RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zvogra 120 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

Denosumab on inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (hiina hamstri munasarjarakud) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mis võib sisaldada poolläbipaistvaid kuni valgeid valgulisi osakesi jälgedena, mille pH on 5,9…6,5 ja osmolaalsus 270...330 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luustikuga seotud juhtude (patoloogilised luumurrud, luude kiiritus, seljaaju kompressioon või luukirurgia) ärahoidmine luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Hiidrakulise luukasvaja ravi täiskasvanutel ja väljakujunenud luustikuga noorukitel, kui kasvaja ei ole kirurgiliselt eemaldatav või kirurgiline eemaldamine tõenäoliselt põhjustab raske haigusseisundi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zvogra’t tohib manustada ainult tervishoiutöötaja vastutusel.

Annustamine

Kõikidele patsientidele tuleb manustada täiendavalt 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas, v.a hüperkaltseemia korral (vt lõik 4.4). Patsientidele, kes saavad ravi Zvogra’ga, tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespea.

Luustikuga seotud tüsistuste ennetamine luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega täiskasvanutel Soovitatav annus on 120 mg, manustatuna ühekordse nahaaluse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Hiidrakuline luukasvaja Zvogra soovitatav annus on 120 mg, manustatuna ühekordse nahaaluse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhupiirkonda või õlavarde, koos täiendavate 120 mg annustega esimese ravikuu 8. ja 15. ravipäeval.

Patsiendid, kelle hiidrakuline luukasvaja eemaldati kirurgiliselt täielikult II faasi uuringus, said kirurgilise ravi järgselt 6 kuud täiendavat ravi vastavalt uuringuprotokollile.

Hiidrakulise luukasvajaga patsiente tuleb regulaarselt hinnata, et teha kindlaks, kas ravi on neile jätkuvalt kasulik. Patsientidel, kelle haigus allub ravile Zvogra’ga, ei ole hinnatud ravi katkestamise või peatamise mõju, kuid piiratud andmed nende patsientide kohta ei viita tagasilöögiilmingu tekkele pärast ravi lõpetamist.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4, soovitused kaltsiumitaseme jälgimiseks, 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustus Denosumabi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (vanus ≥ 65 a) Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Denosumabi efektiivsus ja ohutus lastel (vanuses < 18 a) ei ole kindlaks tehtud, välja arvatud väljakujunenud luustikuga noorukid (vanuses 12…17 aastat), kellel on hiidrakuline luukasvaja.

Zvogra’t ei soovitata lastele (vanuses < 18 a), välja arvatud väljakujunenud luustikuga noorukid (vanuses 12…17 aastat), kellel on hiidrakuline luukasvaja (vt lõik 4.4).

Hiidrakulise luukasvaja ravi väljakujunenud luustikuga noorukitel, kui kasvaja ei ole kirurgiliselt eemaldatav või kirurgiline eemaldamine põhjustab tõenäoliselt raske haigusseisundi: annustamine on sama nagu täiskasvanute puhul.

RANK/RANK ligandi (RANKL) pärssimisega loomkatsetes kaasnes luukasvu pärssimine ja hammaste mittelõikumine ning need muutused olid osaliselt pöörduvad pärast RANKL pärssimise katkestamist (vt lõik 5.3). Manustamisviis

Subkutaanne.

Ravimit tohib manustada üksnes tervishoiutöötaja.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise, käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Raske, ravimata hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Paranemata vigastused suuõõnes pärast hambaravi või kirurgilist protseduuri.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine on nõutav kõikidel patsientidel, v.a hüperkaltseemia olemasolul (vt lõik 4.2).

Hüpokaltseemia

Enne ravi alustamist Zvogra’ga tuleb hüpokaltseemia korrigeerida. Hüpokaltseemia võib tekkida igal ajal ravi vältel Zvogra’ga. Kaltsiumitaset tuleb kontrollida (i) enne Zvogra esimest annust, (ii) kahe nädala jooksul pärast esimest annust, (iii) hüpokaltseemia sümptomite kahtluse korral (vt lõik 4.8 sümptomite kohta). Täiendav kaltsiumitaseme jälgimine ravi ajal on vajalik hüpokaltseemia ohuteguritega patsientidel või kui see on vajalik tulenevalt patsiendi kliinilisest seisundist.

Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid hüpokaltseemiale viitavatest sümptomitest. Kui ravi ajal Zvogra’ga tekib hüpokaltseemia, võib olla vajalik kaltsiumi täiendav manustamine ja täiendav jälgimine.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (k.a surmaga lõppenud juhud, vt lõik 4.8), mis enamikul juhtudest tekkis esimestel nädalatel ravi alguses, kuid võib tekkida hiljem.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravil olevatel patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia tekkeks. Oht hüpokaltseemia tekkeks koos kaasuva kõrvalkilpnäärmehormoonide taseme tõusuga suureneb koos neerukahjustuse süvenemisega. Selliste patsientide puhul on eriti oluline kaltsiumitaseme regulaarne jälgimine.

Lõualuu osteonekroos Denosumabiga ravitavatel patsientidel on sageli teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suus paranemata lahtised pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi algust/uut ravikuuri edasi lükata. Enne ravi alustamist denosumabiga on soovitatav hammaste arstlik kontroll koos preventiivse hambaraviga ning individuaalse kasu ja riski hindamine.

Hinnates lõualuu osteonekroosi riski patsiendil, tuleb arvestada järgnevate ohuteguritega:

• ravimi toime tugevus luuresorptsiooni pärssimisel (tugevatoimeliste ravimitega on oht suurem), manustamisviis (parenteraalsel manustamisel on oht suurem) ja luuresorptsiooni pärssiva ravimi kumulatiivne annus;
• kasvaja, kaasuvad haigusseisundid (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• kaasuv ravi – kortikosteroidid, keemiaravi, angiogeneesi inhibiitorid, pea ja kaela kiiritusravi;
• halb suuhügieen, periodondi haigused, halvasti asetuvad hambaproteesid, varasem hambahaigus, invasiivne hambaraviprotseduur (nt hamba eemaldamine).

Kõikidele patsientidele tuleb soovitada hoolitseda hea suuhügieeni eest, käia regulaarselt hammaste seisundi arstlikus kontrollis ja ravi ajal denosumabiga teavitada viivitamatult suuõõnesümptomitest nagu hamba liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritis. Ravi ajal tohib teostada invasiivseid hambaprotseduure ainult pärast hoolikat kaalumist ja vältides ajalist lähedust Zvogra manustamisega.

Patsientidele, kellel tekkis lõualuu osteonekroos, tuleb koostada raviplaan raviarsti ja lõualuu osteonekroosi ravis kogenud hambaarsti või näo- ja lõualuukirurgi tihedas koostöös. Kui võimalik, peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Zvogra’ga kuni seisundi paranemise ja kaasuvate ohutegurite leevendamiseni.

