Zaldiar – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZALDIAR 37,5 mg/325 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,5 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 325 mg paratsetamooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Kahvatukollane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel tootja logo  ja teisel ‘T5’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukas või tugev valu.

ZALDIAR’i kasutamine peab piirduma patsientidega, kelle mõõdukas või tugev valusündroom vajab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni (vt ka lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

ZALDIAR’i kasutamine peab piirduma patsientidega, kelle mõõdukas või tugev valusündroom vajab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni. Annust tuleb kohandada individuaalselt, vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendi tundlikkusele. Tavaliselt tuleb kasutada madalaimat toimivat analgeetilist annust. Ületada ei tohi ööpäevast koguannust 8 tabletti (vastavalt 300 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 2600 mg paratsetamooli). Manustamisintervall ei tohi olla lühem kui kuus tundi.

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad) ZALDIAR’i soovitatav algannus on kaks tabletti (vastavalt 75 mg tramadooli ja 650 mg paratsetamooli). Vajadusel võib manustada lisaannuseid, kuid mitte üle 8 tableti (vastab 300 mg tramadooli ja 2600 mg paratsetamooli) ööpäevas. Manustamisintervall ei tohi olla lühem kui kuus tundi.

ZALDIAR’i ei tohi mingil tingimusel manustada kauem kui rangelt vajalik (vt 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel). Kui haiguse iseloomu või raskuse tõttu on vajalik korduv või pikaajaline ravi ZALDIAR’iga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, võimalusel ravi lühiajaliselt katkestades, et kindlaks teha ravi jätkamise vajadus.

Lapsed Alla 12-aastastel lastel ei ole ZALDIAR’i ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Seetõttu ei soovitata seda ravimit lastel kasutada.

Eakad Annuse kohandamine kuni 75-aastastel neeru või maksakahjustuseta patsientidel ei ole tavaliselt vajalik. Üle 75-aastastel patsientidel on võimalik eliminatsiooni aeglustumine.. Seetõttu, kui vajalik, tuleb annustamisintervalli pikendada vastavalt patsiendi olukorrale.

Neerupuudulikkus/dialüüs Neerupuudulikkusega patsientidel on tramadooli eliminatsioon aeglustunud. Sellistel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda manustamisintervallide pikendamist vastavalt nende vajadustele.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel on tramadooli eliminatsioon aeglustunud. Sellistel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda manustamisintervallide pikendamist vastavalt nende vajadustele (vt lõik 4.4). Paratsetamooli sisalduse tõttu ei tohi ZALDIAR’i kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Ravi eesmärgid ja lõpetamine Enne ravi alustamist ZALDIAR’iga tuleb patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sh ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan vastavuses valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi lõpetamist ning vajadusel annust kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitatav annuse järkjärguline vähendamine võõrutusnähtude ennetamiseks. Ebapiisava valuleevenduse korral tuleb kaaluda hüperalgeesia, tolerantsuse ja ravitava haiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervelt piisava koguse vedelikuga. Tablette ei tohi poolitada ega puruks närida.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud ravimi mis tahes abiainete suhtes.
• Äge mürgistus alkoholi, uinutite, tsentraalse toimega analgeetikumide, opioidide või

psühhotroopsete ainetega.

• ZALDIAR’i ei tohi manustada patsientidele, kes saavad või on viimase kahe nädala jooksul saanud

raviks monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoreid (vt lõik 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“).

• Raske maksapuudulikkus.
• Ravile allumatu epilepsia (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

• Täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12 aastat ja enam ei tohiks ZALDIAR’i maksimaalne ööpäevane annus ületada 8 tabletti. Selleks, et vältida ravimi tahtmatut üleannustamist, ei tohi ületada ZALDIAR’i soovitatud annust ning ilma arsti soovituseta ei tohi kasutada samaaegselt mõnda teist paratsetamooli või tramadoolvesinikkloriidi sisaldavat ravimit (sealhulgas käsimüügiravimit).
• Raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) korral ei ole ZALDIAR’i kasutamine soovitatav.
• Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei tohi ZALDIAR’i kasutada (vt lõik 4.3). Risk paratsetamooli üleannustamiseks on suurem mittetsirrootilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel. Mõõduka maksapuudulikkuse korral tuleb hoolega kaaluda manustamisintervalli pikendamist.
• Raske hingamispuudulikkusega haigetel ei ole ZALDIAR’i kasutamine soovitatav.

• Tramadool ei sobi asendusraviks opioidsõltuvatele haigetele. Kuigi tramadool on opioidide agonist, ei leevenda ta morfiinist võõrutamisel esinevaid sümptomeid.
• Krambihooge on esinenud tramadooliga ravitud epilepsiakahtlastel haigetel või patsientidel, kes kasutavad teisi, krambiläve alandavaid ravimeid, eriti selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, tritsüklilisi antidepressante, antipsühhootikume, tsentraalselt toimivaid analgeetikume või lokaalanesteetikume. Ravile alluvatel patsientidel või patsientidel, kellel võib esineda krambihooge, tohib ZALDIAR’i kasutada vaid tungival vajadusel. Krambihooge on esinenud tramadooli soovitatavas annuses kasutavatel haigetel. Krambirisk võib tramadooli soovitatava maksimaalse annuse ületamisel veelgi suureneda.
• Opioidide agonistide ja ka antagonistide (nalbufiin, buprenorfiin, pentasotsiin) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Uneaegsed hingamishäired

Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed (CSA) ja uneaegset hüpokseemiat. Opiodide kasutamine suurendab CSA riski annuse suurusest olenevalt. Patsientidel, kel tekib CSA, tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

CYP2D6 metabolism

Tramadool metaboliseeritakse maksaensüüm CYP2D6 poolt. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või see puudub täielikult, võib piisav analgeetiline toime mitte saabuda. Hinnangud näitavad, et kuni 7%-l europiididest võib esineda selle vaegus. Siiski kui inimene on ülimalt kiire metaboliseerija, on isegi tavaliselt ordineeritud annuste puhul opioidi toksilisusest põhjustatud kõrvaltoimete tekke risk. Opioidide toksilisuse tavalisteks sümptomiteks on segasus, unisus, pindmine hingamine, kitsenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võivad kaasneda tsirkulatoorse ja respiratoorse depressiooni sümptomid, mis võiva olla eluohtlikud ja lõppeda väga harvadel juhtudel surmaga. Ülikiirete metaboliseerijate esinemissageduste proportsioonid erinevate populatsioonide lõikes on kokku võetud alljärgnevalt:

Populatsioon Esinemissagedus % Aafrika/Etioopia 29% Afroameerika 3,4%...6,5% Aasia 1,2%...2% Europiidid 3,6%...6,5% Kreeka 6,0% Ungari 1,9% Põhja-Euroopa 1%...2%

Postoperatiivne kasutamine lastel

Kirjanduses on teateid, et tramadooli postoperatiivsel manustamisel lastele pärast tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat on neil obstruktiivse uneapnoe tõttu kaasnenud harvad, kuid eluohtlikud kõrvaltoimed. Tramadooli manustamisel lastele postoperatiivseks valuvaigistuseks tuleb olla äärmiselt ettevaatlik; samuti tuleb tähelepanelikult jälgida opioidide toksilisuse, sealhulgas respiratoorse depressiooni sümptomite osas.

Pärsitud hingamisfunktsiooniga lapsed

Tramadooli ei soovitada kasutada lastel, kelle respiratoorne funktsioon võib olla pärsitud, nt kui neil on neuromuskulaarne häire, raske südame- või hingamisteede haigus, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioon, hulgitrauma või kui on teostatud ulatuslik kirurgiline protseduur. Need faktorid võivad süvendada opioidtoksilisuse sümptomeid. Neerupealiste puudulikkus

Opioidanalgeetikumid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealistepuudulikkust, mis vajab jälgimist ja glükokortikoid-asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealistepuudulikkuse sümptomiteks võivad olla tugev kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, madal vererõhk, jõuetus, söögiisu vähenemine ja kehakaalu langus.

Serotoniinisündroom

Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainsa ravimina (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9).

Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel.

Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või gastrointestinaalsed sümptomid.

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti.

Tolerantsus ja opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, nagu ZALDIAR, korduval manustamisel võib välja kujuneda tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide kasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada OUD tekkeriski. ZALDIAR’i kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. OUD tekkerisk on suurem patsientidel, kelle isiklikus või pereanamneesis (vanemad või õed-vennad) on ainete (sh alkoholi) kasutamise häired, nikotiinitarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus- ja isiksusehäired).

Enne ravi alustamist ZALDIAR’iga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada OUD riskist ja nähtudest. Patsientidele tuleb soovitada nende nähtude ilmnemisel pöörduda arsti poole.

Patsiente peab jälgima ravimit otsiva käitumise tunnuste osas (nt liiga varajased kordusretsepti nõuded). See hõlmab samaaegselt kasutatavaid opioide ja psühhoaktiivseid ravimeid (nagu bensodiasepiinid). OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda konsulteerimist sõltuvusspetsialistiga. Isegi terapeutilises annuses ja lühiajalise ravi korral võivad esineda opiaatide võõrutusnähtudele sarnased sümptomid (vt lõik 4.8).

Ettevaatusabinõud kasutamisel ZALDIAR’i tuleb kasutada ettevaatusega opioidsõltuvusega patsientidel või koljutraumaga patsientidel, patsientidel, kellel on kalduvus krampidele, sapiteede häiretele, šokiseisundis, teadmata põhjustel muutunud teadvuse seisundiga patsientidel, kellel on probleeme, mis mõjutavad hingamiskeskus või hingamisfunktsioon või suurenenud koljusisene rõhk.

ZALDIAR’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on glutatioonivaegus (nt raske neeru- või maksakahjustusega, sepsise või alatoitumusega patsiendid), kuna paratsetamooli kasutamine võib suurendada metaboolse atsidoosi riski (vt ka lõik 4.9).

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Püroglutaamatsidoosi tõttu tekkinud HAGMA kahtlusel on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

Paratsetamooli üleannustamine võib olla mõnedele patsientidele hepatotoksiline.

Ühes uuringus, milles kasutati tramadooli üldanesteesia ajal koos enfluraani ja naerugaasiga, esines patsientidel pikem narkoosist ärkamine. Olemasoleva informatsiooni põhjal peab tramadooli kasutamist pindmise anesteesia korral vältima.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud on ravimi kasutamine koos järgmiste ravimrühmadega:

• Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Serotonergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund ja isegi kooma.

• Selektiivsed MAO-A inhibiitorid

Ekstrapolatsioon mitteselektiivsetest MAO inhibiitoritest Serotonergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund ja isegi kooma.

• Selektiivsed MAO-B inhibiitorid

Tsentraalse serotonergilise sündroomi esilekutsumine: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund ja isegi kooma.

Hiljutise ravi korral MAO inhibiitoritega tuleb tramadooli kasutamist kaks nädalat edasi lükata.

Ravimi kasutamine koos järgmiste ainetega ei ole soovitatav:

• Alkohol

Alkohol suurendab opioidanalgeetikumide sedatiivset toimet. Ravimi lõõgastav toime võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vältida tuleb alkohoolsete jookide ja alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist.

• Karbamasepiin ja teised ensüüme indutseerivad ravimid

Ravimi toime vähenemise ja lühema kestuse oht on tingitud tramadooli plasmakontsentratsiooni vähenemisest.

Mida peab arvestama ravimi samaaegsel manustamisel teiste ravimitega:

• Tramadooli ja serotonergiliste ravimite, näiteks selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite

(SSRId), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRId), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressantide ja mirtasapiini samaaegne kasutamine võib põhjustada serotoniinisündroomi. Serotoniini sündroom on tõenäoline, kui täheldatakse ühte järgmistest: o Spontaanne kloonus o Indutseeritav või silmakloonus koos agitatsiooni või diaforeesiga o Treemor ja hüperrefleksia o Hüpertensioon ja kehatemperatuur >38°C ning indutseeritav või silmakloonus. Serotonergiliste ravimite ärajätmine toob tavaliselt kaasa kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite tüübist ja raskusastmest.

• Teised opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad ja asendusravi preparaadid), bensodiasepiinid

ja barbituraadid. Suurenenud hingamisdepressiooni oht, mis üleannustamise korral võib lõppeda surmaga.

• Teised kesknärvisüsteemi pärssivad vahendid nagu opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad

ravimid ja asendusravi vahendid), barbituraadid, bensodiasepiinid, teised anksiolüütikumid,

hüpnootikumid, sedatiivsed antidepressandid, sedatiivsed antihistamiinid, neuroleptikumid, tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ravimid, talidomiid ja baklofeen. Need ravimid võivad põhjustada suurenenud kesknärvisüsteemi depressiooni. Ravimi toime tähelepanuvõimele võib oluliselt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

• Kuna ZALDIAR’i ja varfariinisarnaste ainete samaaegsel kasutamisel on täheldatud suurenenud

INR-i väärtusi, tuleb patsientidel aeg-ajalt mõõta vere protrombiiniaega.

• Teised toimeained, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4, nagu ketokonasool ja erütromütsiin,

võivad pärssida tramadooli metabolismi (N-demetüülimine), tõenäoliselt ka aktiivse O- demetüleeritud metaboliidi metabolismi. Sellise koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

• Tramadool võib esile kutsuda krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde

inhibiitorite (SSRI-de), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve alandavate ravimite (nt bupropioon, mirtasokannaat, tetrahüdrasapiin) krampe .

• Metoklopramiid või domperidoon võib kiirendada paratsetamooli imendumise kiirust ja

kolestüramiin vähendada imendumist.

• Antiemeetilise 5-HT3 antagonisti ondansetrooniga läbi viidud piiratud arvu pre- ja postoperatiivsete

uuringute käigus täheldati, et postoperatiivse valu kupeerimiseks vajatakse tramadooli suuremaid annuseid.

• Paratsetamooli ja flukloksatsilliini samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest samaaegset

manustamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

• ZALDIAR’i samaaegne kasutamine gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada

respiratoorset depressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna ZALDIAR on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, ei tohi seda raseduse ajal kasutada.

Paratsetamooli puutuvad andmed: Loomuuringud ei ole piisavad, et teha järeldusi reproduktsioonitoksilisuse kohta. Suur hulk rasedatega seotud andmeid ei viita malformatiivsele ega feto/neonataalsele toksilisusele. Prenataalselt paratsetamoolile eksponeeritud lastega läbiviidud neuroloogilise arengu epidemioloogilised uuringud ei võimaldanud järeldusi teha.

Tramadooli puutuvad andmed: Tramadooli ei tohi raseduse ajal kasutada, kuna selle ravimi ohutuse kohta rasedal ei ole piisavalt tõendusmaterjali. Enne või pärast sünnitust manustatuna tramadool emaka kontraktsioonivõimet ei mõjuta. Vastsündinutel võivad tekkida hingamissageduse muutused, mis on üldjuhul kliiniliselt ebaolulised. Pikaajaline kasutamine raseduse ajal võib kuritarvitamise tagajärjel tekitada vastsündinul sünnijärgselt võõrutusnähte. Imetamine

Kuna ZALDIAR on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, ei tohi seda rinnapiimaga toitmise ajal kasutada või vastasel juhul tuleb imetamine ZALDIAR-ravi ajaks katkestada. Imetamise katkestamine ei ole tavaliselt vajalik pärast ZALDIAR’i ühekordset annust.

Paratsetamooli puutuvad andmed: Paratsetamool eritub rinnapiima kliiniliselt ebaolulises koguses.

Tramadooli puutuvad andmed: Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiimaga. Emale suukaudselt manustatava igapäevase kuni 400 mg suuruse annuse puhul saab vahetul sünnitusjärgsel perioodil vastsündinu keskmiselt 3% ema keskmise kaalu suhtes korrigeeritud tramadooli annusest. Seetõttu ei tohi imetamise ajal tramadooli kasutada või tuleb imetamine tramadoolravi ajaks katkestada. Üldjuhul ei ole ühekordse tramadooli annuse manustamisel imetamise katkestamine vajalik.

Viljakus

Müügiletuleku järgne jälgimine ei ole näidanud tramadoolil mõju viljakusele (vt ka lõik 5.3). Ühtki viljakuse uuringut kombineeritud tramadooli ja paratsetamooliga pole teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tramadool võib põhjustada pearinglust ja unisust, mida süvendavad alkohol ja teised kesknärvisüsteemi pärssivad ained. Tramadooli kasutamisel ei tohi patsient juhtida autot ega töötada liikuvate mehhanismidega.

4.8 Kõrvaltoimed

Tramadooli ja paratsetamooli kombinatsioonpreparaadiga läbi viidud kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus, pearinglus ja unisus, mida täheldati rohkem kui 10% patsientidest.

Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: Väga sage: ≥1/10 Sage: ≥1/100…<1/10 Aeg-ajalt: ≥1/1000…<1/100 Harv: ≥1/10 000…<1/1000 Väga harv: <1/10 000 Teadmata: Olemasolevate andmete põhjal ei saa esinemissagedust hinnata.

Endokriinsüsteemi häired Turuletulekujärgselt täheldatud

• Kirjanduses on teatatud SIADH (antidiureetilise hormooni ebasobiva sekretsiooni sündroomi) juhtudest, kuigi põhjuslikku seost tramadooliga ei ole kindlaks tehtud.
• Kirjanduses on teatatud hüponatreemia juhtudest, kuigi põhjuslikku seost tramadooliga ei ole kindlaks tehtud.

Ainevahetus- ja toitumishäired Turuletulekujärgselt täheldatud

• Teadmata: hüpoglükeemia; suure anioonide vahega metaboolne atsidoos.

Psühhiaatrilised häired:

• Sage: segasusseisund, meeleolu muutused, ärevus, närvilisus, eufooria, unehäired.
• Aeg-ajalt: depressioon, hallutsinatsioonid, öised hirmuunenäod.

• Harv: deliirium, ravimsõltuvus.

Turuletulekujärgselt täheldatud:

• Väga harv: kuritarvitamine

Närvisüsteemi häired:

• Väga sage: pearinglus, unisus.
• Sage: peavalu, värisemine.
• Aeg-ajalt: tahtmatud lihastõmblused, paresteesiad, amneesia.
• Harv: ataksia, krambid, sünkoop, kõnehäired.
• Teadmata: Serotoniinisündroom.

Silma kahjustused:

• Harv: ähmane nägemine, mioos, müdriaas.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

• Aeg-ajalt: tinnitus

Südame häired:

• Aeg-ajalt: hüpertensioon, palpitatsioonid, tahhükardia, arütmia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

• Aeg-ajalt: hingeldus.
• Teadmata: luksumine.

Turuletulekujärgselt täheldatud

• Teadmata: tsentraalne uneapnoe sündroom.

Seedetrakti häired:

• Väga sage: iiveldus.
• Sage: oksendamine, kõhukinnisus, suukuivus, kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia, kõhupuhitus.
• Aeg-ajalt: düsfaagia, meleena.

Maksa ja sapiteede häired

• Aeg-ajalt: maksa transaminaaside aktiivsuse tõus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

• Sage liighigistamine, sügelus.
• Aeg-ajalt: nahareaktsioonid (nt lööve, nõgestõbi).

Neeru – ja kuseteede häired:

• Aeg-ajalt: albuminuuria, urineerimishäired (düsuuria ja uriinipeetus).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

• Aeg-ajalt: külmavärinad, rindkerevalu.

Ravimisõltuvus ZALDIAR’i korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust, isegi terapeutiliste annuste korral. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda olenevalt patsiendi individuaalsetest riskifaktoritest, opioidravi annusest ja kestusest (vt lõik 4.4). Kuigi järgnevaid kõrvaltoimeid ei ole kliinilistes uuringutes seoses tramadooli või paratsetamooli manustamisega kirjeldatud, ei saa nende esinemise võimalust välistada.

Tramadool

• Posturaalne hüpotensioon, bradükardia, kollaps (tramadool).
• Ravimi turustamisjärgsetes uuringutes on tramadool harva mõjutanud varfariini toimet, kaasa

arvatud protrombiiniaja pikenemine.

• Harvadel juhtudel (≥ 1/10000…< 1/100): allergilised reaktsioonid hingamisteede sümptomitega (nt

hingeldus, bronhospasm, vilisev hingamine, angioneurootiline turse) ja anafülaksia.

• Harvadel juhtudel (≥ 1/10000…< 1/100): söögiisu muutused, motoorne nõrkus ja

hingamisdepressioon.

• Tramadooli manustamise järgselt esineda võivad psüühikat puudutavad kõrvaltoimed on

varieeruva intensiivsuse ja iseloomuga ning sõltuvad isiksusest ja ravi kestusest. Siia hulka kuuluvad meeleolumuutused (tavaliselt eufooria , aeg-ajalt düsfooria), aktiivsuse muutused (tavaliselt pidurdus, aeg-ajalt erutus) ning muutused tajumise ja tundmise valdkonnas (nt otsustusvõime häired);

• On esinenud astma ägenemist, kuigi selle põhjuslikku seost ravimiga ei ole kindlaks tehtud. Ravimi

ärajätmisel võib esineda võõrutussüdroom, mis sarnaneb sümptomitega, mis esinevad opiaatide ärajätmisel ning võivad olla järgmised: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unehäired, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti häired. Tramadoolvesinikkloriidi järsul ärajätmisel võib väga harva täheldada ka järgmisi sümptomeid: paanikahood, tõsine ärevuse, hallutsinatsioonid, paresteesia, tinnitus ja ebatavalised KNS sümptomid.

• Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: luksumine (esinemissagedus teadmata).

Paratsetamool

• Paratsetamooli kõrvaltoimed on harvad, kuid esineda võib ülitundlikkust, sealhulgas nahalöövet.

Esinenud on ka kõrvalekaldeid perifeerses verepildis, sealhulgas trombotsütopeeniat ja agranulotsütoosi, kuid need ilmingud ei ole põhjuslikult tingimata paratsetamooliga seotud.

• On uuringute andmeid, mis viitavad sellele, et paratsetamooli manustamisel koos varfariinisarnaste

ühenditega võib tekkida hüpoprotrombineemia. Teistes uuringutes protrombiiniaeg ei muutunud.

• Väga harvadel juhtudel on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest.
• Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu

tekkinud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtusid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

ZALDIAR on kahe toimeaine kombinatsioonpreparaat. Üleannustamise korral võivad esineda nii tramadooli, paratsetamooli kui ka mõlema toimeaine mürgistuse ilmingud.

Tramadooli üleannustamise sümptomid

Tramadoolimürgistuse korral esinevad sümptomid on samad, mis esinevad tsentraalsete analgeetikumide (opioidide) intoksikatsiooni korral. Sümptomite hulka kuuluvad mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvusehäired kuni koomani, krambid ja hingamishäired kuni hingamisseiskuseni.

Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Paratsetamooli üleannustamise sümptomid

Üleannustamine on sagedamini probleemiks noortel. Paratsetamooli üleannustamise esimese 24 tunni sümptomid on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib tekkida 12...48 tundi pärast ravimi manustamist. Esineda võivad ka glükoosi ainevahetushäired ja metaboolne atsidoos. Raske mürgistuse korral võib maksakahjustus progresseeruda entsefalopaatiani, minna üle koomaks ja lõppeda surmaga. Äge tubulaarse nekroosiga neerupuudulikkus võib tekkida ka ilma maksapuudulikkuseta. Esinenud on südame rütmihäireid ja pankreatiiti.

Maksakahjustus on võimalik täiskasvanutel, kes on manustanud 7,5...10 g või rohkem paratsetamooli. Tuleb arvestada, et paratsetamooli toksiliste metaboliitide liigne hulk, mis normaalse annuse korral tehakse glutatiooni poolt kahjutuks, seotakse pöördumatult maksa koes.

Esmaabi

• Patsient tuleb viivitamatult transportida haiglasse.
• Tagada adekvaatne hingamisfunktsioon ja vereringe stabiilsus.
• Enne üleannustamise ravi alustamist tuleb võtta vereanalüüsid tramadooli ja paratsetamooli

plasmakontsentratsioonide määramiseks ning teha maksafunktsiooni proovid.

• Maksafunktsiooni analüüsid üleannustamise korral tuleb teha ravi alguses ja neid tuleb korrata iga

24 tunni möödudes. Tavaliselt tekib transaminaaside (ALAT, ASAT) tõus, mis normaliseerub ühe või kahe nädala jooksul.

• Tühjendage patsiendi magu ärritades (kui haige on teadvusel) või tehes maoloputust.
• Kasutada hingamisfunktsiooni ja kardiovaskulaarsüsteemi stabiilsust tagavaid vahendeid.

Hingamisdepressiooni korral kasutada naloksooni, krambisündroomi korral diasepaami.

• Tramadool elimineerub hemodialüüsi ja hemofiltratsiooniga minimaalselt. Seetõttu ei ole

ZALDIAR’i üleannustamisel detoksikatsioon ainult hemodialüüsi ja hemofiltratsiooniga efektiivne.

Paratsetamooli üleannustamise korral on vajalik kohene ravi. Vaatamata oluliste varajaste sümptomite puudumisele, tuleb koheselt hospitaliseerida jälgimisekskõik üleannustanud patsiendid, kusjuures kõigile täiskasvanud või teismelistele patsientidele, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud paratsetamooli 7,5 g või rohkem, või lastele, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud ravimit 150 mg/kg, tehakse maoloputus. Paratsetamooli kontsentratsiooni vereseerumis tuleb mõõta (paratsetamooli üleannustamise nomogrammil) hiljem kui 4 tundi pärast üleannustamist selleks, et hinnata tekkida võiva maksakahjustuse riski. Suukaudse metioniini või intravenoosse N-atsetüültsüsteiini (NAC) manustamine kuni vähemalt 48 tunni jooksul pärast üleannustamist võib olla kasuliku toimega ja on seetõttu soovitatav. NAC on kõige efektiivsem, kui seda manustada 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Kui ravimi üleannustamisest on möödunud rohkem kui 8 tundi, tuleb NAC-i siiski manustada koheselt ja jätkata ravikuuri tavalisel viisil. Ravi NAC-iga tuleb alustada kohe, kui on kahtlus paratsetamooli massiivsele üledoosile. Saadaval peavad olema ka võimalused üldtoetavaks raviks.

Kui üleannustamise korral ei ole teada manustatud paratsetamooli hulk, tuleb vaatamata sellele nii kiiresti kui võimalik manustada suu kaudu või intravenoosselt paratsetamooli antidooti NAC-i. Võimalusel manustada antidooti 8 tunni jooksul üleannustamise hetkest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega; tramadool ja paratsetamool. ATC kood: N02AJ13

ANALGEETIKUMID Tramadool on kesknärvisüsteemi toimiv opioidide rühma kuuluv analgeetikum. Tramadool on -, - ja -opioidretseptorite mitteselektiivne agonist suurema afiinsusega µ-retseptorite suhtes. Teised valuvastase toime mehhanismid on noradrenaliini tagasihaarde inhibeerimine sünapsis ja serotoniini vabanemise suurendamine. Tramadoolil on köha pärssiv toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadooli analgeetilistel annustel hingamisdepressiooni põhjustavat toimet. Samuti ei mõjuta ravim seedetrakti peristaltikat. Toime südame-veresoonkonnale on üldiselt vähene. Tramadooli tugevuseks loetaks 1/10 kuni 1/6 morfiini tugevusest.

Paratsetamooli täpne valuvaigistav toimemehhanism ei ole teada. Sellel võib olla nii tsentraalne kui ka perifeerne komponent.

ZALDIAR on WHO valuskaalal II astme analgeetikumina ja seda tuleb vastavalt arsti poolt kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tramadool on ratsemaat ja veres on määratavad tema [-] ja [+] vormid ning metaboliit M1. Kuigi tramadool imendub pärast manustamist kiiresti, on tema imendumine siiski aeglasem (ja poolväärtusaeg pikem) kui paratsetamoolil.

Pärast tramadooli/paratsetamooli ühe tableti (37,5 mg/325 mg) suukaudset manustamist saabub tramadooli maksimaalne plasmakontsentratsioon 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadool/(-)-tramadool] 1,8 tunni möödudes ning paratsetamooli maksimaalne kontsentratsioon 4,2 µg/ml 0,9 tunni möödudes. Keskmine tramadooli poolväärtusaeg t on 5,1/4,7 tundi [(+)-tramadool/(-)-tramadool] ja paratsetamoolil 2,5 tundi. Ravimi farmakokineetika uuringutes tervetel vabatahtlikel ZALDIAR’i ühekordsel ja korduval suukaudsel manustamisel ei leitud võrreldes mõlema toimeaine eraldi kasutamise farmakokineetikaga mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub tramadooli ratsemaat kiiresti ja peaaegu täielikult. Toimeaine keskmine biosaadavus 100 mg ühekordse annuse korral on ligikaudu 75%. Korduval manustamisel on biosaadavus suurem ja ulatub ligikaudu 90%-ni.

Paratsetamooli imendumine, mis toimub põhiliselt peensooles, on ZALDIAR’i suukaudsel manustamisel kiire ja peaaegu täielik. Paratsetamooli maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul ja seda ei mõjuta tramadooli samaaegne manustamine.

ZALDIAR’i suukaudsel manustamisel koos toiduga ei ole mõju tramadooli ega paratsetamooli imendumisele ega plasmakontsentratsioonile. Sellest tulenevalt võib ZALDIAR’i kasutada söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine

Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (V =203  40 l). Seonduvus plasmavalkudega on umbes 20%. Paratsetamool jaotub laialdaselt kõikides kehakudedes, välja arvatud rasvkude. Toimeaine jaotusruumala on 0,9 l/kg. Plasmavalkudega seondub suhteliselt väike kogus paratsetamooli (~20%). Biotransformatsioon

Tramadool metaboliseerub suukaudsel manustamisel suurel määral. Umbes 30% ravimist eritub uriiniga muutumatul kujul ning 60% eritub metaboliitidena.

Tramadool metaboliseeritakse O-demetüülimise teel (katalüüsitakse ensüüm CYP2D6 poolt) metaboliidiks M1 ja N-demetüülimise teel (katalüüsitakse ensüüm CYP3A poolt) metaboliidiks M2. M1 metaboliseeritakse edasi N-demetüülimise ja glükuroonhappega konjugeerimise teel. M1 plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 7 tundi. Metaboliit M1 on tugevama analgeetilise toimega ühend kui lähteaine. M1 plasmakontsentratsioonid on mitu korda madalamad kui tramadoolil ning tema mõju ravimi kliinilisele toimele sagedamini annustades ei muutu.

Paratsetamool metaboliseeritakse põhiliselt maksas kahel suurel metabolismi rajal: glükuronidatsioonil ja sulfaatimisel. Viimane metabolismirada võib terapeutilistest annustest suuremate annuste korral kiiresti küllastuda. Väike kogus (vähem kui 4%) metaboliseeritakse tsütokroom P450 poolt vaheühendiks (N-atsetüülbensokinoonimiiniks), mis ravimi tavalise kasutuse korral mürgitustatakse

kiiresti glutatiooni redutseerimisega ja pärast konjugeerimist tsüsteiiniks ja merkaptohappeks eritatakse uriini. Massiivse üledoosi korral selle metaboliidi kontsentratsioon suureneb.

Eritumine

Tramadool ja tema metaboliidid erituvad põhiliselt neerude kaudu. Paratsetamooli poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 2...3 tundi. Poolväärtusaeg on lühem lastel ja veidi pikem vastsündinutel ning maksatsirroosiga patsientidel. Paratsetamool eritub annusest sõltuvalt glükuroonhappe või väävelhappe konjugaatidena. Muutumatul kujul eritub uriiniga vähem kui 9% paratsetamoolist. Neerupuudulikkuse korral on metabolismi mõlema produkti poolväärtusaeg pikem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Traditsioonilisi uuringuid, milles kasutatakse reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise käesolevalt aktsepteeritavaid standardeid, ei ole läbi viidud. Fikseeritud ravimikombinatsiooniga (tramadool ja paratsetamool) kartsinogeense või mutageense toime ega ka fertiilsuse uuringuid teostatud ei ole.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsiooniga suukaudselt ravitud rottide järglastel ei täheldatud mingit meditsiiniliselt olulist teratogeenset toimet.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsioon on rottidele tõestatult embrüotoksiline ja fetotoksiline emasloomale toksilises annuses (50/434 mg/kg tramadool/paratsetamooli), mis on 8,3 korda suurem inimese maksimaalsest terapeutilisest annusest. Selle annuse puhul ei täheldatud aga teratogeenset toimet. Embrüo- ja fetotoksilisus väljendus järglaste vähenenud sünnikaalus ja liigses roiete arvus. Väiksemad annused (10/87 ja 25/217 mg/kg tramadool/paratsetamooli), mis põhjustasid nõrgema toksilise toime emale, järglastele mingit feto- ega embrüotoksilist mõju ei avaldanud.

Standardsetes mutageensuse testides ei ole ilmnenud genotoksilist ohtu inimesele.

Kartsinogeensuse uuringud ei näita tramadooli potentsiaalset ohtu inimesele.

Loomkatsetes tramadooliga on väga suurte ravimiannuste korral ilmnenud emaslooma toksilisusega seonduvad toimed organite arengule, luustumisele ja neonataalsele suremusele. Sigivusele ja järglaste hilisemale arengule ravim mõju ei avaldanud. Tramadool läbib platsentaarbarjääri. Ravimi registreerimiseks vajalikes toksikoloogia uuringutes ei ilmnenud isas- ega emasloomade viljakuse vähenemist. Avalikustatud andmed viitavad tramadooli kahjulikule mõjule isasnäriliste seksuaal- ja testikulaarfunktsioonile, mis võib põhjustada viljakuse kahjustumist. Paratsetamooli laialdased uuringud terapeutilises annuses (s.t mittetoksilises annuses) kasutatava toimeainega ei ole näidanud võimalikku olulist genotoksilist riski.

Pikaajalistes uuringutes hiirtel ja rottidel paratsetamooli mitte-hepatotoksilise annusega tumorigeenset toimet ei leitud.

Loomkatsed ja ravimi kasutamise laialdane kogemus inimesel ei viita reproduktsioonitoksilisusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: tselluloosipulber preželatiniseeritud tärklis naatriumglükolaattärklis (A-tüüpi) maisitärklis

magneesiumstearaat

Tableti kate: hüpromelloos titaandioksiid (E171) makrogool 400 kollane raudoksiid (E172) polüsorbaat 80 karnaubavaha

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Paber/PET/alumiinium-PVC blisterpakendis 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitamise eritingimusi ei ole.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ZALDIAR’i tabletid on pakendatud paber/PET/alumiinium-PVC blisterpakendisse. Karbis on 10, 20, 30 või 50 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla saadaval.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

437704

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025