Zulbex – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zulbex 10 mg gastroresistentsed tabletid Zulbex 20 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zulbex, 10 mg gastroresistentsed tabletid Üks gastroresistentne tablett sisaldab 10 mg rabeprasoolnaatriumi, mis vastab 9,42 mg rabeprasoolile. Zulbex, 20 mg gastroresistentsed tabletid Üks gastroresistentne tablett sisaldab 20 mg rabeprasoolnaatriumi, mis vastab 18,85 mg rabeprasoolile.

INN. Rabeprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

10 mg gastroresistentsed tabletid on oranžikasroosad, kaksikkumerad, ümmargused ja kaldservadega, tableti läbimõõt on ligikaudu 5,7 mm. 20 mg gastroresistentsed tabletid on kergelt pruunikaskollased, kaksikkumerad ja ümmargused, tableti läbimõõt on ligikaudu 7,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Kaksteistsõrmikuhaavand.
• Maohaavand.
• Erosiivne või haavandiline sümptomaatiline gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD).
• Gastroösofageaalse reflukshaiguse pikaajaline ravi.
• Keskmise raskusega kuni väga raske gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.
• Zollingeri-Ellisoni sündroom.
• Helicobacter pylori eradikatsioon koos sobivate antibiootikumidega peptilise haavandiga patsientidel (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad

Kaksteistsõrmikuhaavand ja maohaavand Soovitatav suukaudne annus aktiivse kuluga kaksteistsõrmikuhaavandi kui ka maohaavandi puhul on 20 mg üks kord ööpäevas hommikuti.

Enamik kaksteistsõrmikuhaavandiga patsientidest paraneb nelja nädalaga. Samas võivad mõned patsiendid paranemise saavutamiseks vajada täiendavat neljanädalast ravi. Enamik maohaavandiga patsientidest paraneb kuue nädalaga. Samas võivad mõned patsiendid jällegi paranemise saavutamiseks vajada täiendavat kuuenädalast ravi.

Erosiivne või haavandiline gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD) Soovitatav suukaudne annus on 20 mg, mis manustatakse üks kord ööpäevas 4…8 nädala jooksul.

Gastroösofageaalse reflukshaiguse pikaajaline säilitusravi (GERD´i säilitusravi) Pikaajaliseks raviks võib kasutada Zulbex´i säilitusannust 20 mg või 10 mg üks kord ööpäevas patsiendi ravivastuse alusel.

Keskmise raskusega kuni väga raske gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi 10 mg üks kord ööpäevas ilma ösofagiidita patsientidele. Kui nelja nädalaga sümptomite üle kontrolli ei saavutata, tuleb patsienti veel uurida. Kui sümptomid on taandunud, võib järgnevate sümptomite kontrolli all hoidmiseks manustada vajaduse korral 10 mg ravimit üks kord ööpäevas.

Zollingeri-Ellisoni sündroom Täiskasvanutele on soovitatav algannus 60 mg üks kord ööpäevas. Annust võib suurendada kuni 120 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalsete vajaduste alusel. Ühekordseid annuseid võib manustada kuni 100 mg ööpäevas. 120 mg annus tuleb manustada eraldi annusteks jaotatuna, 60 mg kaks korda ööpäevas. Ravi peab kestma nii kaua kui kliiniliselt vajalik. H. pylori eradikatsioon H. pylori infektsiooniga patsiendid peavad saama eradikatsioonravi. Järgnevat kombinatsioonravi on soovitatav kasutada 7 päeva jooksul.

Zulbex 20 mg kaks korda ööpäevas + klaritromütsiin 500 mg kaks korda ööpäevas ja amoksitsilliin 1 g kaks korda ööpäevas.

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Vt lõik 4.4 „Zulbex`i kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel“.

Lapsed Zulbex´it ei soovitata kasutada lastel, sest puuduvad ravimi kasutamise kogemused selles patsientide rühmas.

Manustamisviis Näidustuste korral, mille puhul on Zulbex´it vaja manustada üks kord ööpäevas, tuleb tablette võtta hommikuti enne söömist; kuigi kellaaeg ja toit tõenäoliselt ei mõjuta rabeprasoolnaatriumi toimet, tagab see ravirežiimist kinnipidamise.

Patsientidele tuleb öelda, et Zulbex´i tablette ei tohi närida ega purustada, vaid tervena alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline reaktsioon rabeprasoolnaatriumile ei välista mao või söögitoru pahaloomulise

kasvaja olemasolu ja seetõttu tuleb pahaloomulise kasvaja võimalus välistada enne ravi alustamist Zulbex’iga.

Pikaajalist ravi saavaid patsiente (eelkõige neid, keda ravitakse kauem kui üks aasta) tuleb regulaarselt jälgida.

Välistada ei saa ristuvat ülitundlikkusreaktsiooni asendatud bensimidasoolidega.

Patsientidele tuleb öelda, et Zulbex´i tablette ei tohi närida ega purustada, vaid tuleb tervena alla neelata.

Lapsed Zulbex´it ei soovitata kasutada lastel, sest puuduvad ravimi kasutamise kogemused selles patsientide rühmas.

Turuletulekujärgselt on täheldatud vere düskraasiat (trombotsütopeenia ja neutropeenia). Kui haiguse alternatiivset tekkepõhjust ei leitud, kulges enamik juhtudest tüsistusteta ja taandusid rabeprasooli kasutamise lõpetamisel.

Maksaensüümide sisalduse häireid on täheldatud nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt. Kui haiguse alternatiivset tekkepõhjust ei leitud, kulges enamik juhtudest tüsistusteta ja taandusid rabeprasooli kasutamise lõpetamisel. Uuringus, mille käigus võrreldi kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsiente vanuse ja soo alusel kõrvutatud normaalsete patsientidega, ei leitud mingeid tõendeid märkimisväärsetest ravimiga seotud ohutusprobleemidest. Et puuduvad kliinilised andmed rabeprasooli kasutamise kohta raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, peab arst olema ettevaatlik Zulbex´i esmakordsel määramisel sellistele patsientidele.

Zulbex´it ei soovitata manustada koos atasanaviiriga (vt lõik 4.5).

Ravi prootonpumba inhibiitoritega, sh rabeprasool, võib suurendada riski seedetrakti infektsioonide tekkeks, nagu Salmonella, Campylobacter ja Clostridium difficile (vt lõik 5.1).

Patsientidel, keda ravitakse vähemalt kolm kuud ja enamikul juhtudel aasta PPI-dega, nagu rabeprasool, on täheldatud rasket hüpomagneseemiat. Võivad esineda tõsised hüpomagneseemia ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, mis võivad alata hiilivalt ja tähelepanuta jääda. Pärast magneesiumi asendamist ja PPI ravi lõpetamist hüpomagneseemia nähud enamikul patsientidel paranesid. Patsientidel, kellel on pikaajaline ravi või kes võtavad PPI-sid koos digoksiiniga või ravimitega, mis võivad põhjustada hüpomagneseemiat (nagu diureetikumid), peaksid tervishoiutöötajad kaaluma magneesiumi taseme mõõtmist enne PPI ravi alustamist ja aeg-ajalt ravi kestel.

Prootonpumba inhibiitorid, eriti kui neid kasutatakse suurtes annustes ja pikema perioodi jooksul (>1 aasta) võib kergelt tõusta risk puusa-, randme- ja selgroomurdude tekkeks, valdavalt kui neid kasutatakse eakatel või teiste riskifaktorite olemasolul. Vaatlused näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada riski luumurdude tekkeks 10...40%. Osa sellest kasvust võib olla tingitud teiste riskifaktorite tõttu. Patsiendid, kellel on risk osteoporoosi tekkeks, peaksid saama ravi vastavalt kliinilistele juhistele ja nad peaksid saama piisaval hulgal D vitamiini ja kaltsiumi.

Rabeprasooli ja metotreksaadi samaaegne kasutamine Kirjanduse andmetel võib prootonpumba inhibiitorite ja metotreksaadi (eriti suure annuse kasutamisel; vt metotreksaadi ravimi omaduste kokkuvõte) samaaegsel manustamisel suureneda ja pikeneda metotreksaadi ja/või selle metaboliidi sisaldus seerumis, mis võib viia metotreksaadi toksilisuseni. Suurtes annustes metotreksaadi kasutamisel tuleb mõnedel patsientidel kaaluda prootonpumba inhibiitori manustamise ajutist katkestamist.