Väliskuulmekäigu osteonekroos

On teatatud väliskuulmekäigu nekroosist seoses denosumabiga. Väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalikud ohutegurid on muuhulgas ravi kortikosteroididega, keemiaravi ja/või paiksed ohutegurid nagu infektsioon või trauma. Denosumabiga ravitavate patsientide puhul, kellel on kõrvasümptomid, k.a kroonilised kõrvainfektsioonid, peab mõtlema väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalusele.

Reieluu atüüpilised murrud

Denosumabiga ravitavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpiliste murdude tekkest (vt lõik 4.8). Reieluu atüüpilised murrud võivad tekkida reieluu pöörlialuses ja diafüüsi piirkonnas kerge trauma tagajärjel või ilma traumata. Neid juhte iseloomustab spetsiifiline radiograafiline leid. Reieluu atüüpiliste murdude tekkest on teatatud ka teatud kaasuva haigusseisundiga patsientidel (nt D-vitamiini vaegus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ning teatud ravimite kasutamisel (nt bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid). Need juhud on tekkinud ka ilma antiresorptiivse ravita. Sarnased murrud, millest on teatatud seoses bisfosfonaatidega, on sageli mõlemapoolsed, mistõttu tuleb denosumabiga ravitavatel patsientidel, kellel on tekkinud reieluu keskosa murd, uurida ka teist reieluud. Zvogra’ga ravitavatel patsientidel, kellel on atüüpiline reieluu murd, tuleb kaaluda ravi lõpetamist, sõltuvalt patsiendi individuaalse riski-kasu hinnangust. Ravi ajal denosumabiga tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid uuest või ebatavalisest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas. Selliste sümptomitega patsientidel tuleb uurida reieluu võimalikku osalist murdu.

Ravi lõpetamisele järgnev hüperkaltseemia hiidrakulise luukasvajaga patsientidel ja kasvava luustikuga patsientidel

Nädalaid kuni kuid pärast ravi lõpetamist on denosumabiga ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientidel teatatud kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast, mis nõuab haiglaravi ning mille tüsistusena on tekkinud äge neerupuudulikkus.

Pärast ravi lõpetamist tuleb patsientidel jälgida hüperkaltseemia nähte ja sümptomeid; kaalutlege seerumi kaltsiumisisalduse regulaarset mõõtmist ning hinnake, kas patsiendil on vaja täiendavalt manustada kaltsiumit ja D-vitamiini (vt lõik 4.8). Zvogra’t ei soovitata kasvava luustikuga patsientidele (vt lõik 4.2). Kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast on teatatud ka selles patsientide rühmas nädalaid kuni kuid pärast ravi lõpetamist.

Zvogra’ga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida teiste ravimitega, mis sisaldavad denosumabi (osteoporoosi näidustusel).

Zvogra’ga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida bisfosfonaatidega.

Hiidrakulise luukasvaja muutumist pahaloomuliseks või progresseerumist metastaatiliseks haiguseks esineb harva ja see on teadaolev oht hiidrakulise luukasvajaga patsientidel. Patsiente tuleb jälgida pahaloomulisuse radioloogiliste ilmingute, uute röntgenoloogiliselt mittekontrastsete kollete ja osteolüüsi suhtes. Olemasolevad kliinilised andmed ei viita maligniseerumisohu suurenemisele Zvogra’ga ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliinilistes uuringutes on denosumabi manustatud kombinatsioonis standardse kasvajavastase raviga ning eelnevalt bisfosfonaatidega ravitud patsientidele. Samaaegne keemiaravi ja/või hormoonravi või eelnev bisfosfonaatide intravenoosne manustamine ei mõjutanud denosumabi tasakaalukontsentratsiooni ja farmakodünaamikat (kreatiniinile kohaldatud N-telopeptiid uriinis, uNTX/Cr) kliiniliselt olulisel määral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Denosumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Zvogra’t ei soovitata kasutada rasedatel ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit. Naistele peab soovitama mitte rasestuda ravi ajal denosumabiga ja vähemalt 5 kuud pärast ravi lõppu. Denosumabi mis tahes toimed on tõenäoliselt tugevamad raseduse teisel ja kolmandal trimestril, sest monoklonaalsed antikehad läbivad platsentat lineaarselt raseduse arenguga, suurim kogus kolmandal trimestril.

Imetamine

Ei ole teada, kas denosumab eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Katsed väljalülitatud geenidega hiirtel viitavad, et RANKL puudumine raseduse ajal võib mõjutada rinnanäärme küpsemist, mis põhjustab laktatsioonikahjustust sünnijärgselt (vt lõik 5.3). Otsus loobuda imetamisest või ravist denosumabiga tuleb teha, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasust vastsündinule/imikule ja ravi kasust emale.

Fertiilsus

Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Denosumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Üldine ohutusprofiil on ühetaoline kõikidel denosumabi ametlikult kinnitatud näidustustel.

Denosumabi manustamise järel on väga sageli teatatud hüpokaltseemiast, peamiselt esimese kahe nädala jooksul. Hüpokaltseemia võib olla raske ja sümptomaatiline (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Seerumi kaltsiumisisalduse vähenemist sai üldiselt asjakohaselt ravida kaltsiumi ja D-vitamiini manustamisega. Kõige sagedasem denosumabi kõrvaltoime on lihaste ja luustiku valu. Denosumabiga ravitavatel patsientidel on sageli täheldatud lõualuu osteonekroosi juhte (vt lõigud 4.4 ja 4.8 – valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Neljas III faasi ja kahes II faasi kliinilises uuringus ning turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed (vt tabel 1) on kokkuleppeliselt klassifitseeritud esinemissageduse alusel alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati luukoesse levinud pahaloomulise kaugelearenenud kasvajaga, hulgimüeloomiga või hiidrakulise luukasvajaga patsientidel

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Hea-, pahaloomulised ja Sage Uus primaarne pahaloomuline täpsustamata kasvajad kasvaja1 (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus ravimi suhtes1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüpokaltseemia1, 2 Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Diarröa Naha ja nahaaluskoe Sage Hüperhidroos kahjustused Aeg-ajalt Lihhenoidne ravimlööve1 Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihaste ja luustiku valu1 kahjustused Sage Lõualuu osteonekroos1 1 Vt alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ 2 Vt alalõik „Teised erirühmad“ 3 Vt lõik 4.4 4 Klassiefekt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia Luukoe juhtude ärahoidmise kliinilistes uuringutes täheldati hüpokaltseemiat sagedamini denosumabiga kui zoledroonhappega ravitud patsientidel.

