Voriconazole teva – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Teva, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg vorikonasooli.

INN. Voriconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge piklik õhukese polümeerikattega tablett (mõõtmed: ligikaudu 17,2 mm x 7,2 mm), mille ühel küljel on märgistus “V” ja teisel küljel “ 200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel: − invasiivse aspergilloosi ravi. − kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel. − flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). − Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Voriconazole Tevat tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja potentsiaalselt eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist vorikonasooliga ja ravi ajal tuleb jälgida ning vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Voriconazole Teva on saadaval 200 mg polümeerikattega tablettidena. Saadaval on ka vorikonasooli teised ravimvormid, nagu infusioonilahuse pulber ja suukaudse suspensiooni pulber.

Ravi Täiskasvanud

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis.

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 tunni 400 mg iga 12 tunni 200 mg iga 12 tunni (esimesed 24 tundi) järel järel järel Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest 24 tundi) ööpäevas ööpäevas ööpäevas

*Samuti kehtib patsientide kohta vanuses 15 aastat ja vanemad.

Ravi kestus Ravi kestus peab sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest olema võimalikult lühike. Pikaajaline ravi vorikonasooliga, rohkem kui 180 päeva (6 kuud), nõuab kasu/riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse kohandamine (täiskasvanud) Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi suure annusega, vähendatakse suukaudset annust järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt teavet allpool.

Lapsed (2...< 12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele annustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine.

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (maksimaalne (pärast esimest 24 tundi) ööpäevas annus 350 mg kaks korda ööpäevas)

Märkus: põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...< 12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...< 17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati suukaudse suspensiooni pulbrina. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist

läbimineku aega lastel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...< 12-aastastel lastel kasutada suukaudse suspensiooni preparaati.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥ 50 kg; 15...17-aastased, sõltumata kehakaalust) Vorikonasooli tuleb annustada nii nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lapsed (2…< 12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg] Ebapiisava raviefekti korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Kui patsient ei talu ravi, vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt).

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...< 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikaga tuleb alustada siirdamise päeval ning see võib kesta kuni 100 päeva. Profülaktika peab olema nii lühike kui võimalik, sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni (invasive fungal infection, IFI) tekkimise riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel. Profülaktikat võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsiooni püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktika soovitatav annustamisrežiim on sama, mis ravi puhul vastavates vanuserühmades. Vaata eespool toodud ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust rohkem kui 180 päeva kestva ravi puhul piisavalt uuritud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine kauem kui 180 päeva (6 kuud) nõuab kasu/riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhised kehtivad nii ravi kui ka profülaktika puhul

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete puhul peab kaaluma vorikonasooli kasutamise lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Annuse kohandamine koosmanustamisel Fenütoiini võib koos vorikonasooliga manustada, kui suukaudsel manustamisel vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 200 mg-lt 400 mg-ni kaks korda ööpäevas (100 mg-lt kuni 200 mg-ni kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel vähem kui 40 kg kaaluvatel patsientidel), vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Vorikonasooli kombinatsiooni rifabutiiniga tuleb võimalusel vältida. Juhul kui see kombinatsioon on tingimata vajalik, võib suukaudsel manustamisel vorikonasooli säilitusannust suurendada 200 mg-lt 350 mg-ni kaks korda ööpäevas (100 mg-lt kuni 200 mg-ni kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel vähem kui 40 kg kaaluvatel patsientidel), vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Efavirensit võib koos vorikonasooliga manustada, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ning kui efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustus ei mõjuta suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. Neljatunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raske kroonilise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid läbi viidud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates [aspartaadi aminotransferaas (ASAT), alaniini aminotransferaas (ALAT), alkaalne fosfataas (ALP) või üldbilirubiin > 5 korda üle normi ülemise piiri], on andmed piiratud.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksakahjustusega patsientidel vorikonasooli kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksakahjustusega patsiente peab ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 4.8).

