RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xofigo 1100 kBq/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter (ml) lahust sisaldab 1100 kBq raadium Ra 223 dikloriidi (raadium-223 dikloriid), mis vastab referentskuupäeval 0,58 ng raadium-223-le. Raadium on lahuses vaba ioonina. Üks viaal sisaldab 6 ml lahust (6,6 MBq raadium-223 dikloriidi referentskuupäeval).

Raadium-223 kiirgab alfaosakesi ning tema poolestusaeg on 11,4 päeva. Raadium-223 eriaktiivsus on 1,9 MBq/ng.

Raadium-223 kuueastmeline lagunemine plii-207 isotoobiks toimub lühiajaliste tütartuumade kaudu ja sellega kaasneb erineva energia ja läbimisvõimega alfa-, beeta- ja gammaosakeste eraldumine. Raadium-223-st ja selle tütartuumadest alfaosakestena kiirguva energia fraktsioon moodustab kõigist kiirguvatest osakestest 95,3% (energiavahemikus 5,0…7,5 MeV). Beetaosakestena kiirguv fraktsioon moodustab 3,6% (keskmise energiaga 0,445 MeV ja 0,492 MeV) ja gammaosakestena kiirguv fraktsioon 1,1% (energiavahemikus 0,01...1,27 MeV).

Joonis 1. Raadium-223 radioaktiivne lagunemise rida füüsikaliste poolestusaegadega ja lagunemise tüüp:

Teadaolevat toimet omavad abiained   11,4 d Üks milliliiter lahust sisaldab 0,194 mmol naatriumi (vastab 4,5 mg-le). 4,1 ms Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge värvitu isotooniline lahus, mille pH on vahemikus 6,0...8,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xofigo monoteraapia või ravi kombinatsioonis luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone – LHRH) analoogiga on näidustatud kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi (metastatic castration-resistant prostate cancer – mCRPC) raviks täiskasvanud patsientidele, kellel on sümptomitega luumetastaasid ja puuduvad teadaolevad vistseraalsed metastaasid ning kelle haigus progresseerub pärast vähemalt kahte eelnevat mCRPC süsteemset ravikuuri (v.a ravi LHRH analoogidega) või kellele ei sobi ükski olemasolev mCRPC süsteemne ravimeetod (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xofigo’t tohivad manustada ainult radiofarmatseutiliste preparaatide käsitsemiseks volitatud isikud selleks ette nähtud kliinilistes asutustes (vt lõik 6.6) pärast seda, kui patsiendi tervislikku seisundit on hinnanud vastava kvalifikatsiooniga arst.

Annustamine

Xofigo’t manustatakse aktiivsusega 55 kBq kehakaalu kilogrammi kohta 4-nädalaste vahedega kuue (6) süstina.

Xofigo ohutust ja efektiivsust manustatuna enam kui kuue süstina ei ole uuritud.

Üksikasjalikku teavet manustatava koguse arvutamise kohta vt lõik 12.

Patsientide erirühmad

Eakad III faasi uuringus ei täheldatud eakatel (≥ 65 aastat) ja noorematel patsientidel (vanus < 65 aastat) märkimisväärseid erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Annuse kohandamist eakatel patsientidel ei peeta vajalikuks.

Maksakahjustus Xofigo ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuna raadium-223 ei metaboliseeru maksa kaudu ega eritu sapiga, ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt raadium-223 dikoloriidi farmakokineetilisi omadusi. Annuse kohandamist maksakahjustusega patsientidel ei peeta vajalikuks.

Neerukahjustus III faasi kliinilises uuringus ei täheldatud kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens CrCL 50...80 ml/min) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel olulisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kuna uriini kaudu eritumine on minimaalne ja peamine eritumine toimub rooja kaudu, siis ei mõjuta neerukahjustus siiski oletatavalt raadium-223 dikloriidi farmakokineetilisi omadusi. Annuse kohandamist neerukahjustusega patsientidel ei peeta vajalikuks.

Lapsed

Xofigo kasutamine lastel eesnäärmevähi näidustusel ei ole asjakohane.

Manustamisviis Xofigo on veenisiseseks kasutamiseks. Seda tuleb manustada aeglase süstena (tavaliselt kuni 1 minuti jooksul).

Enne ja pärast Xofigo süstimist tuleb veenitee voolikut või kanüüli loputada isotoonilise naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Ravimpreparaadi kasutamise täiendavaid juhiseid vt lõik 6.6 ja 12.

4.3 Vastunäidustused

Xofigo kasutamine kombinatsioonis abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine koos abiraterooni ja prednisooni/prednisolooniga või süsteemse vähiraviga (v.a LHRH analoogid)

Asümptomaatilistel või väheste sümptomitega, kastreerimise suhtes resistentse, luumetastaasidega progresseeruva eesnäärmevähiga kemoteraapiat mittesaanud patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu vaheanalüüsi kohaselt suurenes luumurdude tekkerisk ning suremuse tendents neil patsientidel, kes said Xofigo’t koos abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga, võrrelduna patsientidega, kes said platseebot koos abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga (vt lõik 5.1). Seetõttu on Xofigo kasutamine kombinatsioonis abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Xofigo ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis vähiravimitega (v.a LHRH analoogid) ei ole tõestatud; suremus ja luumurdude tekkerisk võivad suureneda. Raadium-223 kasutamine kombinatsioonis muu süsteemse vähiraviga (v.a LHRH analoogid) ei ole seetõttu soovitatav.

Andmed ohutu perioodi kohta, mille möödumisel võib Xofigo’t manustada pärast ravi abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooni kombinatsiooniga (ja vastupidi), on piiratud. Xofigo ja abiraterooni eritumise poolväärtusajast lähtudes ei ole soovitatav alustada järgnevat ravi Xofigo’ga varem kui vähemalt 5 päeva pärast viimase abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooni kombineeritud annuse manustamist. Järgnevat süsteemset vähiravi ei tohi alustada varem kui vähemalt 30 päeva möödumisel Xofigo viimasest manustamisest.

Asümptomaatiliste või väheste sümptomitega luumetastaasidega patsientide ravi

Kliinilises uuringus, kus asümptomaatilise või väheste sümptomitega, kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidele manustati lisaks abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooni kombinatsioonile Xofigo’t, täheldati suremuse ja luumurdude tekkeriski suurenemist.

Xofigo raviparemus kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähi ja ainult asümptomaatiliste luumetastaasidega täiskasvanutel ei ole tõestatud. Xofigo kasutamine kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähi ja ainult asümptomaatiliste luumetastaasidega täiskasvanute ravis ei ole seetõttu soovitatav. Kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähi ja väheste sümptomitega luumetastaasidega täiskasvanutel tuleb hoolikalt hinnata ravist saadavat kasu ja riske ning arvestada sellega, et raviparemuse eelduseks on tõenäoliselt osteoblastide suur aktiivsus (vt lõik 5.1).

Väheste osteoblastsete luumetastaasidega patsiendid

Kliinilistes uuringutes suurenes vähem kui 6 luumetastaasiga patsientidel luumurdude tekkerisk ja elulemuse pikenemine ei olnud statistiliselt oluline. Ka eelmääratletud alarühma analüüsi põhjal ei paranenud üldine elulemus märkimisväärselt patsientidel, kellel luu aluseline fosfataas (ing alcaline phosphatase – ALP) oli < 220 Ü/l. Raadium-223 kasutamine väheste osteoblastsete luumetastaasidega patsientide ravis ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 5.1).

Luuüdi supressioon

Xofigo’ga ravitud patsientidel on esinenud luuüdi supressiooni, eelkõige trombotsütopeeniat, neutropeeniat, leukopeeniat ja pantsütopeeniat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb patsientidel teha hematoloogilised analüüsid enne Xofigo’ga ravi alustamist ja enne iga annuse manustamist. Enne esimest manustamist peab neutrofiilide absoluutarv (ing absolute neutrophil count – ANC) olema ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiin ≥ 10,0 g/dl. Enne järgnevaid manustamisi peab ANC olema ≥ 1,0 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l. Kui need näitajad vaatamata standardravile kuue nädala jooksul pärast Xofigo viimast manustamist ei taastu, tohib edasist ravi Xofigo’ga jätkata alles pärast kasu ja riski hoolikat hindamist.

Patsiente, kellel ilmneb luuüdi reservi vähenemine, nt pärast eelnevat tsütotoksilist keemiaravi ja/või välist kiiritusravi või kellel on luudesse levinud difuusne kaugelearenenud eesnäärmevähk (EOD4 (ing extent of disease) „superskanneering“), tuleb ravida ettevaatusega. III faasi uuringus täheldati nendel patsientidel sagedamini hematoloogilisi kõrvaltoimeid nagu neutropeenia ja trombotsütopeenia (vt lõik 4.8).

Pärast ravi Xofigo’ga läbiviidava tsütotoksilise keemiaravi ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud. Piiratud olemasolevad andmed näitavad, et patsientidel, kes said pärast Xofigo kasutamist keemiaravi, oli sarnane hematoloogiline profiil, kui patsientidel, kes said keemiaravi pärast platseebo kasutamist (vt ka lõik 5.1).

Crohni tõbi ja haavandiline koliit

Xofigo ohutust ja efektiivsust Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel ei ole uuritud. Kuna Xofigo eritub rooja kaudu, võib kiirgus põhjustada ägeda soolepõletiku süvenemist. Xofigo’t võib manustada ägeda soolepõletikuga patsientidele alles pärast kasu ja riski hoolikat hindamist.

Seljaaju kompressioon

Ravimata algava või diagnoositud seljaaju kompressiooniga patsiendid peavad enne Xofigo’ga ravi alustamist või jätkamist läbima kliiniliselt näidustatud standardse ravi.

Luumurrud

Xofigo suurendab luumurdude tekkeriski. Kliinilises uuringus suurendas Xofigo lisamine abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooni kombinatsioonile Xofigo ravirühmas luumurdude esinemissagedust ligikaudu kolm korda (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Luumurdude tekkeriski suurenemist täheldati eelkõige osteoporoosi anamneesi ja vähem kui 6 luumetastaasiga patsientidel. Arvatakse, et Xofigo koguneb intensiivse ainevahetusega luupiirkondadesse, nt degeneratiivse luuhaiguse kolletesse (osteoporoos) või hiljutiste (mikro-)luumurdude asukohtadesse, suurendades seega luumurdude tekkeriski. Muud tegurid, nt samaaegselt kasutatavad steroidid, võivad luumurdude tekkeriski veelgi suurendada. Enne raadium-223-ravi alustamist tuleb hoolikalt hinnata patsiendi luude seisundit (nt stsintigraafia abil või luude mineraalse tiheduse mõõtmisega) ja ravieelset luumurdude tekkeriski (nt osteoporoos, vähem kui 6 luumetastaasi, ravist tingitud luumurdude tekkeriski suurenemine, väike kehamassi indeks) ning patsienti vähemalt 24 kuud hoolikalt jälgida. Enne Xofigo’ga ravi alustamist või jätkamist tuleb kaaluda ennetavaid meetmeid, nt bisfosfonaatide või denosumabi kasutamist (vt lõik 4.8). Kõrge luumurdude tekkeriskiga

patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda ravist saadavat kasu ja riske. Luumurdudega patsientidel tuleb enne Xofigo’ga ravi alustamist või jätkamist luumurrud ortopeediliselt stabiliseerida. Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaate ja Xofigo’t saavatel patsientidel ei saa välistada suurenenud riski lõualuu osteonekroosi tekkeks. III faasi uuringus on lõualuu osteonekroosi täheldatud 0,67% Xofigo rühma patsientidest (4/600), võrreldes 0,33%-ga platseeborühma patsientide seas (1/301). Kõik lõualuu osteonekroosiga patsiendid said eelnevalt või samaaegselt bisfosfonaate (nt zoledroonhape) ja eelnevat keemiaravi (nt dotsetakseel).

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

Xofigo suurendab patsiendi üldist pikaajalist kumulatiivset kiirgusdoosi. Pikaajalist kumulatiivset kokkupuudet kiirgusega võib seostada suurenenud ohuga kasvajate ja pärilike defektide tekkeks. Eelkõige suureneb risk osteosarkoomi, müelodüsplastilise sündroomi ja leukeemia tekkeks. Kliiniliste uuringute kuni kolmeaastase jälgimisperioodi vältel ei ole teatatud ühestki Xofigo’st põhjustatud kasvaja juhust.

Gastrointestinaalne toksilisus

Ravi Xofigo’ga võib põhjustada kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist (vt lõik 4.8), mille tulemusel võib tekkida dehüdratsioon. Tähelepanu peab pöörama vedeliku piisavale (suukaudsele) tarbimisele, samuti tuleb patsiente jälgida vedelikupuuduse tekkimise suhtes. Patsiente tuleb teavitada, et ägeda või pideva kõhulahtisuse, iivelduse või oksendamise tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole. Dehüdratsiooni või hüpovoleemia sümptomitega patsiente tuleb viivitamatult ravida.

Kontratseptsioon meestel

Kuna kiirgus võib mõjutada spermatogeneesi, tuleb meestel soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni kuus kuud pärast Xofigo’ga ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

Abiained

Sõltuvalt manustatavast kogusest, sisaldab ravim kuni 54 mg (2,35 mmol) naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 2,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuna koostoimeid kaltsiumi ja fosfaatidega ei saa välistada, tuleb kaaluda nimetatud ainete ja/või D-vitamiini kasutamise katkestamist mõned päevad enne Xofigo’ga ravi alustamist.

Samaaegne keemiaravi Xofigo kasutamise ajal võib soodustada luuüdi supressiooni tekkimist (vt lõik 4.4). Xofigo raviga samaaegselt toimuva keemiaravi ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel

Reproduktsiooni uuringuid Xofigo’ga ei ole loomadel läbi viidud. Kiirgusega seotud võimalike toimete tõttu spermatogeneesile tuleb meestel soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni kuus kuud pärast Xofigo’ga ravi lõpetamist.

Rasedus ja imetamine

Xofigo ei ole näidustatud naistele. Xofigo’t ei tohi kasutada naistel, kes on või võivad olla rasedad või imetavad last. Fertiilsus

Andmed Xofigo toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete põhjal võib järeldada, et Xofigo kiirgusel võivad olla toksilised toimed meessugunäärmetele ja spermatogeneesile (vt lõik 5.3). Meespatsientidele tuleb soovitada käia enne ravi alustamist nõustamisel sperma konserveerimise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xofigo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Xofigo üldine ohutusprofiil põhineb III faasi uuringus Xofigo’ga ravitud 600 patsiendilt saadud andmetel.

Xofigo’t saanud patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (≥ 10%) kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, trombotsütopeenia ja luumurd.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia ja neutropeenia (vt lõik 4.4 ja allpool toodud alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevas tabelis on esitatud Xofigo kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed (vt tabel 1). Need on klassifitseeritud organsüsteemi klasside järgi. Teatud reaktsiooni, selle sünonüümide ning sellega seotud seisundite kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamaid MedDRA termineid. Kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed on klassifitseeritud nende esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes Xofigo’ga ravitud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt (MedDRA) Vere ja lümfisüsteemi trombotsütopeenia neutropeenia, lümfopeenia häired pantsütopeenia, Seedetrakti häired kõhulahtisus, Lihaste, luustiku ja luumurd osteoporoos sidekoe kahjustused Üldised häired ja süstekoha manustamiskoha reaktsioonid reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Luumurrud

Xofigo suurendab luumurdude tekkeriski (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes vähendas samaaegne ravi bisfosfonaatide või denosumabiga raadium-223 monoteraapiat saanud patsientidel luumurdude esinemissagedust. Luumurde on esinenud kuni 24 kuu jooksul pärast raadium-223 esimese annuse manustamist. Trombotsütopeenia ja neutropeenia

Trombotsütopeeniat (kõik astmed) esines 11,5%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 5,6%-l platseebot saanud patsientidest. 3. ja 4. astme trombotsütopeeniat täheldati 6,3%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 2%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Kokkuvõttes esines 3. ja 4. astme trombotsütopeeniat harvemini nendel patsientidel, kes ei olnud saanud eelnevalt dotsetakseeli (2,8%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 0,8%-l platseebot saanud patsientidest), võrreldes patsientidega, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (8,9%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 2,9%-l platseebot saanud patsientidest). EOD4 („superskanneering“) patsientidel täheldati trombotsütopeeniat (kõik astmed) 19,6%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 6,7%-l platseebot saanud patsientidest. 3. ja 4. astme trombotsütopeeniat täheldati 5,9%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 6,7%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Neutropeeniat (kõik astmed) esines 5%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 1%-l platseebot saanud patsientidest. 3. ja 4. astme neutropeeniat täheldati 2,2%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 0,7%-l platseebot saanud patsientidest. Kokkuvõttes esines 3. ja 4. astme neutropeeniat harvemini nendel patsientidel, kes ei olnud saanud eelnevalt dotsetakseeli (0,8%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 0,8%-l platseebot saanud patsientidest), võrreldes patsientidega, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (3,2%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 0,6%-l platseebot saanud patsientidest).

I faasi uuringus oli neutrofiilide ja trombotsüütide tase madalaim 2. kuni 3. nädalal pärast Xofigo ühekordse annuse intravenoosset manustamist. Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha 1. ja 2. astme reaktsioone, nt erüteemi, valu ja turset, esines 1,2%-l Xofigo’ga ravitud patsientidest ja 0%-l platseebot saanud patsientidest. Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

Xofigo suurendab patsiendi üldist pikaajalist kumulatiivset kiirgusdoosi. Pikaajalist kumulatiivset kokkupuudet kiirgusega võib seostada suurenenud ohuga kasvajate ja pärilike defektide tekkeks. Eelkõige suureneb risk osteosarkoomi, müelodüsplastilise sündroomi ja leukeemia tekkeks. Kliiniliste uuringute kuni kolmeaastase jälgimisperioodi vältel ei ole teatatud ühestki Xofigo’st põhjustatud kasvaja juhust. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Xofigo tahtmatust üleannustamisest kliiniliste uuringute käigus ei ole teatatud.

Spetsiifiline antidoot puudub. Tahtmatu üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgida patsienti, arvestades võimalikku hematoloogilist ja gastrointestinaalset toksilisust.

I faasi kliinilises uuringus hinnati Xofigo ühekordseid annuseid (aktiivsusega kuni 276 kBq kehakaalu kilogrammi kohta), annust limiteerivat toksilisust uuringus ei täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: terapeutilised radiofarmatseutikumid, teised terapeutilised radiofarmatseutikumid, mitmesugused terapeutilised radiofarmatseutikumid, ATC-kood: V10XX03.

Toimemehhanism

Xofigo on terapeutiline alfaosakesi kiirgav ravim.

Selle toimeaine raadium-223 (raadium-223 dikloriidina) imiteerib kaltsiumit ja toimib valikuliselt luudele, eriti luumetastaasidega piirkondadele, moodustades komplekse luumineraali hüdroksüapatiidiga. Alfakiirgajate suur lineaarne energiasiire (80 keV/µm) tekitab DNA kaksikahela ulatusliku purunemise külgnevates kasvajarakkudes, mille tulemuseks on tugev tsütotoksiline toime. In vivo efektiivsusele aitab kaasa ka kasvaja mikrokeskkonnale (sh osteoblastidele ja osteoklastidele) avalduv toime. Raadium 223 alfaosakeste ulatus on väiksem kui 100 µm (so vähem kui 10 raku diameetrit), mis vähendab ümbritseva normaalse koe kahjustamist.

Farmakodünaamilised toimed

II faasi randomiseeritud uuringus leiti platseeboga võrreldes Xofigo puhul märkimisväärne paremus kõigi viie luu remodelleerimist näitava seerumi biomarkeri osas (luutekke markerid: luu aluseline fosfataas [ALP], üldine ALP ja I tüübi prokollageeni N-terminaalne propeptiid [PINP], luuresorptsiooni markerid: I tüübi kollageeni C-terminaalne ristsidemega telopeptiid / seerumi I tüübi kollageeni C-terminaalne ristsidemega telopeptiid [S-CTX-I] ja I tüübi kollageeni ristsidemega C-telopeptiid [ICTP]).

Südame elektrofüsioloogia / QT-intervalli pikenemine III faasi uuringu (ALSYMPCA) 29 patsiendist koosnevas alamrühmas ei esinenud Xofigo intravenoossel manustamisel võrreldes platseeboga olulist QTc-intervalli pikenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Xofigo kliinilist ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud korduvannustega III faasi mitmekeskulises uuringus (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) sümptomaatiliste luumetastaasidega kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel. Vistseraalsete metastaasidega ja üle 3 cm suuruse pahaloomulise lümfadenopaatiaga patsiente uuringusse ei kaasatud.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid aeg ravi algusest kuni luustikuga seotud sümptomaatiliste muutuste tekkeni (ing symptomatic skeletal events – SSE), aeg üldise aluselise fosfataasi (ALP) progressioonini, aeg prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progressioonini, ravivastus üldisele ALP-le ja üldise ALP normaliseerumine.

Kindlal kuupäeval toimunud vaheanalüüsi (kinnitav analüüs) kaasati 809 patsienti, kes olid randomiseeritud suhtes 2:1 saama Xofigo’t 55 kBq/kg intravenoosselt kuue tsüklina iga nelja nädala järel (N = 541) koos parima standardse raviga või vastavat platseebot koos parima standardse raviga (N = 268). Parima standardse ravi hulka kuulusid nt paikne väline kiiritusravi, bisfosfonaadid, kortikosteroidid, antiandrogeenid, östrogeenid, estramustiin või ketokonasool. Enne üleminekupunkti (st pakkudes platseeborühma patsientidele Xofigo’ga ravi saamise võimalust) rakendamist viidi 921-l randomiseeritud patsiendil läbi ohutuse ja üldise elulemuse täiendatud kirjeldav analüüs.

Patsientide andmed ja haiguse algnäitajad (vaheanalüüsi populatsioon) olid Xofigo ja platseeborühmas sarnased. Xofigo osas olid need järgmised:

• patsientide keskmine vanus oli 70 aastat (vahemikus 49 kuni 90 aastat);

• 87% uuringusse kaasatud patsientidest oli üldseisundi näitaja ECOG kriteeriumide järgi 0 kuni 1;
• 41% said bifosfonaate;
• 42% patsientidest ei olnud saanud eelnevalt dotsetakseeli, sest neid peeti dotsetakseel-raviks mittesobivateks või keeldusid patsiendid sellest ravist;
• 46%-l patsientidest ei olnud valu või oli valu intensiivsus WHO skaala järgi 1 (asümptomaatiline või kergelt sümptomaatiline); 54%-l oli valu intensiivsus WHO skaala järgi 2…3;
• 16%-l patsientidest oli < 6 luumetastaasi, 44%-l patsientidest oli 6...20 luumetastaasi, 40%-l patsientidest oli rohkem kui 20 luumetastaasi või „superskanneering“.

Raviperioodi ajal said 83% patsientidest samaaegselt luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) agoniste, 21% patsientidest said samaaegselt antiandrogeene.

Nii vaheanalüüsi kui ka täiendatud analüüsi tulemused näitasid, et üldine elulemus oli Xofigo’t koos parima standardraviga saanud patsientidel märkimisväärselt parem kui platseebot koos parima standardraviga saanud patsientidel (vt tabel 2 ja joonis 2). Platseeborühmas täheldati rohkem eesnäärmevähiga mitte-seotud surmajuhte (4,8% Xofigo rühmas (26/541) võrrelduna 8,6% platseeborühmas (23/268)).

Tabel 2. III faasi ALSYMPCA-uuringu tulemused elulemuse kohta

Vaheanalüüs N = 541 N = 268 Surmajuhtude arv (%) 191 (35,3%) 123 (45,9%) Üldise elulemuse mediaan (kuudes) (95% CI) 14,0 (12,1...15,8) 11,2 (9,0...13,2) Riskitiheduste suheb (95% CI) 0,695 (0,552...0,875) p-väärtusa (2-poolne) 0,00185 Täiendatud analüüs N = 614 N = 307 Surmajuhtude arv (%) 333 (54,2%) 195 (63,5%) Üldise elulemuse mediaan (kuudes) (95% CI) 14,9 (13,9...16,1) 11,3 (10,4...12,8) Riskitiheduste suheb (95% CI) 0,695 (0,581...0,832) CI = usaldusintervall a III faasi ALSYMPCA-uuring peatati pärast vaheanalüüsi seoses uuringuravimi efektiivsusega. Kuna täiendatud analüüs on ainult kirjeldava eesmärgiga, ei ole p-väärtust antud. b Riskitiheduste suhe (Xofigo vs. platseebo) < 1 Xofigo kasuks.

Joonis 2. Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõverad (täiendatud analüüs)

Riskiga patsientide arv

susoäneõt esumelulE Platseebo

Vaheanalüüsi ja täiendatud analüüsi tulemused näitasid võrreldes platseeborühmaga Xofigo rühmas märkimisväärset paranemist ka kõigis peamistes teisestes tulemusnäitajates (vt tabel 3). ALP progressiooni andmeid toetasid 12. nädala andmed, kus ilmnes statistiliselt märkimisväärne ülekaal ALP normaliseerumise ja ALP ravivastuste suhtes. Tabel 3. III faasi ALSYMPCA-uuringu teisesed tulemusnäitajad (vaheanalüüs)

dutoes agukitsuuL sutuum enilitaamotpmüs )ESS( SSE ühendatud 132 82 13,5 8,4 0,610 0,00046 tulemusnäitajaa (24,4%) (30,6%) (12,2 – 19,6) (7,2 – NE)b (0,461 – 0,807) daso ESS Väline kiiritusravi 122 72 17,0 10,8 0,649 0,00375 valu leevendamiseks (22,6%) (26,9%) (12,9 – NE) (7,9 – NE) (0,483 – 0,871) Seljaaju 17 16 0,443 0,01647 kompressioon (3,1%) (6,0%) (0,223 – 0,877) Kirurgiline 9 5 0,801 0,69041 sekkumine (1,7%) (1,9%) (0,267 – 2,398) Luumurrud 20 18 0,450 0,01255 Üldine ALP progressioon c 79 116 NE 3,7 0,162 < 0,00001 PSA progressioon d 288 141 3,6 3,4 0,671 0,00015 ALP = aluseline fosfataas; CI = usaldusintervall; NE = ei ole hinnatav; PSA = prostataspetsiifiline antigeen; SSE (ing symptomatic sceletal event) = luustikuga seotud sümptomaatiline muutus a Määratletud kui: väline kiiritusravi valu leevendamiseks või patoloogiline luumurd või seljaaju kompressioon või kasvajaga seotud ortopeediline kirurgiline sekkumine b Ei ole hinnatav mediaanijärgsete ebapiisavate haigusjuhtude tõttu c Määratletud kui ≥ 25% suurenemine võrreldes algnäitaja/madalaima näitajaga d Määratletud kui ≥ 25% suurenemine ja absoluutväärtuse suurenemine ≥ 2 ng/ml võrreldes algnäitaja/madalaima näitajaga Alarühma elulemuse analüüs Alarühma elulemuse analüüs näitas Xofigo’ga ravi püsivat positiivset tulemust elulemusele, mis ei sõltunud bisfosfonaatide kasutamisest ravi alguses ega dotsetakseeli eelnevast kasutamisest. III faasi uuringus ALSYMPCA ei suudetud üldises elulemuses näidata statistiliselt olulist raviparemust alarühmades, kus patsientidel oli vähem kui 6 metastaasi (raadium-223 ja platseebo riskitiheduste suhe [HR] 0,901; 95% CI [0,553...1,466], p = 0,674) või ravieelne üldine ALP < 220 Ü/l (HR 0,823; 95% CI [0,633...1,068], p = 0,142). Seetõttu võib ravi olla vähem efektiivne patsientidel, kelle luumetastaaside osteoblastne aktiivsus on väiksem. Elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti (ing Health Related Quality of Life – HRQOL) hinnati III faasi ALSYMPCA- uuringus eri küsimustikega: EQ-5D (üldine vahend) ja FACT-P (eesnäärmevähispetsiifiline vahend). Mõlemas rühmas kogesid patsiendid elukvaliteedi langust. Platseeboga võrreldes oli elukvaliteedi langus raviperioodi vältel aeglasem Xofigo rühmas, mõõdetuna EQ-5D küsimustiku väärtusskoori (-0,040 versus -0,109; p = 0,001), EQ-5D ise teada antud tervise visuaalse analoogskaala (VAS) skooride (-2,661 versus –5,860; p = 0,018) ja FACT-P koguskoori (–3,880 versus –7,651; p = 0,006) järgi, kuid siiski ei ole need erinevused statistiliselt olulised. Piiratud andmete kohaselt kestab tervisega seotud elukvaliteedi languse edasilükkumine ka ravijärgses perioodis.

Valu leevendamine

III faasi ALSYPMCA uuringu andmed (aeg valu leevendamiseks kasutatud välise kiiritusravi teostamiseni ning luuvalu kõrvaltoimena märkinud patsientide väiksem arv Xofigo rühmas) viitasid Xofigo positiivsele toimele luuvalu leevendamisel. Järgnev ravi tsütotoksiliste ainetega

2:1 suhtega randomiseeritud ALSYMPCA uuringus said 93 (15,5%) Xofigo rühma patsienti ja 54 (17,9%) platseeborühma patsienti pärast viimast ravi erinevatel aegadel tsütotoksilist keemiaravi. Kahe rühma hematoloogiliste laboratoorsete näitajate vahel erinevusi ei täheldatud.

Kasutamine koos abiraterooni ja prednisooni/prednisolooniga Xofigo kliinilist efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga hinnati randomiseeritud platseeboga kontrollitud mitmekeskuselises III faasi uuringus (ERA-223), kuhu kaasati 806 asümptomaatilist või väheste sümptomitega patsienti, kellel oli diagnoositud kastreerimise suhtes resistentne luumetastaasidega eesnäärmevähk ning kes ei olnud varasemalt kemoteraapiat saanud. Sõltumatu andmemonitooringu komitee soovitusel lõpetati uuringu pimendatud osa planeeritust varem. Uuringu vaheanalüüsi kohaselt esines rohkem luumurde (28,6% vs 11,4%) ja vähenes üldise elulemuse mediaan (30,7 kuud vs 33,3 kuud; HR 1,195; 95% CI [0,950...1,505], p = 0,13) Xofigo, abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooni kombinatsiooni saanud patsientide rühmas, võrrelduna patsientidega, kes said platseebot koos abirateroonatsetaadi ja prednisooni/prednisolooniga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xofigo’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõigi pahaloomuliste kasvajaliste haiguste (v.a kesknärvisüsteemi kasvajad, hematopoeetilised ja lümfikoe kasvajad) ning hulgimüeloomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldtutvustus

Andmed farmakokineetika, biojaotuvuse ja dosimeetria kohti saadi kolmest I faasi uuringust. Farmakokineetilisi andmeid saadi 25-lt patsiendilt, kellele manustatavad aktiivsused olid vahemikus 51...276 kBq/kg. Farmakokineetika, biojaotuvuse ja dosimeetria andmeid saadi 6-lt patsiendilt, kellele manustati 110 kBq/kg kaks korda 6-nädalase vahega ja 10-lt patsiendilt, kellele manustati 55, 110 või 221 kBq/kg.

Imendumine

Xofigo’t manustatakse intravenoosse süstina, seega on ravim 100% biosaadavusega.

Jaotumine ja neeldumine elundites

Pärast intravenoosset süstimist kandub raadium-223 verest kiiresti peamiselt luudesse ja luumetastaasidesse, või eritub soolestikku.

15 minutit pärast süstimist oli veres ligikaudu 20% süstitud aktiivsusest, nelja tunni möödumisel oli see väärtus ligikaudu 4%. 24 tundi pärast süstimist vähenes see alla 1%. Jaotumisruumala oli suurem kui veremaht, mis osutab jaotumisele perifeersetesse piirkondadesse.

10 minutit pärast süstimist tuvastati aktiivsust luudes ja soolestikus. 4 tundi pärast süstimist oli luudes ca 61% ja soolestikus ca 49% radioaktiivsest annusest.

Neli tundi pärast süstimist ei täheldatud märkimisväärset neeldumist teistesse organitesse, nt südamesse, maksa, neerudesse, kusepõide või põrna.

Biotransformatsioon

Raadium-223 on isotoop, mis laguneb, mitte ei metaboliseeru. Eritumine

Roojaga väljutamine on peamine kehast eritumise tee. Ligikaudu 5% väljub uriiniga, maksa ja sapiteede kaudu eritumise kohta tõendid puuduvad.

Seitse päeva pärast süstimist tehtud kogu keha mõõtmised (pärast lagunemise suhtes korrigeerimist) näitasid, et kehast oli eritunud keskmiselt 76% manustatud aktiivsusest. Raadium-223 dikloriidi seedetraktist eritumise kiirust mõjutab suurel määral inimeste erinev soolestiku tühjendamise sagedus, mis võib ulatuda tavapärasest ühest korrast päevas kuni ühe korrani nädalas.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Raadium-223 dikloriidi farmakokineetilised omadused olid uuritud aktiivsusvahemikus (51...276 kBq/kg) lineaarsed.

Lapsed

Xofigo ohutust ja efektiivsust lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Rottidel läbi viidud ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringutes olid peamisteks leidudeks vähenenud kehakaalu kasv, hematoloogilised muutused, aluselise fosfataasi vähenenud sisaldus seerumis ning mikroskoopilised leiud luuüdis (vereloomerakkude arvu vähenemine, fibroos), põrnas (sekundaarne ekstramedullaarne hematopoees) ja luudes (osteotsüütide, osteoblastide ja osteklastide arvu vähenemine, sidekoe ja luude kahjustused, füüsi/kasvuplaadi joone katkemine/korratus). Need leiud olid seotud kiirgusest tingitud hematopoeesi kahjustusest ja osteogeneesi vähenemisest ning hakkasid ilmnema väikseimal aktiivsusel 22 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (0,4-kordne kliiniliselt soovitatav annus).

Koertel täheldati hematoloogilisi muutusi alates väikseimast aktiivsusest 55 kBq/kg (kliiniliselt soovitatav annus). Pärast raadium-223 dikloriidi ühekordse annuse manustamist annuses 497 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (9-kordne kliiniliselt soovitatav aktiivsus) täheldati koertel annust limiteerivat müelotoksilisust.

Pärast kliiniliselt soovitatava aktiivsuse 55 kBq kehakaalu kilogrammi kohta korduvat manustamist üks kord iga nelja nädala järel kuue kuu jooksul, tekkisid kahel koeral vaagnaluude nihketa murrud. Kuna ravitud loomade teiste luude trabekulaarses luukoes esines erineval määral osteolüüsi, ei saa osteolüüsi kontekstis spontaanseid murde välistada. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Koertel täheldati võrkkesta irdumist pärast aktiivsuste 166 ja 497 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (3- ja 9-kordne kliiniliselt soovitatav annus) ühekordset süstimist, kuid mitte pärast kliiniliselt soovitatava aktiivsuse 55 kBq kehakaalu kilogrammi kohta korduvat (kord iga nelja nädala järel kuue kuu vältel) süstimist. Võrkkesta irdumise täpne mehhanism on teadmata, kuid kirjanduse andmetel neeldub raadium koerte silmades just tapetum lucidum’isse. Kuna inimestel ei ole tapetum lucidum’it, on nende leidude kliiniline tähtsus inimestele teadmata. Kliinilistes uuringutes ei ole teatatud ühestki võrkkesta irdumise juhtumist.

Raadium-223 dikloriidi väljutamisega seotud elundites ei täheldatud histoloogilisi muutusi.

Osteosarkoomide teket, mis on luudesse suunduvate radionukliidide teadaolev toime, täheldati rottidel kliiniliselt oluliste annuste manustamisel 7...12 kuud pärast ravi alustamist. Koertega läbi viidud uuringutes osteosarkoome ei esinenud. Xofigo kliinilistes uuringutes ei teatatud ühestki osteosarkoomi juhust. Osteosarkoomide tekkimise risk raadium-223-ga kokku puutuvatel patsientidel ei ole hetkel teada. Neoplastilistest muutustest, v.a osteosarkoomid, teatati ka rottidega läbi viidud pikemaajalistes (12...15 kuud) toksilisuse uuringutes (vt lõik 4.8). Embrüotoksilisus/reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud. Üldiselt avaldavad radionukliidid toimet reproduktsioonile ja arengule.

Pärast raadium-223 dikloriidi annuse ≥ 2270 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (≥ 41-kordne kliiniliselt soovitatav aktiivsus) ühekordset manustamist täheldati isaste rottide munandite mõnes seemnejuhas väikest ebanormaalsete spermatotsüütide arvu. Muus osas tundusid munandid toimivat normaalselt, epididümiidides oli spermatotsüütide sisaldus normaalne. Pärast raadium-223 dikloriidi annuse ≥ 359 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (≥ 6,5-kordne kliiniliselt soovitatav aktiivsus) ühekordset või korduvat manustamist täheldati emastel rottidel emakapolüüpe (endomeetriumi strooma).

Kuna raadium-223 jaotub peamiselt luudesse, on toksiliste toimete võimalik tekkerisk kastreerimise suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientide meessugunäärmetes väga madal, kuid seda ei saa välistada (vt lõik 4.6).

Genotoksilisus/kartsinogeensus

Uuringuid Xofigo mutageense ja kartsinogeense potentsiaali kohta ei ole läbi viidud. Üldiselt peetakse radionukliide genotoksilisteks ja kartsinogeenseteks.

Farmakoloogiline ohutus

Märkimisväärseid toimeid elutähtsatele organsüsteemidele, st kardiovaskulaarsele- (koerad), respiratoorsele- või kesknärvisüsteemile (rotid), pärast ühekordse aktiivsuse 497...1100 kBq kehakaalu kilogrammi kohta (9-kordne [koerad] kuni 20-kordne [rotid] kliiniliselt soovitatav aktiivsus) manustamist ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi Naatriumtsitraat Naatriumkloriid Lahjendatud vesinikkloriidhape

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

28 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Radiofarmatseutiliste preparaatide säilitamine peab toimuma vastavalt radioaktiivsete ainete käitlemise kohalikele seadustele.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasist viaal, millel on hall bromobutüülist kummikork (etüleen-tetrafluoroetüleenist (ETFE) fooliumkattega või ilma), kaetud alumiiniumtihendiga. Viaal sisaldab 6 ml süstelahust.

Viaali hoitakse pliikonteineris.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Radiofarmatseutilisi preparaate tohivad vastu võtta, kasutada ja manustada ainult volitatud isikud, selleks ette nähtud kliinilistes asutustes. Radiofarmatseutiliste ravimite vastuvõtmist, säilitamist, kasutamist, üleandmist ja hävitamist reguleerivad pädeva ametkonna eeskirjad ja/või asjakohased kasutusload.

Radiofarmatseutilisi preparaate peab käitlema viisil, mis vastab nii kiirgusohutuse kui ka ravimi kvaliteedi nõuetele. Rakendada tuleb asjakohaseid aseptilisi ettevaatusabinõusid.

Kiirguskaitse

Raadium-223 ja selle tütartuumade lagunemisega seotud gammakiirgus võimaldab mõõta Xofigo radioaktiivsust ning saastumist standardsete vahenditega.

Radiofarmatseutiliste preparaatide manustamisel tekib oht teiste inimeste tervisele (väline kiirgus või saastumine kehavedelike nagu uriini, rooja, okse jne kaudu). Seetõttu tuleb rakendada kiirguskaitse ettevaatusabinõusid vastavalt riiklikele nõuetele. Kehavedelikega kokkupuutunud materjalide (nt voodilinade) käsitsemisel tuleb rakendada ettevaatust. Ehkki raadium-223 kiirgab valdavalt alfaosakesi, eraldub raadium-223 ja selle radioaktiivsete tütarisotoopide lagunemisel ka gamma- ja beetakiirgust. Patsiendi annuste käitlemisega seotud väline kokkupuude radioaktiivse kiirgusega on märkimisväärselt väiksem, võrreldes ravieesmärkidel manustatavate teiste radiofarmatseutikumidega, sest manustatud radioaktiivsus on tavaliselt alla 8 Mbq. Siiski soovitatakse nii vähe kui on mõistlikult saavutatav (ALARA) põhimõttest kinnipidamiseks ja kiirgusega kokkupuute minimeerimiseks, vähendada kiirgusallikate mõjupiirkondades olemise aega, suurendada kaugust kiirgusallikatest ja kasutada asjakohaseid kaitsemeetmeid.

Kasutamata radiofarmatseutiline preparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Xofigo valmistamiseks või manustamiseks kasutatud vahendeid tuleb käidelda radioaktiivse jäätmematerjalina.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/873/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. november 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Kliiniliste biojaotuvuse andmete alusel arvutati neeldunud kiirgusdoos. Neeldunud annuste arvutamisel kasutati meditsiinilise sisemise kiirgusdoosi (ing Medical Internal Radiation Dose – MIRD) algoritmil põhinevat tarkvara OLINDA/EXM (ing Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling), mida kasutatakse laialdaselt kindlaks tehtud beeta- ja gammaosakesi kiirgavate radionukliidide jaoks. Raadium-223 kohta, mis kiirgab peamiselt alfaosakesi, tehti täiendavad arvutused soolestiku, punase luuüdi ja luu-/osteogeensete rakkude kohta, et tagada Xofigo jaoks parimad võimalikud neeldunud annuse arvutused, võttes arvesse täheldatud biojaotuvust ja konkreetseid karakteristikuid (vt tabel 4).

Tabel 4. Arvutatud neeldunud kiirguse annused elundites Sihtelund Alfaosakeste1 Beetaosakeste Gammaosakeste Koguannus Variatsiooni- Neerupealised 0,00000 0,00002 0,00009 0,00012 56 Aju 0,00000 0,00002 0,00008 0,00010 80 Rinnad 0,00000 0,00002 0,00003 0,00005 120 Sapipõie sein 0,00000 0,00002 0,00021 0,00023 14 LLI2 sein 0,00000 0,04561 0,00085 0,04645 83 Peensoole sein 0,00319 0,00360 0,00047 0,00726 45 Maosein 0,00000 0,00002 0,00011 0,00014 22 ULI3 sein 0,00000 0,03149 0,00082 0,03232 50 Südame sein 0,00161 0,00007 0,00005 0,00173 42 Neerud 0,00299 0,00011 0,00011 0,00321 36 Maks 0,00279 0,00010 0,00008 0,00298 36 Kopsud 0,00109 0,00007 0,00005 0,00121 --4 Lihased 0,00000 0,00002 0,00010 0,00012 41 Munasarjad 0,00000 0,00002 0,00046 0,00049 40 Pankreas 0,00000 0,00002 0,00009 0,00011 43 Punane luuüdi 0,13217 0,00642 0,00020 0,13879 41 Osteogeensed 1,15206 41 rakud 1,13689 0,01487 0,00030 Nahk 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 79 Põrn 0,00000 0,00002 0,00007 0,00009 54 Munandid 0,00000 0,00002 0,00006 0,00008 59 Harknääre 0,00000 0,00002 0,00003 0,00006 109 Kilpnääre 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 96 Kusepõie sein 0,00371 0,00016 0,00016 0,00403 63 Emakas 0,00000 0,00002 0,00023 0,00026 28 Kogu keha 0,02220 0,00081 0,00012 0,02312 16 1Kuna enamikus pehmetes kudedes ei täheldatud raadium-223 neeldumist, määrati alfaosakeste osakaaluks elundi koguannusele nendes elundites null 2LLI (ing lower large intestine): jämesoole alumine osa 3ULI (ing upper large intestine): jämesoole ülemine osa 4Kopsudes neeldunud annus saadi kõigi uuringus osalenud isikute verest mõõdetud aktiivsuse koondandmete põhjal, kasutades mudelil põhinevat arvutust

Xofigo kliinilistes uuringutes täheldatud hematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on palju väiksemad, kui võiks eeldada arvutustest punasesse luuüdisse imendunud annuste kohta. See võib olla seotud alfaosakeste kiirguse ruumilise jaotumisega, mis põhjustab punases luuüdis ebaühtlast kiirgusannust.

12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND

Enne kasutamist tuleb ravimpreparaati visuaalselt kontrollida. Xofigo on selge värvitu lahus ja seda ei tohi kasutada, kui ilmneb värvimuutus, esineb tahkeid osakesi või kui konteiner on kahjustatud.

Xofigo on kasutusvalmis lahus ja seda ei tohi lahjendada ega segada teiste lahustega.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Konkreetsele patsiendile manustatava mahu arvutamisel tuleb kasutada järgmisi andmeid:

• patsiendi kehakaal (kg);
• annus (55 kBq kehakaalu kilogrammi kohta);
• radiofarmatseutilise preparaadi radioaktiivsuse kontsentratsioon (1100 kBq/ml) referentskuupäeval. Referentskuupäev on märgitud viaalil ja pliikonteineri sildil;
• lagunemise paranduskoefitsient (ing decay correction – DK) raadium-223 füüsikalise lagunemise korrigeerimiseks. Iga viaaliga on pakendi infolehega kaasas paranduskoefitsientide tabel.

Manustatavas mahus sisalduvat radioaktiivsust tuleb kontrollida asjakohaselt kalibreeritud dooskalibraatoriga tehtud mõõtmisega.

Patsiendile manustatav kogumaht tuleb arvutada järgmiselt:

Manustatav maht (ml) = Kasutamata radiofarmatseutiline preparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Täpne teave selle radiofarmatseutilise preparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Bayer AS Drammensveien 288 NO-0283 Oslo Norra

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus

avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid.

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja korraldab efektiivsuse ja ohutuse põhjalikumaks kirjeldamiseks kokkulepitud 2026. a uuringuplaani kohase randomiseeritud avatud mitmekeskuselise IV faasi uuringu, kus II kvartal käsitletakse eelkõige luumurdude tekkeriski ning vistseraalsete ja sõlmjate metastaaside moodustumise riski raadium-223 kasutamisel lubatud näidustustel ja esitab selle tulemused.

Uuringuplaani tuleb kavandada patsientide rühmiti randomiseerimine ALP kogusisalduse järgi.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PLIIKONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xofigo 1100 kBq/ml süstelahus raadium Ra 223 dikloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml lahust sisaldab 1100 kBq raadium Ra 223 dikloriidi (raadium-223 dikloriid), mis vastab referentskuupäeval 0,58 ng raadium-223-le. Üks viaal sisaldab 6 ml lahust (6,6 MBq raadium-223 dikloriidi referentskuupäeval).

3. ABIAINED

Süstevesi, naatriumtsitraat, naatriumkloriid, vesinikkloriidhape. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 6 ml 1100 kBq/ml kl 12 (CET) ref kp: [PP/KK/AAAA] 6,6 MBq/viaal kl 12 (CET) ref kp: [PP/KK/AAAA]

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitamine peab toimuma vastavalt radioaktiivsete ainete käitlemise kohalikele seadustele.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

[Bayer’i logo]

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/873/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Xofigo 1100 kBq/ml süstelahus raadium Ra 223 dikloriid Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6 ml 6,6 MBq/viaal kl 12 (CET) ref kp: [PP/KK/AAAA]

6. MUU

[Bayer’i logo]