RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZALTRAP 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 25 mg aflibertsepti* Üks viaal 4 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 100 mg aflibertsepti Üks viaal 8 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 200 mg aflibertsepti

*Aflibertsepti toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga hiina hamstri munasarjadel (CHO) K-1 põhinevas imetajarakkude ekspressioonsüsteemis.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 4 ml viaal sisaldab 0,484 mmol naatriumi, mis on 11,118 mg naatriumi, ja üks 8 ml viaal sisaldab 0,967 mmol naatriumi, mis on 22,236 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) Kontsentraat on selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZALTRAP on näidustatud kombinatsioonis irinotekaani, 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (FOLFIRI keemiaraviskeem) metastaatilise kolorektaalkartsinoomi (mKRK) raviks täiskasvanud patsientidel, kui kasvaja on resistentne oksaliplatiini sisaldava keemiaravi suhtes või progresseerub pärast seda.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

ZALTRAP’i peab manustama kasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine ZALTRAP’i soovituslik annus on 4 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, millele järgneb FOLFIRI keemiaravi. Seda tuleb lugeda üheks ravitsükliks. FOLFIRI keemiaraviskeem koosneb irinotekaanist annuses 180 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul ja foliinhappest (dl-ratseemiline) annuses 400 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul samal, 1. päeval, kasutades Y-infusioonisüsteemi, millele järgneb 5-fluorouratsiil (5-FU) annuses 400 mg/m2 intravenoosse boolusena ja seejärel 5-FU annuses 2400 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina 46 tunni jooksul.

Ravitsüklit korratakse iga 2 nädala järel.

Ravi ZALTRAP’iga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni.

Annuse kohandamine Ravi ZALTRAP’iga tuleb lõpetada järgmistel juhtudel (vt lõik 4.4):  raske hemorraagia,

 seedetrakti perforatsioon,  fistuli teke,  vererõhuravimitega adekvaatselt ravimata hüpertensioon, hüpertensiivse kriisi või hüpertensiivse entsefalopaatia teke,  südamepuudulikkus ja väljutusfraktsiooni langus,  arteriaalse trombemboolia (ATE) juhud,  4. raskusastme venoosse trombemboolia juhud (k.a kopsuarteri trombemboolia),  nefrootiline sündroom või trombootiline mikroangiopaatia (TMA),  rasked ülitundlikkusreaktsioonid (k.a bronhospasm, düspnoe, angioödeem ja anafülaksia; vt lõigud 4.3 ja 4.4),  haavade halb paranemine, mis nõuab arstlikku tähelepanu,  posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES, nimetatakse ka pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom, RPLS).

Ravi ZALTRAP’iga tuleb ajutiselt katkestada vähemalt 4 nädalat enne plaanilist kirurgiat (vt lõik 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI ravi edasilükkamine või annuse kohandamine Neutropeenia või trombotsütopeenia ZALTRAP/FOLFIRI manustamist tuleb edasi lükata, kuni (vt lõigud 4.4 ja 4.8) neutrofiilide arv on 1,5 x 109/l või trombotsüütide arv on Febriilne neutropeenia või Irinotekaani annust tuleb vähendada 15%...20% võrra neutropeeniline sepsis järgnevates tsüklites.

Kerged või mõõdukad Infusioon tuleb ajutiselt peatada kuni kerge reaktsiooni ülitundlikkusreaktsioonid taandumiseni. Kliinilise näidustuse korral võib manustada ZALTRAP’ile (k.a õhetus, lööve, kortikosteroide ja/või antihistamiinikume. nõgestõbi ja sügelus; vt lõik 4.4) Järgnevates tsüklites võib kaaluda premedikatsiooni Rasked ülitundlikkusreaktsioonid (k.a ZALTRAP/FOLFIRI raviskeem tuleb lõpetada ja rakendada bronhospasm, düspnoe, angioödeem ja asjakohast ravi. anafülaksia; vt lõigud 4.3 ja 4.4) ZALTRAP’i ravi edasilükkamine ja annuse kohandamine Hüpertensioon Ravi ZALTRAP’iga tuleb ajutiselt katkestada, kuni (vt lõik 4.4) hüpertensioon on raviga kontrolli alla saadud. Proteinuuria Ravi ZALTRAP’iga tuleb katkestada, kui proteinuuria on (vt lõik 4.4) ≥2 grammi 24 tunni kohta ja taasalustada, kui proteinuuria

FOLFIRI annuste kohandamine, kombinatsioonravis ZALTRAP’iga Raske stomatiit ja palmaar-plantaarne 5-FU boolusannust tuleb vähendada ja infusiooniannust tuleb erütrodüsesteesia sündroom. vähendada 20% võrra. Raske kõhulahtisus Irinotekaani annust tuleb vähendada 15%...20% võrra.

Irinotekaani, 5-FU ja foliinhappe muude toksiliste toimete kohta lugege vastavaid kinnitatud ravimiomaduste kokkuvõtteid.

Patsientide erirühmad

Eakad Olulise tähtsusega mKRK uuringus oli 28,2% patsientidest ≥65-aastased ja 5,4% patsientidest ≥75-aastased. Eakatel ei ole vaja ZALTRAP’i annust kohandada. Maksakahjustus Formaalseid uuringuid ZALTRAP’iga maksakahjustusega patsientidel ei ole tehtud (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed viitavad, et kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja aflibertsepti annust kohandada. Aflibertsepti manustamise kohta raske maksakahjustusega patsientidele andmed puuduvad.

Neerukahjustus Formaalseid uuringuid ZALTRAP’iga neerukahjustusega patsientidel ei ole tehtud (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed viitavad, et kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja aflibertsepti algannust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientide kohta on väga vähe andmeid, mistõttu nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Lapsed Puudub ZALTRAP’i asjakohane kasutus lastel metastaatilise kolorektaalkartsinoomi näidustusel.

Manustamisviis ZALTRAP’it peab manustama intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul. ZALTRAP’i kontsentraati ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena, sest kontsentraat on hüperosmolaalne (1000 mOsm/kg). ZALTRAP’it ei tohi manustada intravitreaalse süstina (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Iga infusioonilahuse kontsentraadiga viaal on ühekordseks kasutamiseks (ühe annusena).

Erihoiatused enne ravimi käsitsemist ja manustamist Ravimpreparaadi lahjendamise ja manustamiseks vajaliku infusioonikomplekti juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus aflibertsepti või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Silmasisene/intravitreaalne manustamine ZALTRAP’i hüperosmootsete omaduste tõttu (vt lõik 4.4).

FOLFIRI keemiaraviskeemi vastunäidustusi lugege vastavate ravimite (irinotekaan, 5-FU ja foliinhape) kinnitatud ravimiomaduste kokkuvõtetest.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hemorraagia Aflibertseptiga ravitud patsientidel on teatatud hemorraagiariski suurenemisest, k.a rasked ja mõnikord surmaga lõppenud hemorraagiajuhud (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida seedetrakti veritsuse ning muude raskete veritsuste nähtude ja sümptomite suhtes. Aflibertsepti ei tohi manustada raske hemorraagiaga patsientidele (vt lõik 4.2).

ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel on teatatud trombotsütopeeniast. Ravieelselt, enne igat aflibertsepti manustamist ja kliinilise vajaduse korral on soovitatav kontrollida vererakkude arvu (täielik diferentsiaalloendus), k.a trombotsüütide arv. ZALTRAP/FOLFIRI manustamist tuleb edasi lükata kuni trombotsüütide arv on ≥75 x 109/l (vt lõik 4.2).

Seedetrakti perforatsioon Aflibertseptiga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist, k.a surmaga lõppenud seedetrakti perforatsioon (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida seedetrakti perforatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Kui patsiendil tekib seedetrakti perforatsioon tuleb, ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Fistuli teke Aflibertseptiga ravitud patsientidel on teatatud fistuli tekkest seedetraktis ja väljaspool seedetrakti (vt lõik 4.8).

Kui patsiendil tekib fistul, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel on täheldatud 3...4. raskusastme hüpertensiooni riski tõusu (k.a hüpertensioon ja üks hüpertooniatõve juht; vt lõik 4.8). Eelnev hüpertensioon peab olema adekvaatselt ravitud enne ravi alustamist aflibertseptiga. Kui hüpertensioon ei allu adekvaatselt ravile, ei tohi ravi aflibertseptiga alustada. Soovitatav on mõõta vererõhku iga kahe nädala järel, k.a enne igat manustamist või kliinilise näidustuse korral ravi ajal aflibertseptiga. Kui ravi ajal aflibertseptiga tekib hüpertensioon, tuleb vererõhku asjakohaselt ravida ning mõõta vererõhku regulaarselt. Meditsiiniliselt märkimisväärse või raske hüpertensiooni taastekkimisel vaatamata optimaalsele ravile, tuleb ravi aflibertseptiga katkestada, kuni vererõhk on raviga kontrolli alla saadud ning järgnevates ravitsüklites tuleb aflibertsepti annust vähendada tasemele 2 mg/kg. Kui asjakohase antihüpertensiivse raviga või aflibertsepti annuse vähendamisega ei saada vererõhku kontrolli alla, tekib hüpertensiivne kriis või hüpertensiivne entsefalopaatia, tuleb ravi aflibertseptiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2). Hüpertensioon võib põhjustada kaasuva südame-veresoonkonna haiguse ägenemist. Ravides ZALTRAP’iga patsiente, kellel on varasem kliiniliselt oluline südame-veresoonkonna haigus, nt südame isheemiatõbi või südame paispuudulikkus, peab olema ettevaatlik. Patsiente, kellel on III või IV klassi südame paispuudulikkus NYHA klassifikatsiooni alusel, ei tohi ZALTRAP’iga ravida.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne ZALTRAP’i kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Südamepuudulikkus ja väljutusfraktsiooni langus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel on teatatud südamepuudulikkusest ja väljutusfraktsiooni langusest. ZALTRAP’iga ravitavatel patsientidel peab kaaluma südame vasaku vatsakese talitluse hindamist ravieelselt ja perioodiliselt ravi ajal. Patsiente peab jälgima südamepuudulikkuse ja väljutusfraktsiooni languse nähtude ja sümptomite suhtes. Kui patsiendil tekib südamepuudulikkus ja väljutusfraktsiooni langus, tuleb ravi ZALTRAP’iga lõpetada.

Tromboosi- ja embooliajuhud Arteriaalse trombemboolia juhud (ATE) Aflibertseptiga ravitud patsientidel on täheldatud ATE juhte (k.a transitoorne ajuisheemia, tserebrovaskulaarsed haigusjuhud, stenokardia, intrakardiaalne tromb, müokardiinfarkt, arteriaalne emboolia ja isheemiline koliit; vt lõik 4.8).

Kui patsiendil tekib ATE, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Venoosse trombemboolia juhud (VTE) Aflibertseptiga ravitud patsientidel on teatatud VTE juhtudest, k.a süvaveenitromboos (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (harva surmaga lõppenud), (vt lõik 4.8).

Kui patsiendil tekib eluohtlik (4. raskusastme) trombemboolia (k.a kopsuarteri trombemboolia), tuleb ravi ZALTRAP’iga lõpetada (vt lõik 4.2). 3. raskusastme SVT-ga patsiendid peavad saama antikoagulantravi vastavalt kliinilisele näidustusele ning jätkama ravi aflibertseptiga. Kordumisel, vaatamata antikoagulantravile, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada. 3. või madalama raskusastme trombembooliaga patsiente peab hoolikalt jälgima. Proteinuuria Aflibertseptiga ravitud patsientidel on täheldatud rasket proteinuuriat, nefrootilist sündroomi ja trombootilist mikroangiopaatiat (TMA), (vt lõik 4.8).

Proteinuuria teket või süvenemist peab kontrollima iga kord enne aflibertsepti manustamist testribaga mõõtes ja (või) uriini valgu/kreatiniini suhte (UPCR, urine proteiin/creatinine ratio) alusel. Patsientidel, kelle uriini testribaanalüüsis on valk ≥2+ või uriini valgu/kreatiniini suhe on >1 või valgu/kreatiniini suhe (PCR, protein/creatinine ratio) on >100 mg/mmol, tuleb koguda ööpäevane uriin. Kui proteinuuria on ≥2 g/24 h, tuleb ravi aflibertseptiga katkestada ning taasalustada, kui proteinuuria on <2 g/24 h. Taastekkel tuleb manustamine katkestada kuni proteinuuria on <2 g/24 h ning vähendada siis annust tasemele 2 g/kg. Kui patsiendil tekib nefrootiline sündroom või TMA, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Neutropeenia ja neutropeenilised tüsistused ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel on täheldatud neutropeeniliste tüsistuste (febriilse neutropeenia ja neutropeenilise infektsiooni) kõrgemat tekkesagedust (vt lõik 4.8). Ravieelselt ja iga kord enne aflibertsepti manustamist on soovitatav kontrollida vererakkude arvu koos diferentsiaalloendusega. ZALTRAP/FOLFIRI manustamist tuleb edasi lükata kuni neutrofiilide arv on ≥1,5 x 109/l (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel on suurem oht neutropeeniliste tüsistuste tekkeks, võib ≥3. raskusastme neutropeenia esmakordsel tekkimisel kaaluda ravi G-CSF-iga koos edasise sekundaarse profülaktikaga.

Kõhulahtisus ja dehüdratsioon ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel on täheldatud raske kõhulahtisuse kõrgemat esinemissagedust (vt lõik 4.8).

Peab kohandama FOLFIRI ravimite annuseid, manustama kõhulahtisusevastaseid ravimeid ja asendama vedelikukao vastavalt vajadusele.

Ülitundlikkusreaktsioonid Olulise tähtsusega mKRK uuringus patsientidega teatati rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8).

Raske ülitundlikkusreaktsiooni (k.a bronhospasm, düspnoe, angioödeem ja anafülaksia) korral tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada ja rakendada asjakohast ravi (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka ülitundlikkusreaktsiooni (k.a õhetus, lööve, nõgestõbi ja sügelus) korral ZALTRAP’ile tuleb ravi aflibertseptiga ajutiselt katkestada kuni reaktsiooni taandumiseni. Kliinilisel näidustusel võib alustada ravi kortikosteroidide ja/või antihistamiinikumidega. Järgnevates ravitsüklites võib kaaluda premedikatsiooni kortikosteroidide ja/või antihistamiinikumidega (vt lõik 4.2). Eelnevate ülitundlikkusreaktsioonidega patsientide edasisel ravil peab olema ettevaatlik, sest mõnedel patsientidel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioonide kordumist vaatamata premedikatsioonile, k.a kortikosteroidid. Haavade halb paranemine Loommudelites kahjustas aflibertsept haavade paranemist (vt lõik 5.3).

Teatatud on võimalikust haavade halvast paranemisest (dehistsents, anastomoosi leke) aflibertsepti mõjul (vt lõik 4.8). Aflibertsepti manustamine tuleb peatada vähemalt 4 nädalat enne plaanilist kirurgiat.

Ravi aflibertseptiga ei ole soovitatav alustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast suuremat kirurgilist operatsiooni ja mitte enne kui operatsioonihaav on täielikult paranenud. Väiksemate kirurgiliste toimingute korral, nt tsentraalse veenikanüüli paigaldus, biopsia ja hamba eemaldamine, võib ravi aflibertseptiga alustada või taasalustada, kui haav on täielikult paranenud. Patsientidel, kelle halvasti paranev haav nõuab arstlikku vahelesegamist, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Lõualuu osteonekroos Zaltrap’iga ravitud kasvajaga patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Mõned patsiendid olid saanud või said kaasuvat ravi bisfosfonaatidega, mille teadaolev risk on lõualuu osteonekroos. Zaltrap’i ja intravenoosselt manustatavate bisfosfonaatide samaaegsel või järjestikusel manustamisel peab olema ettevaatlik. Invasiivsed hambaraviprotseduurid on samuti teadaolev ohutegur. Enne ravi alustamist Zaltrap’iga peab kaaluma hammaste arstlikku kontrolli või preventiivset hambaravi. Intravenoosselt manustatavate bisfosfonaatidega ravitavatel või eelnevalt ravitud patsientidel peab võimalusel vältima invasiivseid hambaraviprotseduure (vt lõik 4.8). Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) Olulise tähtsusega III faasi uuringus ei teatatud PRES-ist mKRK-ga patsientidel. Teistes uuringutes teatati PRES-ist patsientidel, kes said monoteraapiat aflibertseptiga või kombinatsioonis muulaadse keemiaraviga (vt lõik 4.8). PRES võib avalduda vaimse seisundi häiretena, krampide, iivelduse, oksendamise, peavalu või nägemishäiretena. PRES diagnoosi kinnitab magnetresonantsuuring (MRI).

Kui patsiendil tekib PRES, tuleb ravi aflibertseptiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Eakad Eakatel patsientidel vanuses ≥65 aastat oli suurem oht kõhulahtisuse, pööritustunde, asteenia, kaalulanguse ja dehüdratsiooni tekkeks. Soovitatav on hoolikas jälgimine, et kiiresti avastada ja ravida kõhulahtisuse ja dehüdratsiooni nähte ja sümptomeid ning minimeerida võimalikku ohtu (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientide ravi kohta aflibertseptiga on väga vähe andmeid. Aflibertsepti annust ei pea kohandama (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2)

Sooritusvõime ja kaasuvad haigused Halva ravitulemuse tõenäosus on suurem patsientidel, kelle sooritusvõime on ≥2 ECOG määratluse alusel või kellel on olulisi kaasuvaid haigusi, ning neid peab hoolikalt jälgima kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Intravitreaalne manustamine mitteametlikul näidustusel ZALTRAP on hüperosmootne lahus, mis ei sobi silmasiseseks manustamiseks. ZALTRAP’i ei tohi manustada intravitreaalse süstena (vt lõik 4.3).

ZALTRAP sisaldab naatriumi Ravim sisaldab kuni 22 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,1% WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja uuringutevahelises võrdluses ei ilmnenud ühtki ravimitevahelist farmakokineetilist koostoimet aflibertsepti ja FOLFIRI skeemi ravimite vahel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/naiste kontratseptsioon Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada rasedusest hoidumist ravi ajal ZALTRAP’iga ning neid tuleb teavitada võimalikust ohust lootele. Rasestumisvõimelised naised, keda ravitakse ZALTRAP’iga, peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 3 kuud pärast viimase annuse manustamist. Rasedus Aflibertsepti kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Angiogenees on loote arengus kriitilise tähtsusega, mistõttu angiogeneesi pidurdumine ZALTRAP’i mõjul võib kahjustada rasedust. ZALTRAP’i võib kasutada ainult siis, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski raseduse ajal. Ravi ajal ZALTRAP’iga rasestunud patsienti peab teavitama võimalikust ohust lootel.

Imetamine ZALTRAP’i mõju rinnapiima tekkele, selle eritumist rinnapiimaga või mõju imetatavale lapsele ei ole uuritud. Ei ole teada, kas aflibertsept eritub rinnapiima. Ohtu rinnapiimaga toidetavatele lastele ei saa välistada. Peab otsustama, kas lõpetada rinnapiimaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi ZALTRAP’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Loomkatsete põhjal ahvidega on meeste ja naiste fertiilsuse langus ravi ajal aflibertseptiga tõenäoline (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZALTRAP’il ei ole toimet või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui patsientidel tekivad sümptomid, mis mõjutavad nende nägemist, kontsentreerumis- või reaktsioonivõimet, peab neile soovitama mitte juhtida autot või käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte ZALTRAP’i ohutust kombinatsioonis FOLFIRI-ga hinnati 1216 varem ravitud metastaatilise kolorektaalkartsinoomiga patsiendil III faasi uuringus, milles 611 patsienti raviti ZALTRAP’iga annuses 4 mg/kg iga kahe nädala järel (üks tsükkel) ja 605 patsienti said platseebot koos FOLFIRI keemiaraviga. Ravi kestuse mediaan ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel oli 9 tsüklit. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed, esinemissagedus ≥20%), millest teatati vähemalt 2% rohkem ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi korral kui platseebo/FOLFIRI raviskeemi korral, olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) leukopeenia, diarröa, neutropeenia, proteinuuria, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse tõus, stomatiit, väsimus, trombotsütopeenia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus, hüpertensioon, kehakaalu langus, söögiisu vähenemine, ninaverejooks, kõhuvalu, düsfoonia, kreatiniini tõus vereseerumis ja peavalu (vt Tabel 1). Kõige sagedasemad 3…4. raskusastme reaktsioonid (esinemissagedus ≥5%), millest teatati ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi korral vähemalt 2% rohkem kui platseebo/FOLFIRI raviskeemi korral, olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) neutropeenia, diarröa, hüpertensioon, leukopeenia, stomatiit, väsimus, proteinuuria ja asteenia (vt Tabel 1). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid ZALTRAP/FOLFIRI ravi lõpetamiseni ≥1% patsientidest, olid vaskulaarsed häired (3,8%), k.a hüpertensioon (2,3%), infektsioonid (3,4%), asteenia/väsimus (1,6%, 2,1%), diarröa (2,3%), dehüdratsioon (1%), stomatiit (1,1%), neutropeenia (1,1%), proteinuuria (1,5%) ja kopsuarteri trombemboolia (1,1%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga patsientidel, võrreldes platseebo/FOLFIRI ravi saanud patsientidega, vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja sageduskategooriatele. Tabelis 1 olevad kõrvaltoimed on määratletud mistahes kliinilise kõrvaltoime või laboratoorse näitaja kõrvalekaldena, mille (kõikide raskusastmete) esinemissagedus mKRK uuringu aflibertsepti ravirühmas oli ≥2% kõrgem kui platseeborühmas, k.a need, mis nimetatud lävendväärtust ei ületanud, kuid vastasid anti-VEGF klassile ning ilmnesid mistahes aflibertsepti uuringus. Kõrvaltoimete intensiivsus on määratletud vastavalt NCI CTC versioonile 3.0 (≥3. raskusaste lühendina ≥3 G). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused hõlmavad kõiki raskusastmeid ja on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati ZALTRAP/FOLFIRI ravi saanud patsientidel mKRK uuringus Organsüsteemi Kõrvaltoime klass Esinemissageduse Kõik raskusastmed ≥3. raskusastmega kategooria Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioon (1) Infektsioon (1) Sage Neutropeeniline infektsioon/sepsis Neutropeeniline infektsioon/sepsis Aeg-ajalt Kuseteede infektsioon

Organsüsteemi Kõrvaltoime klass Esinemissageduse Kõik raskusastmed ≥3. raskusastmega kategooria Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia (2) Leukopeenia (2) Sage Febriilne neutropeenia Febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus (1) Aeg-ajalt Ülitundlikkus (1) Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus Sage Dehüdratsioon (1) Dehüdratsioon (1) Südame häired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Harv Väljutusfraktsiooni langus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Peavalu Aeg-ajalt PRES (1),(4) PRES (1),(4) Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon (1) Hüpertensioon Sage Arteriaalne trombemboolia (1) Arteriaalne trombemboolia (1) Teadmata Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düspnoe Sage Orofarüngeaalne valu Aeg-ajalt Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Diarröa (1) Diarröa (1) Sage Pärasoole verejooks Kõhuvalu

Organsüsteemi Kõrvaltoime klass Esinemissageduse Kõik raskusastmed ≥3. raskusastmega kategooria Aeg-ajalt Seedetrakti perforatsioon (1) Seedetrakti perforatsioon (1) Maksa ja sapiteede häired Väga sage ASAT tõus (2) Sage ASAT tõus (2) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Palmaarplantaarse erütrodüsesteesia Sage Naha hüperpigmentatsioon Palmaarplantaarse erütrodüsesteesia Aeg-ajalt Haavade halb paranemine (1) Haavade halb paranemine (1) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Väga sage Proteinuuria (1),(3) Sage Proteinuuria (1),(3) Aeg-ajalt Nefrootiline sündroom (1) Nefrootiline sündroom (1) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Asteeniline seisund Asteeniline seisund Märkus: kõrvaltoimed on teatatud vastavalt MedDRA versioonile MEDDRA13.1 ja raskusastmed vastavalt NCI CTC versioonile 3.0 (1) Vt “Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” selles lõigus (2) Põhinevad laboratoorsetel näitajatel (protsent patsientidest, kellel hinnati laboratoorseid näitajaid) (3) Kogutud kliinilised ja laboratoorsed andmed (4) Ei täheldatud mCRC uuringus; PRES-i täheldati teistes uuringutes, kus patsiendid said aflibertsepti monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste keemiaravi skeemidega,mitte FOLFIRI-ga Olulise tähtsusega mKRK uuringus tekkisid aneemia, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, alopeetsia, alkaalse fosfataasi tõus ja hüperbilirubineemia ≥20% patsientidest. Neid oli uuringurühmades samavõrra ning rühmadevaheline erinevus ei ületanud suurema tekkesageduse piirväärtust ≥2% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi jaoks. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hemorraagia ZALTRAP’iga ravitud patsientidel on kõrgem risk hemorraagia tekkeks, k.a rasked ja mõnikord surmaga lõppevad hemorraagiajuhud. Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati veritsus-/hemorraagiaepisoodidest (kõik raskusastmed) 37,8% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 19,0% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Kõige sagedasem veritsuse vorm oli kerge ninaverejooks (1...2. raskusaste), mis tekkis 27,7% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme hemorraagiast, k.a seedetrakti verejooks, hematuuria ja protseduurijärgne hemorraagia, teatati 2,9% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,7% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Teistes uuringutes on ZALTRAP’iga ravitud patsientidel tekkinud raske intrakraniaalne hemorraagia ja kopsuhemorraagia/hemoptüüs, sh surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.4).

Seedetrakti perforatsioon ZALTRAP’iga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist, k.a surmaga lõppenud seedetrakti perforatsioon. Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati seedetrakti perforatsioonist (kõik raskusastmed) 3 patsiendil 611-st (0,5%), keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga ja 3 patsiendil 605-st (0,5%), keda raviti platseebo/FOLFIRI raviskeemiga. Kõigil 3 patsiendil (0,5%), keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga ja 2 patsiendil, keda raviti platseebo/FOLFIRI raviskeemiga, tekkis 3...4. raskusastme seedetrakti perforatsioon. Kõikide platseebokontrolliga III faasi kliiniliste uuringute (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) kohta oli seedetrakti perforatsiooni (kõik raskusastmed) tekkesagedus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 0,8% ja platseebot saanud patsientidel 0,3%. 3...4. raskusastme seedetrakti perforatsioon tekkis 0,8% ZALTRAP’iga ravitud patsientidest ja 0,2% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Fistuli teke ZALTRAP’iga ravitud patsientidel on täheldatud fistuli teket nii seedetraktis kui ka teistes paikmetes. Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati fistuli (anaalne, enterovesikaalne, enterokutaanne, kolovaginaalne, intestinaalne piirkond) tekkest 9 patsiendil 611-st (1,5%), keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga ja 3 patsiendil 605-st (0,5%), keda raviti platseebo/FOLFIRI raviskeemiga. 3. raskusastme seedetrakti fistuli teket täheldati kahel ZALTRAP’iga (0,3%) ravitud patsiendil ja 1 platseebot saanud patsiendil (0,2%). Platseebokontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) oli fistuli (kõik raskusastmed) tekkesagedus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 1,1% ja platseebot saanud patsientidel 0,2%. 3...4. raskusastme fistul tekkis 0,2% ZALTRAP’iga ravitud patsientidest ja 0,1% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Hüpertensioon Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati hüpertensioonist (kõik raskusastmed) 41,2% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 10,7% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga ravitud patsientidel on täheldatud 3...4. raskusastme hüpertensiooni (sh hüpertensioon ja üks essentsiaalse hüpertensiooni juht) suurenenud riski. 3. raskusastme hüpertensiooni (vajab olemasoleva antihüpertensiivse ravi kohandamist või ravi enam kui ühe ravimiga) täheldati 1,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 19,1% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 4. raskusastme hüpertensiooni (hüpertensiivne kriis) täheldati ühel ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsiendil (0,2%). 54% 3...4. raskusastme hüpertensiooni juhtudest ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidel algas esimese kahe ravitsükli ajal (vt lõik 4.4). Tromboosi ja emboolia juhud Arteriaalse trombemboolia juhud Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega täheldati arteriaalse trombemboolia juhte (k.a transitoorne ajuisheemia, tserebrovaskulaarne haigusjuht, stenokardia, intrakardiaalne tromb, müokardiinfarkt, arteri emboolia ja isheemiline koliit) 2,6% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme juhud tekkisid 11 patsiendil, keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga (1,8%) ja 3 patsiendil, keda raviti platseebo/FOLFIRI skeemiga (0,5%). Platseebokontrolliga, III faasi kliinilistes uuringutes (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) oli arteriaalse trombemboolia juhtude (kõik raskusastmed) tekkesagedus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 2,3% ja platseebot saanud patsientidel 1,7%. 3...4. raskusastme arteriaalse trombemboolia juhud tekkisid 1,7% ZALTRAP’iga ravitud patsientidest ja 1,0% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Venoosse trombemboolia juhud Venoosse trombemboolia juhtude hulka kuuluvad süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia. Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega tekkisid mistahes raskusastme venoosse trombemboolia juhud 9,3% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 7,3% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme venoosse trombemboolia juhud tekkisid 7,9% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 6,3% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest.

Kopsuarteri trombemboolia tekkis 4,6% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 3,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Kolmes platseebokontrolliga, III faasi kliinilises uuringus (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) oli venoosse trombemboolia (kõik raskusastmed) tekkesagedus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 7,1% ja platseebot saanud patsientidel 7,1%.

Proteinuuria Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati proteinuuriast (kliiniliste ja laboratoorsete andmete põhjal) 62,2% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 40,7% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme proteinuuriat tekkis 7,9% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,2% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Nefrootiline sündroom tekkis 2 ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsiendil (0,5%) ja ei ühelgi platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsiendil. Ühel ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsiendil, kellel oli proteinuuria ja hüpertensioon, diagnoositi trombootiline mikroangiopaatia. Kolmes platseebokontrolliga, III faasi kliinilises uuringus (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) oli nefrootilise sündroomi tekkesagedus ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 0,5% ja platseebot saanud patsientidel 0,1% (vt lõik 4.4). Neutropeenia ja neutropeenilised tüsistused Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati neutropeeniast (kõik raskusastmed) 67,8% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 56,3% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme neutropeeniat täheldati 36,7% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 29,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Kõige sagedasem 3....4. raskusastme neutropeeniline tüsistus oli febriilse neutropeenia teke 4,3% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,7% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme neutropeeniline infektsioon/sepsis tekkis 1,5% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,2% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest (vt lõik 4.4). Infektsioonid Infektsioonid, k.a kuseteede infektsioonid, nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid, pneumoonia, kateetri infektsioon ja hambainfektsioon, tekkisid sagedamini ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidel (kõik raskusastmed: 46,2%; 3...4. raskusaste: 12,3%) kui platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidel (kõik raskusastmed: 32,7%; 3...4. raskusaste: 6,9%). Diarröa ja dehüdratsioon Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega täheldati diarröad (kõik raskusastmed) 69,2% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 56,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. Dehüdratsiooni (kõik raskusastmed) täheldati 9,0% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 3,0% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme diarröad täheldati 19,3% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 7,8% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest. 3...4. raskusastme dehüdratsioonist teatati 4,3% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 1,3% platseebo/FOLFIRI raviskeemid patsientidest (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega täheldati raskekujulisi ülitundlikkusreaktsioone (kõik raskusastmed) 0,3% ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidest ja 0,5% platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidest (vt lõik 4.4). Haavade halb paranemine Ravi ZALTRAP’iga võib olla seotud haavade halva paranemisega (haava dehistsents, anastomoosi leke). Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega teatati haavade halvast paranemisest 3 patsiendil, keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga (0,5%) ja 5 patsiendil (0,8%), keda raviti platseebo/FOLFIRI raviskeemiga (0,8%). 3. raskusastme tüsistunud haavaparanemist täheldati 2 patsiendil, keda raviti ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemiga (0,3%) ja ei täheldatud ühelgi platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidel. Kolmes platseebokontrolliga, III faasi kliinilises uuringus (kolorektaal-, pankrease- ja kopsuvähi populatsioonid) oli tüsistunud haavaparanemise sagedus (kõik raskusastmed) ZALTRAP’iga ravitud patsientidel 0,5% ja platseebot saanud patsientidel 0,4% (vt lõik

4.4). 3...4. raskusastme tüsistunud haavaparanemine tekkis 0,2% ZALTRAP’iga ravitud patsientidest ja ühelgi platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) Olulise tähtsusega III faasi kliinilises uuringus mKRK patsientidega ei teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomist. Teistes uuringutes teatati posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomist patsientidel, kes said ZALTRAP’i monoteraapiana (0,5%) ja kombinatsioonis teiste keemiaravi skeemidega (vt lõik 4.4). Täiendavad kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalde (kõik raskusastmed), millest teatati ≥5% erinevusega ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidel, võrreldes platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidega. ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi patsientidel teatati järgmistest kõrvaltoimetest ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest (kõik raskusastmed) ≥5% erinevusega platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidega võrreldes (esinemissageduse vähenemises järjekorras): leukopeenia (kõik raskusastmed: 78,3% vs 72,4%; 3...4. raskusaste: 15,6% vs 12,2%), ASAT tõus (kõik raskusastmed: 57,5% vs 50,2%; 3...4. raskusaste: 3,1% vs 1,7%), stomatiit (kõik raskusastmed: 50,1% vs 32,9%; 3...4. raskusaste: 12,8 vs 4,6%), väsimus (kõik raskusastmed: 47,8% vs 39,0%; 3...4. raskusaste: 12,6% vs 7,8%), trombotsütopeenia (kõik raskusastmed: 47,4% vs 33,8%; 3...4. raskusaste: 3,3% vs 1,7%), ALAT tõus (kõik raskusastmed: 47,3% vs 37,1%; 3...4. raskusaste: 2,7% vs 2,2%), söögiisu langus (kõik raskusastmed: 31,9% vs 23,8%; 3...4. raskusaste: 3,4% vs 1,8%), kehakaalu langus (kõik raskusastmed: 31,9% vs 14,4%; 3...4. raskusaste 2,6% vs 0,8%), düsfoonia (kõik raskusastmed 25,4% vs 3,3%; 3...4. raskusaste: 0,5% vs 0), peavalu (kõik raskusastmed: 22,3% vs 8,8%; 3...4. raskusaste: 1,6% vs 0,3%), asteenia (kõik raskusastmed: 18,3% vs 13,2%; 3...4. raskusaste: 5,1% vs 3,0%), palmaarplantaarse erütrodüsesteesia sündroom (kõik raskusastmed: 11,0% vs 4,3%; 3...4. raskusaste: 2,8% vs 0,5%) ja naha pigmentatsioon ( kõik raskusastmed: 8,2% vs 2,8%; 3...4. raskusaste: 0 vs 0). Lapsed Ohutus lastel ei ole tõestatud.

Teised eripopulatsioonid Eakad Olulise tähtsusega mKRK uuringu ZALTRAP/FOLFIRI raviskeemi 611 patsiendist olid 172 patsienti (28,2%) ≥65...<75-aastased ning 33 (5,4%) olid ≥75-aastased. Eakatel patsientidel (≥65 aastased) on suurem tõenäosus kõrvaltoimete tekkeks. Diarröa, pööritustunde, asteenia, kehakaalu languse ja dehüdratsiooni esinemissagedus oli eakatel patsientidel ≥5% suurem kui noorematel patsientidel. Eakaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida diarröa ja võimaliku dehüdratsiooni tekke suhtes (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Kolmes III faasi platseebokontrolliga uuringus olid kõrvaltoimed ZALTRAP’iga ravitud, kerge neerukahjustusega patsientidel (n=352) võrreldavad ilma neerukahjustuseta patsientide (n=642) omadega. ZALTRAP’iga raviti piiratud arvul (n=49) patsiente, kellel oli uuringueelne mõõdukas/raske neerukahjustus. Nendel patsientidel olid mitterenaalsed kõrvaltoimed võrreldavad neerukahjustuseta patsientide omadega, v.a dehüdratsiooni (kõikides raskusastmetes) >10% kõrgem esinemissagedus (vt lõik 4.4). Immunogeensus ZALTRAP võib olla immunogeenne nagu kõik terapeutilised proteiinid.

Ravimivastaste antikehade leidu madalas tiitris vastusena ravile (pärast lähteseisundit) täheldati ravimivastaste antikehade uuringu põhjal kõikides kliinilistes uuringutes nii platseebot saanud kui ZALTRAP’iga ravitud patsientidel samaväärse tekkesagedusega (vastavalt 3,3% ja 3,8%). Ühelgi patsiendil ei tuvastatud antikehade kõrget tiitrit vastusena aflibertseptile. Neutraliseerivad antikehad leiti seitsmeteistkümnel (17) ZALTRAP’iga ravitud patsiendil (1,6%) ja kahel (2) platseebot saanud patsiendil (0,2%). Olulise tähtsusega uuringus mKRK patsientidega leiti ravimivastaseid antikehi

rohkem platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidel (18/526 (3,4%) kui ZALTRAP/FOLFIRI patsientidel (8/521 (1,5%)). Neutraliseerivaid antikehi tekkis samuti rohkem platseebo/FOLFIRI raviskeemi patsientidel (2/526 (0,38%) kui ZALTRAP/FOLFIRI patsientidel (1/521 (0,19%)). Immunogeensusuuringu positiivse leiuga patsientidel ei täheldatud mõju aflibertsepti farmakokineetilisele profiilile.

Arvestades ravimivastaste antikehade uuringutulemuste samaväärsust platseebot saanud ja ZALTRAP’iga ravitud patsientidel, on tegeliku immunisatsiooni teke ZALTRAP’ile nende uuringute põhjal tõenäoliselt ülehinnatud. Immunogeensuse andmed on väga sõltuvad uuringumeetodi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Lisaks võivad mitmed faktorid, nt proovide käsitlemine, proovide võtmise aeg, kaasuvad ravimid ja kaasuv haigus mõjutada positiivse antikehade leiu esinemissagedust. Seetõttu võib ZALTRAP’i vastaste antikehade esinemissageduse võrdlemine teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ei ole andmeid aflibertsepti ohutuse kohta manustamisel annustes, mis ületavad 7 mg/kg iga 2 nädala järel või 9 mg/kg iga 3 nädala järel. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed nende annustega olid sarnased terapeutiliste annuste puhul täheldatutega. ZALTRAP’i üleannustamisele ei ole antidooti. Üleannustamise juhtumite korral tuleb rakendada toetavaid meetmeid, eriti proteinuuria ja hüpertensiooni jälgimise ja ravi osas. Patsient peab jääma hoolika meditsiinilise järelvalve alla, et jälgida mistahes kõrvaltoimete teket (vt lõik 4.8).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX44

Toimemehhanism Vaskulaarse endoteeli kasvufaktorid A ja B (VEGF-A, VEGF-B) ning platsentaarne kasvufaktor (PlGF) on angiogeneesifaktorite VEGF perekonna liikmed, mis võivad olla tugevatoimelisteks mitogeenseteks, kemotaktilisteks ja veresoonte läbilaskvust mõjutavateks faktoriteks endoteeli rakkudele. VEGF-A toimib kahe türosiini kinaasi retseptori –VEGFR-1 ja VEGFR-2 – vahendusel, mida leidub endoteelirakkude pinnal. PlGF ja VEGF-B seonduvad ainult retseptoriga VEGFR-1, mida leidub ka leukotsüütide pinnal. Nende retseptorite ülemäärane aktivatsioon VEGF-A mõjul võib põhjustada patoloogilist neovaskularisatsiooni ja veresoonte ülemäärast läbilaskvust. Aflibertsept, mida teaduskirjanduses tuntakse ka nime all VEGF TRAP, on rekombinantne fusioonvalk, mis koosneb inimese VEGF retseptorite 1 ja 2 rakuväliste domeenide VEGF –iga seonduvatest osadest, liidetult inimese IgG1 Fc-osaga. Aflibertsepti toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga hiina hamstri munasarjadel (CHO) K-1 põhinevas imetajarakkude ekspressioonsüsteemis. Aflibertsept on dimeerne glükoproteiin, mille valgulise osa molekulkaal on 97 kilodaltonit (kDa) ja glükosüülosa moodustab täiendavad 15% molekulmassist, andes tulemuseks molekulaarse kogumassi 115 kDa.

