RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

i v a R

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZINPLAVA 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg bezlotoksumabi. Üks 40 ml viaal sisaldab 1000 mg bezlotoksumabi. Üks 25 ml viaal sisaldab 625 mg bezlotoksumabi. Bezlotoksumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil. See seondub C. difficile B-tonksiiniga. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml kontsentraati sisaldab 0,2 mmol naatriumi, mis on 4,57 mg naatriumi. See vastab 182,8 mg naatriumile ühes viaalis (40 ml viaali kohta) või 114,3 mg naatriumile ühes viaalis (25 ml viaali kohta). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM u

Infusioonilahuse kontsentraat. i Selge kuni mõõdukalt opalestseeruv, värvitu kguni kahvatukollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZINPLAVA on näidustatud Cnlostridioides difficile infektsiooni (CDI) retsidiivide ennetamiseks täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on suur risk CDI kordumiseks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

m Annustamine i v ZINPLAVAt manustatakse CDI-vastase antibakteriaalse ravi kuuri ajal (vt lõigud 4.4 ja 5.1). a Täiskasvanud ja lapsed alates 1 aasta vanusest R ZINPLAVAt peab manustama ühekordse intravenoosse infusioonina annuses 10 mg/kg (vt allpool ja lõik 6.6). ZINPLAVA patsientidel kasutamise kogemus piirdub ühekordse manustamisega ühekordse CDI episoodi korral (vt lõik 4.4). Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Puudub bezlotoksumabi asjakohane kasutus alla 1-aastastel lastel CDI ennetamise näidustusel. Manustamisviis

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiailnete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus u Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. i ZINPLAVA ei ole ette nähtud CDI raviks eüga mõjuta käesolevat CDI episoodi. ZINPLAVAt tuleb manustada CDI-vastase antibakteriaalse ravi kuuri ajal. Puuduvad andmed ZINPLAVA efektiivsuse kohta, kui seda manustada hiljem kui CDI-vastase antibakteriaalse ravikuuri esimese 10 kuni 14 päeva jooksul. m ZINPLAVAt ei tohi manustada in travenoosse süste ega boolusena. Puudub kogemus ZINPLAVA korduva manustamisega CDI patsientidele. Kliinilistes uuringutes manustati CDI patsientidele vaid üks ZINPLAVA annus (vt lõik 5.1). Naatrium i m Ravim sisaldab kuni 182,8 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 9,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. i v

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

a Ei ole Rläbi viidud vormikohaseid koostoimete uuringuid teiste ravimpreparaatidega. Terapeutilised monoklonaalsed antikehad ei põhjusta tavaliselt märkimisväärseid potentsiaalseid ravimite koostoimeid, sest nad ei mõjuta vahetult tsütokroom P450 ensüüme ega ole maksa- või neerutransporterite substraadiks. Bezlotoksumabi poolt vahendatud ravimikoostoimed on ebatõenäolised, sest bezlotoksumabi sihtmärk on eksogeenne toksiin. ZINPLAVAga koos on manustatud samaaegset suukaudset CDI-vastast antibakteriaalset standardravi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bezlotoksumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). ZINPLAVAt ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bezlotoksumabiga. Imetamine

Ei ole teada, kas bezlotoksumab eritub inimese rinnapiima. Monoklonaalsed antikehad võivad erituda inimese rinnapiima, seetõttu tuleb langetada otsus, kas lõpetada imetamine või mitte manustada ZINPLAVAt, võttes arvesse ZINPLAVA tähtsust emale. n Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed bezlotoksumabi võimalike toimete kohta fertiilsusele. Fertiilsusuuringuid loomadel ei ole läbi viidud. Kudede ristreaktiivsuse uuringutes ei seondunud bezlotoksumab reproduktiivkudedega ning korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel ei esinenud märkimisväärseid toimeid isas- ja emasloomade reproduktiivorlganitele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bezlotoksumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt auutojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte ZINPLAVA ohutusprofiili hinnati kahes III faasi kliinilises uuringus täiskasvanutel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed pärast Z m INPLAVA ravi (teatati ≥ 4% patsientidest esimese 4 infusioonijärgse nädala jooksul) olid iiveldus, kõhulahtisus, püreksia ja peavalu. Neist kõrvaltoimetest teatati sarnaste esinemissagedustega nii platseeboravi saanud kui ka ZINPLAVAga ravitud patsientidel. n Kõrvaltoimete loetelu tabelis Tabelis 1 on esitatud kiõrvaltoimed, millest teatati ZINPLAVA-ravi saanud patsientidel 4 nädala jooksul pärast infmusiooni. Need on loetletud organsüsteemi klasside alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <i 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa v hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud esinemissaageduse vähenemise järjekorras. R MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime(d) Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Iiveldus, kõhulahtisus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Püreksia Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Infusioonireaktsioonid† † Vt allpool lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tõsised kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes teatati tõsistest kõrvaltoimetest, mis esinesid 12 nädala jooksul pärast infusiooni 29%-l ZINPLAVA-ravi saanud patsientidest ja 33%-l patseebot saanud patsientidest.

Infusioonireaktsioonid Kokku esines 10%-l ZINPLAVA rühma isikutest vähemalt üks infusioonist tingitud spetsiifiline kõrvaltoime kas infusioonipäeval või sellele järgnenud päeval, võrreldes 8%-ga platseeborühmas. Infusioonispetsiifilistest kõrvaltoimetest teatati ≥ 0,5%-l ZINPLAVAt saanud isikutest ja platseebost suurema esinemissagedusega teatati iiveldusest (3%), väsimusest (1%), püreksiast (1%), pearinglusest (1%), peavalust (2%), düspnoest (1%) ja hüpertensioonist (1%). Enamusel patsientidest, kellel esinesid infusioonispetsiifilised reaktsioonid, teatati reaktsioonidest, mis olid intensiivsuselt maksimaalselt kerged (78%) või mõõdukad (20%), enamus reaktsioonidest lahenes 24 tunni jooksul pärast avaldumist. Immuunsusega seotud kõrvaltoimed I faasi kliinilises uuringus manustati tervetele isikutele 12-nädalase vahega knaks järjestikust 10 mg/kg bezlotoksumabi annust. Pärast teise annuse manustamist esinenud kõrvaltoimed ei erinenud märkimisväärselt neist, mida täheldati pärast esimese annuse manustamist ning need olid kooskõlas kõrvaltoimetega, mida täheldati kahes III faasi uuringus (MODIFY I jap MODIFY II; vt lõik 5.1), milles kõik patsiendid said ühekordse annuse. Lapsed ZINPLAVA ohutust hinnati ühes III faasi kliinilises uuringus (MODIFY III), milles 107 lapsele vanuses 1 kuni < 18 aastat (4 patsienti 1 kuni < 2 aastat, 33 patsienti 2 kuni < 6 aastat, 26 patsienti 6 kuni < 12 aastat ja 44 patsienti 12 kuni < 18 aastat) mbanustati ZINPLAVA ühekordne annus 10 mg/kg. Ohutusprofiil lastel oli kooskõlas täiskasvuanute omaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine i Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub kliiniline kogemus ZInNPLAVA üleannustamisega. Kliinilistes uuringutes manustati tervetele isikutele kuni 20 mg/kg annuseid, mis olid üldiselt hästi talutavad. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi. m

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

a Farmakoterapeutiline rühm: infektsioonivastased ained süsteemseks kasutamiseks, antibakteriaalsed R monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: J06BC03 Toimemehhanism Bezlotoksumab on inimese monoklonaalne toksiinivastane antikeha, mis seondub suure afiinsusega C. difficile B-toksiiniga ja neutraliseerib selle toime. Bezlotoksumab hoiab ära CDI retsidiivid, pakkudes passiivset immuunsust toksiinide suhtes, mis on toodetud persisteerivate või värskelt omandatud C. difficile spooride ülekasvu poolt.

Farmakodünaamilised toimed

Mikrobioloogia

Aktiivsus in vitro ja in vivo Bezlotoksumabi B-toksiini epitoop, millele bezlotoksumab seondub, on konserveeritud, ehkki mitte identsel kujul, kõigi teadaolevate toksiini järjestuste puhul. Kliinilised uuringud

ZINPLAVA (bezlotoksumabi) efektiivsust uuriti kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus (MODIFY I ja MODIFY II), kus 810 patsienti randomiseeriti saama bezlotoksumabi ja 803 patsienti platseebont. Uuringus lõpuni osalenud ja täieliku analüüsi valimisse (FAS, full analysis set) kaasatud patsientide arv oli ZINPLAVA rühmas 781 ja platseeborühmas 773. Kõik patsiendid said samaaegselt CDI-vastast antibakteriaalset standardravi (SoC, standard oral care). Randomiseeripmine stratifitseeriti uuringusse kaasamise hetkel kasutatud antibakteriaalse aine ja hospitaliseerimisstaatuse alusel (haiglapatsient vs. ambulatoorne patsient). Täiskasvanud patsientidel oli kinnitatud CDI diagnoos, mis defineeriti kui kõhulahtisus (vedela konsistentsiga iste, mis vastab Bristoli roojakaardi tüüpidele 5 kuni 7, vähemalt 3 korda 24 tunni või lühema aja jooksul) ja toksigeense C. difficlile suhtes positiivne rooja analüüs, mis oli võetud mitte rohkem kui 7 päeva enne uuringusse kaasamist. Patsiendid said CDI raviks 10- kuni 14-päevase kuurinab suukaudset antibakteriaalset ravi (metronidasool, vankomütsiin või fidaksomitsiin vasutavalt uurija valikule). Suukaudset vankomütsiini või suukaudset fidaksomitsiini saanud patsiendid võisid olla saanud ka i.v. metronidasooli. Enne antibakteriaalse ravikuuri lõppu manustagti ühekordse infusioonina ZINPLAVAt või platseebot ning patsiente jälgiti 12 infusioonile järgnenud nädala jooksul. ZINPLAVA või platseebo infusiooni päev jäi vahemikku alates enne antibakteriaalse ravi alustamist kuni 14 päeva pärast ravi alustamist, kusjuures mediaanselt oli selleks standardravi 3. päev. 781 ZINPLAVAt ja 773 platseebot saanud patsiendi ravieelsed omadused olid ravirühmade võrdluses üldiselt sarnased. Vanuse mediaan oli 65 aastat, 85% olid valgest rassist, 57% olid naissoost ja 68% olid hospitaliseeritud patsiendnid. Sarnased olid ka suukaudset metronidasooli (48%) või suukaudset vankomütsiini (48%) saanud patsientide osakaalud ning vaid 4% said CDI antibakteriaalseks raviks fidaksomitsiini. CDI retsidiivide määraid on esitatud Tabelis 2. m Tabel 2: CDI retsidiivide määr 12 infusioonijärgse nädala jooksul i(MODIFY I ja MODIFY II, kõigi andmete analüüs*) v ZINPLAVA koos Platseebo koos suukaaudse suukaudse † † standardravimiga standardravimiga R protsent (n/N) protsent (n/N) Kohandatud erinevus (95% CI) p-väärtus 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) < 0,0001 n = Patsientide arv, kes analüüsipopulatsioonist vastasid tulemusnäitaja tingimusele N = Analüüsipopulatsiooni kuuluvate patsientide arv * Kõigi andmete analüüs = kõigi randomiseeritud patsientide alarühm, kust arvati välja järgmised patsiendid: (i) kes ei saanud uuringuravimi infusiooni; (ii) kelle kohalikus laboris teostatud rooja analüüs ei olnud toksigeense C. difficile suhtes positiivne; (iii) kes ei saanud protokollis defineeritud standardravi 1 päeva jooksul enne või pärast infusiooni toimumist; (iv) mittevastavus heale kliinilisele tavale † Suukaudse standardravi antibakteriaalne aine (metronidasool või vankomütsiin või fidaksomitsiin) ‡ Ühepoolne p-väärtus põhineb protokolli järgi stratifitseeritud Miettineni ja Nurmineni meetodil (MODIFY I ja MODIFY II), suukaudse standardravi antibakteriaalsel ainel (metronidasool vs. vankomütsiin vs. fidaksomitsiin) ja hospitaliseerimise staatusel (haigla- vs. ambulatoorne patsient) Tabelis 3 on esitatud prospektiivselt plaanitud kombineeritud analüüsi tulemusena CDI retsidiivide määrad eelnevalt määratletud patsientide, kellel oli kõrge risk CDI retsidiivi tekkeks, alarühmades,

kahes III faasi uuringus. Kõigist uuringus osalenutest 51% olid vanuses ≥ 65 aastat, 29% olid vanuses ≥ 75 aastat ja 39% said ühte või mitut süsteemset antibiootikumi 12-nädalase jälgimisperioodi jooksul. Kokku 28%-l oli kuue kuu jooksul enne ravitavat episoodi esinenud üks või mitu CDI episoodi (18%-l patsientidest oli olnud üks episood, 7%-l oli olnud kaks episoodi ja vähestel patsientidel 3 või rohkem eelnevat episoodi). Kakskümmend üks (21) protsenti patsientidest olid langenud immuunsusega ja 16%-l esines kliiniliselt raskekujuline CDI. 976 (62%) patsiendil 1554-st, kelle roojakultuuris oli ravieelselt positiivne C. difficile leid, isoleeriti hüpervirulentsed tüved (ribotüübid 027, 078 või 244) 22%-l (217 patsiendil 976-st), neist enamus tüvesid (87%, 189 tüve 217-st) olid ribotüüp 027. Neil patsientidel esinesid algselt riskitegurid, mida ei saanud täielikult seostada CDI retsidiivide suure riskiga. Efektiivsustulemused ei kinnitanud ZINPLAVA kasulikkust patsientidele, kellel puudusid teadaolevad CDI riskitegurid. Tabel 3: CDI retsidiivide määrad riskiteguri alarühmade järgi Omadused uuringusse standardravimiga standardravimiga kaasamisel protsent (n/m) protsent (n/m) Erinevus (95% CI) Vanus ≥ 65 aastat 15,4 l31,4 -16,0 (-21,7; -10,2) Viimase 6 kuu anamneesis 25,0 41,1 -16,1 (-24,7; -7,3) vähemalt üks CDI episood (54/216) (90/219) Langenud immuunsus§ 14,6 u 27,5 -12,8 (-21,7; -4,1) Raskekujuline CDI¶ 10,7 i 22,4 -11,7 (-21,1; -2,5) Infitseeritud hüpervirulentse 2ü1,6 32,2 -10,6 (-22,1; 1,3) tüvega# (22/102) (37/115) Infitseeritud 027 ribotüübiga 23,6 34,0 -10,4 (-23,0; 2,6) n = Patsientide arv, kes alarühmast vastasid tulemusnäitaja tingimusele m = Alarühma kuuluvate patsientide arv * Kõigi andmete analüüs = kõigi ranndomiseeritud patsientide alarühm, kust arvati välja järgmised patsiendid: (i) kes ei saanud uuringuravimi infusiooni; (ii) kelle kohalikus laboris teostatud rooja analüüs ei olnud toksigeense C. difficile suhtes positiivne; (iii) kes ei osaanud protokollis defineeritud standardravi 1 päeva jooksul enne või pärast infusiooni toimumist † Suukaudse standardravi an tibakteriaalne aine (metronidasool või vankomütsiin või fidaksomitsiin) ‡ Põhineb stratifitseerimata l Miettineni ja Nurmineni meetodil § Põhineb haigussemisundil või saadud ravimitel, mis võivad põhjustada immunosupressiooni ¶ Zar’i skoor ≥ 2 # Hüpervirulentsed tüved olid järgmised: ribotüüp 027, 078 või 244 i v Uuringutes olid eelnenud CDI episoodi kliinilise ravi tulemuslikkuse määrad ravirühmade vahel a võrreldavad. R Lapsed ZINPLAVAt hinnati ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (MODIFY III) lastel vanuses 1 kuni < 18 aastat. Uuringusse kaasatud patsientidel oli diagnoositud CDI ja nad olid saanud standardravi (vankomütsiin, metronidasool või fidaksomitsiin) algse CDI episoodi raviks. Selles uuringus randomiseeriti ja raviti 143 patsienti, neist 107 said ühekordse infusioonina ZINPLAVAt (10 mg/kg) ja 36 said platseeboinfusiooni. Kõigist neist randomiseeritud patsientidest 58% olid vanuses 1 kuni < 12 aastat, 52% olid mehed, 80% europiidsest rassist ning 7% segunenud rassidest. Enamikul (94%) patsientidest oli üks või mitu CDI retsidiivi riskitegurit. Kõige sagedamad riskitegurid olid immuunpuudulikkus (72,7%) ja ravi ühe või enama süsteemse antibakteriaalse ainega CDI-vastase ravi kestel algse episoodi ajal (62,6%).

Selle uuringu põhieesmärgiks oli hinnata bezlotoksumabi ohutust ja farmakokineetikat; teisene kirjeldav tulemusnäitaja oli efektiivsus. Farmakokineetika tulemusi vt lõigust 5.2. Pärast bezlotoksumabi või platseebo ühekordse infusiooni manustamist oli mITT populatsiooni patsientide protsent, kellel esines algne kliiniline ravivastus ja CDI retsidiiv 12 nädala jooksul ja kellel oli suur risk CDI retsidiivi tekkeks, vastavalt 12,1% (11/91) vs. 15,2% (5/33).

Immunogeensus Uuringutes MODIFY I, MODIFY II ja MODIFY III hinnati ZINPLAVA immunogeensust elektrokemiluminestsentsuuringu (ECL) abil. Uuringutes MODIFY I ja MODIFY II ei leitud pärast ZINPLAVA-ravi ühelgi 710 hinnatavast patsiendist ravitekkeseid bezlotoksumabi-vastaseid antikehasid. Ehkki ZINPLnAVA on ette nähtud manustamiseks ühekordse annusena, hinnati 29 tervel isikul bezlotoksumabi immunogeensust ka pärast ravimi teistkordset manustamist annuses 10 mg/kg, mis toimus 12 nädalat pärast esimese annuse manustamist. Ka pärast teise annuse manustamist ei leitud ühelpgi patsiendil bezlotoksumabi-vastaseid antikehasid. Pärast ravi ZINPLAVAga uuringus MODIFY III oli bezlotoksumabi-vastaste antikehade analüüsitulemus positiivne 2 hinnataval patsiendil 100-st; kummlalgi neist ei olnud neutraliseerivaid antikehasid. Puuduvad andmed bezlotoksumabi korduva manustamibse kohta CDI-ga patsientidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine g Bezlotoksumabi manustatakse i.v. tee kaudu ning seega on biosaadavus kohene ja täielik. Pärast ühekordset bezlotoksumabi i.v. annust 10 mg/kg olid geomeetrilised keskmised (%CV) AUC (0-∞), C max ja C 12 nädalat väärtused CDI-ga pmatsientidel vastavalt 53 000 mikrogrammi.h/ml (40,2%), 185 mikrogrammi/ml (20,7%) ja 3,23 mikrogrammi/ml (120,7%). Bezlotoksumabi kontsentratsioonid tervetel isikutel suurenesid ligikaudu annusega proportsionaalsel viisil annusevahemikus 0,3 kuni 20 mg/kg. n Jaotumine Bezlotoksumabi ekstraivaskulaarne jaotumine on piiratud. Bezlotoksumabi keskmine jaotusruumala oli 7,33 l (CV: 16%)m. Biotransformatsiioon v Bezlotoksaumab kataboliseerub proteiinide degradatsiooniprotsesside teel; metabolism ei mõjuta selle kliirensit. R Eritumine Bezlotoksumab eritub organismist peamiselt proteiinide degradatsiooni teel. Bezlotoksumabi keskmine kliirens oli 0,317 l ööpäevas (CV: 41%) ja terminaalne poolväärtusaeg (t ) oli ligikaudu 19 päeva (28%). Patsientide erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüsis hinnati mitmesuguste kaasmuutujate mõju bezlotoksumabi farmakokineetikale. Bezlotoksumabi kliirens suurenes koos kehakaalu suurenemisega; tulemuseks olid kontsentratsioonide erinevused, mida saab vältida kehakaalupõhiste annuste manustamise teel.

Järgmistel teguritel ei olnud kliiniliselt olulist mõju bezlotoksumabi kontsentratsioonidele ning annuse muutmine ei ole vajalik: vanus (vahemikus 18 kuni 100 aastat), sugu, rass, etniline päritolu, neerukahjustus, maksakahjustus ja kaasnevate haigusseisundite esinemine.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju bezlotoksumabi farmakokineetikale hinnati kerge (eGFR 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2) ja raske (eGFR 15 kuni < 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Neerukahjustusega ja tervetel patsientidel ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi bezlotoksumabi kontsentratsioonides. Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju bezlotoksumabi farmakokineetikale hinnati mapksakahjustusega patsientidel (defineeriti kui kahe või rohkema teguri olemasolu järgmistest: [1] albumiin ≤ 3,1 g/dl; [2] ALAT ≥ 2 x ULN; [3] üldbilirubiin ≥ 1,3 x ULN; või [4] kerge, mõõdukas või raske maksahaigus vastavalt Charlsoni kaasneva haiguse indeksile) võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksakahjustusega ja tervetel patsientidel ei leitud kliiniliselt ollulisi erinevusi bezlotoksumabi kontsentratsioonides. Eakad b Vanuse mõju bezlotoksumabi farmakokineetikale hinnati patsientidel vanuses 18 kuni 100 aastat. 65-aastaste ja vanemate patsientide võrdlemisel ailla 65-aastaste patsientidega ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi bezlotoksumabi kontsentratsiogonides. Lapsed Bezlotoksumabi farmakokineetikatm 1-aastastel ja vanematel lastel (N = 91), kellele manustati ühekordse intravenoosse infusioonina 10 mg/kg bezlotoksumabi, kirjeldatakse tabelis 4. Lastel olid bezlotoksumabi kontsentratsioonid (AUC ) sarnased kontsentratsioonidega täiskasvanutel. m i v a R

Tabel 4: kokkuvõte bezlotoksumabi farmakokineetikast lastel vanuserühmade järgi pärast 10 mg/kg bezlotoksumabi manustamist ühekordse intravenoosse infusioonina

1 kuni < 4 aastat 4 kuni < 7 aastat 7 kuni < 12 aastat 12 kuni < 18 aastat FK parameeter C (µg/ml) 112 (37,4%) 136 (32,2%) 143 (24,0%) 155 (28,2%) max AUC inf 44 500 (33,4%) 40 400 (33,7%) 43 600 (38,5%) 56 100 (30,7%)† (µg*h/ml) u C n 12 nädalat 2,70 (83,2%)‡ 1,46 (196,6%) 2,45 (88,7%) ‡ 3,85 (73,0%)† (µg/ml) Terminaalne poolväärtusaeg 18,4 (32,0%) 17,6 (36,6%) 18,2 (35,3%) 21,7 (22,1%)† (päeva) p Kliirens õ 0,070 (33,2%) 0,116 (44,2%) 0,171 (45,0%) 0,240 (33,7%)† (l/ööpäevas) Jaotusruumala 1,85 (39,1%) 2,95 (36,8%) a4,51 (27,7%) 7,50 (33,3%)† (l) †- N = 36; ühel isikul ei olnud mittetäieliku kontsentrat b siooni-aja profiili tõttu võimalik FK näitajaid, välja arvatud C max , kindlaks teha u ‡

• N = 19; C ei määratud 1 või 2 isiku puhul 12 nädalat

Tabel 5. Kokkuvõte bezlotoksumabi farmagkokineetikast lastel kehakaalu järgi pärast 10 mg/kg bezlotoksumabi manustamüist ühekordse intravenoosse infusioonina (N = 14) (N=34) FK n parameeter C (µg/ml) 123 (31,5%) 116 (49,4%) 130 (20,4%) 144 (25,8%) 160 (26,4%) max AUC 43 400 44 400 39 000 44 800 58 900 inf (µg*h/ml) (35,3i%) (32,5%) (41,1%) (25,4%) (28,0%)† C m 12 nädalat 2,32 (67,8%)‡ 2,81 (92,9%) 1,84 (199,5%)§ 2,49 (80,0%) 3,79 (82,6%)† (µg/ml) Terminaalne i poolväärtusae v g 17,3 (29,7%) 20,3 (26,2%) 17,7 (46,5%) 20,2 (23,4%) 20,9 (24,4%)† (päeva) a Kliirens R 0,063 (29,5%) 0,093 (32,0%) 0,146 (47,0%) 0,191 (23,8%) 0,250 (35,0%)† (l/ööpäevas) Jaotusruumala 1,57 (31,4%) 2,72 (33,3%) 3,72 (31,2%) 5,56 (21,8%) 7,51 (35,2%)† (l) † N = 33; ühel isikul ei olnud mittetäieliku kontsentratsiooni-aja profiili tõttu võimalik FK näitajaid, välja arvatud C , kindlaks teha max ‡ N = 13; C ei määratud 1 isiku puhul 12 nädalat § N = 15; C ei määratud 2 isiku puhul 12 nädalat Pärast bezlotoksumabi kehakaalul põhinevat annustamist lastele ei esine nähtavat seost bezlotoksumabi kontsentratsioonide ja kehakaalu vahel. Bezlotoksumabi populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei mõjutanud järgmised tegurid bezlotoksumabi kontsentratsioone kliiniliselt olulisel määral: vanus, sugu, neerukahjustus ja rass.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse konventsionaalsed mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilist ja kartsinogeenset potentsiaali ei ole hinnatud.

Bezlotoksumabiga ei ole läbi viidud reproduktsiooni- või arengutoksilisuse mittekliinilisi uuringuid loomadel. Korduvtoksilisuse uuringutes ei esinenud märkimisväärset mõju isaste ja emaste hiirte reproduktiivorganitele ning kudede ristreaktiivsuse uuringutes ei täheldatud seondumist reproduktiivkudedesse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E330) p Dietüleentriamiinpenta-äädikhape Polüsorbaat 80 (E443) Naatriumkloriid Naatriumtsitraatdihüdraat (E331) l Süstevesi Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus u

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda raviimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. g

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat. m Infusioonilahus: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C või 1n6 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25 °C). Need ajalised piirid hõlmavad ka infusiooni kestel infusioonilahuse säilitamisaega i.v. kotis. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja . Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või 16 tundi toatemperatuuril (kunii 25 °C). m

6.4 Säilitamise eritingimused

i v Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. a Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3. R

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 40 ml või 25 ml lahust, klorobutüülkummist korgiga ja eemaldatava kattega. Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendatud lahuse valmistamine

• Külmkapis säilitatud i.v. kotil tuleb enne kasutamist lasta soojeneda tonatemperatuurini. Pärast lahjendamist ei tohi lasta lahusel külmuda. e

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. a Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1156/001 ü EU/1/16/1156/002

9. ESMASE MÜÜGILOA V ÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamoise kuupäev: 18. jaanuar 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 1. september 2021 m

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

i Täpne teave svelle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. a R

A. BIOLOOGILISE TOIMEAIN RAVIMIPARTII KASUTgAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD B. HANKE- JA KASU C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPRnEPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD m i v a R

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth New Hampshire Ameerika Ühendriigid Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg p Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 l 2031 BN Haarlem Holland Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastavua ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress. B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUüSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim. C. MÜÜGILOA MUUD TIN GIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ iartikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD m loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. i v D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIaRANGUD R

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

i v a R

i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZINPLAVA 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bezlotoksumab d

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 40 ml viaal sisaldab 1000 mg bezlotoksumabi. p Üks ml sisaldab 25 mg bezlotoksumabi.

3. ABIAINED l

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dietüleentriamiinpenta-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, naatriumtsitraatdihüdraat, süstevesi, nabatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUSi

Infusioonilahuse kontsentraat ü 1 viaal 1000 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugoege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist Üheannuseline viaal l m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

i KÄTTvESAAMATUS KOHAS a Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 d 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1156/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr: b

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSEiD

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE lIDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

m Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. i v

18. AINaULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

R PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZINPLAVA 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bezlotoksumab d

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1000 mg bezlotoksumabi. p Üks ml sisaldab 25 mg bezlotoksumabi.

3. ABIAINED l

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dietüleentriamiinpenta-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, naatriumtsitraatdihüdraat, süstevesi, nabatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUSi

Infusioonilahuse kontsentraat ü 1 viaal 1000 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugoege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist Üheannuseline viaal l m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

i KÄTTvESAAMATUS KOHAS a Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1156/001 e

13. PARTII NUMBER

Lot l

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZINPLAVA 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bezlotoksumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 25 ml viaal sisaldab 625 mg bezlotoksumabi. e Üks ml sisaldab 25 mg bezlotoksumabi. p

3. ABIAINED õ

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dietüleentriamiinpenta-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, naatriumtsitraatdihüdraat, süstevesi, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal ü 625 mg/25 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjenodamist Üheannuseline viaal m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS i v Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. a R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem d Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) e

EU/1/16/1156/002

13. PARTII NUMBER l

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND ü

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamise ks.

17. AINULAADNE I DENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vömötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. i v

18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA

a PC R SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZINPLAVA 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bezlotoksumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 625 mg bezlotoksumabi. e Üks ml sisaldab 25 mg bezlotoksumabi. p

3. ABIAINED õ

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dietüleentriamiinpenta-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, naatriumtsitraatdihüdraat, süstevesi, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal ü 625 mg//25 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjenodamist Üheannuseline viaal m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS i v Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. a R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1156/002 e

13. PARTII NUMBER

Lot l

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

i v a R

i v a R