Voriconazole Accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 63 mg laktoosi (monohüdraadina).

Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 251 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged kuni valkjad ümmargused ligikaudu 7,0 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “V50” ja teine külg on tühi.

Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged kuni valkjad ovaalsed ligikaudu 15,6 mm pikkusega ja 7,8 mm laiusega õhukese polümeerikattega tabletid, tableti ühele küljele on pimetrükk “V200” ja teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Voriconazole Accord on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Voriconazole Accordi tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne vorikonasooliga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Vorikonasool on saadaval ka 200 mg infusioonilahuse pulbrina ja 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi Täiskasvanud Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget oraalset biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 h järel 400 mg iga 12 h järel 200 mg iga 12 h järel (esimesed 24 h) Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest 24 h) ööpäevas ööpäevas ööpäevas *Kehtib samuti patsientide kohta vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel haigetel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel haigetel).

Profülaktiline kasutamine, vt teavet allpool.

Lapsed (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja <50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (pärast esimest (maksimaalne annus 350 mg kaks 24 tundi) korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel

vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat. Soovitatav on alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleb

kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lapspatsientidel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.

Noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehakaalust). Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa, kui algannusena kasutati maksimaalset suukaudset annust 350 mg). Patsiendi ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa, kui algannusena kasutati maksimaalset suukaudset annust 350 mg). Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis ravi korral vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine soovitatav toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini manustamist koos vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis vorikonasooli säilitusannust võib suurenda 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raske maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (aspartaattransaminaas [ASAT], alaniintransaminaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on andmed piiratud.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksakahjustusega patsientidel Vorikonasoolikasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksakahjustusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Lapsed Vorikonasooli kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Voriconazole Accordi õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimed ravimitega on juhend ja neid ei peeta kõigi võimalike ravimi vastunäidustuste täielikuks loeteluks.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin, astemisool;
• tsisapriid;
• pimosiid, lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;

• naloksegool;
• tolvaptaan;
• finerenoon;
• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Voriconazole Accordi väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Süda ja veresooned

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite kasutamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine

• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad
• samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomulised hematoloogilised haigused). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Voriconazole Accord’i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel Voriconazole Accord’iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksafunktsiooni laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole muutunud.

Kui maksafunktsioonie näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi Voriconazole Accord’iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasu-riski suhte meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus

Peale selle on Voriconazole Accord’i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod, aktiiniline keratoos ja pseudoporfüüria. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Kõikidel patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal Voriconazole Accord’iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

• Naha lamerakk-kartsinoom

Teatatud on naha lamerakk-kartsinoomist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi Voriconazole Accord’iga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seenevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui Voriconazole Accord’i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb Voriconazole Accord’i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid

Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (SCARs) Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või letaalse lõppega. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi Voriconazole Accord’iga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed

Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist Voriconazole Accord’iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil Voriconazole Accord’iga on teatatud naha lamerakk-kartsinoomist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist Voriconazole Accord’iga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Teatatud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilliödeem (vt lõik 4.8). Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasoolravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon [haematopoietic stem cell transplantation]), tuleb ravi ajal

Voriconazole Accord’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras võib kaaluda seerumis amülaasi- või lipaasi aktiivsuse jälgimist.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide aktiivsuse tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud naha lamerakk-kartsinoom)

Fototoksiliste reaktsioonide esinemissagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud naha lamerakk- kartsinoomi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus ja naha lamerakk-kartsinoom, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seenevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida. Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Alfentaniili poolväärtusaeg pikenes 4 korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga Ning avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks sage jälgimine opiaatidega seotud kõrvaltoimete suhtes (sh pikem hingamise jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda sage jälgimine opiaatidega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja suukaudse flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis τ kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained Laktoos Ravim sisaldab laktoosi ja harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib

vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni. Tabelis loetletud ravimid on soovituslikud ja neid ei peeta lõplikuks loeteluks kõigist võimalikest ravimitest, mis on vastunäidustatud või võivad vorikonasooliga koostoimeid tekitada.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid Tsimetidiin (400 mg kaks vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, vorikonasooli C  15% CYP2C19 ja CYP3A4 Vorikonasooliga ravi alustamisel substraat] patsientidel, kes juba saavad Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat]

Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks vorikonasooli C ja AUC ↔ kord ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor] Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC  78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas: korda ööpäevas intravenoosse (koosmanustatuna vorikonasooli C  4% või 200 mg-lt 350 mg-le kaks vorikonasooli annusega korda ööpäevas suukaudse 350 mg kaks korda ööpäevas)* manustamise korral (patsientidel 300 mg üks kord ööpäevas Rifabutiini ja vorikonasooli (koosmanustatuna koosmanustamisel on soovitatav vorikonasooli annusega hoolikalt jälgida kõigi vere 400 mg kaks korda vormelementide sisalduse ning ööpäevas)* max rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C  93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC  96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav

Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini annust vähendada ja patsienti dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. lõik 4.4). [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis võib substraadid] põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid läbi viidud, vähendavad (sh fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt olulisel [CYP450 tugevad määral vorikonasooli indutseerijad] kontsentratsiooni plasmas.

Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C  49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C  67% (koosmanustatuna Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega vorikonasooliga on lubatud, kui 400 mg kaks korda vorikonasooli säilitusannust ööpäevas)* suurendatakse kuni 5 mg/kg-ni Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate [CYP2C9 substraadid] sulfonüüluureate kontsentratsiooni annuste vähendamist. Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C  57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC  79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole kindlaks manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] tehtud toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasool AUC ↔

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C ja AUC ↔ Vorikonasooli ja suures annuses korda ööpäevas) vorikonasooli C  66% ritonaviiri (400 mg kaks korda Väikses annuses (100 mg kaks Vorikonasooli ja väikeses korda ööpäevas)* annuses ritonaviiri (100 mg kaks Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida HIV ja/või efektiivsuse puudumise [CYP3A4 substraadid ja proteaasi inhibiitorite suhtes ning annuse kohandamine. inhibiitorid] metabolismi; samuti võivad HIV Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, Vorikonasooli standardannuste ja CYP3A4 inhibiitor ja efavirensi annuste 400 mg üks substraat] kord ööpäevas või rohkem Efavirensi annus 400 mg üks efavirensi C  38% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). kord ööpäevas efavirensi AUC  44% koosmanustatuna vorikonasooli C  61% Vorikonasooli koosmanustamine vorikonasooli annusega efavirensiga on lubatud, kui 200 mg kaks korda ööpäevas* vorikonasooli säilitusannust Efavirensi annus 300 mg üks lõpetamisel vorikonasooliga kord ööpäevas tuleb efavirensi algne annus koosmanustatuna taastada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). vorikonasooli annusega 400 mg kaks korda ööpäevas*

Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida ja/või efektiivsuse puudumise inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, samuti suhtes ning annuse kohandamine. indutseerijad] võib vorikonasool pärssida Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] vorikonasooli C ↓ 51% vältida, tuleb jälgida Bensodiasepiinid [CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg Sõltumatu uuringu avaldatud suukaudne üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh triasolaam, läbi viidud, suurendab alprasolaam) vorikonasool tõenäoliselt CYP3A4 Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid

Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt tungaltera [CYP3A4 substraadid] alkaloidide kontsentratsiooni Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC  59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega) Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C  13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC  70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiini annust poole võrra tsüklosporiiniga) vähendada ja tsüklosporiini Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse

Takroliimus (0,1 mg/kg Vorikonasooliga ravi alustamisel üksikannus) patsientidel, kes juba saavad ravi Voklosporiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat] Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C  20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC  100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg diklofenaki C  114% vähendamine. üksikannus) diklofenaki AUC  78% Opioidid

Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC  3,6 korda pikatoimeliste opioidide (nt üksikannus) hüdrokodooni) annuste Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C  31% Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) R-metadooni (aktiivne) AUC  metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] 47% kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate naloksooniga) alfentaniili AUC  6 korda lühitoimeliste opioidide (nt Fentanüül (5 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud vähendamist. Soovitatav on üksikannus) andmete järgi: ulatuslik ja sage jälgimine Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed etünüülöstradiooli C  36% Soovitatav on jälgimine rasestumisvastased vahendid* etünüülöstradiooli AUC  61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid, noretisterooni C  15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradioo l (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid

Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C  11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC  34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Voriconazole Accord’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Accord’iga peab rinnaga toitmise lõpetama. Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Accord mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nt autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga või aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed patoloogilised maksafunktsiooni analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemi klasside alusel kõik kõrvaltoimed, mis on võib-olla põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 teadmata Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, lamerakk- pahaloomulised ja kartsinoom (sh täpsustamata naha SCC in situ kasvajad ehk Boweni (sealhulgas tsüstid tõbi)*,** ja polüübid) Vere ja agranulotsütoos1, luuüdihäire, dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaarn häired trombotsütopeenia2, eosinofiilia e koagulatsioon Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoidsed häired reaktsioonid

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 teadmata Endokriinsüsteemi neerupealiste hüpertüreoidis häired puudulikkus, m Ainevahetus- ja perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed tursed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi peavalu krambid, minestus, ajuturse, hepatoentse- häired treemor, entsefalopaatia4, falopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks silmanärvi nägemisnärvi Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, Südame häired supraventrikulaarne ventrikulaarne torsade de Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, Respirato ägeda respiratoorse rindkere ja orne distressi sündroom, mediastiinumi distress9 kopsuturse häired

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 teadmata Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, düspepsia, peritoniit, Maksa ja sapiteede maksa- ikterus, maksapuudulikkus, häired funkt- kolestaatiline hepatomegaalia, Naha ja nahalöö- eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe ve dermatiit, sündroom8, purpur, epidermolüüs8, erütema- kahjustused alopeetsia, makulo- urtikaaria, angioödeem, toosluupus*, Lihasskeleti ja seljavalu artriit, sidekoe kahjustused periostiit*.**

Neerude ja äge neerude tubulaarne kuseteede häired neerupuudulikkus, nekroos, Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, asteenia, infusioonikohal, reaktsioonid külmavärinad gripitaoline Uuringud vere vere uureasisalduse * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania.

4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste kahjustustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil olid tõsised põhihaigused ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg- ajalt), toksiline epidermolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Accord’iga kohe katkestada. Täheldatud on ka naha valgustundlikuse reaktsioone, näiteks tedretähnid, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt ka lõik 4.4).

Voriconazole Accord’i pikemaaegsel kasutamisel on teatatud ka naha lamerakk-kartsinoomist (sh naha SCC in situ ehk Boweni tõbi), mille mehhanism ei ole teada (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega.

Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi

annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades). Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksatoksilisust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti veel täiendavalt 158 lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (compassionate use program). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil laste populatsioonil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide aktiivsuse tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside aktiivsuse tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed viitavad, et lastel võib esineda rohkem nahareaktsioone (eriti erüteem), võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi eriloaga kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada. Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks

toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P-450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P-450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis C. tropicalis ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C. inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (sageli kas täieliku või osalise ravivastusena) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. (üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii. In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05…2 mikrogrammi/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid kliiniline olulisus ei ole teada.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) vähem kui 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine vorikonasool jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIC (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosihaigetel

Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi haigel osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga võrdlusravimi grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui võrdlusravimi grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest. Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja 5 rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva.

Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk Vorikonasool Amfoteritsiin B →

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast 125 (50%) 62 (51%) EOT-d 6 nädalat pärast 104 (42%) 55 (45%) EOT-d 12 nädalat pärast EOT-d Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidiaasi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 haigel 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 haigel 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel haigel kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp Vorikonasool osutus efektiivseks 7 haigel 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest haigest kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosihaigel tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus haigetest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elas 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (–6,6%, 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) –0,7% (–3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) –0,8% (–2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) –1,2% (–2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 1 (1,0%) 2 (1,8%) –0,8% (–4,0%, 2,4%) ** imurdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) –0,5% (–3,7%, 2,7%) ** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164-l enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse sagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi

patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega haiged) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC ligikaudu 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks. Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud haigel leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -ija AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad patsiendid Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45-aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥ 65-aastased) ja noorte tervete naiste (18...45-aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga  pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast

4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kerge (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neekahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta tõsise τ maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) haigetel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega

emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumkroskarmelloos Povidoon Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis või 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 või 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti ühekordse annusega PVC/alumiinium blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/835/001-009 EU/1/13/835/019-024

Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/835/010-018 EU/1/13/835/025-030

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. mai 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. veebruar 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000 Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Holland

Accord Healthcare single member S.A., 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

• Patsiendi hoiatuskaart fototoksilisuse ja skvamoosrakulise vähi korral. Tuletab patsiendile meelde fototoksilisuse ja naha lamerakk-kartsinoomiga seotud ohte vorikonasooliga ravi ajal. Tuletab patsiendile meelde, millal ja kuidas teavitada fototoksilisuse ja nahavähiga seotud nähtudest ning sümptomitest. Tuletab patsiendile meelde, et ta kasutaks vorikonasooliga ravi ajal fototoksilisuse ja naha lamerakk-kartsinoomi ohtude vähendamiseks vajalikke meetmeid (vältides kokkupuudet otsese päikesevalgusega, kasutades päevituskreemi ja kaitseriietust) ning teavitaks tervishoiutöötajaid, kui tal tekivad olulised nahaprobleemid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP (blisterpakend, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 õhukese polümeerikattega tabletti 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10x1 õhukese polümeerikattega tabletti 14x1 õhukese polümeerikattega tabletti 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 56x1 õhukese polümeerikattega tabletti 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/835/001 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/002 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/003 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/004 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/007 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/008 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/009 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/019 10x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/020 14x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/021 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/022 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/023 56x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/024 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Voriconazole Accord #50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blister (blisterkile, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid (kõik blisterpakendid))

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vorikonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP (blisterpakend, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 200 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 õhukese polümeerikattega tabletti 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10x1 õhukese polümeerikattega tabletti 14x1 õhukese polümeerikattega tabletti 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 56x1 õhukese polümeerikattega tabletti 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/835/010 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/011 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/012 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/013 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/014 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/015 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/016 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/017 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/018 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/025 10x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/026 14x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/027 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/028 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/029 56x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/835/030 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Voriconazole Accord #200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blister (blisterkile, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid (kõik blisterpakendid))

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vorikonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU