RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zelinared 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani.

INN. Apixabanum

Teadaolevt toimet omavad abiained

Üks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50,25 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Pruunikaskollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed: läbimõõt ligikaudu 6,0 mm, paksus ligikaudu 3,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Venoosse trombemboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nt eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ennetamine (venous thromboembolism prophylaxis, VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil täiskasvatutel

Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Algannus tuleb manustada 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Selle ajavahemiku piires manustamisaja määramisel võib arst arvesse võtta antikoagulantravi varasema alguse võimalikku kasu VTE profülaktikaks ja operatsioonijärgset verejooksuriski.

Patsiendid, kellele tehakse puusaliigese asendamise operatsioon Soovitatav ravi kestus on 32...38 päeva.

Patsiendid, kellele tehakse põlveliigese asendamise opratsioon Soovitatav ravi kestus on 10...14 päeva.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on NVAF ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on 10 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas esimese 7 päeva jooksul ning edaspidi 5 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt kolmekuulise) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus korduva SVT ja KATE ennetamiseks on 2,5 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on korduva SVT ja KATE ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast kuuekuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Soovitatavad annused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE kuuekuulise ravi lõpetamist Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja veritsuse riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Lastel põhineb ravi apiksabaaniga kehakaalu järgi määratud annustel. Apiksabaani soovitatav annus lastel kehakaaluga ≥ 35 kg on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Laste jaoks kehakaaluga < 35 kg vaadake ravimi omaduste kokkuvõtet, mille ravimvorm on graanulid avatavas kapslis või kaetud graanulid.

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja verejooksu riski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4). Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui see meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Zelinared’ile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ette nähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi manustada ühel ajal.

Üleminek K-vitamiini antagoniste (VKA) kasutamiselt Zelinared’ile Kui patsient läheb K-vitamiini antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Zelinared’ile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Zelinared’i kasutamist alustada, kui rahvusvaheline normitud suhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Zelinared’ilt VKA-le Kui patsient viiakse Zelinared’i kasutamiselt üle ravile VKA-ga, tuleb Zelinared’i manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast VKA-ravi alustamist. Pärast kahepäevast Zelinared’i manustamist koos K- vitamiini antagonistiga tuleb enne järgmise Zelinared’i annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Zelinared’i manustamist koos VKA-ga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Eakad VTEp ja VTEt – annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse kohandamine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui annuse vähendamise kriteeriumid on täidetud (vt lõigu 4.2 algusest „Annuse vähendamine“).

Neerukahjustus Täiskasvanud patsiendid Kerge ja mõõduka raskusega neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused: − VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2); − insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on NVAF ja kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l), mis on seoses vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

− apiksabaani tuleb kasutada ettevaatlikult VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt); − NVAF-iga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks tuleb kasutada apiksabaani väiksemat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas. Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Zelinared on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuriskiga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutama ettevaatlikult (Childi- Pugh’ klass A või B). Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli maksaensüümide alaniinaminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus suurenenud > 2 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini kontsentratsioon ≥ 1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Zelinared’i nendel patsientidel kasutama ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Zelinared’iga ravi alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Apiksabaani kasutamist ei ole maksakahjustusega lastel uuritud.

Kehakaal VTEp ja VTEt – annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse kohandamine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui annuse vähendamise kriteeriumid on täidetud (vt lõigu 4.2 algusest „Annuse vähendamine“).

Apiksabaani manustamine lastele toimub kehakaalul põhineva fikseeritud annuse alusel (vt lõik 4.2). Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi apiksabaaniga võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanutel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophageal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada annuseni 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva jooksul (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool).

Kui kardioversioon tuleb teha enne 5 annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 10 mg küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool), tuleb küllastusannust vähendada annuseni 5 mg ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Küllastusannus tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani ettekirjutuste järgi. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhistega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarse sekkumise läbinud (percutaneous coronary intervention, PCI) patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui seda kasutatakse ägeda ACS-iga ja/või PCI-le suunatud patsientidel hemostaasi saavutamise järel kombinatsioonis antiagregantraviga (vt lõigud 4.4, 5.1).

Lapsed Zelinared’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole Zelinared’i kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Zelinared’i ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel

Suukaudne. Zelinared tuleb neelata veega, kas koos toiduga või ilma. Patsientidel, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib Zelinared’i tabletid purustada ja suspendeerida vees või 5% glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Teise võimalusena võib Zelinared’i tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5% glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2).

Purustatud Zelinared’i tabletid on vees, 5% glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Kliiniliselt oluline äge verejooks. − Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksu risk (vt lõik 5.2). − Haiguskolle või seisund, mis võib olla suure verejooksu oluline riskifaktor. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedetrakti haavand, suure verejooksuriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljutine aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne hemorraagia, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoruvaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.

− Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid (unfractionated heparin, UFH), madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendus korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hemorraagiarisk

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav kasutada ettevaatlikult haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud hemorraagiarisk. Tugeva hemorraagia tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest faktor Xa vastasest analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse faktori VIIa manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel verejooksu peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud verejooksuriski tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega. Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga trombotsüütidevastast ravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud tugevate veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga trombotsüütidevastast ravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmiaga ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või PCI-le läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma selleta ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või K-vitamiini antagonist). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava suure verejooksu või kliiniliselt olulise

mittesuure (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) verejooksu riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-ni aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus suure riskiga ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellel ei esinenud kodade virvendust, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava tugeva verejooksuriski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04% aastas).

Uuringus CV185325 ei teatatud samal ajal apiksabaani ja ööpäevas ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest verisuse juhust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamisel ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes manustavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid

Kodade virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellistel patsientidel soovitatav. Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine neil soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas apiksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel on diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur verejooksurisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise verejooksu võimalust või mille puhul on verejooksu tekkimine vastuvõetamatu. Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike verejooksurisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv verejooks olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud verejooksuriski. Verejooksuriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline olukord seda võimaldab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosirisk. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste kahjustuste tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tuimus või nõrkus jalgades, soolestiku või kusepõie talitlushäire). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud. Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid

Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuse tekkeks.

Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähiga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada verejooksuriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani väiksemat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid Kõrge vanus võib suurendada verejooksuriski (vt lõik 5.2).

Samuti tuleb eakatel patsientidel apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni kasutada ettevaatusega, sest esineb suurem veritsusrisk.

Kehakaal Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada verejooksuriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsusriskiga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutama ettevaatlikult (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli maksaensüümide ALAT/ASAT suurenenud aktiivsus > 2 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiin ≥ 1,5 kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatlikult (vt lõik 5.2). Enne apiksabaaniga ravi alustamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole maksakahjustusega lastel uuritud. Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samal ajal süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P- gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni u 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat verejooksuriski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samal ajal süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

− apiksabaani tuleb VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks kasutada ettevaatlikult; − SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samal ajal süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P- gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiini aeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning äärmiselt varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Zelinared sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasivpuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6-kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4). Toimeained, mida ei peeta CYP3A4 ega P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähem. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra.

Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust kohandada, kuid patsientidel, kes saavad ühel ajal süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatlikult VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d Suurenenud veritsusriski tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Pärast enoksapariini (40 mg ühekordne annus) ja apiksabaani (5 mg ühekordne annus) kombineeritud manustamist täheldati faktor Xa vastase aktiivsuse täiendavat toimet.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, edaspidi 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud verejooksu aja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide näitajate (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga.

P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seoses täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappega indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega verejooksu aja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-de, atsetüülsalitsüülhappe ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid viivad tavaliselt verejooksu aja pikenemiseni (vt lõik 4.4). Teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega koosmanustamise kogemus on piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksuriski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud kliinilisest olulisest veritsuse juhust 12 lapsel, kes said samaaegset ravi apiksabaani ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas.

Muu samaaegne ravi Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ning 18%

väiksemad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani mõju teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringutes ei ole täheldatud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsusele (IC > 45 µM) ning on täheldatud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC > 20 µM) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonidel kuni 20 µM ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2-t, CYP2B6-t ega CYP3A4/5-t. Seetõttu ei eeldata, et apiksabaan muudab nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samal ajal manustatavate ravimite metaboolset kliirensit. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor. Allpool kirjeldatud tervete isikutega tehtud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat. Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei mõjutanud digoksiini AUC või C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P- gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus mõju naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed Koostoimeid ei ole lastel uuritud. Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 esitatud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetest ei ilmne otsest või kaudset reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna tuleks apiksabaani kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevatest andmetest loomadel nähtub, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imikule.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringutes apiksabaani saanud loomadega ei ole täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zelinared ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales VTEp uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales NVAF-i uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales VTE ravi uuringutes, kus ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid hemorraagia, kontusioon, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 3).

VTEp uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11%-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud verejooksuga seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani ja enoksapariini uuringutes 10%.

NVAF-i uuringutes oli apiksabaanist tingitud verejooksuga seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani ja varfariini uuringus 24,3% ning apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani ja varfariini uuringus oli Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti suurte verejooksude (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja rektaalne verejooks) esinemissagedus 0,76% aastas. Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud raskete silmasiseste verejooksude esinemissagedus oli 0,18% aastas.

VTEt uuringutes oli apiksabaanist tingitud verejooksuga seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani ja enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ning apiksabaani ja platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu Tabelis 3 on täiskasvanutel VTEp, NVAF-i ja VTEt ning lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat VTEt ja VTE taastekke ennetamise korral esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 3 esitatud lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad uuringust CV185325 saadud andmetel, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks. Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klass Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus, allergiline ödeem Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage‡ ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired

Ajuverejooks† Teadmata Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh sidekesta Harv Sage Aeg-ajalt Teadmata hemorraagia)

Vaskulaarsed häired Hemorraagia, hematoom Sage Sage Sage Sage Hüpotensioon (sh hüpotensioon Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sage protseduuri ajal) Intraabdominaalne hemorraagia Teadmata Aeg-ajalt Teadmata Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Sage Sage Väga sage Hemoptüüs Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata

Hingamisteede hemorraagia Teadmata Harv Harv Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Seedetrakti hemorraagia Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata

Hemorroidide hemorraagia Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Suu hemorraagia Teadmata Aeg-ajalt Sage Teadmata Veri väljaheites Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Rektaalne hemorraagia, igemete Harv Sage Sage Sage veritsemine

Retroperitoneaalne hemorraagia Teadmata Harv Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded maksafunktsiooni Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage analüüsides, aspartaataminotransfera asi aktiivsuse suurenemine, aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres, bilirubiinisisalduse suurenemine veres Gamma-glutamüültransferaasi Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata aktiivsuse suurenemine

Alaniinaminotransferaasi Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Teadmata Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Multiformne erüteem Teadmata Väga harv Teadmata Teadmata Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Lihaste hemorraagia Harv Harv Aeg-ajalt Teadmata

Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Aeg-ajalt Sage Sage Sage Antikoagulandi kasutamisega Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Ebatavaline vaginaalne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Väga sage§ hemorraagia, urogenitaalne hemorraagia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks manustamiskohal Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata

Uuringud Peitveri positiivne Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kontusioon Sage Sage Sage Sage

Protseduurijärgne hemorraagia (sh Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage protseduurijärgne hematoom, haava hemorraagia, hematoom veresoone punktsioonikohas ja hemorraagia kateetri sisestuskohas), haava sekretsioon, sisselõikekoha hemorraagia (sh sisselõikekoha hematoom), hemorraagia operatsioonil Traumaatiline hemorraagia Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata * Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) üldise sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuhemorraagia“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid hemorraagiaid (st hemorraagiline insult või putameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed hemorraagiad). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida hemorraagiajärgne aneemia. Selle nähud, sümptomid ja tõsidus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusastmest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani ning keskmine koguekspositsioon oli vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiili ja esinemissagedusi näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a

üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samal ajal keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksurisk. Hemorraagiliste tüsistuste korral tuleb ravi katkestada ja teha kindlaks verejooksu põhjus. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või faktori Xa inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanud patsientidele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani keskmist AUC-d vastavalt 50% ja 27% võrra ega mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või juhusliku allaneelamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati ühe 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab faktori Xa inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide (PCC-d) või rekombinantse faktori VIIa manustamist. Nagu trombiini tekke testis toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga PCC 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga PCC kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktori VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktori VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu leevenemisest. Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse faktori VIIa manustamist.

Suure veritsuste puhul tuleb kohalike võimaluste järgi kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism Apiksabaan on tugevatoimeline, suu kaudu manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse aktiivsaidiga faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ning protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid see inhibeerib kaudselt trombiini esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktori Xa inhibeerimise teel ennetab apiksabaan trombiini teket ja trombi moodustumist. Apiksabaani prekliinilistes uuringutes loommudelitega on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja venoosse tromboosi ennetamisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad selle toimemehhanismi (faktori Xa inhibeerimine). Faktori Xa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiini aega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT). Terapeutilises annuses kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katsetes vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas.

Apiksabaanil on ka faktori Xa aktiivsuse vastane toime, mida näitab faktori Xa ensüümse aktiivsuse vähenemine erinevate kaubanduses pakutavate faktori Xa komplektidega testimisel, kusjuures tulemused erinesid komplektide vahel. Täiskasvanutega tehtud kliiniliste uuringute andmed on saadaval vaid hepariini kromogeense analüüsi Rotachrom® jaoks. Faktori Xa aktiivsuse vastasel toimel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, mis saavub maksimaalsed väärtused apiksabaani suurima plasmakontsentratsiooni korral. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vastase toime vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Lastel tehtud apiksabaani uuringute tulemustest ilmneb, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktori Xa vastase aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktori Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Allolevas tabelis 4 on esitatud prognoositav tasakaalukontsentratsioon ja faktori Xa aktiivsuse vastane toime täiskasvanute iga näidustuse korral. Patsientidel, kes pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni võtavad VTE ennetamise eesmärgil apiksabaani, ilmneb tulemustest maksimaalsete ja minimaalsete sisalduste vähem kui 1,6-kordset kõikune. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, ilmneb tulemustest maksimaalsete ja minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordne kõikumine. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, ilmneb tulemustest maksimaalsete ja minimaalsete sisalduste vahel vähem kui 2,2-kordne kõikumine. Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsioon ja faktori Xa aktiivsuse vastane toime

VTE ennetamine: plaaniline puusa- või põlveliigese asendamise operatsioon 2,5 mg kaks korda 77 (41, 146) 51 (23, 109) 1,3 (0,67; 2,4) 0,84 (0,37; 1,8) ööpäevas Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF 2,5 mg kaks korda 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas*

5 mg kaks korda 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks korda 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas

10 mg kaks korda 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] ööpäevas * Kohandatud annusega rühm, mis põhineb uuringus ARISTOTLE 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st.

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest faktor Xa vastasest analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed Apiksabaani uuringutes lastel kasutati apiksabaani analüüsi STA® Liquid Anti-Xa. Nende uuringute tulemustest ilmneb, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vastase toime (anti-Factor Xa activity, AXA) vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktori Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi. Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg faktori Xa aktiivsuse vastase toime (AXA) geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ) 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad minimaalsetele ja maksimaalsetele geomeetrilistele keskmistele (%CV) tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ) 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud minss maxss ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad minimaalsetele ja maksimaalsetele geomeetrilistele keskmistele (%CV) tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ) 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud minss maxss ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ning faktori Xa aktiivsuse vastane toime sellele, et apiksabaani maksimaalsed ja minimaalsed kontsentratsioonid ning AXA väärtused kõikusid üldpopulatsioonis ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

VTE ennetamine (VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil Apiksabaani kliinilise uurimisprogrammi eesmärk oli demonstreerida apiksabaani efektiivsust ja ohutust VTE vältimisel erinevatel täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese asendamise operatsioon. Kahte kesksesse topeltpimedasse rahvusvahelisse uuringusse, kus võrreldi kaks korda ööpäevas suu kaudu manustatud 2,5 mg apiksabaani (4236 patsienti) üks kord ööpäevas manustatud 40 mg enoksapariiniga (4228 patsienti), randomiseeriti kokku 8464 patsienti.

Nendest 1262 patsienti (618 apiksabaanirühmas) olid 75-aastased või vanemad, 1004 patsienti (499 apiksabaanirühmas) väikese kehakaaluga (≤ 60 kg), 1495 patsienti (743 apiksabaanirühmas) KMI-ga ≥ 33 kg/m2 ja 415 patsienti (203 apiksabaanrühmas) mõõduka neerukahjustusega.

Uuringus ADVANCE-3 osales 5407 patsienti, kellele tehti plaaniline puusaliigese asendamise operatsioon, ning uuringus ADVANCE-2 osales 3057 patsienti, kellele tehti plaaniline põlveliigese asendamise operatsioon. Uuritavad said kas 2,5 mg apiksabaani suu kaudu (p.o.) kaks korda ööpäevas või 40 mg enoksapariini subkutaanselt (s.c.) üks kord ööpäevas. Apiksabaani esimene annus manustati 12...24 tundi pärast operatsiooni, kuid enoksapariini manustamist alustati 9...15 tundi enne operatsiooni. Nii apiksabaani kui ka enoksapariini manustati 32...38 päeva uuringus ADVANCE-3 ja 10...14 päeva uuringus ADVANCE-2.

Patsientide haiguslugude põhjal esines uuringutes ADVANCE-3 ja ADVANCE-2 osalenutest (8464 patsienti) 46%-l hüpertensioon, 10%-l hüperlipideemia, 9%-l suhkurtõbi ja 8%-l koronaartõbi.

Apiksabaanil demonstreeriti esmase tulemusnäitaja, milleks oli kõigi VTE-de ja kõigi surmade komposiitnäitaja, ning olulise VTE tulemusnäitaja, milleks oli proksimaalse SVT, mitteletaalse KATE ja VTE-ga seotud surmade komposiitnäitaja, statistiliselt suuremat vähenemist võrreldes enoksapariiniga plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni puhul (vt tabel 5).

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused kesksetest III faasi uuringutest Uuring ADVANCE-3 (reieluu) ADVANCE-2 (põlv) Uuritav ravi Apiksabaan Enoksapari p-väärtus Apiksabaan Enoksapari p-väärtus Annus 2,5 mg p.o. in 2,5 mg p.o. in Ravi kestus kaks korda 40 mg s.c. kaks korda 40 mg s.c.

VTE-d kokku / kõik surmad Juhtude/uuritavate arv 27/1949 74/1917 147/976 243/997 Esinemissagedus 1,39% 3,86% 15,06% 24,37% Suhteline risk 0,36 0,62 95% usaldusintervall (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Suur VTE

Juhtude/uuritavate arv 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 Esinemissagedus 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% Suhteline risk 0,40 0,50 95% usaldusintervall (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Ohutuse tulemusnäitajad suur veritsus, suurte ja kliiniliselt oluliste mittesuurte veritsuste kombineeritud näitaja ning kõik veritsused esinesid sarnase sagedusega 2,5 mg apiksabaaniga ja 40 mg enoksapariiniga ravitud patsientidel (vt tabel 6). Kõik veritsuse kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha veritsust.

Tabel 6. Veritsuse tulemused kesksetest III faasi uuringutest*

Kõik ravitud n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508

Raviperiood1 Suur 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Surmaga 0 0 0 0 lõppenud Suur + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

Kõik 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Operatsioonijärgne raviperiood2 Suur 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)

Surmaga 0 0 0 0 lõppenud Suur + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Kõik 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu 1 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast enoksapariini esimese annuse manustamist (enne operatsiooni) 2 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast apiksabaani esimese annuse manustamist (pärast operatsiooni)

Kõrvaltoimetena esinenud verejooksude, aneemia ja transaminaaside aktiivsuse kõrvalekallete (nt ALT sisaldused) üldarv oli apiksabaani saanud patsientidel võrrelduna enoksapariini saanutega puusa- ja põlveliigese asendamise operatsioonil II ja III faasi uuringutes väiksem.

Põlveliigese asendamise operatsiooni uuringus diagnoositi ettenähtud raviperioodi jooksul apiksabaanirühmas 4 KATE juhtu ja enoksapariinirühmas mitte ühtegi juhtu. KATE suurema esinemissageduse selgitus puudub.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel, kellel esineb Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaani ja varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe uuring) 23 799 patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani tõhusust ja ohutust insuldi ning süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu: − eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA) − vanus ≥ 75 aastat − hüpertensioon − suhkurtõbi − sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II)

Uuring ARISTOTLE uuring Uuringus ARISTOTLE randomiseeriti kokku 18 201 patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,1 ja 18,9%-l patsientidest oli esinenud insult või TIA. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel statistiliselt oluliselt parem (vt tabel 7). Tabel 7. Efektiivsuse tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ARISTOTLE

Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) protsentuaalne mediaan 66%.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan ajuinfarkti ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskitiheduste suhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% usaldusintervall; 0,38; 1,40).

Põhilisi suure verejooksu ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste suure verejooksu ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 8). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed kõigi surmade vähendamisel. Tabel 8. Teisesed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ARISTOTLE

Veritsuse tulemusnäitajad Suur* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Surmaga lõppenud 10 (0,06) 37 (0,24)

Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Suur + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Teised tulemusnäitajad Kõik surmad 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Suur veritsuss Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumite kohaselt. † Kliiniliselt oluline mittesuur

Uuringus ARISTOTLE oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Eelmääratud alarühmades olid tõhususe tulemusnäitajad, sealhulgas CHADS skoor, vanus, kehakaal, sugu, neerufunktsiooni seisund, eelnev ajuinfarkti esinemine või TIA ja suhkurtõbi, kooskõlas uuritava üldpopulatsiooni primaarsete efektiivsuse tulemusnäitajatega. Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumite kohaselt raskeid seedetrakti verejookse (sealhulgas seedetrakti üla- ja alaosa ning rektaalseid verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Suurte veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva ajuinfarkti või TIA ja suhkurtõve alusel, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. Uuring AVERROES

Uuringus AVERROES randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid VKA- ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6% patsientidest oli esinenud insult või TIA. Uuringus AVERROES olid sagedased põhjused, miks patsientidele ei sobinud VKA-ravi, järgmised: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6%), patsient keeldus ravist VKA-ga (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud VKA-d (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib VKA raviskeemi juhiseid (15,0%), ning raskused/eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga.

Uuringus AVERROES oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5% ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia ennetamisel statistiliselt oluliselt parem (vt tabel 9).

Tabel 9. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus AVERROES Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Insult

Isheemiline või täpsustamata 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Insult, süsteemne emboolia, MI 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 või vaskulaarse põhjusega surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarse põhjusega surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Kõik surmad† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist 1. tüüpi vea esinemist. † Teisene tulemusnäitaja.

Suure veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 10). Tabel 10. Verejooksujuhud kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus AVERROES

Suur* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Surmaga 5 (0,16) 5 (0,16) lõppenud, n Intrakraniaalne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Suur + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Suur veritsus Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumite kohaselt. † Kliiniliselt oluline mittesuur NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (ACS) ja/või PCI-le suunatud patsiendid Avatud randomiseeritud kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga uuringus AUGUSTUS osales 4614 NVAF-iga patsienti, kellel oli ACS (43%) ja/või kes olid läbinud PCI (56%). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreel: 90,3%), lähtudes kohalikest ravijuhenditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ACS-i haigestumist ja/või PCI-d kas apiksabaani- (5 mg kaks korda ööpäevas [2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2%-le manustati ravimit väiksemas annuses]) või VKA-rühma ning atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseeborühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc-skoor > 2 ja 47%-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. VKA-d saanud patsientide TTR-i (INR 2...3) osakaal oli 56%, alla TTR-i oldi 32% ajast ja üle TTR-i oldi 12% ajast. Uuringu AUGUSTUS põhieesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastava suure verejooksu või kliiniliselt olulise mittesuure verejooksu tekkimise risk. Apiksabaani ja VKA võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja, Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastav suur verejooks või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 6. kuuks, esines apiksabaanirühmas 241-l (10,5%) ja VKA-rühmas 332-l (14,7%) patsiendil (riskitiheduste suhe = 0,69; 95% usaldusvahemik: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse korral ja p < 0,0001 paremuse korral). VKA puhul TTR-i järgi moodustatud alarühmades tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i alumise kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased verejooksumäärad.

Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseeborühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmase tulemusnäitaja, Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastav suur verejooks või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 6. kuuks, esines atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367-l (16,1%) ja platseeborühmas 204-l (9,0%) patsiendil (riskitiheduste suhe = 1,88; 95% usaldusvahemik: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001).

Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7%) ja platseeborühmas 84-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsientil suur või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks. VKA-ga ravitud patsientidest tekkis suur või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208- l (18,5%) ja platseeborühmas 122-l (10,8%) patsiendil. Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid.

Apiksabaani ja VKA võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4%) VKA-ga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9%) VKA- ga ravitud patsiendil.

Atsetüülsalitsüülhappe- ja platseeborühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7%) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2%) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt apiksabaani 5 annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt 2 tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaanirühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse).

Apiksabaanirühmas insulte ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli 6 (0,80%) insuldijuhtu (n = 747; suhteline risk 0,00; 95% usaldusintervall 0,00; 0,64). Mis tahes põhjusega surmasid esines apiksabaanirühmas 2 (0,27%) ja hepariini- ja/või VKA-rühmas 1 (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Apiksabaanirühmas registreeriti 3 suurt verejooksu (0,41%) ja 11 kliiniliselt olulist mittesuurt verejooksu (1,50%); hepariini- ja/või VKA-rühmas olid need näitajad vastavalt 6 (0,83%) ja 13 (1,80%).

See uurimuslik uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavat efektiivsust ning ohutust kardioversiooni läbimisel.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu pimendatud komitee.

Uuring AMPLIFY Uuringus AMPLIFYosales kokku 5395 patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, kus manustati 10 mg apiksabaani suu kaudu kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suu kaudu kaks korda ööpäevas 6 kuud, või rühma, kus manustati enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt 5 päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja 6 kuu jooksul suu kaudu varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning 89,8%-l randomiseeritud patsientidest esinesid esilekutsumata VTE sündmused.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9%. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist VTE-d või VTE-ga seotud surmasid keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% usaldusintervall; 0,39; 1,61).

Uuringust ilmnes, et apiksabaani efektiivsus ei olnud korduva sümptomaatilise VTE (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud PE) või VTE-ga seotud surmade kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist halvem (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad uuringus AMPLIFY

VTE või VTE-ga seotud surmad 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9)

VTE-ga seotud surmad 12 (0,4) 15 (0,6) VTE või kõik surmad 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) VTE või südame-veresoonkonnaga seotud 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) surmad VTE, VTE-ga seotud surmad või suur 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) verejooks * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittehalvem (p-väärtus < 0,0001)

Apiksabaani efektiivsuse näitajad venoosse trombemboolia esmasel ravil olid sarnased patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsuse näitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks (KMI), neerufunktsioon, KATE indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suur verejooks. Uuringus oli apiksabaan esmase ohutuse tulemusnäitaja suhtes enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 12).

Tabel 12. Veritsuse tulemused uuringus AMPLIFY Suur 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)

Suur + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Väike 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate suurte ja kliiniliselt oluliste mittesuurte verejooksude esinemissagedus apiksabaanirühmas enoksapariini-/varfariinirühmaga võrreldes üldiselt madalam. Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastavat seedetrakti suurt verejooksu esines 6-l (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning 17-l (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

Uuring AMPLIFY-EXT Uuringus AMPLIFY-EXT osales kokku 2482 patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, kus manustati 2,5 mg apiksabaani suu kaudu kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suu kaudu kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7%) osales enne uuringuga AMPLIFY-EXT liitumist uuringus AMPLIFY.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest esines 91,7%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise korduva VTE (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud PE) või erinevate põhjustega surmade esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 13).

Tabel 13. Efektiivsuse näitajad uuringus AMPLIFY-EXT

Korduv VTE või kõik surmajuhud 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Kõik surmajuhud 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Korduv VTE või VTE-ga seotud 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 surmad (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)

Korduv VTE või südame- 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 veresoonkonnaga seotud surmad (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) Surmaga mittelõppenud SVT† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 Surmaga mittelõppenud KATE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27

VTE-ga seotud surmad 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 ¥ p-väärtus < 0,0001 * Nende patsientide korral, kelle komposiittulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st) † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks juhtum ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis Apiksabaani efektiivsus korduva VTE ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, KMI ja neerufunktsioon) lõikes.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suur verejooks raviperioodil. Uuringus ei erinenud suure verejooksu esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseeborühmast statistiliselt. Suurte ja kliiniliselt oluliste mittesuurte verejooksude, väikeste verejooksude ja kõigi verejooksude esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 14).

Tabel 14. Veritsuse tulemused uuringus AMPLIFY-EXT Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall)

Suur 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Suur + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Väike 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31)

Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)

Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumitele vastav seedetrakti suur verejooks esines 1-l (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja 1-l (0,1%) platseeborühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Lastel tehti apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks randomiseeritud võrdlusravimiga avatud mitmekeskuseline uuring CV185325. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse kaasati 217 lapspatsienti, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE algsündmus kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja sellele anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või K-vitamiini antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taastekke ning VTE-ga seotud surmasid. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaani ravirühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaanirühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67-l (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat, mis hõlmas suuri ja kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse, täheldati 2 apiksabaaniga ravitaval patsiendil (1,4%) võrrelduna 1 standardravi saava patsiendiga (1,4%), kusjuures suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusvahemik 0,1; 10,8). Kõik juhud olid seotud kliiniliselt olulise mittesuure verejooksuga. Väikestest verejooksudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaanirühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, kusjuures suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8). Suureks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud hemoglobiinisisalduse vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav, ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittesuur veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks operatsioonikohast erinevas kohas.

Väikest veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittesuure verejooksu kriteeriumidele. Menstruaalverejooksu klassifitseeriti pigem väikeseks verejooksuks kui kliiniliselt oluliseks mittesuureks verejooksuks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud

patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud suurt ega kliiniliselt olulist mittesuurt veritsust. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esinesid väikesed veritsused.

Apiksabaanirühmas teatati 3-st ja standardravi rühmas 1-st surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega verejooksujuht ühtki neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed lapspatsientide kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia (ÄLL) või lümfoblastlümfoomiga (LL) lastel Uuringus PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esimest korda diagnoositud ÄLL või LL ning kellele tehti indukatsioon-keemiaravi koos asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu, suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi fikseeritud annustes, mis olid valitud nõnda, et saavutataks annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega võrreldav ekspositsioon (vt tabel 15). Apiksabaani manustati 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaanirühmas oli ekspositsiooni kestuse mediaan 25 päeva.

Tabel 15. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas

18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kinnitatud sümptomaatilise ja asümptomaatilise mitteletaalse süvaveenitromboosi, kopsuveresoonte trombemboolia, tserebraalse venoosse siinuse tromboosi ja venoosse trombembooliaga seotud surma komposiitnäitaja. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaanirühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Suhtelise riski vähenemine ei olnud statistiliselt oluline.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja, suur verejooks, esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittesuur verejooks esines apiksabaanirühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõige sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittesuur verejooks oli väike kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaanirühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%).

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi K- vitamiini antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi fikseeritud annustes, mis olid valitud nõnda, et saavutataks annust 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega võrreldav ekspositsioon (vt tabel 16). Apiksabaani manustati 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaanirühmas oli ekspositsiooni kestuse mediaan 331 päeva.

Tabel 16. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE

Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas

18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja, Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu kriteeriumite kohaselt kinnitatud suuri ja kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse hõlmav liittulemusnäitaja, esines apiksabaanirühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad kinnitatud suurte, kliiniliselt oluliste mittesuurte ja kõigi verejooksujuhtude esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast, ravi katkestamisest kõrvaltoime, talumatuse või verejooksu tagajärjel, teatati apiksabaanirühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski ja kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada apiksabaani sisaldava võrdlusravimiga tehtud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma selleta. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste korral on apiksabaani lahustuvus piiratud ja biosaadavus vähenenud. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või mõõdukal määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt ~ 20% CV ja ~ 30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud kontsentratsioon võrreldav kontsentratsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Ekspositsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli ekspositsioon sarnane ekspositsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta tehtud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Lapsed Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (Vss) on ligikaudu 21 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapiteede kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/h ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 abil. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Eakad Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad, C oli sarnane. Neerukahjustus Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16%, 29% ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud mõju apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vastase toime vahelisele seosele. Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud apiksabaani ühekordse 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes ESRD-ga patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min / 1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 17; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min / 1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 17. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks

Sünnijärgne vanus (sugu) GFR-i eGFR-i* läviväärtus 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ± 15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ± 25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja 96 ± 22 ≥ 22 tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ± 27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ± 30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ± 22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaani kohane läviväärtus vastas eGFR-i sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui < 30% eGFR 1 standardhälbe (SD) võrra ea- ja soopõhisest GFR-i referentsvahemikust väljaspool. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min / 1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min / 1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min / 1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Uuringus, kus võrreldi 8-t kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja 8-t mõõduka maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Faktor Xa aktiivsuse vastase toime ja INR-i muutused olidkerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel võrreldavad . Apiksabaani kasutamist ei ole maksakahjustusega lastel uuritud. Sugu Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel. Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga / kaukaasia päritolu, aasia päritolu ja mustanahaliste / afroameerika päritolu isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega. Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga. Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaalu vahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Täiskasvanutel on farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi (FK/FD) toimeid apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete FD tulemusnäitajate (faktor Xa aktiivsuse vastane toime, INR, PT, aPTT) vahel hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vastase toime vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud FK/FD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga.

Apiksabaani FK/FD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vastase toime vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ning embrüo ja loote arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid peamised toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti verejooksudele kalduvusele kas vähene või suurenemiseta toime. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatlikult.

Rottidel leiti piima ja emaslooma plasma kõrge ravimisisalduse suhe (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30) võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoos Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos ja kolloidne veevaba ränidioksiid) Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumist blistrid, 10 või 14 tabletti blistris. Iga karp sisaldab 2, 6 või 12 blistrit (20, 60 või 168 tabletti).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Farmak International Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Varssavi Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1192425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026