Lapsed Vorikonasooli kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Voriconazole Teva õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5).

• Terfenadiin, astemisool.
• Tsisapriid.
• Pimosiid, lurasidoon.
• Kinidiin.
• Ivabradiin.
• Tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin).
• Siroliimus.
• Naloksegool.
• Tolvaptaan.
• Finerenoon.
• Venetoklaks: koosmanustamine on vastunäidustatud venetoklaksiga ravi alustamisel ja annuse tiitrimisfaasis.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja vähendavad oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni.

• Koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini, pikatoimeliste barbituraatide, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).
• Efavirens. Vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt kõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.
• Ritonaviir. Kooskasutamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Vorikonasooli väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolirühma seenevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Süda ja veresooned Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid, nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

• kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine,
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral,
• siinusbradükardia,
• sümptomaatilised arütmiad,
• samaaegne teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne ravi vorikonasooliga ja ravi ajal tuleb jälgida ning vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsiseid maksareaktsioone (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiit, kolestaas ja fulminantne maksapuudulikkus, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksareaktsioone, sh hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine Vorikonasooli saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel vorikonasooliga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksafunktsiooni laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT). Ravi kestus peab olema võimalikult lühike, kuid kui kasu-riski hindamise tulemusena ravi jätkatakse (vt lõik 4.2), võib jälgimise sagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole muutunud.

Kui maksafunktsiooni näitajad on muutunud oluliselt, tuleb ravi vorikonasooliga lõpetada, välja arvatud juhul, kui riski-kasu hindamine õigustab patsiendil ravi jätkamist.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on vorikonasooli seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega, nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ning pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/ toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal vorikonasooliga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (sun protection factor, SPF).

• Skvamoosrakuline nahavähk Teatatud on skvamoosrakulisest nahavähist (squamous cell carcinoma, SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi vorikonasooliga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seenevastaste ravimitega ning suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui vorikonasooli kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb vorikonasooli kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked naha kõrvaltoimed Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi vorikonasooliga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli kasutatavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Neerupealise puudulikkusest on teatatud patsientidel, kes kasutavad asoole nii koos kortikosteroididega kui ka ilma. Asoole ilma kortikosteroidideta kasutavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Kortikosteroide kasutavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ning neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega kasutavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta. Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist vorikonasooliga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil vorikonasooliga on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga

sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist vorikonasooliga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Teatatud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilliödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on ravi korral vorikonasooliga täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni häirete tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal vorikonasooliga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras võib kaaluda seerumi amülaasi või lipaasi aktiivsuse jälgimist.

Lapsed Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel või vanematel lastel. Lastel on täheldatud sagedamini maksaensüümide aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...< 12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehakaal. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasa arvatud SCC) Fototoksiliste reaktsioonide esinemissagedus on lastel suurem. Kuna on teatatud SCC esinemise sagenemisest, on sellel patsiendirühmal õigustatud rangemate päikesekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esineb fotovananemise kahjustusi, nagu pigmendilaigud ja tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline kontrollimine ka pärast ravi lõpetamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (maksatoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sealhulgas fototoksilisus ja SCC, rasked või pikaajalised nägemishäired ja periostiit) tuleb kaaluda ravi lõpetamist vorikonasooliga ja teiste seenevastaste ainete kasutamist. Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini taset. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli jälgida EKG-d.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just kasu/riski suhte hindamine õigustab patsiendil vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat) Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Alfentaniili manustamisel koos vorikonasooliga pikenes alfentaniili poolestusaeg neli korda ning avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks sage jälgimine opiaatidega seotud kõrvaltoimete suhtes (sh pikem hingamise jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate pikatoimeliste opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda sage jälgimine opiaatidega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5). Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja suukaudse flukonasooli samaaegne manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või τ manustamissagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli sisaldust plasmas, samuti võib vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete sisaldust plasmas, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati mitmeannuselist suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QTc intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC, AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni. Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Antatsiidid

Tsimetidiin (400 mg kaks korda Vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada ööpäevas) Vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord Omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* Omeprasooli AUCτ  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, CYP2C19 Vorikonasooli C  15% ja CYP3A4 substraat] Vorikonasooli AUCτ  41% Vorikonasooliga ravi alustamisel Ranitidiin (150 mg kaks korda Vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d]

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Antiarütmikumid

Digoksiin (0,25 mg üks kord Digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) Digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini Antibakteriaalsed ained Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] plasmakontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga

Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada.

Asitromütsiin (500 mg üks kord Vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda Vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor] Vorikonasooli toime

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [tugev CYP450 indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas Vorikonasooli C ↓ 69% ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas Võrdluses vorikonasooliga 200 mg suurendada kuni 5 mg/kg kaks (manustatuna koos kaks korda ööpäevas korda ööpäevas intravenoosselt vorikonasooliga 350 mg kaks Vorikonasooli C ↓ 4% või 200 mg-lt 350 mg-ni kaks korda ööpäevas)* Vorikonasooli AUC ↓ 32% korda ööpäevas suukaudselt 300 mg üks kord ööpäevas Rifabutiini C ↑ 195% kaaluvatele patsientidele) (vt lõik (manustatuna koos Rifabutiini AUC ↑ 331% 4.2). vorikonasooliga 400 mg kaks Võrdluses vorikonasooliga 200 mg korda ööpäevas)* kaks korda ööpäevas Rifabutiini ja vorikonasooli Rifampitsiin (600 mg üks kord Vorikonasooli C ↓ 93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). ööpäevas) Vorikonasooli AUC ↓ 96% [tugev CYP450 indutseerija] Kasvajavastased ained Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja pärast [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool selle lõpetamist on soovitatav Türosiini kinaasi inhibiitorid (sh, Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole kuid mitte ainult: aksitiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav bosutiniib, kabosantiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel vähendada türosiini kinaasi tseritiniib, kobimetiniib, metaboliseeritavate türosiini inhibiitori annust ja patsienti dabrafeniib, dasatiniib, nilotiniib, kinaasi inhibiitorite kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt sunitiniib, ibrutiniib, ribotsikliib) plasmakontsentratsiooni. lõik 4.4). [CYP3A4 substraadid]

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide (sh, kuid mitte ainult: vinkristiin läbi viidud, suurendab annuse vähendamist. ja vinblastiin) vorikonasool tõenäoliselt vinka [CYP3A4 substraadid] alkaloidide

Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh, kuid mitte ainult: läbi viidud, võib vorikonasool fenprokumoon, atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 plasmakontsentratsiooni, mis võib substraadid] põhjustada protrombiiniaja

Antikonvulsandid Karbamasepiin ja pikatoimelised Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). barbituraadid (sh, kuid mitte läbi viidud, vähendavad ainult: fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt olulisel [tugevad CYP450 indutseerijad] määral vorikonasooli

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja tugev samaaegset kasutamist tuleb CYP450 indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas Vorikonasooli AUC  69% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas Fenütoiini C  67% plasmakontsentratsiooni. (koosmanustatuna vorikonasooli Fenütoiini AUC  81% annusega 400 mg kaks korda Võrreldes vorikonasooli annusega Fenütoiini võib manustada koos ööpäevas)* 200 mg kaks korda ööpäevas vorikonasooliga, kui Diabeedivastased ained Sulfonüüluuread (sh, kuid mitte Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult ainult: tolbutamiid, glipisiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate [CYP2C9 substraadid] sulfonüüluureate annuse vähendamist. Seenevastased ained Flukonasool (200 mg üks kord Vorikonasooli C ↑ 57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) Vorikonasooli AUC ↑ 79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 Flukonasooli C ei ole kindlaks sagedust, mis kõrvaldaksid selle inhibiitor] tehtud toime, ei ole kindlaks tehtud. Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini

HIV-vastased ained

Indinaviir (800 mg kolm korda Indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) Indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Vorikonasooli C ↔ Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [tugev CYP450 indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Vorikonasooli ja suures annuses Suures annuses (400 mg kaks Ritonaviiri C ja AUC ↔ kaks korda ööpäevas ) korda ööpäevas) Vorikonasooli C  66% koosmanustamine on Väikeses annuses (100 mg kaks Ritonaviiri C  25% Vorikonasooli ja väikeses annuses korda ööpäevas)* Ritonaviiri AUC  13% ritonaviiri (100 mg kaks korda Teised HIV proteaasi inhibiitorid Kliinilised uuringud puuduvad. In Hoolikas jälgimine ravimi (sh, kuid mitte ainult: sakvinaviir, vitro uuringutes on näidatud, et toksilisuse ja/või efektiivsuse amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida HIV puudumise suhtes ning vajalik [CYP3A4 substraadid ja proteaasi inhibiitorite metabolismi; võib olla annuse kohandamine. inhibiitorid] samuti võivad HIV proteaasi

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) Vorikonasooli standardannuste ja [CYP450 indutseerija, CYP3A4 efavirensi annuste 400 mg üks inhibiitor ja substraat] kord ööpäevas või rohkem Efavirens 400 mg üks kord Efavirensi AUC  44% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). ööpäevas koosmanustatuna Vorikonasooli C  61% vorikonasooliga 200 mg kaks Vorikonasooli AUC  77% Vorikonasooli võib manustada korda ööpäevas* koos efavirensiga, kui Efavirens 300 mg üks kord mg üks kord ööpäevas suurendatakse 400 mg-ni kaks ööpäevas koosmanustatuna Efavirensi C ↔ korda ööpäevas ja efavirensi vorikonasooliga 400 mg kaks Efavirensi AUC  17% annust vähendatakse 300 mg-ni korda ööpäevas* üks kord ööpäevas. Ravi Teised NNRTI-d Kliinilised uuringud puuduvad. In Hoolikas jälgimine ravimi (sh, kuid mitte ainult: delavirdiin, vitro uuringutes on näidatud, et toksilisuse ja/või efektiivsuse nevirapiin)* NNRTI-d võivad pärssida puudumise suhtes ning vajalik [CYP3A4 substraadid, vorikonasooli metabolismi, samuti võib olla annuse kohandamine. inhibiitorid või CYP450 võib vorikonasool pärssida indutseerijad] NNRTI-de metabolismi. Andmed Antipsühhootilised ained Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ained Letermoviir Vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 Vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] Vorikonasooli C ↓ 51% vältida, tuleb jälgida, et

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Bensodiasepiinid

[CYP3A4 substraadid] Sõltumatu uuringu avaldatud Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg andmete järgi annuse vähendamist. intravenoosne üksikannus) Midasolaami AUC  3,7 korda Midasolaam (7,5 mg suukaudne Sõltumatu uuringu avaldatud üksikannus) andmete järgi Teised bensodiasepiinid (sh, kuid mitte ainult: triasolaam, Kuigi vastavaid uuringuid ei ole alprasolaam) läbi viidud, suurendab Kardiovaskulaarsed ained Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib ivabradiini Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid

Tungaltera alkaloidid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). (sh, kuid mitte ainult: ergotamiin läbi viidud, suurendab ja dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt [CYP3A4 substraadid] tungaltera alkaloidide Seedetrakti motiilsust suurendavad ained

Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Taimsed ravimid

Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi indutseerija] Vorikonasooli AUC ↓ 59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega) Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Vorikonasooliga ravi alustamisel Tsüklosporiin (stabiilsetel Tsüklosporiini C ↑ 13% tsüklosporiiniga, on soovitatav neerutransplantaadi retsipientidel, Tsüklosporiini AUC ↑ 70% tsüklosporiini annust poole võrra kes saavad pikaajalist ravi vähendada ja tsüklosporiini tsüklosporiiniga) sisaldust tähelepanelikult jälgida. Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole [samuti P-gp substraat] läbi viidud, suurendab Vorikonasooli ja everoliimuse Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg Takroliimuse C üksikannus) Takroliimuse AUC ↑ 221% kolmandikuni algannusest ja

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Mükofenoolhape (1 g Mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) Mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi glükuronüüli transferaasi substraat] Lipiidisisaldust vähendavad ained/HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Statiinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 (nt lovastatiin) läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate [CYP3A4 substraat] vorikonasool tõenäoliselt CYP3A4 statiinide koosmanustamist ei ole

Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg üksikannus) S-ibuprofeeni C ↑ 20% kõrvaltoimete ja toksilisuse Diklofenak (50 mg üksikannus) Diklofenaki C ↑ 114% MSPVA-de annuse vähendamine. Opioidid Pikatoimelised opioidid Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] teiste CYP3A4 poolt Oksükodoon (10 mg üksikannus) andmetel opioidide (nt hüdrokodoon) Metadoon (32…100 mg üks kord R-metadooni (aktiivne) Soovitatav on metadooniga ööpäevas) C ↑ 31% seotud kõrvaltoimete ja [CYP3A4 substraat] R-metadooni (aktiivne) toksilisuse (sh QTc intervalli

Ravim Koostoime Koosmanustamist puudutavad Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg üksikannus Avaldatud sõltumatu uuringu CYP3A4 vahendusel manustatuna koos naloksooniga) andmetel metaboliseeritavate lühitoimeliste Fentanüül (5 μg/kg üksikannus) Avaldatud sõltumatu uuringu ulatuslik ja sage jälgimine Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed rasestumisvastased Etünüülöstradiooli C ↑ 36% Soovitatav on suukaudsete vahendid* Etünüülöstradiooli AUC ↑ 61% rasestumisvastaste vahenditega ja [CYP3A4 substraat; CYP2C19 Noretisterooni C ↑ 15% vorikonasooliga seotud inhibiitor] Noretisterooni AUC ↑ 53% kõrvaltoimete jälgimine. Noretisteroon/etünüülöstradiool Vorikonasooli C ↑ 14% (1 mg/0,035 mg üks kord Vorikonasooli AUC ↑ 46% ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg Prednisolooni C ↑ 11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannusena) Prednisolooni AUC ↑ 34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Voriconazole Tevat ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Tevaga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isastel ega emastel rottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vorikonasool mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nagu masinatega töötamine või autojuhtimine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sealhulgas 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud ohutuse andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga või aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, respiratoorne distress ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud ohutusandmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemi klasside alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni teadmata Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, skvamoosrakuline pahaloomulised ja nahavähk (sh naha täpsustamata SCC in situ ehk kasvajad Boweni tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja agranulotsütoos1, luuüdi puudulikkus, dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaarne häired trombotsütopeenia2, eosinofiilia koagulatsioon Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoidsed häired reaktsioonid Endokriin- neerupealiste hüpertüreoidism süsteemi häired puudulikkus, Ainevahetus- ja perifeersed hüpoglükeemia, toitumishäired tursed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi peavalu krambid, minestus, ajuturse, maksa häired treemor, entsefalopaatia4, entsefalopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks nägemisnärvi nägemisnärvi kahjustus6 kahjustus7, papilli atroofia, Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, tinnitus Südame häired supraventrikulaarne ventrikulaarne torsade de

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni teadmata Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, respiratoorne ägeda rindkere ja distress9 respiratoorse mediastiinumi distressi häired sündroom, Seedetrakti häired kõhulahtisus, keiliit, düspepsia, peritoniit, oksendamine, kõhukinnisus, pankreatiit, kõhuvalu, gingiviit keeleturse, iiveldus duodeniit, Maksa ja kõrvalekalded ikterus, maksapuudulikkus, sapiteede häired maksa- kolestaatiline hepatomegaalia, funktsiooni ikterus, hepatiit10 koletsüstiit, analüüsides kolelitiaas Naha ja lööve eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe dermatiit, sündroom8, purpur, epidermaalne erütematoos- kahjustused alopeetsia, urtikaaria, nekrolüüs8, luupus*, Lihaste, luustiku seljavalu artriit, periostiit*,** ja sidekoe kahjustused Neerude ja äge neerude tubulaarne kuseteede häired neerupuudulikkus, nekroos, Üldised häired ja püreksia valu rindkeres, gripitaoline haigus manustamiskoha näoturse11, reaktsioonid asteenia, Uuringud vere vere uureasisalduse * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism.

