RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid Yuvanci 10mg/40mg õhukese polümeerikattegatabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10mg matsitentaani (macitentanum) ja 20mg tadalafiili(tadalafilum).

Yuvanci 10mg/40mg õhukesepolümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10mg matsitentaani (macitentanum) ja 40mg tadalafiili(tadalafilum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ligikaudu 147mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks 10mg/40mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ligikaudu 253mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad piklikud 13mm×6mmõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „1020“ ja teisel küljel on „MT“. Yuvanci 10mg/40mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged kuni peaaegu valged piklikud 15mm×7mmõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „1040“ ja teisel küljel on „MT“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Yuvanci on näidustatud asendusravina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaliseks raviks WHO II või IIIfunktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel, kes juba saavad ravi matsitentaanija tadalafiili kombinatsiooniga, mida manustatakse samaaegselteraldi tablettidena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja seda peab jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Yuvanci soovitatav annus on üks10mg/40mg tablett suukaudselt üks kord ööpäevas.

 Patsiendid, kes saavad praegu ravi10mg matsitentaanija 40mg tadalafiiliga eraldi tablettidena, hakkavad kasutama Yuvanci 10mg/40mg tablette  Patsiendid, kes saavad praegu ravi10mgmatsitentaani ja 20mgtadalafiiliga eralditablettidena, hakkavad kasutama Yuvanci 10mg/20mg tablette. Seejärel saab annust suurendada taluvuse alusel annuseni 10mg/40mgüks kord ööpäevas.

Yuvanci’t tuleb võtta iga päev ligikaudu samal kellaajal.

Vahelejäänud annus

Kui patsiendil jääb Yuvanciannus võtmata, peab ta selle võtma niipea kui võimalik ning seejärel jätkama järgmise annusega regulaarsel plaanipärasel ajal. Kui annus on vahele jäänud, ei tohi patsient võtta korraga kahte annust.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vajaannust kohandada(vt lõik5.2).

Neerukahjustus Dialüüsipatsientidel või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens<30ml/min)patsientidel ei ole Yuvanci’t soovitatav kasutada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada(vt lõigud4.4ja 5.2).

Maksakahjustus Yuvancion vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksakahjustus kas koos maksatsirroosiga või ilma(Childi-Pugh’ klassC)või kliiniliselt oluline maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine enam kui 3korda üle normi ülempiiri(>3×ULN) (vt lõik4.3). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega(Childi-Pugh’ klassAvõi B)patsientidel ei ole vaja annust kohandada(vt lõigud4.4ja 5.2).

Lapsed

Yuvanci ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Õhukese polümeerikattega tabletid ei ole murtavad ja need tuleb neelata alla tervelt koos veega,koos toiduga või ilma.Purustamise või peenestamise mõju ei ole uuritud.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.  Äge müokardiinfarkt viimase 90päeva jooksul.  Rasedus(vt lõigud4.4ja 4.6).  Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud4.4ja 4.6).  Imetamine(vt lõik4.6).

 Raske maksakahjustus koos maksatsirroosiga või ilma (Childi-Pugh’ klassC)(vt lõigud4.2 ja4.4).

 Maksa aminotransferaaside(aspartaadiaminotransferaas (ASAT) ja/võialaniini aminotransferaas (ALAT))ravieelsed väärtused >3×ULN (vt lõigud4.2ja 4.4).  Raskehüpotensioon (<90/50mmHg).  Samaaegne manustamine nitraatidevõi guanülaattsüklaasi stimulaatoritega(naguriotsiguaat, vt lõik4.5).  Patsiendid, kellel on anamneesis mittearteriitiline eesmine isheemiline nägemisnärvi neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja endoteliini retseptori antagonistide (endothelin receptor antagonists, ERA) kasutamisega on seostatud maksa aminotransferaaside (ASATja ALAT) aktiivsuse suurenemist(vt lõik4.8).Yuvancion vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksakahjustus koos maksatsirroosiga või ilma(Childi-Pugh’ klassC)või maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine enam kui 3korda üle normi ülempiiri(>3×ULN). Enne ravi alustamist Yuvanci’ga tuleb teha maksaensüümide analüüsid(vt lõigud4.2ja 4.3).

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes ja soovitatav on jälgida igakuiseltALAT-ija ASAT-i aktiivsust.Kliiniliselt oluliste aminotransferaaside aktiivsuse püsivate teadmata põhjusega suurenemiste korral või kui nende suurenemistega kaasnevad bilirubiinitaseme tõus>2×ULNvõi maksakahjustuse kliinilised sümptomid(ntikterus), tuleb raviYuvanci’galõpetada.

Yuvanci’ga ravi taasalustamist võib kaaluda pärast maksaensüümide aktiivsuse taandumist normivahemikkuneil patsientidel, kellel ei ole maksakahjustuse kliinilisi sümptomeid. Soovitatav on konsulteerida hepatoloogiga.

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib raviYuvanci’gaalustada vaid sel juhul, kui on kontrollitud raseduse puudumist, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab usaldusväärsetrasestumisvastastvahendit(vt lõigud4.3ja 4.6). Naised ei tohi rasestuda 1kuu jooksul pärast ravi lõpetamistYuvanci’ga. Ravi ajalYuvanci’gaon soovitatav teha igakuiselt rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult tuvastada.

Hemoglobiinisisaldus

Endoteliini retseptori antagonistide (ERA), sh matsitentaaniga on seostatud hemoglobiinisisalduse vähenemist(vt lõik4.8). Platseebokontrolliga uuringutes ei olnud matsitentaaniga seotud hemoglobiinisisalduse vähenemisedprogresseeruvad, vaid stabiliseerusid pärast esimest 4...12ravinädalat ja püsisid pikaajalise ravi jooksul stabiilsed. Matsitentaani ja teiste ERA-de kasutamisel on teatatud vererakkude ülekannet nõudnud aneemia juhtudest. Raske aneemiaga patsientidel ei ole soovitatav alustada ravi Yuvanci’ga. Soovitatav on mõõta hemoglobiinisisaldust enne ravi alustamist Yuvanci’gaja korrata ravi ajal analüüse vastavalt kliinilisele näidustusele. Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on teatatud kopsuturse juhtudest. Seega, kui pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad Yuvancimanustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda pulmonaalse venooklusiivse haiguse võimalikkust. Kuna puuduvad kliinilised andmed Yuvancimanustamise kohta venooklusiivse haigusega patsientidele, ei ole neile patsientidelesoovitatav Yuvanci’t manustada.

Nägemine

Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sh tsentraalsest seroossest korioretinopaatiast (central serous chorioretinopathy, CSCR) ja NAION-i juhtudest. EnamusCSCR-i juhtudestlahenes spontaanselt pärast ravi lõpetamist tadalafiiliga. NAION-i puhulnäitab vaatlusandmete analüüs erektsioonihäirega meestel suurenenud NAION-i riski pärast kokkupuudet tadalafiili või teiste PDE5inhibiitoritega.Kõigile Yuvanci’t võtvatele patsientidele tuleb selgitada, et järskutekkivanägemishäire, nägemisteravuse languse ja/või moonutatud nägemise puhul peab lõpetama Yuvancivõtmise ja viivitamatult konsulteerima arstiga(vt lõik4.3). Patsiente, kellel esinesid teadaolevadpärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused (sh retinitis pigmentosa), ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja ravimi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Kuulmise halvenemine või järsk kuulmiskaotus

Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järskutekkinud kuulmiskaotusejuhtudest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid(naguvanus, diabeet, hüpertensioon, anamneesis varasem kuulmiskaotusja kaasuv sidekoehaigus),tuleb patsientidele järskutekkivakuulmise halvenemisevõi kuulmiskaotusekorralsoovitada, et nadpöörduksidviivitamatult arsti poole.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

PDE5 inhibiitoritega ravitud meestel on teatatud priapismist. Patsiente, kellel onerektsioon kestnud 4tundi või kauem, tuleb juhendada otsimaviivitamatult arstiabi. Kui priapismi ei ravita kohe, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.Yuvanci’ttuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon(naguangulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi)või kellel esineb seisundeid, mis võivad anda eelsoodumuse priapismi tekkeks(nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Neerukahjustus

Puudub kogemus Yuvancikasutamisegadialüüsi saavatelpatsientidel, seetõttu ei ole Yuvanci’t soovitatav selles patsiendirühmaskasutada.Yuvanci’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel(vt lõigud4.2ja 5.2).Neerukahjustusega patsientidel võib ravi ajal matsitentaaniga olla suurenenud hüpotensiooni ja aneemia tekke risk. Seetõttu tuleb kaaluda vererõhu ja hemoglobiinisisalduse jälgimistYuvancikasutamise ajal. Koostoimed

Yuvancikasutamist tuleb vältida patsientidel, kes kasutavad pikaajaliselt tugevaidCYP3A4 indutseerijaid, ja sedaei ole soovitatavkasutadapatsientidel, kes võtavad samaaegselttugevaid CYP3A4inhibiitoreid. Ettevaatust tuleb rakendadaYuvancisamaaegsel manustamiselkoos mõõdukateCYP3A4ja CYP2C9 kaksikinhibiitoritega(vt lõik4.5).

Kardiovaskulaarsed haigused

Yuvanci’tei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on mõni järgmistestkardiovaskulaarsetest haigustest, sest nende kohta puuduvad kliinilised andmed.  kliiniliselt oluline aordi-ja mitraaklapi haigus;  ahendav perikardiit;  restriktiivnevõi kongestiivne kardiomüopaatia;  oluline vasaku vatsakese funktsiooni vähenemine;  eluohtlikud arütmiad;  sümptomaatiline südame isheemiatõbi;  ravile allumatu hüpertensioon.

Tadalafiilil on süsteemne vasodilateeriv toime, mille tulemusel võib tekkida mööduv vererõhulangus. Arst peab hoolikalt arvestama, kas teatud haigusseisunditega patsientidel,näiteks neil, kellel on raske vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon, vedelikupuudus, autonoomne hüpotensioon,või patsientidel, kellel on hüpotensioonpuhkeolekus,on tadalafiilil ebasoodne vasodilatoorne toime.

Mõnedel alfa -blokaatoreid võtvatel patsientidel võib tadalafiili manustamine põhjustada sümptomaatilisthüpotensiooni. Seetõttu ei ole Yuvanci ja doksasosiini kombineerimine soovitatav. Uuringu A DUEtopeltpimedas osas teatati südamepuudulikkuse juhtudest(n=4) ühe kuu jooksul pärast Yuvanci’ga ravi alustamist üle65-aastastel patsientidel, kes ei olnud varem saanud ravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifiliste ravimitega.Kaks juhtu neljastlahenesid ravi ajal, kuid ülejäänud kahel juhul lõpetati ravi kõrvaltoimete tõttu [pulmonaalse venooklusiivse haiguse esmadiagnoos (välistatud uuringuprotokolli alusel) ja aneemia].

Teadaolevat toimet omavad abiained

Yuvancisisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõjuYuvanci’le

TugevadCYP3A4 indutseerijad TugevadCYP3A4 indutseerijad, sh rifampitsiin, lihtnaistepuna ürt, karbamasepiin ja fenütoiin võivad vähendada Yuvanciefektiivsust. Samaaegset kasutamistYuvanci’ga tuleb vältida.

Rifampitsiin (600mg ööpäevas) vähendas matsitentaaniekspositsioonitasakaalukontsentratsioonil 79% võrra, kuid ei mõjutanudaktiivse metaboliidiaprotsitentaani ekspositsiooni.

Rifampitsiin (600mg ööpäevas) vähendastadalafiiliAUC-d88%võrra ja C -i 46%võrra võrreldes AUCja C -iväärtustegatadalafiili(10mg) monoteraapia korral. max TugevadCYP3A4 inhibiitorid Yuvanci’t ei ole soovitatavkombineerida tugevateCYP3A4 inhibiitoritega, naguitrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, ritonaviirja sakvinaviir. Ketokonasool (400mg üks kord ööpäevas) suurendasmatsitentaaniekspositsiooniligikaudu2korda. Matsitentaani aktiivse metaboliidi ekspositsioon vähenes26%võrra. Ketokonasool(200mg ööpäevas)suurendastadalafiili(10mg) ühekordse annuse ekspositsiooni (AUC) 2kordaja C -i15%võrra võrreldesAUCja C -i väärtustega tadalafiili monoteraapia max max korral. Ketokonasool(400mg ööpäevas) suurendastadalafiili(20mg) ühekordse annuse ekspositsiooni (AUC) 4kordaja C -i22%võrra. max Ritonaviir(200mg kaks korda ööpäevas), mis on CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19ja CYP2D6 inhibiitor, suurendastadalafiili(20mg) ühekordse annuse ekspositsiooni(AUC) 2korda, kusjuures C ei muutunud. max

Ritonaviir(500mgvõi 600mg kaks korda ööpäevas) suurendas tadalafiili(20mg) ühekordse annuse ekspositsiooni(AUC) 32%võrraja vähendasC -i30%võrra. MõõdukadCYP3A4ja CYP2C9 kaksikinhibiitorid Ettevaatust tuleb rakendadaYuvanci manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4ja CYP2C9 kaksikinhibiitoritega (ntflukonasoolja amiodaroon).

Füsioloogial põhineva farmakokineetilise (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) mudeli alusel võib flukonasool(mõõdukasCYP3A4ja CYP2C9kaksikinhibiitor) annuses 400mg ööpäevas suurendada matsitentaaniekspositsiooniligikaudu3,8korda. Samas ei täheldatud kliiniliselt olulist muutust matsitentaani aktiivse metaboliidi ekspositsioonis. Tuleb arvestada sellise mudeliga kaasnevat ebaselgust.

Samaaegne manustamine mõõdukateCYP3A4 inhibiitorite ja mõõdukateCYP2C9 inhibiitoritega MõõdukaCYP3A4 inhibiitori(nttsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, verapamiil)ja mõõdukaCYP2C9 inhibiitori(ntmikonasoolja piperiin) samaaegsel manustamisel koos Yuvanci’ga tuleb rakendada ettevaatust.

Samaaegne manustamine koos mõõdukateCYP3A inhibiitoritega TsüklosporiinA (100mg kaks korda ööpäevas), kombineeritudCYP3A4ja OATP inhibiitor, ei muutnud in vivouuringutes tasakaalukontsentratsioonilmatsitentaanija selle aktiivse metaboliidi ekspositsioonikliiniliselt oluliselmääral.

Yuvancimõju teistele ravimpreparaatidele

Suukaudsed rasestumisvastased pillid In vivouuringutes manustatud matsitentaani annus10mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud suukaudse kontratseptiivi(noretisteroon 1mgja etünüülöstradiool 35µg)farmakokineetikat. Tasakaalukontsentratsioonilsuurendastadalafiil(40mg üks kord ööpäevas) etünüülöstradiooli ekspositsiooni(AUC) 26%võrraja C -i70%võrra võrreldes koos platseeboga manustatud suukaudse kontratseptiiviga. Tadalafiilil ei olnud statistiliselt olulisi toimeid levonorgestreelile, mis viitab sellele, et etünüülöstradiooli mõju tuleneb sulfaatimise inhibeerimisest soolestikustadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge, kuid usaldusväärne kontratseptsioon on Yuvanci kasutajatele kohustuslik(vt lõik4.6). Terbutaliin Sarnast AUC ja C -i suurenemist, mis esineb etünüülöstradiooli puhul, võib oodata ka terbutaliini max suukaudse manustamise järgselt, tõenäoliselt sulfaatimise inhibeerimise tõttu soolestikustadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge. CYP1A2 substraadid(ntteofülliin) 10mg tadalafiili manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainus farmakodünaamiline toime oli vähene südame löögisageduse suurenemine (3,5lööki minuti kohta). CYP2C9 substraadid(ntR-varfariin) Matsitentaani 10mg annuste korduv manustamineüks kord ööpäevas ei avaldanud mõju S-varfariini (CYP2C9 substraat)egaR-varfariini(CYP3A4 substraat)ekspositsioonilepärast varfariini ühekordset annust 25mg. Matsitentaan ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtele (International Normalised Ratio,INR). Varfariin ei mõjutanudmatsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat. Tadalafiil(10ja 20mg) ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral S-varfariinivõi R-varfariiniekspositsiooni (AUC),samuti ei mõjutanudtadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi egavõimendanud atsetüülsalitsüülhappe veritsusaega pikendavat toimet.

P-glükoproteiini substraadid(ntdigoksiin) Tadalafiilil(40mg üks kord ööpäevas) ei olnud kliiniliselt olulist toimet digoksiini(P-gp substraat) farmakokineetikale.

Ravimid, mis on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein,BCRP) substraadid In vivouuringutes ei mõjutanudmatsitentaan10mg üks kord ööpäevas BCRP substraadist ravimite (riotsiguaat1mg; rosuvastatiin 10mg)farmakokineetikat.

Farmakodünaamilised koostoimed

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et tadalafiil(5mg, 10mgja 20mg) suurendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See koostoime kestis üle24tunni egaolnud enam määratav,kui tadalafiili viimasest annusest oli möödunud48tundi. Seetõttu on Yuvanci manustamine vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad mistahes vormis orgaanilisi nitraate, nagunitroglütseriin, isosorbiidja amüülnitraat (vt lõik4.3).

Riotsiguaat

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonisei täheldatud selle kombinatsiooni soodustavat mõjukliinilisele toimele. Riotsiguaadi samaaegne kasutaminekoos PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiiliga on vastunäidustatud(vt lõik4.3).

Hüpertensioonivastased ained(sh kaltsiumikanali blokaatorid)

Doksasosiini(4mgja 8mg ööpäevas)ja tadalafiili(5mg ööpäevane annusja 20mg ühekordne annus) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav. Koostoimeuuringutes, mis viidi läbi piiratud arvultervetelvabatahtlikel, ei teatatud sellistesttoimetest alfusosiini ega tamsulosiiniga.

Samaaegselt antihüpertensiivseidravimpreparaatesaavatel patsientidel võib20mg tadalafiilikutsuda esile vererõhu languse, mis on (v.a doksasosiini puhul, vt ülalpool) üldiselt kerge ega oma tõenäoliselt kliinilist tähendust. Alkohol

Samaaegne manustamine koos tadalafiiliga (10mg või 20mg) ei mõjutanud alkoholisisaldust. Lisaks ei täheldatud pärast samaaegset manustamist alkoholiga ka muutusi tadalafiilisisalduses. Tadalafiil(20mg) ei suurendanud alkoholi(0,7g/kgvõi ligikaudu180ml 40% alkoholi[viin] 80kg kaaluvale mehele)poolt põhjustatud keskmist vererõhu langust,kuid mõnel isikul täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Patsiendid peavad olema teadlikud neist võimalikest kõrvaltoimetest. Tadalafiil(10mg)ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Prostatsükliin ja selle analoogid, nagu epoprostenool või iloprost

Yuvanciefektiivsust ja ohutust manustamisel koos prostatsükliini või selle analoogidega ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu on koosmanustamisel soovitatav ettevaatus.

Erektsioonihäirete ravi

Tadalafiili ohutust ja efektiivsust kombineerimisel teiste PDE5 inhibiitoritega või muude erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Patsientidele tuleb selgitada, et nad ei võtaksYuvanci’t koos nende ravimpreparaatidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib raviYuvanci’gaalustada vaid sel juhul, kui on kontrollitud raseduse puudumist, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab usaldusväärsetrasestumisvastastvahendit(vt lõigud4.3ja 4.4). Naised ei tohi rasestuda 1kuu jooksul pärastYuvanci’ga ravi lõpetamist. Raviajal Yuvanci’ga on soovitatav teha igakuiselt rasedusteste, et rasedus varakult tuvastada.