Aflibertsept toimib lahustuva libaretseptorina, mis seondub VGEF-A-ga kõrgema afiinsusega kui selle loomulik retseptor ning samuti PlGF ja VEGF-B vastavate liganditega. Toimides ligandipüünisena,

hoiab aflibertsept ära endogeensete ligandite seondumise nende retseptoritega ning blokeerib seeläbi signaali edastamise retseptorite vahendusel.

Aflibertsept blokeerib VEGF retseptorite aktiveerumise ja endoteelirakkude proliferatsiooni ning pärsib seetõttu uute veresoonte kasvu, mis varustaksid kasvajarakke hapniku ja toitainetega.

Aflibertsept seondub inimese VEGF-A-ga (tasakaalu dissotsiatsioonikonstant K VEGF-A jaoks on 0,5 pM ja VEGF-A jaoks 0,36 pM), inimese PlGF-iga (K PlGF jaoks on 39 pM) ja inimese VEGF- 121 D B-ga (K 1,92 pM), moodustades stabiilse inertse kompleksi, millel ei ole mõõdetavat bioloogilist D aktiivsust. Farmakodünaamilised toimed Aflibertsepti manustamine kseno- või allosiirdatud kasvajaga hiirele pidurdas mitut liiki kasvajate kasvu. Kliiniline efektiivsus ja ohutus ZALTRAP’i efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud, topeltpimemeetodil, platseebokontrolliga uuringus metastaatilise kolorektaalkartsinoomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud oksaliplatiinil põhinevat keemiaravi koos bevatsizumabiga või ilma. Kokku 1226 patsienti jagati juhuvalikuna suhtes 1:1 saama ravi ZALTRAP’iga (N=612; 4 mg/kg 1-tunnise intravenoosse infusioonina 1. päeval) või platseebot (N=614), mõlemad kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja irinotekaaniga (FOLFIRI: irinotekaan 180 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul ja foliinhape (dl-ratseemiline) annuses 400 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul samal, 1. päeval, kasutades Y-infusioonisüsteemi, millele järgneb 5-FU annuses 400 mg/m2 intravenoosse boolusena ja seejärel 5-FU annuses 2400 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina 46 tunni jooksul. Kummaski uuringuhaaras korrati ravitsükleid iga 2 nädala järel. Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Määratud ravi kihitati ECOG klassifikatsioonil põhineva sooritusvõime alusel (0 versus 1 versus 2) ja vastavalt varasemale ravile bevatsizumabiga (jah või ei). Kummagi ravihaara demograafilised näitajad olid hästi tasakaalustatud (vanus, rass, sooritusvõime ECOG klassifikatsiooni alusel ja varasem ravi bevatsizumabiga). Uuringusse kaasatud 1226 patsiendi mediaanne vanus oli 61 aastat, 58,6% olid mehed, 97,8% sooritusvõime ECOG klassifikatsiooni alusel oli 0 või 1 ja 2,2% oli sooritusvõime 2. 1226 randomiseeritud patsiendist oli eelnevalt saanud oksaliplatiinil põhinevat keemiaravi metastaatilise haiguse raviks 89,4% platseebo/FOLFIRI ravihaaras ja 90,2% ZALTRAP/FOLFIRI ravihaaras. Ligikaudu 10% patsientidest (10,4% platseebo/FOLFIRI rühmas ja 9,8% ZALTRAP/FOLFIRI rühmas) olid eelnevalt saanud oksaliplatiinil põhinevat adjuvantset keemiaravi ning nende haigus oli progresseerunud adjuvantse keemiaravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõpetamist. Oksaliplatiinil põhinevat keemiaravi kombinatsioonis bevatsizumabiga olid saanud 373 patsienti (30,4%). ZALTRAP/FOLFIRI ja platseebo/FOLFIRI võrdleva efektiivsuse koondtulemused on esitatud Joonisel 1 ja Tabelis 2.

Joonis 1. Üldine elulemus (kuud); Kaplan-Meieri kõverad ravihaarade kohta, ravikavatsuslik

Tabel 2. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajada, ravikavatsuslik populatsioon (ITT) Üldine elulemus (OS) Surmajuhtude arv, n (%) 460 (74,9%) 403 (65,8%) Mediaanne üldine elulemus kuudes (95% CI) 12,06 (11,07...13,08) 13,50 (12,52...14,95) Kihitatud riskide suhe (95% CI) 0,817 (0,714...0,935) p-väärtus kihitatud logaritmilises astaktestis Progressioonivaba elulemus (PFS)b Juhtude arv, n (%) 454 (73,9%) 393 (64,2%) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 4,67 (4,21 to 5,36) 6.90 (6.51 to 7.20) Kihitatud riskide suhe (95% CI) 0,758 (0,661 to 0,869) p-väärtus kihitatud logaritmilises astaktestis Üldine ravivastuse määr (CR+PR), % (95% CI)c 11,1 (8,5...13,8) 19,8 (16,4...23,2) p-väärtus kihitatud Cochran-Mantel-Haenszel testis 0,0001 a kihitatud ECOG klassifikatsioonil põhineva sooritusvõime alusel (0 versus 1 versus 2) ja eelneva ravi alusel bevatsizumabiga (jah või ei). b PFS (põhineb sõltumatu hindamiskomitee (IRC) hinnangul kasvaja kohta: olulise erinevuse lävendväärtuseks on määratud 0,0001 c Üldine objektiivne ravivastuse määr IRC hinnangul

Teostati üldise elulemuse (OS) ja progressioonivaba elulemuse (PFS) analüüsid kihitamisfaktorite alusel. Varasemalt bevatsizumabiga ravitud patsientidel oli ZALTRAP/FOLFIRI mõju üldisele elulemusele madalam kui varasemalt bevatsizumabiga ravimata patsientidel ilma täheldatud heterogeenuseta ravitoimes (mitteolulise koostoime test). Tulemused sõltuvalt eelnevast ravist bevatsizumabiga on kokkuvõtvalt esitatud Tabelis 3.

Tabel 3. OS ja PFS sõltuvalt eelnevast ravist bevatsizumabigaa, ravikavatsuslik populatsioon (ITT)

Üldine elulemus (OS) Eelnevalt bevatsizumabiga ravitud patsiendid, n (%) Mediaanne OS kuudes (95% CI) 11,7 (9,96...13,77) 12.5 (10,78...15,47) Riskide suhe (95% CI) 0,862 (0,676...1,100) Eelnevalt bevatsizumabiga ravimata patsiendid, n (%) Mediaanne OS kuudes (95% CI) 12,4 (11,17...13,54) 13,9 (12,72...15,64) Riskide suhe (95% CI) 0,788 (0,671...0,925) Progressioonivaba elulemus (PFS) Eelnevalt bevatsizumabiga ravitud patsiendid, n (%) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 3,9 (3,02...4,30) 6,7 (5,75...8,21) Riskide suhe (95% CI) 0,661 (0,512...0,852) Eelnevalt bevatsizumabiga ravimata patsiendid, n (%) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 5,4 (4,53 to 5,68) 6.9 (6,37...7,20) Riskide suhe (95% CI) 0,797 (0,679...0,936) a Määratuna IVRS (Interactive Voice Response System) abil Teostati üldise elulemuse (OS) ja progressioonivaba elulemuse (PFS) analüüsid ECOG klassifikatsioonil põhineva sooritusvõime alusel. Üldise elulemuse riskide suhe (95% usaldusvahemik) oli ECOG sooritusvõime 0 korral 0,77 (0,64...0,93) ja ECOG sooritusvõime 1 korral 0,87 (0,71...1,06). Progressioonivaba elulemuse riskide suhe (95% usaldusvahemik) oli ECOG sooritusvõime 0 korral 0,76 (0,63...0,91) ja ECOG sooritusvõime 1 korral 0,75 (0,61...0,92). Post hoc analüüsi tulemused eelnevalt bevatsizumabiga ravitud ja ravimata patsientide kohta, välja arvatud patsiendid, kelle haigus progresseerus adjuvantravi ajal või 6 kuu jooksul pärast seda on kokkuvõtvalt esitatud Tabelis 4. Tabel 4. Post hoc analüüsid, v.a adjuvantravi saanud patsiendida,b Eelnevalt bevatsizumabiga ravitud patsiendid, v.a ainult adjuvantravi saanud, n (%) Mediaanne OS kuudes (95% CI) 11,7 (9,96...13,77) 12.5 (10,78...15,47) Riskide suhe (95% CI) 0,862 (0,676...1,100) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 3,9 (3,02...4,30) 6,7 (5,72...8,21) Riskide suhe (95% CI) 0,645 (0,498...0,835) Eelnevalt bevatsizumabiga ravimata patsiendid, v.a ainult adjuvantravi saanud, n (%) Mediaanne OS kuudes (95% CI) 12,4 (11,17...13,54) 13,7 (12,71...16,03) Riskide suhe (95% CI) 0,766 (0,645...0,908) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 5,3 (4,50...5,55) 6,9 (6,24...7,20) Riskide suhe (95% CI) 0,777 (0,655...0,921)

a Määratuna IVRS (Interactive Voice Response System) abil b ravikavatsuslikus populatsioonis (ITT), v.a patsiendid, kelle haigus progresseerus adjuvantravi ajal või 6 kuu jooksul pärast seda, oli üldise elulemuse HR (95% CI)=0,78 (0,68...0,90); mediaanne OS (95% CI) oli platseebo/FOLFIRI rühmas 11,9 kuud (10,88...13,01) ja ZALTRAP/FOLFIRI rühmas 13,8 kuud (12,68...15,44).

Üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse analüüsid teiste alarühmade alusel (vanus <65, ≥65; sugu; ainult maksametastaas; eelnev hüpertensioon; haaratud elundite arv) näitasid ZALTRAP/FOLFIRI raviefekti paremust, võrreldes platseebo/FOLFIRI-ga. Üldise elulemuse alarühmade analüüsis oli <65-aastatel ja ≥65-aastastel patsientidel ZALTRAP/FOLFIRI skeemiga saadud kasu samaväärne kogu uuringupopulatsiooniga.

VELOUR-uuringus tehti uurimuslik biomarkerite analüüs, k.a RAS mutatsioonstaatuse analüüs 482 patsiendil 1226-st (aflibertsept: n=240; platseebo: n=242). Metsikut tüüpi RAS-staatusega kasvajaga patsientidel oli üldise elulemuse (OS) riskide suhe, HR 0,7 (0,5…1,9); aflibertseptiga ravitud patsientide mediaanne elulemus oli 16,0 kuud ning platseeboravi saanud patsientidel 11,6 kuud. Vastavad andmed muteerunud RAS-staatusega kasvajaga patsientidel näitasid, et OS HR oli 0,9 (0,7…1,2) ning OS mediaan oli aflibertseptiga 12,6 kuud ja platseeboga 11,2 kuud. Tegemist on uurimuslike andmetega ning statistilise vastasmõju testis mitteolulise erinevusega (puuduvad tõendid ravitoime heterogeensuse kohta metsikut tüüpi ja muteerunud RAS alarühmade vahel). Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ZALTRAP’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta käär- ja pärasoole adenokartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevalt esitatud farmakokineetilised andmed pärinevad suuresti populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist 1507 patsiendil erinevat liiki kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega. Imendumine Prekliinilistes kasvajamudelites vastasid aflibertsepti bioloogiliselt aktiivsed annused nendele annustele, mis olid vajalikud vaba aflibertsepti kontsentratsiooni saavutamiseks vereringes lisaks VEGF-iga seotud aflibertseptile. VEGF-iga seotud aflibertsepti kontsentratsioon vereringes suureneb koos aflibertsepti annusega kuni enamik vabast VEGF-is on seotud. Aflibertsepti annuse edasise suurendamise tulemusel tõusis vaba aflibertsepti kontsentratsioon vereringes, kuid VEGF-iga seotud aflibertsepti kontsentratsioon suurenes täiendavalt väga vähe.

ZALTRAP’i manustamisel patsientidele annuses 4 mg/kg intravenoosse infusioonina iga kahe nädala järel jääb VEGF-iga seotud aflibertseptist üle ka vaba tsirkuleerivat aflibertsepti. Jaotumine Vaba aflibertsepti jaotusruumala püsikontsentratsiooni korral on ligikaudu 8 liitrit.

Biotransformatsioon Aflibertsepti metabolismi ei ole uuritud, sest see on proteiin. Aflibertsept laguneb eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks.

Eritumine Vaba aflibertsept elimineerub peamiselt seondudes VEGF-iga stabiilseks inaktiivseks kompleksiks. Sarnaselt teiste suurte proteiinidega, elimineeruvad nii seotud kui vaba aflibertsept aeglaselt bioloogiliste mehhanismide, nt proteolüütilise katabolismi teel. Annuse korral 2 mg/kg oli vaba aflibertsepti kliirens ligikaudu 1,0 l/päev, terminaalse poolväärtusajaga 6 päeva.

Suure molekulkaaluga proteiinid ei eritu neerude kaudu, mistõttu on aflibertsepti eritumine neerude kaudu eeldatavasti minimaalne.

Lineaarsus/mittelineaarsus Kooskõlas toime sihtkoha vahendusel toimuva farmakokineetikaga on vaba aflibertsepti kliirens annuses alla 2 mg/kg kiirem (mittelineaarne), tingituna tõenäoliselt aflibertsepti kõrge afiinsusega seondumisest endogeense VEGF-iga. Annusvahemikus 2 mg/kg...9 mg/kg on kliirens lineaarne, tingituna tõenäoliselt mitteküllastuvatest mittespetsiifilise eliminatsiooni mehhanismidest, nt proteiinide katabolism. Patsientide erirühmad Eakad Vanus ei mõjutanud vaba aflibertsepti farmakokineetikat.

Rass Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud rassi mõju.

Sugu Sugu oli kõige märkimisväärsem tegur, mis mõjutas vaba aflibertsepti kliirensi ja jaotumise isikutevahelist variaabelsust; meestel oli kliirens 15,5% kiirem ja jaotusruumala 20,6% suurem kui naistel. Need erinevused ei mõjuta süsteemset saadavust, sest annustamine on kehakaalu-põhine, ning sugupoolega seoses ei pea annust kohandama. Kehakaal Kehakaal mõjutas vaba aflibertsepti kliirensit ja jaotusruumala, mille tulemusel ≥100 kg patsientidel oli süsteemne saadavus 29% suurem.

Maksakahjustus Formaalseid uuringuid ZALTRAP’iga maksakahjustusega patsientidel ei ole tehtud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüs erinevat liiki pahaloomuliste kasvajatega 1507 patsiendi andmete põhjal, kellele manustati ZALTRAP’i koos keemiaraviga või ilma, hõlmas 63 kerge maksakahjustusega patsienti (üldbilirubiin >1,0...1,5 korda üle normväärtuse ülapiiri ja kõrgenenud ASAT) ning 5 mõõduka maksakahjustusega patsienti (üldbilirubiin >1,5...3 korda üle normväärtuse ülapiiri ja kõrgenenud ASAT). Nendel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud mõju aflibertsepti kliirensile. Aflibertsepti manustamise kohta raske maksakahjustusega (üldbilirubiin >3 korda üle normväärtuse ülapiiri ja kõrgenenud ASAT) patsientidele andmed puuduvad. Neerukahjustus Formaalseid uuringuid ZALTRAP’iga neerukahjustusega patsientidel ei ole tehtud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüs erinevat liiki pahaloomuliste kasvajatega 1507 patsiendi andmete põhjal, kellele manustati ZALTRAP’i koos keemiaraviga või ilma, hõlmas 549 kerge neerukahjustusega patsienti (kreatiniinikliirens 50...80 ml/min), 96 mõõduka neerukahjustusega patsienti (kreatiniinikliirens 30...50 ml/min) ning 5 raske neerukahjutusega patsienti (kreatiniinikliirens <30 ml/min). Selles populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati ZALTRAP’i annuses 4 mg/kg, vaba aflibertsepti kliirensi või süsteemse saadavuse (AUC) kliiniliselt olulisi erinevusi üldise uuringupopulatsiooniga võrreldes. Väga piiratud andmete tõttu ei saa teha järeldusi raske neerukahjustusega patsientide kohta. Üksikutel raske neerukahjustusega patsientidel oli süsteemne saadavus samaväärne sellega, mida täheldati normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia ja farmakoloogia loomkatsed Aflibertsepti manustamine iga nädal või iga kahe nädala järel kuni 6 kuud põhjustas cynomolgus ahvidel muutusi luudes (toime kasvuplaadile ning aksiaalsele ja apendikulaarsele luustikule),

ninaõõnes, neerudes, munasarjades ja neerupealistes. Enamikku aflibertseptiga seotud muutusi täheldati alates madalaimast uuritud annusest, mis vastab saadavusele vereplasmas inimesel terapeutilise annusega. Enamik aflibertsepti põhjustatud muutustest taandus 5-kuulise ravivaba perioodiga, v.a muutused luudes ja ninaõõnes. Enamik leidudest loeti seotuks aflibertsepti farmakoloogilise toimega.

Aflibertsepti manustamine põhjustas jänestel haavade paranemise aeglustumist. Läbistava sisselõike ja väljalõike haavamudelites vähendas aflibertsept fibriini moodustumist, neovaskularisatsiooni, epidermise hüperplaasiat/ re-epitelisatsiooni ning pingetugevust. Aflibertsept tõstis vererõhku normotensiivsetel närilistel. Kartsinogeensus ja mutageensus Aflibertsepti kartsinogeensuse ja mutageensuse hindamiseks ei ole uuringuid tehtud.

Fertiilsuse kahjustus Spetsiifilisi loomkatseid aflibertsepti mõju kohta fertiilsusele ei ole tehtud. Korduvmanustamise toksilisuse uuringud viitavad siiski, et aflibertsept võib kahjustada paljunemisfunktsiooni ja fertiilsust. Seksuaalselt küpsetel emastel cynomolgus ahvidel leidis tõestamist munasarjade talitluse ja follikulaarse arengu pärssimine. Neil katseloomadel kadus ka normaalne tsükliline menstruatsioon. Suguküpsetel isastel cynomolgus ahvidel täheldati seemnerakkude liikuvuse langust ja morfoloogiliste kõrvalekallete esinemissageduse tõusu. Nende toimete tekke suhtes inimesel puudub süsteemse saadavuse lävendväärtus. Need toimed olid täielikult pöörduvad 8...18 nädala jooksul pärast viimase annuse süstimist. Toksilisus reproduktiivsusele ja arengule Aflibertsept on osutunud embrüotoksiliseks ja teratogeenseks, manustatuna tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil (6...18. gestatsioonipäev) intravenoosselt iga 3 päeva järel annuses, mis ületavad annust inimesele ( 4 mg/kg iga 2 nädala järel) ligikaudu 1...15 korda. Täheldati emasloomade kaalu langust, looteresorptsiooni juhtude arvu tõusu ning väliste, vistseraalsete ja luustiku väärarendite sagenemist lootel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Naatriumkloriid Naatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhappe monohüdraat Polüsorbaat 20 Dinaatriumfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Infusioonikotis pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ja 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C…8C). Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

 4 ml kontsentraati on 5 ml läbipaistvas boorsilikaadist klaasviaalis (I tüüp), millel on äärisega sulgur eemaldatava katte ja kaetud sulgurkettaga. Pakendis on 1 viaal või 3 viaali.  8 ml kontsentraati on 10 ml läbipaistvas boorsilikaadist klaasviaalis (I tüüp), millel on äärisega sulgur eemaldatava katte ja kaetud sulgurkettaga. Pakendis on 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ZALTRAP on steriilne, konservandivaba ja apürogeenne kontsentraat, mistõttu peab infusioonilahust valmistama tervishoiutöötaja, järgides ohutusnõudeid ja kasutades aseptilist tehnikat.

ZALTRAP’i tuleb käsitleda ettevaatusega, kasutada tõmbekappi, isiklikke kaitsevahendeid (nt kindad) ja järgida valmistamisprotseduure.

Infusioonilahuse valmistamine  Enne kasutamist kontrollige ZALTRAP’i viaali visuaalselt. Kontsentraadilahus peab olema läbipaistev ja osakestevaba.  Tõmmake viaalist patsiendi annuse jaoks vajalik kogus ZALTRAP’i kontsentraati. Infusioonilahuse valmistamiseks võib kuluda rohkem kui üks viaal.  Lahjendage manustamiseks vajalik kogus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega või 5% glükoosilahusega. Aflibertsepti kontsentratsioon ZALTRAP’i valmislahuses intravenoosseks infusiooniks peab olema vahemikus 0,6 mg/ml...8 mg/ml.  Kasutada tuleb PVC-d sisaldavaid DEHP infusioonikotte või polüolefiininfusioonikotte.  Enne manustamist tuleb kontrollida valmislahuse välimust osakeste ja värvuse suhtes. Kui esinevad tahked osakesed või värvus on muutunud, tuleb lahus ära visata.  ZALTRAP on ühekordselt kasutatavas viaalis. Pärast viaali esmast avamist ei tohi seda rohkem kasutada. Kasutamata kontsentraat tuleb ära visata. Infusioonilahuse manustamine ZALTRAP’i lahjendatud lahust tuleb manustada läbi 0,2-mikronilise polüeetersulfoonfiltrit sisaldava infusioonikomplekti. Infusioonikomplekti valmistusmaterjal peab olema üks järgnevatest:  polüvinüülkloriid (PVC), mis sisaldab bis(2-etüülheksüül)ftalaati (DEHP),  DEHP-vaba PVC, mis sisaldab trioktüültrimellitaati (TOTM),  polüpropüleen,  polüetüleenkattega PVC,

 polüuretaan.

Nailonist või polüvinülideenfluoriidist (PVDF) valmistatud filtreid ei tohi kasutada.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/814/001 EU/1/12/814/002 EU/1/12/814/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. veebruar 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. september 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144 Ameerika Ühendriigid

Regeneron Ireland Designated Activity Company Raheen Business Park, Limerick, Iirimaa Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst D-65926 Frankfurt am Main Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamine kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZALTRAP 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat afliberceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg aflibertsepti (25 mg/ml). Üks 8 ml viaal sisaldab 200 mg aflibertsepti (25 mg/ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka sahharoosi, naatriumkloriidi, naatriumtsitraatdihüdraati, sidrunhappe monohüdraati, polüsorbaat 20, dinaatriumfosfaatheptahüdraati, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraati, naatriumhüdroksiidi ja/või vesinikkloriidhapet ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

100 mg/4 ml 1 viaal 3 viaali

200 mg/8 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üheannuseline viaal

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult intravenoosne. Kasutada ainult pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist: vaata pakendi infolehte.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/814/001 1 viaal (100 mg/4 ml) EU/1/12/814/002 3 viaali (100 mg/4 ml) EU/1/12/814/003 1 viaal (200 mg/8 ml)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZALTRAP 25 mg/ml steriilne kontsentraat afliberceptum Ainult intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/4 ml 200 mg/8 ml

6. MUU