesnäärme healoomuline suurenemine

Tadalafiili uuriti 4 kliinilises uuringus, mis kestsid 12 nädalat ja kuhu kaasati üle 1500 eesnäärme healoomulise suurenemise nähtude ja sümptomitega patsiendi. 4 uuringus oli muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal 5 mg tadalafiili kasutamisel vastavalt -4,8, -5,6, -6,1 ja -6,3, võrreldes platseeboga -2,2, -3,6, -3,8 ja -4,2. Muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal ilmnes juba 1 nädala pärast. Ühes nendest uuringutest, kus aktiivse võrdlusainena kasutati ka 0,4 mg tamsulosiini, oli paranemine rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal 5 mg tadalafiili, tamsulosiini ja platseebo korral vastavalt -6,3, -5,7 ja -4,2. Ühes nendest uuringutest hinnati erektsioonihäire ja eesnäärme healoomulise suurenemise nähtude ja sümptomite paranemist mõlema seisundiga patsientidel. Muutused rahvusvahelise erektiilse funktsiooni indeksi erektiilse funktsiooni osa skooris ja rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal olid selles uuringus 5 mg tadalafiili kasutamisel vastavalt 6,5 ja -6.1 võrreldes platseebogrupi 1,8 ja - 3,8-ga. Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli 5 mg tadalafiili kasutamisel 71,9 % võrrelduna 48,3 %-ga platseebo puhul. Toime püsimist hinnati ühele nendest uuringutest lisatud avatud laiendatud uuringus, kus näidati, et 12. nädalal täheldatud muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal püsis täiendavalt kuni 1 aasta jooksul ravi jätkudes tadalafiil 5 mg-ga. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 405 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti. Lubatud kaasuv ravi sisaldas bosentaani (stabiilne säilitusannus kuni 125 mg kaks korda ööpäevas) ja kroonilist antikoaguleerivat ravi, digoksiini, diureetikume ja hapnikku. Enam kui pooled (53,3 %) uuringus osalenud isikutest said kaasuvat ravi bosentaaniga. Patsiendid randomiseeriti ühte viiest ravigruppidest (tadalafiil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg või platseebo). Patsiendid olid vähemalt 12-aastased ja PAH diagnoosiga, mis oli idiopaatiline, seotud kollageenhaiguse, anoreksigeensete ravimite kasutamise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni, kodade vaheseina defektiga või kaasnes vähemalt 1 aasta kestnud kaasasündinud süsteemse ja kopsuvereringe šundi kirurgilise korrektsiooniga (nt vatsakeste vaheseina defekt, avatud arterioosjuha). Uuringus osalenute keskmine vanus oli 54 aastat (vahemikus 14 kuni 90 aastat), enamik patsiente olid heledanahalised kaukaasia rassist (80,5 %) ja naissoost (78,3 %). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) etioloogia oli peamiselt idiopaatiline PAH (61,0 %) ja seotud vaskulaarse kollageenhaigusega (23,5 %). Enamikul patsientidest oli Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni järgi III (65,2 %) või II (32,1 %) funktsionaalne klass. Keskmine 6-minuti käimistesti vahemaa (6-minute-walk-distance, 6MWD) algtasemel oli 343,6 meetrit. Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli 16. nädalal 6-minuti-käimistesti vahemaa (6MWD) muutus algtasemelt. Protokollis sätestatud olulise taseme saavutas ainult tadalafiil 40 mg – platseeboga kohandatud mediaan suurenes 6MWD testis 26 meetrit (p=0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; eelsätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 33 meetrit, 95 % CI: 15,2, 50,3). Läbitud vahemaa pikenemine ilmnes alates 8-ndast ravinädalast. 6MWD märkimisväärset paranemist (p<0,01) demonstreeriti 12- ndal nädalal, kui patsientidel paluti edasi lükata uuringuravimi võtmist, et määrata toimeaine madalaimat kontsentratsiooni. Tulemused olid üldjuhul alagruppides kooskõlas vanuse, soo, PAH etioloogia ja WHO funktsionaalse klassi algtaseme ning 6MWD-ga. Platseeboga kohandatud 6MWD tõusu mediaan oli neil patsientidel, kes said tadalafiili 40 mg lisaks bosentaanile (n=39) 17 meetrit (p=0,09; 95 % CI: -7,1, 43,0; eelsätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 23 meetrit, 95 % CI; -2,4, 47,8) ja neil patsientidel, kes said ainult tadalafiili 40 mg (n=37) 39 meetrit (p<0,01, 95 % CI:13,0, 66,0; eelsätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 44 meetrit, 95 % CI: 19,7, 69,0). 16-ndaks nädalaks WHO funktsionaalse klassi paranemisega patsientide proportsioon oli sarnane tadalafiili 40 mg ja platseebogrupis (23 % vs. 21 %). Kliinilise seisundi halvenemise esinemissagedus 16-ndal nädalal oli tadalafiili 40 mg saanud patsientide grupis väiksem (5 %; 4 patsienti 79-st ) kui platseebogrupis (16 %; 13 patsienti 82-st). Borgi düspnoe skoori muutused olid väikesed ja mitteolulised nii platseebo kui tadalafiil 40 mg grupis. Lisaks täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist võrreldes platseeboga SF-36 kehalise tegevuse, kehalise rolli, kehalise valu, üldise tervise, vitaalsuse ja sotsiaalse tegevuse valdkondades. Mingit paranemist ei täheldatud SF-36 emotsionaalse rolli ja vaimse tervise valdkondades. Võrreldes platseeboga täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist EuroQol (EQ-5D) US ja UK indeksi

