RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg eravatsükliini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 10 mg eravatsükliini. Pärast täiendavat lahjendamist sisaldab üks ml lahust 0,3 mg eravatsükliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Helekollane kuni tumekollane paakunud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xerava on näidustatud tüsistunud intraabdominaalinfektsioonide raviks vähemalt 50 kg kaaluvatel noorukitel alates 12 aasta vanusest ja täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav manustamisrežiim on 1 mg/kg eravatsükliini iga 12 tunni tagant 4…14 päeva jooksul.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Patsientidele, kes manustavad tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, on soovitatav manustamisrežiim 1,5 mg/kg eravatsükliini iga 12 tunni tagant 4…14 päeva jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Eravatsükliini võib manustada sõltumata hemodialüüsi ajast (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Lapsed Xerava ohutus ja efektiivsus alla 12 aasta vanustel lastel ega alla 50 kg kaaluvatel noorukitel ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõigus 4.8, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda. Xeravat ei tohi kasutada alla 8-aastastel lastel hammaste värvimuutuse riski tõttu (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Xeravat manustatakse üksnes intravenoosse infusiooniga ligikaudu 1 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus tetratsükliini klassi antibiootikumide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Anafülaktilised reaktsioonid

Võimalikud on rasked ja mõnikord surmavad ülitundlikkusreaktsioonid ning neist on teatatud seoses teiste tetratsükliini klassi antibiootikumidega (vt lõik 4.3). Ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravi eravatsükliiniga otsekohe lõpetada ja alustada asjakohast erakorralist ravi.

Clostridioides difficile põhjustatud kõhulahtisus

Seoses peaaegu kõigi antibiootikumide kasutamisega on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis seisundid võivad olla kerged kuni eluohtlikud. Selle diagnoosiga on oluline arvestada patsientide korral, kellel tekib eravatsükliini manustamise ajal või järel kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Sellistel asjaoludel tuleb kaalutleda eravatsükliini manustamise lõpetamist ja toetavaid meetmeid koos Clostridioides difficile vastase eriraviga. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda.

Infusioonikoha reaktsioonid

Eravatsükliini manustatakse intravenoosse infusiooniga ligikaudu 1 tunni jooksul, et minimeerida infusioonikoha reaktsioonide riski. Intravenoosse eravatsükliini kliinilistes uuringutes on täheldatud infusioonikoha erüteemi, valu/valulikkust, flebiiti ja tromboflebiiti (vt lõik 4.8). Raskete reaktsioonide korral tuleb ravi eravatsükliiniga katkestada, kuni on loodud uus intravenoosse manustamise koht. Infusioonikoha reaktsioonide tekkimise ja raskuse vähendamise lisameetmed on muu hulgas eravatsükliini infusiooni kiiruse ja/või kontsentratsiooni vähendamine. Mittetundlikud mikroorganismid

Pikaajalise kasutamise tulemusel võivad hakata vohama mittetundlikud mikroorganismid, sh seened. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, võib olla vaja ravi katkestada. Kasutusele tuleb võtta muud asjakohased meetmed ja mõelda alternatiivsele antimikroobsele ravile kooskõlas olemasolevate ravijuhenditega.

Pankreatiit

Eravatsükliini korral on teatatud pankreatiidi tekkest ning mõnikord on see olnud raske (vt lõik 4.8). Pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi eravatsükliiniga katkestada.

Lapsed

Xeravat ei tohi kasutada hammaste arenemise ajal (raseduse 2. ja 3. trimestril ning alla 8-aastastel lastel), sest võib põhjustada püsivat hammaste värvuse muutust (kollakas-hallikas-pruunikaks) (vt lõik 4.6).

Samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 teket, suurendavad eeldatavalt eravatsükliini metabolismi kiirust ja ulatust. CYP3A4 indutseerijate toime on aegsõltuv ja manustamise järel võib maksimaalse toime tekkimiseni kuluda vähemalt 2 nädalat. Vastupidisel juhul, ravi katkestamisel, võib CYP3A4 induktsiooni vähenemiseni kuluda vähemalt 2 nädalat. Manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga (nt fenobarbitaal, rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna) vähendab eeldatavalt eravatsükliini toimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Raske maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ C-klass) võib toimeaine süsteemne saadavus olla suurenenud. Neid patsiente tuleb seega kõrvaltoimete osas jälgida (vt lõik 4.8), eriti kui nad on rasvunud ja/või ravitakse neid lisaks tugevate CYP3A inhibiitoritega, mis võivad süsteemset saadavust täiendavalt suurendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Neil juhtudel ei saa annustamissoovitusi anda.

Kliiniliste andmete piirangud

Tüsistunud intraabdominaalinfektsioonide (complicated intra-abdominal infections, cIAI) kliinilistes uuringutes ei olnud immuunpuudulikkusega patsiente ning enamikul patsientidest (80%) olid APACHE II skoorid uuringu alguses < 10; 5,4% patsientidest oli uuringu alguses kaasuv baktereemia; 34% patsientidest oli tüsistunud pimesoolepõletik.

Koagulopaatia Eravatsükliin võib pikendada nii protrombiini aega (PT) kui ka aktiveeritud osalise tromboplastiini aega (aPTT). Lisaks on eravatsükliini kasutamisel teatatud hüpofibrinogeneemiast, mistõttu tuleb vere hüübimisparameetreid, nagu PT või muu sobiv antikoagulatsioonitest, sealhulgas vere fibrinogeen, jälgida enne ravi alustamist eravatsükliiniga ja regulaarselt ravi ajal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võime mõjutada eravatsükliini farmakokineetikat

Tugeva CYP 3A4/3A5 indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine mõjutas eravatsükliini farmakokineetikat, vähendades süsteemset saadavust ligikaudu 32% võrra ja suurendades kliirensit ligikaudu 54% võrra. Manustamisel koos rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A indutseerijatega (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) tuleb eravatsükliini annust suurendada ligikaudu 50% võrra (1,5 mg/kg intravenoosselt 12 h järel) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooli samaaegne manustamine mõjutas eravatsükliini farmakokineetikat, suurendades C -väärtust ligikaudu 5% võrra ja AUC ligikaudu 23% võrra ning vähendades kliirensit. Suurenenud süsteemne saadavus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline, seega ei ole annust kohandada vaja, kui eravatsükliini manustatakse koos CYP3A inhibiitoritega. Samas tuleb jälgida kõrvaltoimete osas patsiente, kellele manustatakse tugevaid CYP3A inhibiitoreid (nt ritonaviiri, itrakonasooli, klaritomütsiini) koos muude teguritega, mis võivad suurendada süsteemset saadavust (nt raske maksakahjustus ja/või rasvumine) (vt lõigud 4.4 ja 4.8). In vitro on tõestatud, et eravatsükliin on transporterite P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Välistada ei saa ravimitevahelist toimet in vivo ning eravatsükliini ja teiste neid transportereid inhibeerivate ravimite (nt OATP1B1/13 inhibiitorid; atasanaviir, tsüklosporiin, lopinaviir ja sakvinaviir) koosmanustamine võib suurendada eravatsükliini plasmakontsentratsiooni.

Teiste ravimite võime mõjutada eravatsükliini farmakokineetikat

In vitro ei ole eravatsükliin ja selle metaboliidid CYP ensüümide või transportvalkude inhibeerijad ega indutseerijad (vt lõik 5.2). Koostoime ravimitega, mis on nende ensüümide või transporterite substraadid, on seega ebatõenäoline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eravatsükliini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on tõestanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Nagu ka teised tetratsükliini klassi antibiootikumid, võib eravatsükliin tekitada püsivaid hambadefekte (värvuse muutust ja hambavaaba defekte) ning ravimiga üsasiseselt 2. ja 3. rasedustrimestril kokku puutunud loodetel hilinenud luustumist kudedesse akumuleerumise ja suure kaltsiumivahetuse ning kaltsiumi kelaatkomplekside tekkimise tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Xeravat ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a kui eravatsükliinravi on vaja naise kliinilise seisundi tõttu.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad eravatsükliini manustamise ajal vältima rasestumist.

Imetamine

Ei ole teada, kas eravatsükliin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsetes on tõestatud eravatsükliini ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3).

Teiste tetratsükliinide pikaajalisel kasutamisel imetamise ajal võib imik omastada ravimit olulises koguses, mis ei ole soovitatav rinnaga toidetava imiku hammaste värvuse muutumise ning luustumisprotsesside aeglustumise riski tõttu.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Xeravaga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed eravatsükliini mõju kohta inimese fertiilsusele. Eravaktsükliin mõjutas kliiniliselt oluliste annuste korral isastel rottidel paaritumist ja viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eravatsükliin võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Eravatsükliini kasutamise ajal võib esineda peapööritust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli kõige sagedam kõrvaltoime eravatsükliiniga ravitud cIAI-ga patsientidel (n=567) iiveldus (3,0%), oksendamine (1,9%), infusioonikoha flebiit (1,9%), flebiit (1,4%), infusioonikoha tromboos (0,9%), kõhulahtisus (0,7%), veresoone punktsioonikoha erüteem (0,5%), hüperhidroos, tromboflebiit, infusioonikoha hüpesteesia (0,3%) ja peavalu (0,3%), mille raskus oli üldiselt kerge või mõõdukas.

Kõrvaltoimete tabel

Eravatsükliiniga seostavad kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja MedDRA organsüsteemide klassifikatsiooni järgi. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Eravatsükliini kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired Hüpofibrinogeneemia Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Peapööritus Vaskulaarsed häired Tromboflebiita Seedetrakti häired Iiveldus Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Üldised häired ja manustamiskoha Infusioonikoha reaktsioonid reaktsioonc a. Tromboflebiit hõlmab eelistatud terminitena tromboflebiiti ja infusioonikoha tromboosi b. Flebiit hõlmab eelistatud terminitena flebiiti, infusioonikoha flebiiti, pindmist flebiiti ja süstekoha flebiiti c. Infusioonikoha reaktsioon hõlmab eelistatud terminitena süstekoha erüteemi, infusioonikoha hüpesteesiat, veresoone punktsioonikoha erüteemi ja veresoone punktsioonikoha valu Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusioonikoha reaktsioonid Eravatsükliiniga ravitud patsientidel on teatatud kergetest kuni mõõdukatest infusioonikoha reaktsioonidest, sh valust või ebamugavustundest, erüteemist ja tursest või süstekoha põletikust, samuti pindmisest tromboflebiidist ja/või flebiidist. Infusioonikoha reaktsioone saab leevendada eravatsükliini infusioonikontsentratsiooni või infusioonikiiruse vähendamise abil.

Tetratsükliini klassi toimed Tetratsükliini klassi kõrvaltoimed on muu hulgas valgustundlikkus, pseudotumor cerebri ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vere jääklämmastiku tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat.

Kõhulahtisus Antibiootikumi klassi kõrvaltoimed on muu hulgas pseudomembranoosne koliit ja mittetundlike organismide, sh seente vohamine (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes esines raviga seotud kõhulahtisus 0,7%-l patsientidest, kõigil juhtudel oli see kerge.

Lapsed Intravenoosse eravatsükliini ühekordse annuse farmakokineetika ja ohutuse I faasi uuringus 8- kuni alla 18-aastastel lastel (n = 19, kellest 10 olid alla 12-aastased) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus (26,3%), oksendamine (15,8%), peavalu (15,8%) ja hüperhidroos (10,5%). Üldiselt olid kõrvaltoimed raskuselt kerged või mõõdukad ja sarnased täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Kaks kõrvaltoimet hinnati raskeks, sealhulgas üks anafülaktilise reaktsiooni juhtum ja üks pleuraefusiooni juhtum, mis hinnati ka tõsiseks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, kus tervetele vabatahtlikele manustati kuni 3 mg/kg eravatsükliini, täheldati soovitatud annusest suuremate annuste põhjustatud iivelduse ja oksendamise sagenemist.

Üleannustamise kahtluse korral tuleb Xerava-ravi katkestada ja patsienti kõrvaltoimete osas jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, tetratsükliinid, ATC--kood: J01AA13.

Toimemehhanism

Eravatsükliini toimemehhanism hõlmab bakteri valgusünteesi katkestamist 30S ribosomaalse alaühikuga seondumise kaudu, ennetades nii aminohappejääkide lisamist pikenevatesse peptiidahelatesse.

Eravatsükliinis olevaid C-7 ja C-9 asendusi ei ole üheski looduslikult esinevas ega poolsünteetilises tetratsükliinis ning see asendusmuster kannab mikrobioloogilist aktiivusust, sh säilitab in vitro tugevust grampositiivsete ja gramnegatiivsete tüvede vastu, mis ekspresseerivad tetratsükliinide suhtes spetsiifilisi resistentsusmehhanisme (st väljavoolu, mida vahendavad tet(A), tet(B) ja tet(K); ribosomaalset kaitset, mida kodeerivad tet(M) ja tet(Q)). Eravatsükliin ei ole substraadiks Staphylococcus aureus’e MepA pumbale, mida on kirjeldatud resistentsusmehhanismina tigetsükliini korral. Eravatsükliini ei mõjuta ka aminoglükosiidi inaktiveerivad või modifitseerivad ensüümid.

Resistentsusmehhanism

Resistentsust eravatsükliini suhtes on täheldatud Enterococcus’e korral, millel on varjatud mutatsioonid rpsJ-s. Puudub sihtmärgipõhine ristresistentsus eravatsükliini ja teiste antibiootikumiklasside vahel (nt kinoloonid, penitsilliinid, tsefalosporiinid ja karbapeneemid).

Muud bakteriaalse resistentsuse mehhanismid, mis võiksid potentsiaalselt mõjutada eravatsükliini, on seotud ülesreguleeritud, mittespetsiifilise olemusliku mitme ravimi resistentsuse (multidrug-resistant, MDR) väljavooluga.

Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on eravatsükliini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline seos

On tõestatud, et plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), jagatuna eravatsükliini minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK) prognoosib väga hästi efektiivsust in vitro, kasutades kemostaadis inimese püsikontsentratsiooni, mida kinnitasid in vivo infektsiooni loommudelid.

Spetsiifiliste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus patogeenide vastu, mis on loetletud cIAI korral ja mis olid eravatsükliini suhtes in vitro väga tundlikud.

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Viridans-rühma Streptococcus spp.

Antibakteriaalne toime muude asjakohaste patogeenide suhtes

In vitro andmed tõestavad, et järgmine patogeen ei ole eravatsükliini suhtes tundlik:

• Pseudomonas aeruginosa

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xeravaga läbi viidud uuringute tulemused cIAI--ga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eravatsükliini manustatakse intravenoosselt ja seega on selle biosaadavus 100%.

Eravatsükliini keskmised farmakokineetika parameetrid pärast ühekordseid ja mitmekordseid intravenoosseid infusioone (60 minutit) 1 mg/kg tervetele täiskasvanutele iga 12 tunni järel on tabelis 2.

Tabel 2. Eravatsükliini keskmised (% variatsioonikordaja) plasma farmakokineetika parameetrid pärast ühekordset ja mitmekordset intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanutele Eravatsükliini annus 1,0 mg/kg intravenoosselt iga 12 h 1. päev 2125 (15) 1,0 (1,0…1,0) 4305 (14) 9 (21) järel (n = 6) 10. päev 1825 (16) 1,0 (1,0…1,0) 6309 (15) 39 (32) a keskmine (vahemik) b AUC 1. päeval = AUC 0–12 pärast esimest annust; AUC 10. päeval = püsikontsentratsiooniseisundi AUC0–12 Jaotumine Eravatsükliini in vitro seondumine inimese plasma valkudega suureneb kontsentratsiooni suurendamisel 79%, 86% ja 90%-ni (seondunud) vastavatel kontsentratsioonidel 0,1, 1 ja 10 g/ml. Keskmine (% variatsioonikordaja) jaotusruumala püsikontsentratsiooni juures tervetel normaalsetel vabatahtlikel pärast 1 mg/kg manustamist iga 12 h tunni järel on ligikaudu 321 liitrit (6,35), mis on kogu organismi veesisaldusest suurem.

Biotransformatsioon

Muutumatu eravatsükliin on peamine ravimiga seotud komponent inimese plasmas ja inimese uriinis. Eravatsükliin metaboliseerub esmalt pürrolidiini tsükli CYP3A4- ja FMO-vahendatud oksüdatsioonil TP-6208-ks ning keemilisel epimerisatsioonil C-4 juures TP-498-ks. Täiendavad vähetähtsamad metaboliidid tekivad glükuronidatsioonil, oksüdatsioonil ja hüdrolüüsil. TP-6208 ja TP-498 ei loeta farmakoloogiliselt aktiivseks. Eravatsükliin on transporterite P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, kuid mitte BCRP substraat.

Eritumine

Eravatsükliin eritub uriini ja roojaga. Neerukliirens ning sapiteede ja otsene seedetrakti kaudu eritumine on ligikaudu 35% ja 48% kogu organismi kliirensist pärast 60 mg intravenoosse üksikannuse 14C-eravatsükliini manustamist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Eravatsükliini C ja AUC suurenevad tervetel täiskasvanutel ligikaudu proportsionaalselt annuse max suurendamisega. Pärast 1 mg/kg intravenoosset manustamist iga 12 h järel akumuleerub ligikaudu 45%. Eravatsükliini kliiniliselt uuritud mitme intravenoosse annuse vahemikus esines farmakokineetiliste parameetrite AUC ja C lineaarsus, kuid annuste suurendamisel oli AUC ja C suurenemine veidi väiksem kui annusega proportsionaalne. Potentsiaalsed ravimitevahelised koostoimed

Eravatsükliin ja selle metaboliidid ei ole in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitorid. Eravatsükliin, TP-498 ja TP-6208 ei ole CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 indutseerijad.

Eravatsükliin, TP-498 ja TP-6208 ei ole BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 või MATE2-K transporterite inhibiitorid. Metaboliidid TP-498 ja TP-6208 ei ole in vitro P-gp inhibiitorid.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Eravatsükliini geomeetriline vähimruutude keskmine C suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel 8,8% võrra võrreldes tervete isikutega (90% usaldusvahemik: –19,4; 45,2). Eravatsükliini geomeetriline vähimruutude keskmine AUC vähenes ESRD-ga patsientidel 4,0% võrra võrreldes tervete isikutega (90% usaldusvahemik: –14,0; 12,3). Maksakahjustus Eravatsükliini geomeetriline keskmine C suurenes kerge (Childi-Pugh’ A-klass), mõõduka (Childi-Pugh’ B-klass) ja raske (Childi-Pugh’ C-klass) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 13,9%, 16,3% ja 19,7% võrra võrreldes tervete isikutega. Eravatsükliini geomeetriline keskmine AUC suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel vastavalt 22,9%, 37,9% ja 0–inf 110,3% võrra võrreldes tervete isikutega. Sugu Eravatsükliini populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud eri soost patsientidel eravatsükliini AUC-väärtuse kliiniliselt olulisi erinevusi. Eakad (≥ 65-aastased) Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei täheldatud eri vanuses patsientidel eravatsükliini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Lapsed Viidi läbi populatsiooni farmakokineetika uuring. Kuna uuring ei andnud üheseid tulemusi, ei saanud alla 12-aastastele / alla 50 kg kaaluvatele lastele annust määrata. Noorukitel (vanuses 12…17 aastat), kes kaaluvad vähemalt 50 kg, eeldatakse ravimisel annusega 1 mg/kg iga 12 tunni järel täiskasvanutega võrreldavat plasmakontsentratsiooni.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika analüüsis tõestati, et eravatsükliini sisaldus (kliirens ja maht) olenes kehakaalust. Eravatsükliiniga kokkupuute tulemusel tekkinud AUC-väärtuse erinevus ei õigusta siiski annuse kohandamist uuritud kaaluvahemikus. Puuduvad andmed üle 137 kg kehakaaluga patsientide kohta. Raske rasvumise potentsiaalset mõju eravatsükliini süsteemsele saadavusele ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel tõestasid eravatsükliini korral lümfisõlmede, põrna ja harknäärme lümfoidkoe vähenemist/atroofiat, erütrotsüütide, retikulotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide sisalduse vähenemist (koer ja ahv) seoses luuüdi hüpotsellulaarsusega ning gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid (koer ja ahv). Need leiud olid 3…7-nädalaste taastumisperioodide jooksul pöörduvad või osaliselt pöörduvad.

Rottidel ja ahvidel täheldati pärast 13-nädalast manustamist luude värvuse muutust (histoloogiliste leidude puudumisel), mis ei olnud kuni 7-nädalaste taastumisperioodide jooksul täielikult pöörduv.

Suurtes annustes eravatsükliini intravenoosset manustamist on seostatud nahareaktsioonidega (sh urtikaaria, kratsimine, turse ja/või nahaerüteem) rottide ja koerte uuringutes.

Isaste rottide viljakusuuringutes vähenes eravatsükliini ligikaudu 5-kordses kliinilises ekspositsioonis (AUC põhjal) manustamisel tiinuste arv oluliselt. Need leiud olid pöörduvad pärast 70-päevast (10-nädalast) taastumisperioodi, mis vastab roti spermatogeneesi tsüklile. Rottidel täheldati ka muutusi isasloomade suguelundites korduvtoksilisuse 14-päevastes või 13-nädalastes uuringutes ekspositsioonide juures, mis olid AUC põhjal rohkem kui 10- või 5-kordsed kliinilised ekspositsioonid. Esines mu hulgas seemnejuhade torukeste degeneratsiooni, oligospermiat ja rakujääke munandimanustes, spermatiidide retentsiooni seemnejuhade torukestes, spermatiidide pea

retentsiooni suurenemist Sertoli rakkudes ning Sertoli rakkude vakuoliseerumist ja spermatosoidide arvu vähenemist. Emastel rottidel paaritumises ja fertiilsuses kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Loote uuringutes rottidel ekspositsiooni juures, mis oli võrreldav kliinilise ekspositsiooniga, või küülikutel ekspositsiooni juures, mis oli 1,9 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon (AUC põhjal) ei täheldatud vastavalt rottidel ja küülikutel kõrvaltoimeid. Annuseid, mis olid rohkem kui 2 või 4 korda suuremad kui kliiniline ekspositsioon (AUC põhjal), seostati emaslooma toksilisusega (kliinilised leiud ning vähenenud kehakaalu kasv ja toidu tarbimine) ja loote vähenenud kaaluga ning aeglustunud skeleti luustumisega mõlemal liigil ning tiinuse katkemisega küülikutel.

Loomkatsed viitavad, et eravatsükliin läbib platsentat ja seda esineb loote plasmas. Eravatsükliin (ja metaboliidid) erituvad lakteerivate rottide piima.

Eravatsükliin ei ole genotoksiline. Eravatsükliiniga kartsinogeensuse uuringuid ei ole tehtud.

Xerava võib väga kauaks magevee setetesse püsima jääda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast viaalis manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 1 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril 2 C…8 C ja 12 tunni jooksul temperatuuril 25 C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja kasutuseelsete tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 72 tundi temperatuuril 2 C…8 C, välja arvatud juhul, kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmine / lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C…8 C). Hoida viaal pakendis valguse eest kaitstult.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasviaal suletud klorobutüülkummist punnkorgiga, mis on kaetud alumiiniumümbrisega.

Pakendi suurused: 1 viaal ja hulgipakendid 12 viaaliga (12 pakendit, igas 1 viaal).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised ettevaatusmeetmed

Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb järgida aseptika nõudeid.

Manustamiskõlblikuks muutmine Vajaliku arvu viaalide sisu tuleb muuta manustamiskõlblikuks 5 ml süstevees viaali kohta ja ettevaatlikult keerutada kuni pulbri täieliku lahustumiseni. Loksutamist või kiiret liigutamist tuleb vältida, sest see võib tekitada vahtu.

Manustamiskõlblikuks muudetud Xerava peab olema selge, helekollane või oranž lahus. Lahust ei tohi kasutada, kui selles on nähtavaid osakesi või kui lahus on hägune.

Infusioonilahuse valmistamine Manustamiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahust täiendavalt lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Infusioonikotti tuleb lisada arvutatud kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust, kuni saavutatakse soovitatav kontsentratsioon 0,3 mg/ml, vahemikus 0,2…0,6 mg/ml. Arvutusnäited on tabelis 3 (täiskasvanud) ja tabelis 4 (noorukid vanuses 12…17 aastat).

Lahuse segamiseks pöörake kott ettevaatlikult ümber.

Tabel 3. Arvutusnäited täiskasvanud patsientide kohta kehakaaluga 40…200 kg1 Patsiendi Koguannus Manustamiskõlblikuks Kogu lahjendatav maht Soovitatav infusioonikoti kehakaal (mg) muutmiseks vajalik (ml) suurus (ml) (kg) 40 40 1 4 100 60 60 2 6 250 80 80 2 8 250

100 100 2 10 250 150 150 3 15 500 200 200 4 20 500 1 Täpne annus tuleb arvutada konkreetse patsiendi kehakaalu järgi.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga ≥ 40…< 50 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 100 ml infusioonikotti.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga 50…100 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 250 ml infusioonikotti.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga > 100 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 500 ml infusioonikotti.

Tabel 4. Arvutusnäited noorukitest patsientide kohta (12…17 aastat) kehakaaluga 50 kg…90 kg1

Patsiendi Koguannus Manustamiskõlblikuks Kogu lahjendatav Soovitatav infusioonikoti kehakaal (mg) muutmiseks vajalik maht (ml) suurus (ml) (kg) 50 50 1 5 250 60 60 2 6 250 70 70 2 7 250 80 80 2 8 250 90 90 2 9 250 1 Täpne annus tuleb arvutada konkreetse patsiendi kehakaalu alusel.

Noorukid kehakaaluga 50…90 kg: Arvutage vajalik manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kogus patsiendi kehakaalu alusel ja süstige see 250 ml infusioonikotti.

Infusioon Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb kontrollida visuaalselt, et selles ei ole nähtavaid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahused, mis sisaldavad nähtavaid osakesi või on hägused, tuleb ära visata.

Pärast lahjendamist manustatakse Xeravat intravenoosselt ligikaudu 1 tunni jooksul.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahust tuleb manustada ainult intravenoosse infusioonina. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena.

Kui mitu ravimit manustatakse infusioonina järjest sama intravenoosse kateetriga, tuleb kateeter enne ja pärast infusiooni loputada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/001 EU/1/18/1312/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. aprill 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg eravatsükliini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 20 mg eravatsükliini. Pärast täiendavat lahjendamist sisaldab üks ml lahust 0,6 mg eravatsükliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Helekollane kuni tumekollane paakunud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xerava on näidustatud tüsistunud intraabdominaalinfektsioonide raviks vähemalt 50 kg kaaluvatel noorukitel alates 12. eluaastast ja täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annustamisskeem on 1 mg/kg eravatsükliini iga 12 tunni järel 4…14 päeva jooksul.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Patsientidele, kes manustavad tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, on soovitatav manustamisrežiim 1,5 mg/kg eravatsükliini iga 12 tunni tagant 4…14 päeva jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Eravatsükliini võib manustada sõltumata hemodialüüsi ajast (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Lapsed Xerava ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ega alla 50 kg kaaluvatel noorukitel ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõigus 4.8, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda. Xeravat ei tohi kasutada alla 8-aastastel lastel hammaste värvimuutuse riski tõttu (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Xeravat manustatakse üksnes intravenoosse infusiooniga ligikaudu 1 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus tetratsükliini klassi antibiootikumide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Anafülaktilised reaktsioonid

Võimalikud on rasked ja mõnikord surmavad ülitundlikkusreaktsioonid ning neist on teatatud seoses teiste tetratsükliini klassi antibiootikumidega (vt lõik 4.3). Ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravi eravatsükliiniga otsekohe lõpetada ja alustada asjakohast erakorralist ravi.

Clostridioides difficile põhjustatud kõhulahtisus

Seoses peaaegu kõigi antibiootikumide kasutamisega on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis seisundid võivad olla kerged kuni eluohtlikud. Selle diagnoosiga on oluline arvestada patsientide korral, kellel tekib eravatsükliini manustamise ajal või järel kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Sellistel asjaoludel tuleb kaalutleda eravatsükliini manustamise lõpetamist ja toetavaid meetmeid koos Clostridioides difficile vastase eriraviga. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda.

Infusioonikoha reaktsioonid

Eravatsükliini manustatakse intravenoosse infusiooniga ligikaudu 1 tunni jooksul, et minimeerida infusioonikoha reaktsioonide riski. Intravenoosse eravatsükliini kliinilistes uuringutes on täheldatud infusioonikoha erüteemi, valu/valulikkust, flebiiti ja tromboflebiiti (vt lõik 4.8). Raskete reaktsioonide korral tuleb ravi eravatsükliiniga katkestada, kuni on loodud uus intravenoosse manustamise koht. Infusioonikoha reaktsioonide tekkimise ja raskuse vähendamise lisameetmed on muu hulgas eravatsükliini infusiooni kiiruse ja/või kontsentratsiooni vähendamine. Mittetundlikud mikroorganismid

Pikaajalise kasutamise tulemusel võivad hakata vohama mittetundlikud mikroorganismid, sh seened. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, võib olla vaja ravi katkestada. Kasutusele tuleb võtta muud asjakohased meetmed ja mõelda alternatiivsele antimikroobsele ravile kooskõlas olemasolevate ravijuhenditega.

Pankreatiit

Eravatsükliini korral on teatatud pankreatiidi tekkest ning mõnikord on see olnud raske (vt lõik 4.8). Pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi eravatsükliiniga katkestada.

Lapsed

Xeravat ei tohi kasutada hammaste arenemise ajal (raseduse 2. ja 3. trimestril ning alla 8-aastastel lastel), sest võib põhjustada püsivat hammaste värvuse muutust (kollakas-hallikas-pruunikas) (vt lõik 4.6).

Samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 teket, suurendavad eeldatavalt eravatsükliini metabolismi kiirust ja ulatust. CYP3A4 indutseerijate toime on aegsõltuv ja manustamise järel võib maksimaalse toime tekkimiseni kuluda vähemalt 2 nädalat. Vastupidisel juhul, ravi katkestamisel, võib CYP3A4 induktsiooni vähenemiseni kuluda vähemalt 2 nädalat. Manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga (nt fenobarbitaal, rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna) vähendab eeldatavalt eravatsükliini toimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Raske maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ C-klass) võib toimeaine süsteemne saadavus olla suurenenud. Neid patsiente tuleb seega kõrvaltoimete osas jälgida (vt lõik 4.8), eriti kui nad on rasvunud ja/või ravitakse neid lisaks tugevate CYP3A inhibiitoritega, mis võivad süsteemset saadavust täiendavalt suurendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Neil juhtudel ei saa annustamissoovitusi anda.

Kliiniliste andmete piirangud

Tüsistunud intraabdominaalinfektsioonide (complicated intra-abdominal infections, cIAI) kliinilistes uuringutes ei olnud immuunpuudulikkusega patsiente ning enamikul patsientidest (80%) olid APACHE II skoorid uuringu alguses < 10; 5,4% patsientidest oli uuringu alguses kaasuv baktereemia; 34% patsientidest oli tüsistunud pimesoolepõletik.

Koagulopaatia Eravatsükliin võib pikendada nii protrombiini aega (PT) kui ka aktiveeritud osalise tromboplastiini aega (aPTT). Lisaks on eravatsükliini kasutamisel teatatud hüpofibrinogeneemiast, mistõttu tuleb vere hüübimisparameetreid, nagu PT või muu sobiv antikoagulatsioonitest, sealhulgas vere fibrinogeen, jälgida enne ravi alustamist eravatsükliiniga ja regulaarselt ravi ajal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võime mõjutada eravatsükliini farmakokineetikat

Tugeva CYP 3A4/3A5 indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine mõjutas eravatsükliini farmakokineetikat, vähendades süsteemset saadavust ligikaudu 32% võrra ja suurendades kliirensit ligikaudu 54% võrra. Manustamisel koos rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A indutseerijatega (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) tuleb eravatsükliini annust suurendada ligikaudu 50% võrra (1,5 mg/kg intravenoosselt 12 h järel) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooli samaaegne manustamine mõjutas eravatsükliini farmakokineetikat, suurendades C -väärtust ligikaudu 5% võrra ja AUC ligikaudu 23% võrra ning vähendades kliirensit. Suurenenud süsteemne saadavus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline, seega ei ole annust kohandada vaja, kui eravatsükliini manustatakse koos CYP3A inhibiitoritega. Samas tuleb jälgida kõrvaltoimete osas patsiente, kellele manustatakse tugevaid CYP3A inhibiitoreid (nt ritonaviiri, itrakonasooli, klaritomütsiini) koos muude teguritega, mis võivad suurendada süsteemset saadavust (nt raske maksakahjustus ja/või rasvumine) (vt lõigud 4.4 ja 4.8). In vitro on tõestatud, et eravatsükliin on transporterite P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Välistada ei saa ravimitevahelist toimet in vivo ning eravatsükliini ja teiste neid transportereid inhibeerivate ravimite (nt OATP1B1/13 inhibiitorid; atasanaviir, tsüklosporiin, lopinaviir ja sakvinaviir) koosmanustamine võib suurendada eravatsükliini plasmakontsentratsiooni.

Teiste ravimite võime mõjutada eravatsükliini farmakokineetikat

In vitro ei ole eravatsükliin ja selle metaboliidid CYP ensüümide või transportvalkude inhibeerijad ega indutseerijad (vt lõik 5.2). Koostoime ravimitega, mis on nende ensüümide või transporterite substraadid, on seega ebatõenäoline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eravatsükliini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on tõestanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Nagu ka teised tetratsükliini klassi antibiootikumid, võib eravatsükliin tekitada püsivaid hambadefekte (värvuse muutust ja hambavaaba defekte) ning ravimiga üsasiseselt 2. ja 3. rasedustrimestril kokku puutunud loodetel hilinenud luustumist kudedesse akumuleerumise ja suure kaltsiumivahetuse ning kaltsiumi kelaatkomplekside tekkimise tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Xeravat ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a kui eravatsükliinravi on vaja naise kliinilise seisundi tõttu.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad eravatsükliini manustamise ajal vältima rasestumist.

Imetamine

Ei ole teada, kas eravatsükliin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsetes on tõestatud eravatsükliini ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3).

Teiste tetratsükliinide pikaajalisel kasutamisel imetamise ajal võib imik omastada ravimit olulises koguses, mis ei ole soovitatav rinnaga toidetava imiku hammaste värvuse muutumise ning luustumisprotsesside aeglustumise riski tõttu.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Xeravaga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed eravatsükliini mõju kohta inimese fertiilsusele. Eravaktsükliin mõjutas kliiniliselt oluliste annuste korral isastel rottidel paaritumist ja viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eravatsükliin võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Eravatsükliini kasutamise ajal võib esineda peapööritust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli kõige sagedam kõrvaltoime eravatsükliiniga ravitud cIAI-ga patsientidel (n=567) iiveldus (3,0%), oksendamine (1,9%), infusioonikoha flebiit (1,9%), flebiit (1,4%), infusioonikoha tromboos (0,9%), kõhulahtisus (0,7%), veresoone punktsioonikoha erüteem (0,5%), hüperhidroos, tromboflebiit, infusioonikoha hüpesteesia (0,3%) ja peavalu (0,3%), mille raskus oli üldiselt kerge või mõõdukas.

Kõrvaltoimete tabel

Eravatsükliiniga seostavad kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja MedDRA organsüsteemide klassifikatsiooni järgi. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Eravatsükliini kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired Hüpofibrinogeneemia Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Peapööritus Vaskulaarsed häired Tromboflebiita Seedetrakti häired Iiveldus Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Üldised häired ja manustamiskoha Infusioonikoha reaktsioonid reaktsioonc a. Tromboflebiit hõlmab eelistatud terminitena tromboflebiiti ja infusioonikoha tromboosi b. Flebiit hõlmab eelistatud terminitena flebiiti, infusioonikoha flebiiti, pindmist flebiiti ja süstekoha flebiiti c. Infusioonikoha reaktsioon hõlmab eelistatud terminitena süstekoha erüteemi, infusioonikoha hüpesteesiat, veresoone punktsioonikoha erüteemi ja veresoone punktsioonikoha valu Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusioonikoha reaktsioonid Eravatsükliiniga ravitud patsientidel on teatatud kergetest kuni mõõdukatest infusioonikoha reaktsioonidest, sh valust või ebamugavustundest, erüteemist ja tursest või süstekoha põletikust, samuti pindmisest tromboflebiidist ja/või flebiidist. Infusioonikoha reaktsioone saab leevendada eravatsükliini infusioonikontsentratsiooni või infusioonikiiruse vähendamise abil.

Tetratsükliini klassi toimed Tetratsükliini klassi kõrvaltoimed on muu hulgas valgustundlikkus, pseudotumor cerebri ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vere jääklämmastiku tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat.

Kõhulahtisus Antibiootikumi klassi kõrvaltoimed on muu hulgas pseudomembranoosne koliit ja mittetundlike organismide, sh seente vohamine (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes esines raviga seotud kõhulahtisus 0,7%-l patsientidest, kõigil juhtudel oli see kerge.

Lapsed Intravenoosse eravatsükliini ühekordse annuse farmakokineetika ja ohutuse I faasi uuringus 8- kuni alla 18-aastastel lastel (n = 19, kellest 10 olid alla 12-aastased) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus (26,3%), oksendamine (15,8%), peavalu (15,8%) ja hüperhidroos (10,5%).

Üldiselt olid kõrvaltoimed raskuselt kerged või mõõdukad ja sarnased täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Kaks kõrvaltoimet hinnati raskeks, sealhulgas üks anafülaktilise reaktsiooni juht ja üks pleuraefusiooni juht, mis hinnati ka tõsiseks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, kus tervetele vabatahtlikele manustati kuni 3 mg/kg eravatsükliini, täheldati soovitatud annusest suuremate annuste põhjustatud iivelduse ja oksendamise sagenemist.

Üleannustamise kahtluse korral tuleb ravi Xeravaga katkestada ja patsienti kõrvaltoimete osas jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, tetratsükliinid, ATC-kood: J01AA13.

Toimemehhanism

Eravatsükliini toimemehhanism hõlmab bakteri valgusünteesi katkestamist 30S ribosomaalse alaühikuga seondumise kaudu, ennetades nii aminohappejääkide lisamist pikenevatesse peptiidahelatesse. Eravatsükliinis olevaid C-7 ja C-9 asendusi ei ole üheski looduslikult esinevas ega poolsünteetilises tetratsükliinis ning see asendusmuster kannab mikrobioloogilist aktiivusust, sh säilitab in vitro tugevust grampositiivsete ja gramnegatiivsete tüvede vastu, mis ekspresseerivad tetratsükliinide suhtes spetsiifilisi resistentsusmehhanisme (st väljavoolu, mida vahendavad tet(A), tet(B) ja tet(K); ribosomaalset kaitset, mida kodeerivad tet(M) ja tet(Q)). Eravatsükliin ei ole substraadiks Staphylococcus aureus’e MepA pumbale, mida on kirjeldatud resistentsusmehhanismina tigetsükliini korral. Eravatsükliini ei mõjuta ka aminoglükosiidi inaktiveerivad või modifitseerivad ensüümid.

Resistentsusmehhanism

Resistentsust eravatsükliini suhtes on täheldatud Enterococcus’e korral, millel on varjatud mutatsioonid rpsJ-s. Puudub sihtmärgipõhine ristresistentsus eravatsükliini ja teiste antibiootikumiklasside vahel (nt kinoloonid, penitsilliinid, tsefalosporiinid ja karbapeneemid).

Muud bakteriaalse resistentsuse mehhanismid, mis võiksid potentsiaalselt mõjutada eravatsükliini, on seotud ülesreguleeritud, mittespetsiifilise olemusliku mitme ravimi resistentsuse (multidrug-resistant, MDR) väljavooluga.

Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on eravatsükliini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline seos

On tõestatud, et plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), jagatuna eravatsükliini minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK) prognoosib väga hästi efektiivsust in vitro, kasutades kemostaadis inimese püsikontsentratsiooni, mida kinnitasid in vivo infektsiooni loommudelid.

Spetsiifiliste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus patogeenide vastu, mis on loetletud cIAI korral ja mis olid eravatsükliini suhtes in vitro väga tundlikud.

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Viridans-rühma Streptococcus spp.