Mõju B -vitamiini imendumisele Rabeprasoolnaatrium, nagu kõik hapet blokeerivad ravimid, võib vähendada B -vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist hüpo- või aklorhüüdria tõttu. Seda tuleb arvestada patsientidel, kelle organismis on B -vitamiini varud vähenenud või kellel on riskifaktorid B -vitamiini vähenenud 12 12 imendumiseks pikaajalise ravi korral või kellel esinevad vastavad kliinilised sümptomid. Naha subakuutne erütematoosne luupus Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Zulbex’i kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel. Häired laboratoorsete uuringute tegemisel Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Selle häire vältimiseks tuleb ravi Zulbex'iga lõpetada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi lõpetamist. Neerukahjustus Rabeprasooli kasutavatel patsientidel on täheldatud ägedat tubulointerstitsiaalnefriiti (TIN) ning see võib tekkida rabeprasooliga ravi ajal mis tahes ajahetkel (vt lõik 4.8). Äge tubulointerstitsiaalnefriit võib progresseeruda neerupuudulikkuseks. Tubulointerstitsiaalnefriidi kahtluse korral tuleb ravi rabeprasooliga lõpetada ja alustada viivitamatult asjakohast ravi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rabeprasoolnaatrium tagab tugeva ja kauakestva maohappe sekretsiooni inhibeerimise. Tekkida võivad koostoimed ainetega, mille imendumine sõltub pH tasemest. Rabeprasoolnaatriumi manustamine koos ketokonasooli või itrakonasooliga võib seenevastaste ravimite plasmasisaldust märkimisväärselt vähendada. Seetõttu on võib-olla vaja patsiente individuaalselt jälgida, et teha kindlaks, kas annuste kohandamine on vajalik, kui ketokonasooli või itrakonasooli manustatakse koos Zulbex´iga.

Ei antatsiidide ja rabeprasooli kooskasutamise uuringus ega spetsiifilistes ravimitevaheliste koostoimete uuringutes ei täheldatud koostoimeid vedelate antatsiididega.

300 mg atasanaviiri ja 10 mg ritonaviiri manustamisel koos omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas) või 400 mg atasanaviiri manustamisel koos lansoprasooliga (60 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele vähenes atasanaviiri biosaadavus suurel määral. Atasanaviiri imendumine sõltub pH tasemest. Kuigi seda ei ole uuritud, võib samasuguseid tulemusi oodata ka teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel. Seetõttu ei tohi prootonpumba inhibiitoreid, sh rabeprasooli, koos atasanaviiriga manustada (vt lõik 4.4).

Metotreksaat Haigusjuhtude kirjeldused, avaldatud populatsiooni farmakokineetilised uuringud ja retrospektiivsed analüüsid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite ja metotreksaadi (eriti suure annuse kasutamisel; vt metotreksaadi ravimi omaduste kokkuvõte) samaaegsel manustamisel võib suureneda ja pikeneda metotreksaadi ja/või selle metaboliidi hüdroksümetotreksaadi sisaldus seerumis. Kuid metotreksaadi ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole nõuetekohaseid koostoimete uuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed rabeprasooli kasutamise ohutuse kohta rasedatel. Rottide ja küülikute reproduktsiooniuuringutes ei ole leitud tõendeid, et rabeprasoolnaatrium kahjustaks viljakust või loodet, kuigi rottidel esineb fetoplatsentaarse transpordi langust. Zulbex on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas rabeprasool eritub inimese rinnapiimaga. Imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Rabeprasoolnaatrium eritub aga rottide rinnanäärmete sekreediga. Seetõttu ei tohi Zulbex´it imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamilistest omadustest ja kõrvaltoimete profiilist lähtuvalt ei ole tõenäoline, et Zulbex kahjustab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui tähelepanuvõime on häiritud unisuse tõttu, soovitatakse auto juhtimist ja keerukate masinate käsitsemist vältida.

4.8 Kõrvaltoimed

Rabeprasooli kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed peavalu, kõhulahtisus, kõhuvalu, asteenia, puhitus, nahalööve ja suukuivus. Enamik kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusastmega ja mööduvad. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud järgnevaid kõrvaltoimeid.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt.

• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja infektsioon infestatsioonid Vere ja neutropeenia, lümfisüsteemi leukopeenia, häired trombotsütopee- Immuunsüsteemi ülitundlikkus1, 2 häired Ainevahetus- ja anoreksia hüponatreemia, toitumishäired hüpomagnesee- Psühhiaatrilised unetus närvilisus depressioon segasus häired Närvisüsteemi peavalu, unisus häired pearinglus Silma nägemishäired kahjustused

Vaskulaarsed perifeersed häired tursed Respiratoorsed, köha, farüngiit, bronhiit, rindkere ja riniit sinusiit mediastiinumi häired Seedetrakti kõhulahtisus, düspepsia, gastriit, mikroskoopiline häired oksendamine, suukuivus, stomatiit, koliit iiveldus, röhitsused maitse- kõhuvalu, tundlikkuse kõhukinnisus, häired meteorism, maopõhja näärmete polüübid (healoomulised) Maksa ja hepatiit, ikterus, sapiteede häired maksa Naha ja lööve, erüteem2 kihelus, multiformne naha nahaaluskoe higistamine, erüteem, subakuutne kahjustused bulloossed toksiline erütematoosne Lihaste, luustiku mitte- müalgia, ja sidekoe spetsiifiline jalakrambid, kahjustused valu, seljavalu artralgia, puusa-, Neerude ja kuseteede tubulo- kuseteede häired infektsioon interstitsiaalne Reproduktiivse günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja asteenia, valu rinnus, manustamiskoha gripitaolised külmavärinad, reaktsioonid sümptomid püreksia Uuringud maksa- kehakaalu tõus 1 Sisaldab näoturset, hüpotensiooni ja düspnoed. 2 Erüteem, bulloossed reaktsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid on pärast ravi katkestamist tavaliselt taandunud. 3 Kaasuva tsirroosiga patsientidel on harva täheldatud maksa entsefalopaatiat. Raske maksafunktsiooni häirega patsientide ravimisel soovitatakse raviarstil ettevaatlik olla Zulbex´i esmakordsel määramisel sellistele patsientidele (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Juhusliku või tahtliku üleannustamise praegused kogemused on piiratud. Maksimaalne kindlakstehtud annus ei ületanud 60 mg kaks korda ööpäevas või 160 mg üks kord ööpäevas. Toimed on üldiselt minimaalsed, esindavad teadaolevaid kõrvaltoimeid ja taanduvad täiendava arstliku sekkumiseta. Spetsiifilist antidooti ei ole. Rabeprasoolnaatrium seondub tugevalt valkudega ega ole seega dialüüsitav. Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada sümptomaatilist ravi ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: peptilise haavandi ja gastroösofageaalse reflukshaiguse raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid, ATC-kood: A02BC04. Toimemehhanism Rabeprasoolnaatrium kuulub antisekretoorsete ainete klassi, mida kutsutakse asendatud bensimidasoolideks, millel ei ole antikolinergilisi ega histamiini H retseptoritele antagonistlikke omadusi, kuid mis pärsivad maohappe sekretsiooni inhibeerides spetsiifiliselt ensüümi H+/K+ATP-aasi (happe- või prootonpump) aktiivsust. Toime on annusest sõltuv ja vähendab nii basaalset kui ka stimuleeritud happesekretsiooni sõltumata stiimulist. Loomkatsetest nähtub, et pärast manustamist kaob rabeprasoolnaatrium kiiresti nii vereplasmast kui ka mao limaskestast. Nõrga alusena imendub rabeprasool kõigi annuste manustamise järel kiiresti ja see kontsentreerub parietaalrakkude happelisse keskkonda. Rabeprasool muudetakse aktiivseks sulfeenamiidi vormiks protoneerimise teel ja seejärel reageerib see vabade prootonpumba tsüsteiinidega. Farmakodünaamilised toimed Sekretsioonivastane toime Pärast 20 mg rabeprasoolnaatriumi annuse suukaudset manustamist ilmneb sekretsioonivastane toime ühe tunni jooksul ja maksimaalne toime saabub 2…4 tunni jooksul. Basaalset ja toidu poolt stimuleeritud happesekretsiooni inhibeeritakse 23 tunni jooksul pärast esimest rabeprasooli annust vastavalt 69% ja 82% võrra ning inhibeeriv toime kestab kuni 48 tundi. Rabeprasoolnaatriumi maohappe sekretsiooni inhibeeriv toime suureneb pisut ravimi korduva manustamise puhul annuses üks kord ööpäevas, tasakaalukontsentratsioon saavutatakse kolme päeva jooksul. Ravimi kasutamise lõpetamisel normaliseerub sekretoorne aktiivsus 2…3 päeva jooksul.

Mao happesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sh prootonpumba inhibiitorid nagu rabeprasool, suurendab seedetrakti normaalsesse mikrofloorasse kuuluvate bakterite arvu. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib suurendada riski seedetrakti infektsioonide tekkeks, nagu Salmonella, Campylobacter ja Clostridium difficile.

Toimed seerumi gastriinisisaldusele Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele rabeprasoolnaatriumit annuses 10 või 20 mg üks kord ööpäevas kuni 43 kuu jooksul. Seerumi gastriinisisaldus suurenes esimese 2…8 nädala jooksul, mis peegeldas happesekretsiooni inhibeerivaid toimeid, kuid jäi stabiilseks kogu ravi ajaks. Gastriinisisaldus taandus ravieelse sisalduseni tavaliselt 1…2 nädalat pärast ravi lõpetamist.

Uuringus võeti kuni 8 nädalat rabeprasooli või võrdlusravimit saanud enam kui 500 patsiendilt

maobiopsiad nii antrumi kui ka funduse osast, kuid ei leitud muutusi maolimaskesta ECL-rakkude (enterochromaffin-like cell) histoloogias, gastriidi raskusastmes, atroofilise gastriidi esinemissageduses, intestinaalses metaplaasias ega H. pylori infektsiooni jaotumises. Rohkem kui 250 patsiendil, keda jälgiti 36-kuulise pideva ravi jooksul, ei esinenud märkimisväärseid muutusi leidudes, mida täheldati juba algtasemel.

Antisekretoorsete ravimitega ravi ajal suureneb seerumi gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.

Muud toimed Senini ei ole rabeprasoolnaatriumil leitud süsteemseid toimeid kesknärvisüsteemile, kardiovaskulaarsele ega hingamissüsteemile. Rabeprasoolnaatrium, mida manustati 2 nädala jooksul suukaudselt annuses 20 mg, ei mõjutanud kilpnäärmetalitlust, süsivesikute ainevahetust ega paratüreoidhormooni, kortisooli, östrogeeni, testosterooni, prolaktiini, koletsüstokiniini, sekretiini, glükagooni, folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH), luteiniseeriva hormooni (LH), reniini, aldosterooni ega somatotroopse hormooni sisaldust vereringes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tervete vabatahtlike uuringutes on näidatud, et rabeprasoolnaatriumil ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid amoksitsilliiniga. Rabeprasool ei mõjuta samal ajal manustatava amoksitsilliini ega klaritromütsiini plasmakontsentratsioone, mida kasutatakse seedekulgla ülaosa H. pylori infektsiooni eradikatsiooniks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Zulbex on rabeprasoolnaatriumi enterokattega (gastroresistentne) tablett. See ravimvorm on vajalik, sest rabeprasool on happelabiilne. Rabeprasooli imendumine algab seetõttu alles pärast seda, kui tablett on maost edasi liikunud. Imendumine on kiire ja rabeprasooli maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 3,5 tundi pärast 20 mg annuse manustamist. Annusevahemikus 10…40 mg suurenevad rabeprasooli maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja AUC lineaarselt. 20 mg suukaudse annuse manustamisel on absoluutne biosaadavus (võrreldes intravenoosse manustamisega) suures ulatuses presüsteemse metabolismi tõttu ligikaudu 52%. Lisaks näib, et biosaadavus ei suurene korduva manustamise puhul. Tervetel vabatahtlikel on plasma poolväärtusaeg ligikaudu üks tund (vahemikus 0,7…1,5 tundi) ja üldine organismi kliirens hinnanguliselt 283 ±98 ml/min. Puuduvad kliiniliselt olulised koostoimed toiduga. Rabeprasoolnaatriumi imendumist ei mõjuta toit ega ravimi manustamise kellaaeg. Jaotumine Rabeprasool seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 97% ulatuses.

Biotransformatsioon ja eritumine Nagu teised prootonpumba inhibiitorite (PPI) klassi kuuluvad ravimid, metaboliseerub ka rabeprasoolnaatrium maksas tsütokroom 450 (CYP450) ravimite metabolismisüsteemi vahendusel. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et rabeprasoolnaatrium metaboliseerub CYP450 isoensüümide CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel. Nendes uuringutes ei indutseerinud ega inhibeerinud rabeprasool ensüümi CYP3A4 kontsentratsioonide juures, mida võib inimese veres oodata; kuigi in vitro uuringute alusel ei ole alati võimalik in vivo tingimustes toimuvat ennustada, viitavad need leiud, et rabeprasooli ja tsüklosporiini vahel ei esine koostoimeid. Inimestel on plasmas peamisteks metaboliitideks tioeeter (M1) ja karboksüülhape (M6), samas kui sulfoon (M2), desmetüül-tioeeter (M4) ja merkaptuurhappe konjugaat (M5) on vähemtähtsamad metaboliidid, mida leidub väiksemal hulgal. Ainult desmetüülmetaboliidil (M3) on vähene sekretsioonivastane toime,

kuid seda metaboliiti plasmas ei leidu.