skoorides, mis hõlmasid liikumist, enesega toimetulekut, tavalist aktiivsust, valu/ebamugavust, ärevuse/depressiooni komponente, ning visuaalse analoogi skaalal (VAS). Kardiopulmonaalset hemodünaamikat uuriti 93 patsiendil. Tadalafiil 40 mg suurendas südame väljutusmahtu (0,6 l/min) ning vähendas kopsuarteri rõhku (-4,3 mm Hg) ja kopsu vaskulaarset resistentsust (-209 dyn·s/cm5) võrreldes algtasemega (p<0,05). Siiski näitas post hoc analüüs, et kardiopulmonaalse hemodünaamika näitajate muutused algtasemega võrreldes ei olnud tadalafiil 40 mg ravigrupis platseebogrupist märkimisväärselt erinevad. Pikaajaline ravi Platseebokontrolliga uuringust jätkas 357 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Nendest 311 patsienti olid saanud ravi tadalafiiliga vähemalt 6 kuud ja 293 patsienti 1 aasta jooksul (keskmine ekspositsioon 365 päeva, vahemik 2 päeva kuni 415 päeva). Nendel patsientidel, kelle kohta on andmeid, oli elulemuse määr esimesel aastal 96,4%. Lisaks jäi neil, keda raviti 1 aasta jooksul, 6-minuti käimistesti vahemaa ja WHO funktsionaalse klassi tase stabiilseks. 20 mg tadalafiili manustamine tervetele isikutele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses. Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kõikides kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (< 0,1%). Tadalafiili 10 mg (6 kuud kestnud üks uuring) ja 20 mg (üks uuring kestusega 6 kuud ja teine uuring kestusega 9 kuud) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes nendest uuringutest täheldati tadalafiili raviga seotud spermatosoidide arvu ja konsentratsiooni vähenemist, mille kliiniline tähtsus on ebatõenäoline. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites, nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Lapsed Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6-minuti käimistesti vahemaa (6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (least squares, LS) keskmine muutus 48. nädalal oli -51,0 meetrit (m) platseeborühmas, võrreldes -64,7 meetriga tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja - 59,1 meetriga tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensioooni ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saavutamise aja mediaan on 2 tundi pärast manustamist. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud. Toit ei mõjuta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu võib tadalafiili manustada nii koos toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul versus õhtul pärast 10 mg üksikannuse manustamist) ei mõjuta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustel on ligikaudu 63...77 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmavalkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta valguga seonduvust. Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist. Biotransformatsioon Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eritumine Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens tasakaalukontsentratsiooni tingimustel pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5...3,4 l/h ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 16...17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annustevahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tadalafiili plasmakontsentratsioon (AUC) tervetel isikutel annusega proportsionaalselt. Annustevahemikus 20…40 mg täheldatakse plasmakontsentratsiooni väiksemat kui proportsionaalset tõusu. Manustades tadalafiili annuses 20 mg ja 40 mg üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon 5 päeva jooksul ning ekspositsioon on ligikaudu 1,5 korda sellest, mis saadakse pärast ühekordse annuse manustamist.

Populatsiooni farmakokineetika Populatsioonikineetika hinnangute järgi on erektsioonihäiretega patsientidel farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireteta meestel. PAH haigetel, kes ei saa samaaegselt raviks bosentaani, on tadalafiili keskmine ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral pärast 40 mg annuse manustamist 26 % kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega. Võrreldes tervete vabatahtlikega ei ole C väärtuses olulist kliinilist erinevust. Need tulemused kinnitavad PAH haigetel tadalafiili madalamat kliirensit võrreldes tervete isikutega. Erirühmad

Eakad Tervetel eakatel inimestel (65 aastased või vanemad) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni 45- aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist. Neerupuudulikkus Kliinilise farmakoloogia uuringutes oli kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min) neerukahjustusega ja dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidel pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli C 41% kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa. Tadalafiil ei ole soovitatav raske neerukahjustusega patsientidele, kuna tadalafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) suureneb, kliiniline kogemus on vähene ning ei ole teada, kuidas dialüüs mõjutab ravimi kliirensit. Maksapuudulikkus Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel.

Vähe on kliinilisi andmeid tadalafiili ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child- Pugh klass C). Tadalafiili määramisel peab raviarst enne hoolikalt hindama individuaalset kasu/riski suhet. Puuduvad andmed tadalafiili suuremate annuste kui 10 mg manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele. Puuduvad andmed tadalafiili üks kord ööpäevas manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele. Kui tadalafiili määratakse üks kord ööpäevas manustamiseks, peab raviarst enne hoolikalt hindama individuaalset kasu/riski suhet. Raske maksatsirroosiga patsiente (Child-Pugh klass C) ei ole uuritud ja seetõttu ei ole tadalafiili manustamine nendele patsientidele soovitatav. Diabeediga patsiendid Tadalafiili AUC oli diabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19 % madalam kui tervetel isikutel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

Rass Erinevatest etnilistest gruppidest inimesed olid kaasatud farmakokineetika uuringutesse ning tadalafiili puhul ei täheldatud tüüpilisi ekspositsiooni erinevusi. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Sugu Nii pärast tadalafiili ühekordse kui korduva annuse manustamist tervetele naistele ja meestele kliiniliselt olulisi ekspositsiooni erinevusi ei täheldatud. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo-või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg ööpäevas. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust. Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustumist. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6...12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem plasmakontsentratsioon [vahemik 3,7...18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Laktoosmonohüraat Triatsetiin Titaandioksiid (E 171)

Talk 5 mg: Punane raudoksiid (E 172) 20 mg: Kollane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 mg tabletid on PVC/PE/PVDC-Alumiinium või oPa-Alumiinium-PVC/Alumiinium blistrites pappkarpides, mis sisaldavad 2, 4, 10, 14, 28 ja 84 tabletti. 20 mg tabletid on PVC/PE/PVDC-Alumiinium või oPa-Alumiinium-PVC/Alumiinium blistrites pappkarpides, mis sisaldavad 2, 4, 8, 10, 12, 28 ja 56 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 864315 20 mg: 864215

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.01.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.07.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2025