Yuvanci on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta usaldusväärset rasestumisvastast vahendit(vt lõik4.3).

Rasedus

Puuduvad andmed Yuvancikasutamise kohta rasedatel.

Puuduvad andmed matsitentaani kasutamise kohta rasedatel. Matsitentaani loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele(vt lõik5.3). Võimalik risk inimestele on veel teadmata.

Tadalafiili kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid.

Yuvanci on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas Yuvancitoimeained erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et matsitentaan eritubpiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele saa välistada.

Yuvancion vastunäidustatud imetamise ajal(vt lõik4.3). Meeste fertiilsus

Pärast isasloomade ravi matsitentaaniga täheldati munandite tuubulite atroofia teket(vt lõik5.3). ERA-sidvõtvatel patsientidel on täheldatud spermatosoidide hulga vähenemist. Sarnaselt teistele ERA-dele võib matsitentaanil olla kahjulik mõju meeste spermatogeneesile.

Kahes tadalafiili kliinilises uuringus ei täheldatudkahjulikku toimet inimeste fertiilsusele, ehkki mõnedel meestel täheldati sperma kontsentratsiooni langust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Yuvancimõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalikud on kõrvaltoimed (ntpeavalu, hüpotensioon), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet(vt lõik4.8).Patsiendid peavad olema teadlikud sellest, kuidasYuvancineile mõjub, enne kui hakkavad juhtima autot või käsitsemamasinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed(esinesid Yuvanci’ga ravitud patsientidel) kombineeritud topeltpimeda/avatud uuringu ADUE andmetel olid aneemia /hemoglobiinisisalduse vähenemine (24,9%), turse/vedelikupeetus(18,4%)ja peavalu(15,1%).Yuvanci, matsitentaani ja tadalafiili puhul tuvastatud kõrvaltoimete terminite alusel olid kõige sagedamad ravitekkesed tõsised kõrvaltoimed kombineeritud topeltpimedas ja avatud perioodis bronhiit, millest teatati 3patsiendil (1,6%);aneemia japalpitatsioonid,millest mõlemastteatati 2patsiendil (1,1%);migreen, hüpotensioon, menstruaaltsükliväline veritsus, turse/vedelikupeetus ja gripp, kusjuures igast kõrvaltoimest teatati 1patsiendil (0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Alljärgnev ohutusprofiil põhineb Yuvanci kohta saadud andmetel ning üksikkomponentide matsitentaani ja tadalafiili teadaoleval ohutusprofiilil.

Yuvanci ohutusandmed saadi topeltpimedast aktiivse kontrolliga IIIfaasi kliinilisest uuringust (ADUE) ja avatud jätku-uuringust pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Yuvanci’t saanud patsientide koguarv oli 185patsienti, kelleYuvanci’ga kokkupuute kestuse mediaan oli 105,1nädalat.

Matsitentaani ja tadalafiili teadaolevad kõrvaltoimed, mida ei täheldatud uuringus ADUE, on lisatud tabelisse1üksikkomponentide matsitentaani ja tadalafiili ravimiteabe alusel.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage(≥1/10),sage(≥1/100kuni <1/10), aeg-ajalt(≥1/1000kuni <1/100),harv(≥1/10000kuni <1/1000),väga harv(<1/10000)ja teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimed pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kes said ravi Yuvanci’ga, matsitentaaniga ja/või tadalafiiliga Organsüsteemi klass Kõrvaltoime(d) Esinemissagedusa Infektsioonid ja Bronhiitb Väga sage infestatsioonid Gripp Sage Vere ja lümfisüsteemi Aneemia/hemoglobiinisisalduse Väga sage häired väheneminec Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusa(sh sügelusd) Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Silma kahjustused Hägune nägemine Sage

Kõrva ja labürindi Tinnituse Aeg-ajalt kahjustused Järsk kuulmiskaotuse Teadmataf Südame häired Palpitatsioonid Sage Vaskulaarsed häired Õhetusa,g Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Nasofarüngiita(sh nina kongestioon, Väga sage mediastiinumi häired siinuste kongestioon ja riniit) Seedetrakti häired Iiveldusa Väga sage Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside aktiivsuse Sage Naha ja nahaaluskoe Lööve Sage kahjustused Urtikaariae Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgiaa Väga sage kahjustused Seljavalua Väga sage Neerude ja kuseteede Hematuuriae Aeg-ajalt häired Reproduktiivse süsteemi ja Suurenenud emakaveritsush Sage rinnanäärme häired Priapisme Aeg-ajalt Üldised häired ja Tursei Väga sage manustamiskoha Vedelikupeetusi Väga sage reaktsioonid Näoturse Sage a Kui sama kõrvaltoime esines enam kui ühe ravimpreparaadi (st matsitentaan, tadalafiil ja Yuvanci) kasutamisel, on esitatud esinemissageduse kategooria, mis peegeldab kõige suuremat esinemissagedust. b Ei täheldatud Yuvanci kasutamisel topeltpimeda uuringu andmetel,kuid on teatatud matsitentaani monoteraapia korral. c Hõlmab aneemiat, rauapuudusaneemiat, kroonilise haigusega seotud aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, normokroomset aneemiat, pantsütopeeniat, verekaotusaneemiat ja müelofibroosi. d Sügelusttäheldati matsitentaani kasutamisel esinemissagedusega „aeg-ajalt“. e Ei täheldatud Yuvanci kasutamisel topeltpimeda uuringu andmetel, kuid on teatatud tadalafiili monoteraapia korral. f Kõrvaltoimetest ei teatatud registreerimisuuringutes ja neid ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Kõrvaltoimed on lisatud tabelisse turuletulekujärgsete andmete või erektsioonihäire raviks kasutatava tadalafiili kliiniliste uuringute andmete alusel. g Hõlmab õhetust ja kuumahoogusid.

h Hõlmab tugevat menstruaalveritsust, tsüklivälist veritsust, polümenorraagiat ja vaginaalset hemorraagiat. Esinemissagedus põhineb naiste ekspositsioonil. i Hõlmab perifeerset turset, perifeerset paistetust, generaliseerunud turset, paistetust, luuüdi turset, vedelikupeetust, liigeste paistetust, turset, hüpervoleemiat ja perikardi efusiooni.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpotensioon

Hüpotensiooni on seostatud ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega. Yuvancikasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientideluuringu ADUE topeltpimedas osasoli hüpotensiooni esinemissagedus Yuvanci harus7,5%;matsitentaanija tadalafiilimonoteraapia harudes ei teatatud hüpotensiooni juhtudest.Kombineeritud topeltpimedas/avatud uuringus oli hüpotensiooni esinemissagedus Yuvanci kasutamisel 6,5%.

UuringusSERAPHIN, mis on pikaajaline topeltpime matsitentaani uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, teatati hüpotensioonist 10mg matsitentaanimonoteraapiaja platseebo harudesvastavalt 7,0%-l ja 4,4%-l patsientidest.

Turse/vedelikupeetus

Turset/vedelikupeetust on seostatud ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega. Yuvancikasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientideluuringu ADUE topeltpimedas osasoli turse/vedelikupeetuse esinemissagedus Yuvanci,matsitentaani ja tadalafiili harudes vastavalt 20,6%, 14,3%ja 15,9%.Kombineeritud topeltpimedas/avatud faasisoli turse/vedelikupeetuse esinemissagedus Yuvanci kasutamisel 18,4%. UuringusSERAPHINoli kõrvaltoime „turse“ esinemissagedus10mg matsitentaanimonoteraapiaja platseeboharudesvastavalt21,9%ja 20,5%.

Laboratoorsedkõrvalekalded

Maksa aminotransferaasid Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide Yuvanci uuringu ADUE topeltpimedal perioodil oli aminotransferaaside aktiivsuse ≥3×ULN suurenemise esinemissagedus Yuvanci ja tadalafiili harudes vastavalt 1,0% ja 4,5%. Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest ≥3×ULN ei teatatud matsitentaani harus. Kombineeritud topeltpimedas/avatud faasis oli Yuvanci harus aminotransferaaside aktiivsuse ≥3×ULN suurenemise esinemissagedus3,4%ja aminotransferaaside aktiivsuse ≥8×ULN suurenemise esinemissagedus1,1%.

UuringusSERAPHINoli aminotransferaaside (ALAT/ASAT)aktiivsuse >3×ULNsuurenemise esinemissagedus10mg matsitentaanimonoteraapiarühmas3,4% ja platseeborühmas4,5%. Suurenemised >5×ULN esinesid10mg matsitentaanimonoteraapiarühmas2,5%-l patsientidest versusplatseeborühma patsientidest2%-l.

Hemoglobiinisisalduse vähenemine ja aneemia Yuvanci kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientideluuringu ADUE topeltpimedas osas oli aneemia esinemissagedus Yuvanci,matsitentaanija tadalafiiliharudesvastavalt 18,7%, 2,9% ja 2,3%.Hemoglobiinisisalduse keskmine vähenemine 16.nädalal võrreldes ravieelsega oli Yuvanci puhul suurema ulatusega kui matsitentaani ja tadalafiili puhul: vastavalt 0,87mmol/l (1,39g/dl), 0,42mmol/l (0,68g/dl) ja 0,05mmol/l (0,08g/dl) Yuvanci, matsitentaani ja tadalafiili harudes. Uuringu topeltpimedas/avatud faasis seostati ravi Yuvanci’ga keskmise hemoglobiinisisalduse vähenemisegaravieelselt tasemelt0,49mmol/l (0,79g/dl) võrra 120.nädalaks (80patsienti).

UuringusSERAPHINseostati 10mg matsitentaanimonoteraapiathemoglobiinisisalduse keskmise vähenemisega 0,69mmol/l (1g/dl) võrra võrreldes platseeboga.

Vere valgelibled Yuvancikasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientideluuringu ADUE topeltpimedal perioodiloli leukotsüütide arvu keskmine vähenemine 16.nädalalvõrreldes ravieelsega suurem Yuvanci kuimatsitentaani ja tadalafiilipuhul: 1,4×109/l Yuvanci ning 0,5×109/l matsitentaani ja tadalafiili harudes. Uuringu kombineeritud topeltpimedas/avatud faasis seostati ravi Yuvanci’ga leukotsüütide keskmise arvu vähenemisega 120.nädalalvõrreldes ravieelsega1,7×109/l võrra (80patsienti).

UuringusSERAPHIN seostati 10mg matsitentaanimonoteraapiatleukotsüütide keskmise arvu vähenemisega0,7×109/lvõrraravieelsega võrreldes versusmuutusetaplatseebot saanud patsientidel.

Trombotsüüdid Yuvancikasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientideluuringu ADUE topeltpimedal perioodiloli trombotsüütide arvu keskmine vähenemine16.nädalalvõrreldes ravieelsega 16,2×109/lYuvanci harus,võrreldes väärtustega 19,3×109/l ja 5,6 ×109/l vastavalt matsitentaani ja tadalafiili harudes. Uuringu kombineeritud topeltpimedas/avatudfaasis seostati ravi Yuvanci’ga trombotsüütide keskmise arvuvähenemisega 120.nädalalvõrreldes ravieelsega 23,3×109/l võrra (78patsienti).

UuringusSERAPHIN seostati 10mg matsitentaanimonoteraapiattrombotsüütide keskmise arvu vähenemisega võrreldes ravieelsega 17×109/lvõrra, samas kui platseebot saanud patsientidel oli keskmine vähenemine11×109/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Matsitentaani on tervetele isikutele manustatud kuni 600mg ühekordse annusena. Kõrvaltoimetena täheldati peavalu, iiveldust ja oksendamist. Tadalafiilion tervetele isikutele manustatud kuni 500mg ühekordse annusena. Kõrvaltoimed olid sarnased neile, mida täheldati väiksemate annuste korral. Üksikkomponentide andmete alusel ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne. Üleannustamise korral tuleb rakendada standardseid toetavaid meetmeid vastavalt vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood: C02KX54.

Toimemehhanism

Yuvanci onkombinatsioonravim, milleüks suukaudne tablett sisaldab kahte komponenti, millel on erinev toimemehhanism pulmonaalse arteriaalsehüpertensiooni leevendamisel: matsitentaani, mis on endoteliini retseptori antagonist(ERA),ja tadalafiili, mis on fosfodiesteraas5 inhibiitor(PDE5i).

Matsitentaan on suukaudsel manustamisel aktiivne tugevatoimeline endoteliini (ET) retseptori antagonist, mis on aktiivne nii ET kui ka ET retseptori suhtes ja ligikaudu 100korda selektiivsem ET kui ET suhtes in vitro. Matsitentaanil on suur afiinsus ja see püsib kaua inimese kopsuarterite A B silelihasrakkude ET-retseptorites.ET-1ja selle retseptorid(ET ja ET ) vahendavad mitmesuguseid toimeid, nagu vasokonstriktsioon, fibroos, proliferatsioon, hüpertroofiaja põletik. Selliste haiguste

korral nagu PAH on paikne ET-süsteem ülesreguleeritud ja osaleb veresoonte hüpertroofia ning organikahjustustetekkes.

Tadalafiil on tugevatoimeline ja selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mis vastutab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) lagundamise eest. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on seotud lämmastikoksiidi pidurdatud vabanemisega veresoonte endoteelist, milletagajärjel väheneb cGMP kontsentratsioon kopsu veresoonte silelihastes. PDE5 on kopsu veresoontes valdav fosfodiesteraas. PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt suurendab cGMP kontsentratsiooni, mis põhjustabkopsu veresoonte silelihaste lõõgastumistja vasodilatsiooni kopsuveresoonkonnas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Yuvanci efektiivsust tõestati rahvusvahelises mitmekeskuselises topeltpimedas adaptiivses randomiseeritud aktiivse kontrolliga paralleelrühmadega uuringus(ADUE) 187-l pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (WHO funktsionaalne klass II…III) patsiendil.Uuringu ülesehituse eesmärgiks oli võrrelda Yuvanci efektiivsust ja ohutust võrreldes niimatsitentaani kui katadalafiili monoteraapiaga. Patsiendid, kellel kopsuveresoonte resistentsus(pulmonary vascular resistance, PVR) oli vähemalt240düüni×s/cm5, randomiseeriti saama kasYuvanci’t(10mg matsitentaanija 40mg tadalafiili) (n=108), 10mg matsitentaanimonoteraapiat(n=35)või 40mg tadalafiili monoteraapiat(n=44)üks kord ööpäevas.

Patsientidele, kes ei saanud ravieelselt PDE5inhibiitoriraviannust, manustati 1-nädalase tiitrimisperioodi jooksul 10mg matsitentaani ja 20mg tadalafiili.

Patsiendid, kes said ravi topeltpimeda raviperioodi jooksul (n=186), ei olnudkas eelnevalt saanud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist monoteraapiat(52,7%) või olid saanud ravi ERA-ga(17,2%)või PDE5inhibiitoriga(30,1%). Kaasatud patsientidel oli idiopaatilinePAH (50,5%), pärilikPAH (4,8%), sidekoehaigusega seotud PAH (34,9%)või kaasasündinud südamehaigusega seotud PAH (3,2%). Keskmine vanus oli50,2aastat(vahemik18…80), 20,4% patsientidestolid≥65-aastased, 22%olid mehedja 61,8% europiidsest rassist. Uuringusse kaasamise hetkel oli 51,1%-lpatsientidestWHO IIfunktsionaalne klassja 48,9%-l oliWHO IIIfunktsionaalne klass.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli PVR-i muutus, väljendatuna 16.nädala ja ravieelse taseme suhtarvuna pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võrdlevalt Yuvanci versus üksikkomponentide monoteraapiate puhul. Teisene põhitulemusnäitaja oli keskmise 6minuti kõndimisdistantsi(6-minute walk distance,6MWD) muutus võrreldes ravieelsega 16.ravinädalal pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel Yuvanci versusüksikkomponentide monoteraapiate võrdlemiseks.

Hemodünaamika

Ravi Yuvanci’ga andis tulemuseks statistiliselt olulise toime 0,71 (95% CI 0,61;0,82, p<0,0001), mis tähendabPVR-i vähenemist29% võrra võrreldes matsitentaaniga,ning0,72 (95% CI 0,64;0,80, p<0,0001), mis tähendabPVR-i vähenemist28% võrra võrreldes tadalafiiliga(tabel2). Yuvanci efektiivsuse järjepidevust esmase lõpptulemusnäitaja puhul täheldati alarühmade lõikes, sh vanus, sugu, rass ja ravieelne WHO funktsionaalne klass. Lisaks täheldati efektiivsuse järjepidevust patsientidel, kes ei olnud kas eelnevalt ravi saanud või olid varem saanud ravi kas ERA-gavõi PDE5 inhibiitoriga.

Tabel2. PVR-imuutus võrreldes ravieelsega 16.ravinädalaks Ravieelne keskminePVR 816 834 802 885 (95% CI) (683;949) (687;982) (639;965) (749;1020) Keskmise PVR-i vähenemine -162 -371 -181 -385 16.nädalal(düüni×s/cm5) (-242;-82) (-471;-270) (-251;-111) (-468;-301) (95% CI) Geomeetriline keskminePVR 0,77 0,55 0,78 0,56 (16.nädal / ravieelne)(95% (0,69;0,87) (0,50;0,60) (0,72;0.84) (0,52;0,60) CI) Geomeetrilised keskmised 0,71 0,72 suhted (0,61;0,82) (0,64;0,80) (95% CI) 2-poolne p-väärtus <0,0001 <0,0001 PVR=kopsuveresoonte resistentsus; CI=usaldusintervall; n=patsientide arv.

Koormustaluvus

Yuvanci kasutamisel täheldati6MWDväärtuse numbrilist suurenemist võrreldes kas matsitentaanivõi tadalafiiliga(tabel3).

Tabel3. Keskmise 6MWDmuutus võrreldes ravieelsega 16.ravinädalaks Ravieelne keskmine 347 354 362 351 (95% CI) (318;377) (330;379) (341; (330;372) Muutus võrreldes 39 53 16 43 ravieelsega (15;62) (32;74) (3;29) (27;60) 16.nädalal(m) keskmine (95% CI) Keskmised 16 25 erinevused (-17;49) (-0,9;52) (95% CI) 2-poolne p-väärtus 0,38 0,06 CI=usaldusintervall; 6MWD=6minuti kõndimisdistants; n=patsientide arv

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Yuvanci’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni näidustusekorral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Yuvanci koosseisus manustatud matsitentaanija tadalafiili biosaadavus oli võrreldav sellega, kui matsitentaani10mgja tadalafiili40mgannuseid manustati samaaegselt eraldi preparaatidena; bioekvivalentsus tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist terveteleisikutele. Tõestati ka Yuvanci (10mg matsitentaani/20mg tadalafiili) bioekvivalentsus 10mg matsitentaanija 20mg tadalafiiliüksikkomponentidega.

Imendumine

Yuvanci (10mg matsitentaani/40mg tadalafiili) tableti manustamisel tervetele isikutele koos rasvarikka toiduga ei täheldatud toidu mõju matsitentaani farmakokineetikale ja tadalafiiliAUC ei muutunud, samas kui C suurenes45%võrra. Seda tadalafiili C -i suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Pärast Yuvanci (10mg matsitentaanija 20mg tadalafiili) tableti manustamist tervetele isikutele rasva-ja kaloririkka toidujärelei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi 10mg matsitentaani ja 20mg tadalafiili farmakokineetikas.

Matsitentaan

Matsitentaani maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu9tundi pärast manustamist.

Tadalafiil

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning aja mediaan keskmise maksimaalse kontsentratsioonisaavutamiseni plasmas(C ) pärast annustamistonligikaudu 2tundi. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks tehtud. Jaotumine

Matsitentaan

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit aprotsitentaan seonduvad suures ulatusesplasmavalkudega (>99%), eelkõige albumiiniga ja vähemal määral alfa-1-happe glükoproteiiniga. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit aprotsitentaanjaotuvad hästi kudedesse, mida näitavadmatsitentaani ja aprotsitentaanivastavalt ligikaudu 50l ja 40l suurusedjaotusruumalad(Vss/F).

Tadalafiil

Keskmine jaotusruumalaonligikaudu77l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide juures seondub94% tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta valkudegaseondumist. Tervete isikute ejakulaadis tuvastati vähem kui 0,0005% manustatud annusest. Biotransformatsioon

Matsitentaan

Matsitentaanil on neli esmast metabolismi rada. Sulfamiidi oksüdatiivse depropülatsiooni tulemusena tekib farmakoloogiliselt aktiivne metaboliitaprotsitentaan. See reaktsioon sõltub tsütokroom P450 süsteemist(CYP), põhiliselt CYP3A4-st(ligikaudu99%) ja vähesel määralCYP2C8, CYP2C9ja CYP2C19osalusest. Aktiivne metaboliit ringleb inimese vereplasmas ja võib anda panuse farmakoloogilissetoimesse. Teistes metabolismiradadestekivad farmakoloogilise aktiivsuseta produktid. Neist radadest omabpõhirolliCYP2C9, vähesel määral panustavad CYP2C8, CYP2C19ja CYP3A4.

Tadalafiil

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4isoensüümiabil. Peamine ringlevmetaboliiton metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13000korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu ei avalda see eeldatavastikliinilist toimet täheldatud metaboliidisisaldustekorral.

Eritumine

Matsitentaan

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid plasmasvähenevad aeglaselt, vastavate näivatepoolväärtusaegadegaligikaudu16tundija 48tundi.Matsitentaan eritub alles pärast ulatuslikku metabolismi. Põhiline eliminatsioonitee on uriiniga, millega väljub ligikaudu 50% annusest.

Tadalafiil

Tervetel isikutel on tadalafiili keskmine oraalne kliirens3,4l/hja keskmine poolväärtusaeg 24tundi.

Tadalafiileritub ülekaalukalt inaktiivsete metaboliitidena, peamiselt roojaga(ligikaudu61% annusest) ja vähemal määral uriiniga(ligikaudu36% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Matsitentaan

Matsitentaani farmakokineetika pärast korduvat manustamist on annusega proportsionaalne kuni annuseni 30mg (kaasa arvatud).

Tadalafiil

Annusevahemikus2,5 kuni20mgsuurenebtadalafiili ekspositsioon(AUC) tervetel isikutel annusega proportsionaalselt. Annusevahemikus 20mg kuni40mgtäheldatakse ekspositsiooni tõusu, mis on vähem kui proportsionaalne. Manustades tadalafiili annustes 20mg ja 40mg üks kord ööpäevas, saavutataksetasakaalukontsentratsioonplasmas5päeva jooksul ning ekspositsioonon ligikaudu 1,5-kordne võrreldes sellega, mis saadakse pärast ühekordse annuse manustamist.

Farmakokineetilised koostoimeuuringud

Kliiniliste annuste juures ei mõjutamatsitentaanja tadalafiilteadaolevaltCYP450 isovormeega transportereid.

Matsitentaanvõi tadalafiilkuiravimite transportvalkude substraadid Matsitentaanei oleP-gp/MDR-1substraat. Matsitentaanjaselle aktiivne metaboliit ei ole olulised OATP1B1ja OATP1B3 substraadid, kuid sisenevad maksa passiivse difusiooni teel. Tadalafiilon P-gp substraat.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Yuvancifarmakokineetikat uuritud.

Raske neerukahjustusega patsientidel suurenesidmatsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi ekspositsioonidvastavalt1,3ja1,6korda. Neid suurenemisiei peeta matsitentaani monoteraapia puhul kliiniliselt oluliseks.

Kerge (kreatiniini kliirens 51…80ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31…50ml/min) neerukahjustusega patsintidel ningdialüüsravi saavatellõppstaadiumisneeruhaigusega patsientidel läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5...20mg) manustamist tadalafiili ekspositsioon (AUC)suurenenud ligikaudu kaks korda. Hemodialüüsisaavatel

patsientidel oli C 41% suurem kui tervetelisikutel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil max tühine osa. Yuvanci’t ei soovitata dialüüsipatsientidele või raske neerukahjustusega(kreatiniini kliirens <30ml/min)patsientidele seosestadalafiili suurenenud ekspositsiooniga(AUC),kliinilise kogemuse puudumisega jaasjaoluga, et dialüüsiga ei ole võimalik ravimi kliirensit mõjutada(vt lõigud4.2 ja4.4).

Maksakahjustus

Yuvanci farmakokineetikat ei ole uuritudmaksakahjustusega patsientidel.

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega isikutel vähenes matsitentaaniekspositsioonvastavalt 21%, 34%ja 6% ning aktiivse metaboliidiekspositsioonvastavalt 20%, 25%ja 25%võrra. Seda vähenemist ei peeta matsitentaani monoteraapia puhul kliiniliselt oluliseks.

Pärast 10mg tadalafiilimanustamist kerge ja mõõduka maksakahjustusega(Childi-Pugh’ klassAja B) patsientidele on tadalafiili ekspositsioon (AUC) võrreldav tervetel uuritavatel täheldatud ekspositsiooniga. Tadalafiili ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassC)on olemas piiratud kliinilised andmed. Puuduvad andmed tadalafiili üks kord ööpäevas annustamise kohta maksakahjustusega patsientidele.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendid

Matsitentaanijaselle aktiivse metaboliidi ekspositsioonidolidpulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidelvastavalt ligikaudu1,2korda ja 1,3korda suuremadkui tervetel isikutel.

Tadalafiiliekspositsioonoli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel1,3korda suurem kui tervetel isikutel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Matsitentaanija tadalafiili farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi eakatel ega tulenevalt rassistvõi soost. Diabeediga patsientidel ei täheldatud tadalafiili farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Yuvanci’ga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud. Mittekliinilised toksikoloogilised andmed põhinevaderaldi matsitentaanija tadalafiiligaläbi viidud uuringutel.

Matsitentaan

Koertel täheldati pärast 4…39-nädalast ravi koronaararterite sisekestapaksenemist inimese ekspositsioonist 17korda suurema ekspositsioonikorral. Liikide erineva tundlikkuse ja ohutuspiiri tõttu ei peetaseda leidu inimestelasjakohaseks.

Matsitentaanei olnud genotoksiline standardsetesin vitroja in vivouuringuseeriates. Matsitentaanei olnud fototoksilinein vivopärast ühekordset annust ekspositsioonidejuures, mis ületasid kuni 24-kordselt ekspositsioone inimesel. 2-aastasekestusegakartsinogeensuse uuringutes ei leitud kartsinogeenset potentsiaali rottidel ja hiirtel ekspositsioonidejuures, mis ületasid vastavalt 18-ja 116-kordselt ekspositsioone inimesel.

Isaste rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati munandite tuubulite dilatatsiooni ohutuspiiridega vastavalt11,6ja 5,8. Tuubulite dilatatsioon oli täielikult pöörduv. Pärast 2-aastast ravi täheldati rottidel munandite tuubulite atroofiat inimeseekspositsioonist 4korda suurema ekspositsiooni korral. Hüpospermatogeneesi täheldati rottide eluaegses kartsinogeensuse uuringus ja

koerte korduva annuse toksilisuse uuringutes ekspositsioonidejuures, mille puhul ohutuspiiridon rottidel 9,7 ja koertel 23. Rottidel olidfertiilsuse ohutuspiiridvastavalt 18isastel ja 44 emastel.

Matsitentaan oli küülikutele ja rottidele teratogeenne kõikide testitud annuste puhul. Mõlemal liigil esines südame-veresoonkonna ja alalõualuukaare fusiooni häireid.

Matsitentaani manustamine emastele rottidele alates hilisest tiinusest jalaktatsiooniperioodijooksul ekspositsioonidejuures, mis emasloomal ületasid 5-kordselt ekspositsioone inimesel, põhjustas poegade elulemuse vähenemist ja järglaste reproduktsioonivõime halvenemist pärast nende kokkupuudet matsitentaaniga emakasiseselt tiinuse lõppjärgus ja piima kaudu imetamisperioodil.

Noorte rottide ravi alates 4.sünnijärgsest päevast kuni 114.päevani põhjustas kaaluiibe vähenemist, mille tagajärjeks olid teisesed mõjud arengule (munandite laskumise kergehilinemine, pikkade luude pöörduv lühenemine, innatsükli pikenemine). Ekspositsioonidejuures, mis ületasid 7-kordselt ekspositsioone inimesel, täheldati implantatsioonieelsete ja -järgsete kadude kergetsuurenemist, poegade keskmise arvu vähenemist ning munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist. Ekspositsioonidejuures, mis ületasid 3,8-kordselt ekspositsioone inimesel, täheldati munandite tuubulite atroofiat ja mõju reproduktiivsusnäitajatele ja sperma morfoloogiale.

Tadalafiil

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisusejakartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Hüdroksüpropüültselluloos Väheasendatudhüdroksüpropüültselluloos(E463a) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat(E470b) Mikrokristalliline tselluloos(E460i) Polüsorbaat80 (E433) Povidoon(E1201) Naatriumtärklisglükolaat Naatriumlaurüülsulfaat Yuvanci 10mg/20mg tableti kate

Hüpromelloos Punane raudoksiid(E172) Kollane raudoksiid(E172) Laktoosmonohüdraat Talk (E553b) Titaandioksiid(E171) Triatsetiin(E1518)

Yuvanci 10mg/40mg tableti kate

Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Talk (E553b) Titaandioksiid(E171) Triatsetiin(E1518)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid

30×1õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistesalumiiniumblistrites, mis sisaldavad integreeritud kuivatusainet. Ravimiga kokkupuutuv kiht on polüetüleenist egasisalda kuivatusainet.

Yuvanci 10mg/40mg õhukese polümeerikattega tabletid

30×1õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistesalumiiniumblistrites, mis sisaldavad integreeritud kuivatusainet. Ravimiga kokkupuutuv kiht on polüetüleenist egasisalda kuivatusainet.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1859/001 EU/1/24/1859/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:27. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimiteveebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kusYuvanci’t turustatakse, antakse kõigile patsientidele, kes eeldatavasti hakkavad Yuvanci’t kasutama, järgmine teabematerjal:

 Patsiendikaart.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid macitentanum/tadalafilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablettsisaldab 10mg matsitentaani ja 20mg tadalafiili.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30×1õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1859/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Yuvanci 10mg/20mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yuvanci 10mg/20mg õhukese polümeerikattega tabletid macitentanum/tadalafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yuvanci 10mg/40mg õhukese polümeerikattega tabletid macitentanum/tadalafilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10mg matsitentaani ja 40mg tadalafiili.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 30×1õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIISJA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1859/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Yuvanci 10mg/40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yuvanci 10mg/40mg õhukese polümeerikattega tabletid macitentanum/tadalafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Patsiendikaart

Lehekülg1 Lehekülg2

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks On oluline, et teatate viivitamatult teile ravimit määranud arstile See kaart sisaldab tähtsat ohutusalast teavet, millest peate olema teadlik Yuvanci’ga. Yuvanci’ga ravi saamisel. Kandke seda kaarti alati kaasas ja näidake seda igale teid ravivale arstile. Ravikeskus: Yuvanci®10mg/20mg Yuvanci®10mg/40mg Ravi määranud arsti nimi: matsitentaan/tadalafiil õhukese polümeerikattega tabletid

Lehekülg3 Lehekülg4

Rasedus Rasestumisvastased vahendid Yuvanci võib kahjustada loote arengut. Seetõttu ei tohi te raseduse ajal Yuvancivõtmise ajal peate kasutama usaldusväärset rasestumisvastast Yuvanci’t võtta ja samuti ei tohi te rasestuda sel ajal, kui võtate vahendit (kontratseptsioon).Kui teil on mis tahes küsimusi, pidage Yuvanci’t. Kui teil on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, võib kindlasti nõu oma arstiga. rasestumine lisaks kateie haiguse sümptomeid oluliselt süvendada.

Lehekülg5 Lehekülg6

Nagu teisedki samasse rühma kuuluvad ravimid, võib Yuvanci Kui te märkate endal mõnda neistnähtudest, rääkige sellest kahjustada maksa. Arst teeb teile enne Yuvanci’ga ravi alustamist ja ravi viivitamatult oma arstile. Kui teil on mis tahes küsimusi oma ravi ajal vereanalüüsi veendumaks, et teie maks töötab normaalselt. kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Häiretele maksa töös võivad viidata järgmisednähud:  iiveldus(tung oksendada)  oksendamine  palavik(kõrge kehatemperatuur)  kõhuvalu  ikterus(naha või silmavalgete muutumine kollaseks)  tume uriin  nahasügelus  letargia või kurnatus(ebatavaline väsimustunne)  gripilaadne sündroom(liigese-ja lihasevalu koos palavikuga)