Pärast 14C-märgistusega rabeprasoolnaatriumi 20 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist ei eritunud uriiniga ravimit muutumatul kujul. Ligikaudu 90% annusest eritus uriiniga peamiselt kahe metaboliidina: merkaptuurhappe konjugaat (M5) ja karboksüülhape (M6) ning kaks tundmatut metaboliiti. Ülejäänud annus eritus roojaga.

Sugu Pärast kohandamist kehamassile ja pikkusele ei esinenud rabeprasooli ühekordse 20 mg annuse manustamise järel farmakokineetikas märkimisväärseid soolisi erinevusi.

Neerukahjustus Patsientidel, kellel esines stabiilne, lõppfaasis neerupuudulikkus, mille puhul oli vajalik hemodialüüs (kreatiniini kliirens  5 ml/min/1,73 m2), oli rabeprasooli jaotumine väga sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga. Nendel patsientidel olid AUC ja C ligikaudu 35% madalamad kui vastavad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtused. Rabeprasooli keskmine poolväärtusaeg oli tervetel vabatahtlikel 0,82 tundi, hemodialüüsi saavatel patsientidel hemodialüüsi ajal 0,95 tundi ja pärast hemodialüüsi 3,6 tundi. Hemodialüüsi vajavatel neeruhaigusega patsientidel oli ravimi kliirens ligikaudu kaks korda pikem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustus Pärast ühekordse 20 mg annuse rabeprasooli manustamist kroonilise kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli AUC kaks korda suurem ja rabeprasooli poolväärtusaeg 2…3 korda pikem kui tervetel vabatahtlikel. Samas suurenes pärast 20 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul AUC ainult 1,5 korda ja C ainult 1,2 korda. Rabeprasooli poolväärtusaeg oli maksakahjustusega patsientidel 12,3 tundi võrreldes 2,1 tunniga tervetel vabatahtlikel. Farmakodünaamiline vastus (mao pH kontroll) oli kahes rühmas kliiniliselt võrreldav. Eakad Eakatel on rabeprasooli eliminatsioon mõnevõrra aeglustunud. Pärast 7-päevast rabeprasoolnaatriumi manustamist annuses 20 mg ööpäevas AUC ligikaudu kahekordistus, C suurenes 60% võrra ja t½ suurenes ligikaudu 30% võrra võrreldes noorte tervete vabatahtlikega. Samas puuduvad tõendid rabeprasooli kumuleerumise kohta. Muud erirühmad CYP2C19 polümorfism Pärast rabeprasooli 20 mg ööpäevaste annuste manustamist 7 päeva jooksul olid aeglastel metaboliseerijatel CYP2C19 AUC ja t½ ligikaudu 1,9 ning 1,6 korda suuremad kui vastavad parameetrid kiiretel metaboliseerijatel, samas C oli suurenenud ainult 40% võrra.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilisi toimeid täheldati ainult ekspositsioonide korral, mis ületasid maksimaalsed inimestel saavutatavad ekspositsioonid sellisel määral, et muutsid loomkatsete andmete valguses inimesi puudutava ohutusega seotud probleemid tähtsusetuks.

Mutageensuse uuringud andsid ebaselgeid tulemusi. Hiire lümfoomi rakuliinil läbi viidud testide tulemused olid positiivsed, kuid in vivo mikrotuumade ning in vivo ja in vitro DNA-reparatsiooni testide tulemused olid negatiivsed. Kartsinogeensuse uuringutes ei ole leitud spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool (E421) Kerge magneesiumoksiid (E530) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Etüültselluloos (E462) Kerge magneesiumoksiid (E530) Hüpromelloosftalaat Diatsetüleeritud monoglütseriidid (E472a) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172): ainult 10 mg tabletis Kollane raudoksiid (E172): ainult 20 mg tabletis

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused (OPA/Al/PVC polümeerist ja Al-fooliumist blister): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ja 100 gastroresistentset tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 704710 20 mg: 704810

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.09.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024