6 Vt „Nägemiskahjustused“ lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalisest nägemisnärvi neuriidist. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitekkene maksakahjustus, toksiline hepatiit, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasooliga seotud nägemiskahjustused (sh nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduval manustamisel täheldati nägemiskahjustuste intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, põhjustas vorikonasool laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis (ERG). ERG mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud ERG-s muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasooliga ravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalistest nägemisega seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (harv), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4).

Kui patsiendil tekib nahalööve, tuleb teda hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Tevaga kohe katkestada. Teatatud on ka valgustundlikkuse reaktsioonidest, näiteks tedretähnid, lentiigod ja aktiinkeratoos, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Pikaajalist ravi vorikonasooliga saanud patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC in situ ehk Boweni tõvest), mille tekkemehhanism ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0% (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8% (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid ravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Tõsise põhihaigusega patsientidel on ravi vorikonasooliga seostatud tõsiste maksatoksilisuse juhtudega. Nendeks on ikterus, hepatiit ja surmaga lõppenud maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeense HSCT-d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Vorikonasooli püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 39,3% uuritavatel, võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 (21,4%) vorikonasooliga ravitud uuritaval ja 18 (7,1%) itrakonasooliga ravitud uuritaval.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...< 12 aastat (169) ja vanuses 12 ...< 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti lisaks ka 158 lapsel vanuses 2....< 12 aastat ravimi eriloaga kasutamise programmides (compassionate use program). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil laste populatsioonil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide aktiivsuse tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside aktiivsuse tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteem) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. 22 alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi eriloaga kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiinisisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada. Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P-450 ensüümide suhtes selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P- 450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ning seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (täielik või osaline reageerimine ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C. Glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e, C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, , C. inconspicua, ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (tihti kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. (üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. Beigelii infektsioonid.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad. Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) alla 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli MIK suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIK tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIK piirväärtuste kriteeriume.

Tundlikkustestide piirväärtused EUCAST on vorikonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277 immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosiga patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooli grupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Vorikonasooli intravenoosse ravi kestuse mediaan oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Vorikonasooli suukaudse ravi kestuse mediaan oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga võrdlusgrupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooli grupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui võrdlusgrupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi riskifaktoritega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDS-i juhte.

Kandideemia mitteneutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes raviskeemiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasooli rühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B- le järgnes flukonasool, oli ka mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (Data Review Committee, DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja - sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ning nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (end of therapy, EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas. Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk Vorikonasool Amfoteritsiin B →

EOT 178 (72 %) 88 (72 %)

2 nädalat pärast EOT-d 125 (50 %) 62 (51 %) 6 nädalat pärast EOT-d 104 (42 %) 55 (45 %)

12 nädalat pärast EOT-d 104 (42 %) 51 (42 %)

Tõsised ravimresistentsed Candida-infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti tõsise ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans liikide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei-infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes.

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp.

Fusarium spp.: vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus patsientidest, kes said eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed. Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikaravimit ühes avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeense HSCT saavaid täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Ravi edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktikat 100 päeva pärast HSCT (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsioonita 180 päeva pärast HSCT. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat, MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l oli äge müeloidleukeemia (acute myeloid leukemia, AML). Müeloablatiivsete haiguste raviskeeme kasutati 58% kõigist patsientidest. Profülaktikat uuringuravimiga alustati vahetult pärast HSCT: 224 patsienti said vorikonasooli ja 241 itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas vorikonasooli puhul 96 päeva ja itrakonasooli puhul 68 päeva.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud alljärgnevas tabelis.

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus

Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**

Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Läbis vähemalt 100 päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 uuringuravimi profülaktika Elus 180. päevaks 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 või tõenäoline IFI 100. päevaks tekkis tõestatud 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 või tõenäoline IFI Uuringuravimi kasutamise 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 ajal tekkis tõestatud või tõenäoline IFI * Uuringu esmane tulemusnäitaja. ** Osakaalude erinevus, 95% CI ja p-väärtus pärast randomiseerimisele kohandamist.

Alljärgnevas tabelis on esitatud AML-ga ja müeloablatiivseid raviskeeme saanud patsientide IFI 180. päeva määra murdepunkt ja uuringu esmane tulemusnäitaja, mis on edukus 180. päeval.

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% IFI murdepunkt – 180. päev 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%) **

Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja. ** Mittehalvemus on näidatud 5%-list määra kasutades. *** Osakaalude erinevus ja 95% CI-väärtus pärast randomiseerimisele kohandamist.

Müeloablatiivne raviskeem

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95%

IFI murdepunkt – 180. päev 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%) **

Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja. ** Mittehalvemus on tõestatud 5%-list määra kasutades. *** Osakaalude erinevus ja 95% CI-väärtus pärast randomiseerimisele kohandamist. IFI teisene profülaktika – efektiivsus HSCT retsipientidel, kellel oli eelnevalt tõestatud või tõenäoline IFI Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeenset HSCT saavaid täiskasvanuid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist IFI. Esmaseks tulemusnäitajaks oli tõestatud või tõenäolise IFI esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT. MITT rühma kuulus 40 eelneva IFI-ga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu IFI-ga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus MITT rühmas oli 95,5 päeva.

Esimese aasta jooksul pärast HSCT tekkis 7,5%-l (3/40) patsientidest tõestatud või tõenäoline IFI; sh üks kandideemia, üks skedosporioos (scedosporiosis) (mõlemad eelneva IFI retsidiivid) ja üks sügomükoos (zygomycosis). Elulemus 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja esimese aasta lõpus 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas ravi vorikonasooliga 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164-l enam kui 6 kuud.

Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidiaasiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidiaas, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT efektiivsuse analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldine ravivastuse määr 6. nädalal 64,3% (9/14), patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidiaasiga patsientidel oli üldine ravivastuse määr ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidiaasiga patsientidel oli üldine ravivastuse määr ravi lõpus 70% (7/10). Üldine ravivastuse määr (invasiivne kandidiaas ja söögitoru kandidiaas kokku) oli 2 kuni < 12 aastastel 88,9% (8/9) ja 12 kuni < 18 aastastel 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QT intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥ 60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel ja patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise või hematopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda ööpäevas, olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele. Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks. Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi eriloaga jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. Näiteks 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga 2 korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav ligikaudu 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (> 94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu või elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu. Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Sugu Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥ 65 aastased) C ja AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati sarnast ohutusprofiili ja plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel (≥ 65 aastased) vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥ 65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) C ja AUC väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati sarnast vorikonasooli ohutusprofiili, mistõttu ei ole eakatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapse, vanuses 2...< 12 aastat, ja 26 immuunpuudulikkusega nooruki, vanuses 12...< 17 aastat, populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmetel. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse annuse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitas, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga τ pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehakaalu suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehakaaluga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehakaaluga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kerge (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Maksafunktsiooni kahjustus ei mõjutanud valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh’ B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga τ (Child-Pugh’ C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel põhjustas vorikonasool ka minimaalseid muutusi neerupealistes. Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ning põhjustas düstookiat koos sellest tuleneva emaste rottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon K25 Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos 5mPa s Glütserool 85% Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis. 2 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 98 x1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

819913

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.06.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.10.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026