Antibakteriaalne toime muude asjakohaste patogeenide suhtes

In vitro andmed tõestavad, et järgmine patogeen ei ole eravatsükliini suhtes tundlik:

• Pseudomonas aeruginosa

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xeravaga läbi viidud uuringute tulemused cIAI-ga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eravatsükliini manustatakse intravenoosselt ja seega on selle biosaadavus 100%.

Eravatsükliini keskmised farmakokineetika parameetrid pärast ühekordseid ja mitmekordseid intravenoosseid infusioone (60 minutit) 1 mg/kg tervetele täiskasvanutele iga 12 tunni järel on tabelis 2.

Tabel 2. Eravatsükliini keskmised (% variatsioonikordaja) plasma farmakokineetika parameetrid pärast ühekordset ja mitmekordset intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanutele

Eravatsükliini annus 1,0 mg/kg intravenoosselt iga 12 h 1. päev 2125 (15) 1,0 (1,0…1,0) 4305 (14) 9 (21) järel (n = 6) 10. päev 1825 (16) 1,0 (1,0…1,0) 6309 (15) 39 (32) a keskmine (vahemik) b AUC 1. päeval = AUC 0–12 pärast esimest annust; AUC 10. päeval = püsikontsentratsiooniseisundi AUC0–12 Jaotumine Eravatsükliini in vitro seondumine inimese plasma valkudega suureneb kontsentratsiooni suurendamisel 79%, 86% ja 90%-ni (seondunud) vastavatel kontsentratsioonidel 0,1, 1 ja 10 g/ml. Keskmine (% variatsioonikordaja) jaotusruumala püsikontsentratsiooni juures tervetel normaalsetel

vabatahtlikel pärast 1 mg/kg manustamist iga 12 h tunni järel on ligikaudu 321 liitrit (6,35), mis on kogu organismi veesisaldusest suurem.

Biotransformatsioon

Muutumatu eravatsükliin on peamine ravimiga seotud komponent inimese plasmas ja inimese uriinis. Eravatsükliin metaboliseerub esmalt pürrolidiini tsükli CYP3A4- ja FMO-vahendatud oksüdatsioonil TP-6208-ks ning keemilisel epimerisatsioonil C-4 juures TP-498-ks. Täiendavad vähetähtsamad metaboliidid tekivad glükuronidatsioonil, oksüdatsioonil ja hüdrolüüsil. TP-6208 ja TP-498 ei loeta farmakoloogiliselt aktiivseks.

Eravatsükliin on transporterite P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, kuid mitte BCRP substraat.

Eritumine

Eravatsükliin eritub uriini ja roojaga. Neerukliirens ning sapiteede ja otsene seedetrakti kaudu eritumine on ligikaudu 35% ja 48% kogu organismi kliirensist pärast 60 mg intravenoosse üksikannuse 14C-eravatsükliini manustamist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Eravatsükliini C ja AUC suurenevad tervetel täiskasvanutel ligikaudu proportsionaalselt annuse max suurendamisega. Pärast 1 mg/kg intravenoosset manustamist iga 12 h järel akumuleerub ligikaudu 45%. Eravatsükliini kliiniliselt uuritud mitme intravenoosse annuse vahemikus esines farmakokineetiliste parameetrite AUC ja C lineaarsus, kuid annuste suurendamisel oli AUC ja C suurenemine veidi väiksem kui annusega proportsionaalne. Potentsiaalsed ravimitevahelised koostoimed

Eravatsükliin ja selle metaboliidid ei ole in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitorid. Eravatsükliin, TP-498 ja TP-6208 ei ole CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 indutseerijad.

Eravatsükliin, TP-498 ja TP-6208 ei ole BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 või MATE2-K transporterite inhibiitorid. Metaboliidid TP-498 ja TP-6208 ei ole in vitro P-gp inhibiitorid. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Eravatsükliini geomeetriline vähimruutude keskmine C suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel 8,8% võrra võrreldes tervete isikutega (90% usaldusvahemik: –19,4; 45,2). Eravatsükliini geomeetriline vähimruutude keskmine AUC vähenes ESRD-ga patsientidel 4,0% võrra võrreldes tervete isikutega (90% usaldusvahemik: –14,0; 12,3). Maksakahjustus Eravatsükliini geomeetriline keskmine C suurenes kerge (Childi-Pugh’ A-klass), mõõduka (Childi-Pugh’ B-klass) ja raske (Childi-Pugh’ C-klass) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 13,9%, 16,3% ja 19,7% võrra võrreldes tervete isikutega. Eravatsükliini geomeetriline keskmine AUC suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel vastavalt 22,9%, 37,9% ja 0–inf 110,3% võrra võrreldes tervete isikutega. Sugu Eravatsükliini populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud eri soost patsientidel eravatsükliini AUC-väärtuse kliiniliselt olulisi erinevusi.

Eakad (≥ 65-aastased) Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei täheldatud eri vanuses patsientidel eravatsükliini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Lapsed Viidi läbi populatsiooni farmakokineetika uuring. Kuna uuring ei andnud üheseid tulemusi, ei saanud alla 12-aastastele / alla 50 kg kaaluvatele lastele annust määrata. Noorukitel (vanuses 12…17 aastat), kes kaaluvad vähemalt 50 kg, eeldatakse ravimisel annusega 1 mg/kg iga 12 tunni järel täiskasvanutega võrreldavat plasmakontsentratsiooni.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika analüüsis tõestati, et eravatsükliini sisaldus (kliirens ja maht) olenes kehakaalust. Eravatsükliiniga kokkupuute tulemusel tekkinud AUC-väärtuse erinevus ei õigusta siiski annuse kohandamist uuritud kaaluvahemikus. Puuduvad andmed üle 137 kg kehakaaluga patsientide kohta. Raske rasvumise potentsiaalset mõju eravatsükliini süsteemsele saadavusele ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel tõestasid eravatsükliini korral lümfisõlmede, põrna ja harknäärme lümfoidkoe vähenemist/atroofiat, erütrotsüütide, retikulotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide sisalduse vähenemist (koer ja ahv) seoses luuüdi hüpotsellulaarsusega ning gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid (koer ja ahv). Need leiud olid 3…7-nädalaste taastumisperioodide jooksul pöörduvad või osaliselt pöörduvad.

Rottidel ja ahvidel täheldati pärast 13-nädalast manustamist luude värvuse muutust (histoloogiliste leidude puudumisel), mis ei olnud kuni 7-nädalaste taastumisperioodide jooksul täielikult pöörduv.

Suurtes annustes eravatsükliini intravenoosset manustamist on seostatud nahareaktsioonidega (sh urtikaaria, kratsimine, turse ja/või nahaerüteem) rottide ja koerte uuringutes.