Hüpokaltseemia suurimat tekkesagedust täheldati hulgimüeloomiga patsientide III faasi uuringus. Hüpokaltseemiast teatati 16,9%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 12,4%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Seerumi kaltsiumisisalduse 3. raskusastmega langus tekkis 1,4%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,6%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Seerumi kaltsiumisisalduse 4. raskusastmega langus tekkis 0,4%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,1%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Kolmes aktiivkontrolliga IIIfaasi uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidega teatati hüpokaltseemiast 9,6%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 5,0%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest.

3. raskusastme kaltsiumisisalduse langus seerumis tekkis 2,5%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 1,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. 4. raskusastme kaltsiumisisalduse langus seerumis tekkis 0,6%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Kahes II faasi, kontrollrühmata kliinilises uuringus hiidrakulise luukasvajaga patsientidega teatati hüpokaltseemiast 5,7%-l patsientidest. Ühtki kõrvalnähtu ei hinnatud tõsiseks.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (kaasaarvatud fataalsed juhud), mis enamikul juhtudest tekkis esimestel nädalatel ravi alguses. Raske sümptomaatilise hüpokaltseemia kliinilise avaldumise näited on järgnevad: QT-intervalli pikenemine, tetaania, epileptilised hood ja psüühilise seisundi häire (sh kooma) (vt lõik 4.4). Hüpokaltseemia sümptomiteks kliinilistes uuringutes olid paresteesiad või lihasjäikus, värisemine, spasmid ja lihaskrambid.

Lõualuu osteonekroos Kliinilistes uuringutes oli pikemaajalise kasutamise korral lõualuu osteonekroosi esinemissagedus suurem. Lõualuu osteonekroosi diagnoositi ka pärast ravi lõpetamist denosumabiga, enamik juhtudest esinesid 5 kuu jooksul pärast viimast raviannust. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli varasem lõualuu osteonekroos või lõualuu osteomüeliit; hamba või lõualuu aktiivne seisund, mis vajab kirurgilist ravi; kes ei olnud paranenud hamba/suuõõne kirurgilisest protseduurist või kellel oli plaanis invasiivne hambaravi.

Luukoe juhtude ärahoidmise kliinilistes uuringutes täheldati lõualuu osteonekroosi sagedamini denosumabiga kui zoledroonhappega ravitud patsientidel. Lõualuu osteonekroosi suurimat tekkesagedust täheldati hulgimüeloomiga patsientide III faasi uuringus. Selle uuringu topeltpimeda ravifaasi jooksul leidis lõualuu osteonekroos kinnitust 5,9%-l denosumabiga ravitud patsientidest (ravi mediaanne aeg 19,4 kuud, vahemik 1…52) ja 3,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Pärast selle uuringu topeltpimeda ravifaasi lõppu oli kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi tekkesagedus kohandatuna patsiendiaasta suhtes denosumabi rühmas (ravi mediaanne aeg 19,4 kuud, vahemik 1…52) esimesel raviaastal 2,0, teisel aastal 5,0 ja seejärel 4,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Mediaanne aeg lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 18,7 kuud (vahemik: 1…44).

Kolmes aktiivkontrolliga III faasi uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidega leidis esmases ravifaasis lõualuu osteonekroos kinnitust 1,8%-l denosumabiga ravitud patsientidest (ravi kestuse mediaan 12,0 kuud; vahemik 0,1...40,5) ja 1,3%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Nende juhtude kliinilised omadused olid ravirühmade vahel sarnased. Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosiga patsientide hulgas oli enamikul (81% mõlemas ravirühmas) anamneesis hamba väljatõmbamine, halb suuhügieen ja/või hambaraviseadmete kasutamine. Enamik patsiente sai või oli saanud keemiaravi.

Rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientide uuringutesse kuulus denosumabi jätkuravi faas (ravi kogukestuse mediaan 14,9 kuud; vahemik 0,1...67,2). Jätkuravi faasis diagnoositi lõualuu osteonekroosi 6,9%-l rinnanäärme- ja eesnäärmevähiga patsientidest. Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi üldine tekkesagedus kohandatuna patsiendiaasta suhtes oli esimesel raviaastal 1,1, teisel raviaastal 3,7 ja seejärel 4,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Mediaanaeg lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 20,6 kuud (vahemik: 4...53).

Rootsis, Taanis ja Norras läbi viidud juhuslikustamata retrospektiivne vaatlusuuring 2877 patsiendil, kelle vähktõbe raviti denosumabi või zoledroonhappega, näitas, et arsti poolt kinnitatud lõualuu osteonekroosi kumulatiivavaldumus 5 aasta jooksul oli denosumabisaanud patsientide kohordis 5,7% (95% CI: 4,4; 7,3; järelkontrolliaja mediaan 20 kuud [vahemik 0,2...60]) ning zoledroonhapet saanute kohordis 1,4% (95% CI: 0,8; 2,3; järelkontrolliaja mediaan 13 kuud [vahemik 0,1...60]). Patsientidel, kes läksid zoledroonhappelt üle denosumabile, oli lõualuu osteonekroosi kumulatiivavaldumus 5 aasta jooksul 6,6% (95% CI: 4,2; 10,0; järelkontrolliaja mediaan 13 kuud [vahemik 0,2...60]).

III faasi kliinilises uuringus, milles siireteta eesnäärmevähiga patsiente (patsiendipopulatsioon, kellele denosumab ei ole näidustatud) raviti pikaajaliselt, kuni 7 aastat, oli lõualuu osteonekroosi tekkesagedus patsiendiaasta kohta esimesel raviaastal 1,1, teisel raviaastal 3,0 ja seejärel 7,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Pikaajalises II faasi avatud kliinilises uuringus hiidrakulise luukasvajaga patsientidel (uuring 6, vt lõik 5.1), kinnitati lõualuu osteonekroosi diagnoos 6,8%-l patsientidest, sh ühel noorukil (annuste mediaanarv oli 34; vahemik 4...116). Uuringu lõpus oli uuringus osalemise mediaanaeg koos ohutuse järelkontrolli faasiga 60,9 kuud (vahemik 0...112,6). Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi tekkesagedus patsiendiaasta kohta kõigi aastate jooksul oli 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta esimesel raviaastal, 1,5 teisel aastal, 1,8 kolmandal aastal, 2,1 neljandal aastal, 1,4 viiendal aastal ja 2,2 edaspidi). Mediaanaeg lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 41 kuud (vahemik: 11...96).

Uuring 7 tehti, et jätkata uuringus 6 ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientide jälgimist veel 5 või enama lisa-aasta jooksul. Lõualuu osteonekroosist teatati 6 patsiendil (11,8%) 51-st ravimiga kokkupuutunud patsiendist, kelle koguannuse mediaan oli 42 denosumabi annust. Kolm neist lõualuu osteonekroosi juhtudest olid meditsiiniliselt kinnitatud.

Ravimiga seotud ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on denosumabiga ravitud patsientidel teatatud ülitundlikkuse juhtudest, sh anafülaktilise reaktsiooni harvad juhud.

Reieluu atüüpilised murrud Kogu kliiniliste uuringute programmi jooksul on aeg-ajalt teatatud denosumabiga ravitud patsientidel reieluu atüüpilistest murdudest ja pikem ravi suurendas riski. Murrud tekkisid ravi ajal ja kuni 9 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Hiidrakulise luukasvaja kliiniliste uuringute programmis on denosumabiga ravitud patsientidel sageli teatatud reieluu atüüpilistest murdudest. Uuringus 6 oli hiidrakulise luukasvajaga patsientidel kinnitatud reieluu atüüpiliste murdude esinemissagedus 0,95% (5/526). Jätku-uuringus 7 oli denosumabi saanud patsientidel kinnitatud reieluu atüüpiliste murdude esinemissagedus 3,9% (2/51).

Lihaste ja luustiku valu Turuletulekujärgselt on denosumabiga ravitud patsientidel teatatud lihaste ja luustiku valust, k.a tõsised juhud. Kliinilistes uuringutes oli lihaste ja luustiku valu väga sagedane nii denosumabi kui zoledroonhappe ravirühmades. Aeg-ajalt viis lihaste ja luustiku valu uuringuravi lõpetamiseni.

Uus primaarne pahaloomuline kasvaja Neljas aktiivse võrdlusravimi rühmaga III faasi kliinilises uuringus, milles osalesid luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendid, teatati esimestes topeltpimeda menetlusega ravifaasides uuest primaarsest pahaloomulisest kasvajast 3691-st denosumabiga ravitud patsiendist 54 (1,5%) patsiendil (ravi mediaanne aeg 13,8 kuud, vahemik: 1,0–51,7) ja 3688-st zoledroonhappega ravitud patsiendist 33 patsiendil (0,9%) (ravi mediaanne aeg 12,9 kuud, vahemik: 1,0–50,8). Kumulatiivhaigestumus ühes aastas oli 1,1% denosumabi puhul ja 0,6% zoledroonhappe puhul.

Raviga seotud mustrit individuaalsete kasvajate või kasvajarühmadega seoses ei täheldatud.

Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel oli uuringus 6 uute pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas luu ja luuväliste pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus 3,8% (20/526). Jätku-uuringus 7 oli denosumabi saanud patsientidel nende esinemissagedus 11,8% (6/51).

Lihhenoidne ravimlööve Turuletulekujärgselt on teatatud lihhenoidse ravimlööbe (nt lameda lihheni sarnased reaktsioonid) juhtudest.

Lapsed

Denosumabi uuriti avatud uuringus, mis hõlmas 28 väljakujunenud luustikuga noorukit, kellel oli hiidrakuline luukasvaja. Nende piiratud andmete alusel sarnanes kõrvaltoimete profiil täiskasvanute omaga.

Turuletulekujärgselt on teatatud ravi lõpetamisele järgnevast kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast lastel (vt lõik 4.4).

Teised erirühmad

Neerukahjustus Kliinilises uuringus kaugelearenemata kasvajaga patsientidega, kellel oli raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või kes said dialüüsravi, oli suurem oht hüpokaltseemia tekkeks, kui kaltsiumi täiendavalt ei manustatud. Hüpokaltseemia oht ravi ajal denosumabiga suureneb koos neerukahjustuse süvenemisega. Kliinilises uuringus kaugelearenemata kasvajaga patsientidega tekkis hüpokaltseemia vaatamata kaltsiumi täiendavale manustamisele 19%-l raske neerukahjustusega patsientidest (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja 63%-l dialüüsravi saavatest patsientidest. Kliiniliselt olulise hüpokaltseemia üldine tekkesagedus oli 9%.

Denosumabiga ravitavatel raske neerukahjustusega või dialüüsravi saavatel patsientidel on täheldatud kaasuvana kõrvalkilpnäärmehormoonide taseme tõusu. Neerukahjustusega patsientide puhul on eriti oluline kaltsiumi ja D-vitamiini piisav manustamine ja kaltsiumitaseme jälgimine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub kogemus üleannustamisest kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes on denosumabi manustatud annuses kuni 180 mg iga 4 nädala järel ja 120 mg nädalas 3 nädalat.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, teised mineralisatsiooni mõjutavad ained; ATC-kood: M05BX04 Zvogra on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

RANKL (Receptor Activator Nuclear kappa B ligand) eksisteerib transmembraanse või lahustuva valguna. RANKL on elutähtis osteoklastide – ainsa luukoe resorptsiooni eest vastutava rakutüübi – moodustumiseks, funktsioneerimiseks ja eluspüsimiseks. RANKL poolt stimuleeritud osteoklastide suurenenud aktiivsus on võtmetähtsusega luukoe lagunemise mediaator metastaatilise luuhaiguse ja hulgimüeloomi korral. Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis seondub kõrge afiinsusega sihtmärgiks oleva RANKL-iga, hoides ära RANKL/RANK-i vastasmõju tekke, mille tulemuseks on osteoklastide arvu ja talitluse langus ning seeläbi luukoe resorptsiooni ja kasvajast tingitud luukoe lagunemise vähenemine.

Hiidrakulisi luukasvajaid iseloomustab RANK-ligandi avaldumine kasvajalistel stroomarakkudel ning RANK-retseptori avaldumine osteoklastilaadsetel hiidrakkudel. Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel seondub denosumab RANK-ligandiga, vähendades oluliselt osteoklastilaadseid hiidrakke või elimineerides need. Seeläbi väheneb osteolüüs ning proliferatiivne kasvajastrooma asendub mitteproliferatiivse, diferentseerunud, tihedakoelise luuga.

Farmakodünaamilised toimed

II faasi kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidega oli denosumabi iga 4 või 12 nädala järel subkutaanse (s.c.) manustamise tulemuseks kas luukoe resorptsiooni markerite (uNTX/Cr, CTx seerumis) kiire langus: uNTX/Cr languse mediaan ühe nädala jooksul oli ligikaudu 80%, sõltumata eelnevast ravist bisfosfonaatidega või uNTX/Cr ravieelsest väärtusest. III faasi kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidega püsis uNTX/Cr languse mediaan ligikaudu 80% 49 ravinädala kestel denosumabiga (120 mg iga 4 nädala järel).

Immunogeensus

Denosumabivastased andikehad võivad areneda denosumabiga ravi ajal. Antikehade arenemise ilmset korrelatsiooni farmakokineetika, kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimega ei ole täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel

Kolmes randomiseeritud, topeltpimemeetodil teostatud, aktiivkontrolliga uuringus võrreldi denosumabi (120 mg s.c. iga 4 nädala järel) ja zoledroonhappe (4 mg iga 4 nädala järel) efektiivsust ja ohutust eelnevalt intravenoosselt manustatavate bisfosfonaatidega ravimata patsientidel, kellel oli luukoesse levinud pahaloomuline kasvaja: rinnavähiga täiskasvanud (1. uuring), teised soliidtuumorid või hulgimüeloom (2. uuring) ja kastratsioonresistentne eesnäärmevähk (3. uuring). Neis aktiivse võrdlusravimi rühmaga kliinilistes uuringutes hinnati ohutust 5 931 patsiendil. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli varasemalt olnud lõualuu osteonekroos või osteomüeliit, aktiivne kirurgilist ravi vajav hammaste või lõualuu haigusseisund, kes ei olnud paranenud pärast suu või hammaste kirurgilist ravi või kellel plaaniti invasiivset hambaravi. Esmase ja teisese tulemusnäitajana hinnati ühe või enama luustikuga seotud haigusjuhu teket. Uuringutes, mis tõendasid denosumabi paremust zoledroonhappega võrreldes, pakuti patsientidele eelnevalt kindlaksmääratud avatud 2-aastast jätkuravi faasi denosumabiga. Luustikuga seotud juht oli määratletud ühena järgnevatest: patoloogiline luumurd (selgroos või mujal), luukoe kiiritusravi (k.a radioisotoopide kasutamine), luukirurgia või seljaaju kompressioon.

Denosumab vähendas luustikuga seotud haigusjuhu tekkeriski ning mitme (esmane ja järgnevad) luustikuga seotud haigusjuhu tekkeriski soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel (vt tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsustulemused luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

1. uuring, 2. uuring, 3. uuring, Kombineeritud

rinnavähk teised soliidtuumorid** eesnäärmevähk tulemused Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861 Esimene luustikuga seotud juht Mediaanne aeg NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 (kuud) Mediaanse aja NA 4,2 3,5 8,2 erinevus (kuud) HR (95% CI) / 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,84 (0,71; 0,98) / 16 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,83 (0,76; 0,90) / 17 RRR (%) Mittehalvemuse / < 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 paremuse p-väärtused Patsientide 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 osakaal (%)

1. uuring, 2. uuring, 3. uuring, Kombineeritud

rinnavähk teised soliidtuumorid** eesnäärmevähk tulemused Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- Denosumab zoledroon- N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861 Esimene ja järgnev luustikuga seotud haigusjuht* Keskmine arv 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 patsiendi kohta Määrade suhe 0,77 (0,66; 0,89) / 23 0,90 (0,77; 1,04) / 10 0,82 (0,71; 0,94) / 18 0,82 (0,75; 0,89) / 18 (95% CI) / RRR (%) Paremuse 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 p-väärtus Luustiku 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 haigestumusmäär aasta kohta Esimene luustikuga seotud juht või pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia Mediaanne aeg NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 (kuud) HR (95% CI) / 0,82 (0,70; 0,95) / 18 0,83 (0,71; 0,97) / 17 0,83 (0,72; 0,96) / 17 0,83 (0,76; 0,90) / 17 RRR (%) Paremuse 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 p-väärtus Esimene luude kiiritus Mediaanne aeg NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 (kuud) HR (95% CI) / 0,74 (0,59; 0,94) / 26 0,78 (0,63; 0,97) / 22 0,78 (0,66; 0,94) / 22 0,77 (0,69; 0,87) / 23 RRR (%) Paremuse 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 p-väärtus NR (not reached) – ei ole saavutatud; NA (not available) – puudub; HR (hazard ratio) – riskimäärade suhe; RRR (relative risk reduction) – suhtelise riski vähenemine; † esitatud on kohandatud p-väärtused tulemusnäitajate (esmase luustikuga seotud haigusjuhu ja järgnevate luustikuga seotud haigusjuhtude) kohta 1., 2. ja 3. uuringus; * hõlmab kõiki luustikuga seotud juhte kogu aja vältel, arvestatud on ainult juhtudega, mis tekkisid ≥ 21 päeva pärast eelnevat arvestatud juhtu. ** k.a mitte-väikerakk kopsuvähk, neerurakuline vähk, kolorektaalvähk, väikerakk-kopsuvähk, põievähk, pea- ja kaelapiirkonna vähk, gastrointestinaalne ja kuseteede vähk jm, v.a rinna- ja eesnäärmevähk.

Joonis 1. Kaplani-Meieri ajagraafikud esimese uuringuaegse luustikuga seotud haigusjuhuni

la Dmab (N = 1026) Dmab (N = 886) Dmab (N = 950) a k a 1,0 ZA (N = 1020) ZA (N = 890) ZA (N = 951) s o e d itn 0,8 e is ta 0,6 p a tu h 0,4 u j d u to 0,2 e s a g 0,0 u k its u u L Dm Z a A b 1 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Dmab = Denosumab 120 mg iga 4 nädala järel ZA = Zoledroonhape 4 mg iga 4 nädala järel N = juhuslikustatud patsientide arv * = statistiliselt oluline paremus, ** = statistiliselt kinnitatud samaväärsus Haiguse progresseerumine ja üldine elulemus soliidtuumori luumetastaaside korral Haigus progresseerus denosumabi ja zoledroonhappega samavõrra kõigis kolmes uuringus ja kolme uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis. Uuringutes 1, 2 ja 3 oli luukoesse levinud kaugelearenenud kasvajaga patsientide üldine elulemus denosumabi ja zoledroonhappe vahel tasakaalus: rinnavähiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 0,95 (0,81; 1,11), eesnäärmevähiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 1,03 (0,91; 1,17) ning teiste soliidtuumorite ja hulgimüeloomiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 0,95 (0,83; 1,08). 2. uuringu (teiste soliidtuumoritega ja hulgimüeloomiga patsiendid) tagantjärele teostatud analüüsis uuriti üldist elulemust kihitatult 3 kasvajatüübi kohta (mitte-väikerakk kopsuvähk, hulgimüeloom, teised kasvajad). Üldine elulemus oli denosumabiga pikem mitte-väikerakk kopsuvähi korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,95); n = 702), zoledroonhappega pikem hulgimüeloomi korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 2,26 (1,13; 4,50); n = 180) ning samaväärne teiste kasvajatüüpide korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Antud uuringus ei arvestatud prognostiliste faktorite ja kasvajavastase raviga. 1., 2. ja 3. uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis oli üldine elulemus denosumabi ja zoledroonhappega samaväärne (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,99 (0,91; 1,07)). Toime valule Aeg valu leevenemiseni (st ≥ 2-punktine langus ravieelsest väärtusest BPI-SF tugevaima valu skooris) oli igas uuringus ning integreeritud analüüsis denosumabi ja zoledroonhappega samaväärne. Kombineeritud andmekogumi tagantjärele analüüsis oli mediaanne aeg valu tugevnemiseni (> 4 punkti tugevaima valu skooris) ravieelselt valuta või kerge valuga patsientidel denosumabiga pikem kui zoledroonhappega (198 versus 143 päeva; p = 0,0002). Kliiniline efektiivsus hulgimüeloomiga patsientidel Denosumabi hinnati rahvusvahelises juhuslikustatud (1:1) topeltpimemeetodil aktiivkontrolliga uuringus (uuring 4), milles võrreldi denosumabi zoledroonhappega esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Selles uuringus juhuslikustati 1718 hulgimüeloomiga patsienti, kellel oli vähemalt üks kasvajakolle luudes, saama ravi denosumabiga 120 mg subkutaanselt iga 4 nädala järel või zoledroonhappega 4 mg intravenoosselt (i.v.) iga 4 nädala järel (annust kohandati vastavalt neerutalitlusele). Esmane

tulemusnäitaja oli samaväärsus zoledroonhappega esimese luustikuga seotud juhu tekkeaja suhtes. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid paremust esimese luustikuga seotud juhu tekkeaja suhtes, paremust esimese ja järgneva luustikuga seotud juhu tekkeaja suhtes ning üldist elulemust. Luustikuga seotud juht oli määratletud ühena järgnevatest: patoloogiline luumurd (selgroos või mujal), luukoe kiiritusravi (k.a radioisotoopide kasutamine), luukirurgia või seljaaju kompressioon.

Mõlemas uuringurühmas kavandati autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamist 54,5%-l patsientidest, 95,8% patsientidest said või pidid saama ravi innovaatilise müeloomiravimiga (innovaatilised ravimid hõlmavad bortesomiibi, lenalidomiidi või talidomiidi) esimeses raviliinis ning 60,7%-l patsientidest oli varasem luustikuga seotud juht. Mõlemas uuringurühmas oli patsientide osakaal haiguse raskusastmete lõikes ISS-i (International Staging System) määratluse alusel järgmine: I staadium 32,4%, II staadium 38,2% ja III staadium 29,3%.

Manustatud annuste arvu mediaan oli denosumabi puhul 16 ja zoledroonhappe puhul 15.

Uuringu 4 tulemusnäitajad on esitatud joonisel 2 ja tabelis 3.

Joonis 2. Kaplani-Meieri ajagraafikud esimese uuringuaegse luustikuga seotud haigusjuhuni esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel

la 1,0 a k a s o e 0,8 d itn e is ta p a 0,6 tu h u j d u to 0,4 e s a g u k its 0,2 u u L 0,0 Z D o e le n d o r s o u o m n a h b a p e 2 0 m m g g i i g g a a n n ä ä d d a a l l a a j j ä ä r r e e l l N = juhuslikustatud patsientide arv Tabel 3. Võrdlevad efektiivsustulemused denosumabi ja zoledroonhappe kohta esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel Esimene luustikuga seotud juht Luustikuga seotud juhuga patsientide 376 (43,8) 383 (44,6) arv (%) Mediaanne aeg luustikuga seotud 22,8 (14,7; NE) 23,98 (16,56; 33,31) juhuni (kuud) Riskimäärade suhe (95% CI) 0,98 (0,85; 1,14)

Esimene ja järgnev luustikuga seotud juht Keskmine juhtude arv patsiendi kohta 0,66 0,66 Määrade suhe (95% CI) 1,01 (0,89; 1,15) Luustiku haigestumusmäär aasta kohta 0,61 0,62

Esimene luustikuga seotud juht või pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia Mediaanne aeg (kuud) 22,14 (14,26; NE) 21,32 (13,86; 29,7) Riskimäärade suhe (95% CI) 0,98 (0,85; 1,12)

Esimene luude kiiritus Riskimäärade suhe (95% CI) 0,78 (0,53; 1,14)

Üldine elulemus Riskimäärade suhe (95% CI) 0,90 (0,70; 1,16) NE = ei ole hinnatav

Kliiniline efektiivsus ja ohutus hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanutel ja väljakujunenud luustikuga noorukitel

Denosumabi efektiivsust ja ohutust uuriti kahes II faasi avatud kontrollrühmata uuringus (uuringud 5 ja 6), mis hõlmasid 554 hiidrakulise luukasvajaga patsienti, kelle kasvaja ei olnud kirurgiliselt eemaldatav või kirurgilise raviga oleks kaasnenud raske haigusseisund, ja prospektiivses mitmekeskuselises avatud IV faasi uuringus (uuring 7), milles toimus uuringu 6 lõpetanud patsientide pikaajaline ohutuse järelkontroll. Patsiendid said subkutaanselt 120 mg denosumabi iga 4 nädala järel koos 120 mg küllastusannusega 8. ja 15. päeval. Patsiendid, kes denosumabi kasutamise lõpetasid, läksid vähemalt 60 kuuks üle ohutuse järelkontrolli faasi. Järelkontrollifaasis oli uus ravikuur denosumabiga lubatud neil patsientidel, kellel oli alguses esinenud ravivastus denosumabile (nt haiguse taastekke korral).

Uuringusse 5 kaasati 37 täiskasvanud patsienti histoloogiliselt tõendatud hiidrakulise luukasvajaga, mis ei olnud kirurgiliselt eemaldatav või oli taastekkene. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ravivastuse esinemissagedus, mis määratleti kas vähemalt 90% hiidrakkude kadumisena võrreldes ravieelsega (või hiidrakkude täieliku kadumisena juhtudel, kui hiidrakud moodustasid < 5% kasvajarakkudest) või röntgenoloogiliselt tõendatud progresseerumise puudumine vaadeldavas koldes juhul, kui histopatoloogiat ei saanud kasutada. Efektiivsusanalüüsi kaasatud 35 patsiendist oli 85,7%-l (95% CI: 69,7; 95,2) ravivastus denosumabile. Kõik histoloogiliselt hinnatud 20 patsienti (100%) vastasid ravivastuse kriteeriumitele. Ülejäänud 15 patsiendist 10-l (67%) ei näidanud radioloogilised mõõtmised haiguskolde progresseerumist.

Uuringusse 6 kaasati 535 hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanut või väljakujunenud luustikuga noorukit. 28 neist patsientidest olid vanuses 12…17 aastat. Patsiendid määrati ühte kolmest kohordist: 1. kohort hõlmas kirurgiliselt ravimatu haigusega patsiente (nt kolded ristluu või lülisamba piirkonnas või hulgikolded, sh kopsumetastaasid); 2. kohort hõlmas kirurgiliselt ravitava haigusega patsiente, kelle plaanitav kirurgiline ravi seondus raske haigusseisundi tekkega (nt liigese resektsioon, jäseme amputatsioon või hemipelvektoomia); 3. kohort hõlmas patsiente, kes olid varem osalenud uuringus 5 ja tulid sellesse uuringusse üle. Esmane eesmärk oli hinnata denosumabi ohutusprofiili hiidrakulise luukasvajaga patsientidel. Uuringu teisesed tulemusnäitajad olid 1. kohordis aeg haiguse progresseerumiseni (uurija hinnangu alusel) ning 2. kohordis ilma kirurgilise ravita patsientide osakaal 6. kuul. 1. kohordi lõppanalüüs näitas haiguse progresseerumist 28 patsiendil 260-st ravitud patsiendist (10,8%). 2. kohordi 238-st hindamiskõlblikust patsiendist, keda raviti denosumabiga, ei olnud

6. kuuks kirurgilist ravi saanud 219 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%). 239-st 2. kohordi patsiendist, kelle ravieelne või uuringuaegne vaadeldav kolle ei asunud kopsudes ega pehmekoes, õnnestus uuringuaegset kirurgilist ravi vältida kokku 82 patsiendil (34,3%). Kokkuvõttes olid väljakujunenud luustikuga noorukite ravi efektiivsuse näitajad sarnased täiskasvanutel täheldatutega.

Uuringusse 7 kaasati 85 täiskasvanud patsienti, kes olid varem kaasatud uuringusse 6 ja lõpetasid selle. Patsientidele oli lubatud hiidrakulise luukasvaja ravi denosumabiga ja kõiki patsiente jälgiti 5 aasta jooksul. Esmane eesmärk oli hinnata denosumabi pikaajalist ohutusprofiili hiidrakulise luukasvajaga patsientidel.

Toime valule

1. ja 2. kohordi kombineeritud lõppanalüüsis teatati kõige tugevama valu kliiniliselt olulisest vähenemisest (st langus ≥ 2 punkti võrra võrreldes ravieelsega) 1. ravinädalal 30,8%-l ja 5. ravinädalal ≥ 50%-l riskirühma patsientidest (st need, kelle kõige tugevama valu punktisumma ravieelne väärtus oli ≥ 2). Valu vähenemine oli püsiv kõikides järgnevates hinnangutes.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama denosumabi sisaldava viidatava ravimiga läbiviidud uuringute tulemusi kõikide alarühmade kohta luumetastaasidega lastel skeletiga seotud haigusjuhtude ennetamisel ja alla 12-aastaste laste alarühmade kohta hiidrakulise luukasvaja ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Uuringus 6 hinnati denosumabi alarühmas, kuhu kuulus 28 noorukiealist (vanuses 13…17 aastat) hiidrakulise luukasvajaga patsienti, kellel luustik oli väljakujunenud vähemalt 1 pikas toruluus (nt õlavarreluu epifüüs kasvuplaatide sulgumine) ja kehakaal ≥ 45 kg. Ühel kirurgiliselt mitteravitava haigusega noorukil (N = 14) esines algse ravi ajal haiguse taasteke. Kolmteist neist 14 patsiendist, kellel oli kirurgiliselt ravitav haigus, mis seondus raske haigusseisundi tekkega, ei olnud 6. kuuks kirurgilist ravi teostatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist oli biosaadavus 62%. Biotransformatsioon

Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle eliminatsioon hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel on ebatõenäoline. Eeldatavasti toimub metabolism ja eliminatsioon samal viisil nagu puhastumine immunoglobuliinidest, mille tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks.

Eritumine

Kaugelearenenud vähiga patsientidel, kellele manustati korduvalt 120 mg iga 4 nädala järel, täheldati denosumabi ligikaudu kahekordset akumulatsiooni seerumis ning tasakaalukontsentratsioon saavutati 6 kuuga, kooskõlas ajast sõltumatu farmakokineetikaga. Hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati 120 mg iga 4 nädala järel, varieerus madalaim mediaanne kontsentratsioon vereplasmas 6. ja 12 kuul vähem kui 8%. Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel, kellele manustati 120 mg iga 4 nädala järel koos küllastusannusega 8. ja 15. päeval, saavutati tasakaalukontsentratsioon esimesel ravikuul. Vahemikus 9...49 nädalat varieerus madalaim mediaanne sisaldus vähem kui 9%. Patsientidel, kes lõpetasid manustamise 120 mg iga 4 nädala järel, oli keskmine poolväärtusaeg 28 päeva (vahemik 14 kuni 55 päeva).

Populatsioonifarmakokineetika analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi muutusi denosumabi süsteemses saadavuses tasakaalukontsentratsiooni korral, sõltuvalt vanusest (18 kuni 87 aastat), rassist/etnilisest kuuluvusest (uuriti mustanahalisi, hispaania, aasia ja europiidset päritolu), sugupoolest, soliidtuumori tüübist või hulgimüeloomiga patsientidel. Suurem kehakaal seondus madalama süsteemse saadavusega ja vastupidi. Kõikumisi ei peetud kliiniliselt olulisteks, sest luukoe ainevahetuse markerite alusel olid farmakodünaamilised toimed ühetaolised kehakaalu laias vahemikus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Denosumabi farmakokineetika oli mittelineaarne suures annusevahemikus, kuid annuste korral 60 mg (ehk 1 mg/kg) ja üle selle oli süsteemse saadavuse tõus ligikaudu annusest sõltuv. Mittelineaarsus on tõenäoliselt tingitud küllastuvast eliminatsioonist toime sihtkoha vahendusel, mis on oluline madala kontsentratsiooni korral.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse raskusaste ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat denosumabi uuringutes (60 mg, n = 55 ja 120 mg, n = 32), milles osalesid patsiendid ilma kaugelearenenud kasvajata, kuid erineval tasemel neerufunktsiooniga, k.a dialüüsravi saavad patsiendid. denosumabi annustamisel ei ole neerufunktsiooni jälgimine vajalik.

Maksakahjustus

Eriuuringut maksakahjustusega patsientidega ei ole teostatud. Üldiselt ei elimineeru monoklonaalsed antikehad hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel. Eeldatavasti ei mõjuta maksakahjustus denosumabi farmakokineetikat.

Eakad

Geriaatriliste patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuses ja ohutuses. Denosumabi kontrolliga kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidega vanuses üle 65 aasta olid efektiivsus ja ohutus vanematel ja noorematel patsientidel ühetaolised. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Väljakujunenud luustikuga hiidrakulise luukasvajaga noorukitel (vanuses 12…17 aastat), kes said 120 mg iga 4 nädala järel koos küllastusannusega 8. ja 15. päeval, oli denosumabi farmakokineetika sarnane sellele, mida täheldati hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuivõrd denosumabi farmakokineetika loomadel on spetsiifiline mitteinimprimaatidele, kasutati denosumabi farmakodünaamiliste omaduste hindamisel näriliste mudelis geneetiliselt muundatud (väljalülitatud geenidega) hiiri või RANK/RANKL-juhtetee pärssimist teiste bioloogiliste inhibiitoritega, nt OPG-Fc ja RANK-Fc.

Östrogeenretseptor-positiivse ja -negatiivse inimese rinnavähi, eesnäärmevähi ja mitte-väikerakk kopsuvähi luumetastaasi mudelis hiirel vähendas OPG-Fc osteolüütilisi, osteoblastilisi ja osteolüütilis-osteoblastilisi kahjustusi, aeglustas de novo luumetastaaside teket ning vähendas luukoekasvaja kasvu. OPG-Fc kombineerimisel hormoonraviga (tamoksifeen) või keemiaraviga (dotsetakseel) nendes mudelites pärsiti aditiivselt luukoekasvaja kasvu rinna, eesnäärme ja kopsuvähi korral. Rinnanäärme kasvaja induktsiooni mudelis hiirel vähendas RANK-Fc rinnanäärme epiteeli hormoon-indutseeritud proliferatsiooni ning aeglustas kasvaja moodustumist.

Standarduuringuid denosumabi võimaliku genotoksilisuse tuvastamiseks ei ole tehtud, sest need ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Oma iseloomu tõttu on denosumabi võimalik genotoksilisus siiski vähetõenäoline.

Denosumabi võimalikku kartsinogeensust ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.

Denosumabi manustamine ühekordse ja korduva manustamise toksilisusuuringutes cynomolgus ahvidele annustes, millega kaasnes 2,7 kuni 15 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel soovitatava annusega, ei mõjutanud südame-veresoonkonna füsioloogiat, isas- või emasloomade fertiilsust ja ei põhjustatud spetsiifilist sihtorganite toksilist kahjustust.

Uuringus cynomolgus ahvidega tiinuse perioodil, mis ajaliselt vastab raseduse esimesele trimestrile, põhjustasid denosumabi annused, mille tulemuseks oli 9 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel soovitatava annusega, toksilisust emasloomadele või lootekahjustust esimesele trimestrile vastava perioodi jooksul, ehkki loote lümfisõlmi ei uuritud.

Teises loomkatses cynomolgus ahvidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne saadavus ületas 12-kordselt inimannust, täheldati surnult sündide ja sünnijärgse suremuse suurenemist; ebanormaalse luukoe moodustumist, mille tõttu luutugevus vähenes, hematopoeesi langust ja hambumushäireid; perifeersete lümfisõlmede puudumist ja lootekasvu aeglustumist. Kõrgeim tase, mille puhul kõrvaltoimeid veel ei täheldatud jäi reproduktsioonitoimete jaoks kindlaks tegemata. Luumuutused taandusid 6 kuu jooksul pärast sündi ja mõju hammaste lõikumisele puudus. Mõju lümfisõlmedele ja hambumushäired siiski püsisid ning ühel loomal täheldati mitmete kudede minimaalset või mõõdukat mineraliseerumist (seos raviga ei ole kindel). Puuduvad tõendid emaslooma sünnituseelsele kahjustuse kohta; emasloomal tekkisid kõrvaltoimed sünnituse ajal harva. Emaslooma rinnanäärmete areng oli normaalne.

Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes oli denosumabiga pikka aega ravitud ahvidel luukoe ainevahetuse langus seotud luutugevuse paranemise ja normaalse luuhistoloogiaga.

Geneetiliselt modifitseeritud, avalduva huRANKL-iga isashiirtel (knock-in mice), kellele tekitati transkortikaalne koljumurd, aeglustas denosumab kõhrkoe kadumist ja luumurru kalluse ümberkujunemist kontrollrühmaga võrreldes, kuid kõrvalmõju biomehhaanilisele tugevusele puudus.

Prekliinilistes uuringutes täheldati väljalülitatud geenidega hiirtel, kellel puudus RANK või RANKL, laktatsiooni puudumist seoses piimanäärmete maturatsiooni pärssimisega (lobulo-alveolaarsete näärmete areng raseduse ajal) ja puudulikku lümfisõlmede moodustumist. Väljalülitatud geenidega, puuduva RANK või RANKL-iga vastsündinud hiirtel oli madalam kehakaal, pidurdunud luude kasv, kahjustatud kasvuplaadid ning puudus hammaste lõikumine. Pidurdunud luude kasvu, kahjustatud kasvuplaate ja puudulikku hammaste lõikumist täheldati ka vastsündinud rottidel, kellele oli manustatud RANKL-inhibiitoreid, ning need muutused olid osaliselt pöörduvad, kui RANKL-inhibiitori manustamine katkestati. Primaatidest noorloomadel, kellele manustati denosumabi kliinilist süsteemset saadavust 2,7 ja 15 korda ületavas annuses (10 ja 50 mg/kg), olid luude kasvuplaadid ebanormaalsed. Seega võib denosumab kahjustada luude kasvu avatud kasvuplaatidega lastel ning pärssida hammaste lõikumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Poloksameer 188 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast külmkapist välja võtmist võib Zvogra’t säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 30 päeva originaalpakendis, mitte panna tagasi külmkappi. Ravim tuleb nende 30 päeva jooksul ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1,7 ml lahust ühekordselt kasutatavas viaalis (I tüüpi klaas) punnkorgi (fluoropolümeeriga kaetud elastomeer) ja eemaldatava kattega sulguriga (alumiinium).

Pakendi suurus on üks, kolm või neli viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Karbis on pakendi infoleht kasutamise ja käsitlemise täielike juhistega.
• Enne manustamist peab Zvogra lahust visuaalselt kontrollima. Lahus võib sisaldada poolläbipaistvaid kuni valgeid valguliste osakeste jälgi. Mitte süstida lahust, kui see on hägune, muutnud värvi või sisaldab palju osakesi või võõrkehi.
• Mitte loksutada.
• Ebamugavustunde vältimiseks süstekohal lasta viaalil enne süstimist soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 °C) ja süstida aeglaselt.
• Süstida kogu viaali sisu.
• Viaali kasutamisel on denosumabi manustamiseks soovitatav kasutada nõela suurusega 27 G.
• Mitte sisestada nõela viaali korduvalt.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1981/001 [1 viaal] EU/1/25/1981/002 [3 viaali] EU/1/25/1981/003 [4 viaali]

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAIN(T)E TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alvotech hf Sæmundargata 15-19 102 Reykjavik Island

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alvotech hf Sæmundargata 15-19 102 Reykjavik Island

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Riski minimeerimise lisameetmeid kohaldatakse alljärgneva ohuga:

• lõualuu osteonekroos.

Patsiendi meelespea.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALIKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zvogra 120 mg süstelahus denosumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

3. ABIAINED

Histidiin, Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus. 1 viaal 3 viaali 4 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1981/001 [1 viaal] EU/1/25/1981/002 [3 viaali] EU/1/25/1981/003 [4 viaali]

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Zvogra 120 mg süstelahus denosumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 mg/1,7 ml

6. MUU