Isaste rottide viljakusuuringutes vähenes eravatsükliini ligikaudu 5-kordses kliinilises ekspositsioonis (AUC põhjal) manustamisel tiinuste arv oluliselt. Need leiud olid pöörduvad pärast 70-päevast (10-nädalast) taastumisperioodi, mis vastab roti spermatogeneesi tsüklile. Rottidel täheldati ka muutusi isasloomade suguelundites korduvtoksilisuse 14-päevastes või 13-nädalastes uuringutes ekspositsioonide juures, mis olid AUC põhjal rohkem kui 10- või 5-kordsed kliinilised ekspositsioonid. Esines mu hulgas seemnejuhade torukeste degeneratsiooni, oligospermiat ja rakujääke munandimanustes, spermatiidide retentsiooni seemnejuhade torukestes, spermatiidide pea retentsiooni suurenemist Sertoli rakkudes ning Sertoli rakkude vakuoliseerumist ja spermatosoidide arvu vähenemist. Emastel rottidel paaritumises ja fertiilsuses kõrvaltoimeid ei täheldatud. Loote uuringutes rottidel ekspositsiooni juures, mis oli võrreldav kliinilise ekspositsiooniga, või küülikutel ekspositsiooni juures, mis oli 1,9 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon (AUC põhjal) ei täheldatud vastavalt rottidel ja küülikutel kõrvaltoimeid. Annuseid, mis olid rohkem kui 2 või 4 korda suuremad kui kliiniline ekspositsioon (AUC põhjal), seostati emaslooma toksilisusega (kliinilised leiud ning vähenenud kehakaalu kasv ja toidu tarbimine) ja loote vähenenud kaaluga ning aeglustunud skeleti luustumisega mõlemal liigil ning tiinuse katkemisega küülikutel.

Loomkatsed viitavad, et eravatsükliin läbib platsentat ja seda esineb loote plasmas. Eravatsükliin (ja metaboliidid) erituvad lakteerivate rottide piima.

Eravatsükliin ei ole genotoksiline. Eravatsükliiniga kartsinogeensuse uuringuid ei ole tehtud.

Xerava võib väga kauaks magevee setetesse püsima jääda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast viaalis manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 1 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril 2 C…8 C ja 12 tunni jooksul temperatuuril 25 C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja kasutuseelsete tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 72 tundi temperatuuril 2 C…8 C, välja arvatud juhul, kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmine / lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C…8 C). Hoida viaal pakendis valguse eest kaitstult.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasviaal suletud butüülkummist punnkorgiga, mis on kaetud alumiiniumümbrisega. Pakendi suurused: 1 viaal, 10 viaali ja hulgipakendid 12 viaaliga (12 pakendit, igas 1 viaal).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised ettevaatusmeetmed

Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb järgida aseptika nõudeid.

Manustamiskõlblikuks muutmine Vajaliku arvu viaalide sisu tuleb muuta manustamiskõlblikuks 5 ml süstevees või 5 ml 9 mg(ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses viaali kohta ja ettevaatlikult keerutada kuni pulbri täieliku lahustumiseni. Loksutamist või kiiret liigutamist tuleb vältida, sest see võib tekitada vahtu.

Manustamiskõlblikuks muudetud Xerava peab olema selge, helekollane või oranž lahus. Lahust ei tohi kasutada, kui selles on nähtavaid osakesi või kui lahus on hägune.

Infusioonilahuse valmistamine Manustamiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahust täiendavalt lahjendada 9 mg/ml naatriumkloriidi (0,9%) süstelahusega. Infusioonikotti tuleb lisada arvutatud kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust, kuni saavutatakse soovitatav kontsentratsioon 0,3 mg/ml, vahemikus 0,2…0,6 mg/ml. Arvutusnäited on tabelis 3 (täiskasvanud) ja tabelis 4 (noorukid vanuses 12…17 aastat).

Lahuse segamiseks pöörake kott ettevaatlikult ümber.

Tabel 3. Arvutusnäited täiskasvanud patsientide kohta kehakaaluga 40…200 kg1

Patsiendi Koguannus Manustamiskõlblikuks Kogu lahjendatav maht Soovitatav infusioonikoti kehakaal (mg) muutmiseks vajalik (ml) suurus (ml) (kg) 40 40 1 2 100 60 60 1 3 250 80 80 1 4 250 100 100 1 5 250 150 150 2 7,5 500

200 200 2 10 500 1 Täpne annus tuleb arvutada konkreetse patsiendi kehakaalu järgi.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga ≥ 40…< 50 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 100 ml infusioonikotti.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga 50…100 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 250 ml infusioonikotti.

Täiskasvanud patsiendid kehakaaluga > 100 kg Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik kogus patsiendi kehakaalu järgi ja süstige see 500 ml infusioonikotti.

Tabel 4. Arvutusnäited noorukitest patsientide kohta (12…17 aastat) kehakaaluga 50 kg…90 kg1 Patsiendi Koguannus Manustamiskõlblikuks Kogu lahjendatav Soovitatav infusioonikoti kehakaal (mg) muutmiseks vajalik maht (ml) suurus (ml) (kg) 50 50 1 2,5 250 60 60 1 3 250 70 70 1 3,5 250 80 80 1 4 250 90 90 1 4,5 250 1 Täpne annus tuleb arvutada konkreetse patsiendi kehakaalu alusel.

Noorukid kehakaaluga 50…90 kg: Arvutage vajalik manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kogus patsiendi kehakaalu alusel ja süstige see 250 ml infusioonikotti.

Infusioon Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb kontrollida visuaalselt, et selles ei ole nähtavaid osakesi.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahused, mis sisaldavad nähtavaid osakesi või on hägused, tuleb ära visata.

Pärast lahjendamist manustatakse Xeravat intravenoosselt ligikaudu 1 tunni jooksul.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahust tuleb manustada ainult intravenoosse infusioonina. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena.

Kui mitu ravimit manustatakse infusioonina järjest sama intravenoosse kateetriga, tuleb kateeter enne ja pärast infusiooni loputada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/003 EU/1/18/1312/004 EU/1/18/1312/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. aprill 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Xerava 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

Xerava 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Patheon Italia S.p.A. 2° Trav. SX. Via Morolense, 5 03013 Ferentino (FR) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP: 1 VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 50 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP: HULGIPAKEND, RIIGISPETSIIFILISE TEABEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 50 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Hulgipakend: 12 viaali (12 x 1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaali sisekarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEKARP: HULGIPAKEND, RIIGISPETSIIFILISE TEABETA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 50 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal. Hulgipakendi osa, mitte eraldi müügiks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Xerava 50 mg kontsentraadi pulber eravatsükliin i.v. pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP: 1 VIAAL, 10 VIAALI

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 20 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 10 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/003 1 viaal EU/1/18/1312/005 10 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP: HULGIPAKEND, RIIGISPETSIIFILISE TEABEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 20 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Hulgipakend: 12 viaali (12 x 1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal sisekarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEKARP: HULGIPAKEND, RIIGISPETSIIFILISE TEABETA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerava 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber eravatsükliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg eravatsükliini, Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 20 mg eravatsükliini.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal. Hulgipakendi osa, mitte eraldi müügiks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1312/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Xerava 100 mg kontsentraadi pulber eravatsükliin i.v. pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU