Vesicare – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vesicare, 1 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab 1 mg/ml solifenatsiinsuktsinaati, mis vastab 0,75 mg/ml solifenatsiinile.

INN. Solifenacinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Bensoehape (E210) 0,015 mg/ml. Metüülparahüdroksübensoaat (E218) 1,6 mg/ml. Propüleenglükool (E1520) 20 mg/ml. Propüülparahüdroksübensoaat (E216) 0,2 mg/ml Ravim sisaldab 48,4 mg alkoholi (etanool) maksimaalse ööpäevase annuse 10 ml kohta. Etanool on pärit naturaalsest apelsini lõhna- ja maitseainest.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon. Valget kuni valkjat värvi vee baasil, homogeenne apelsinimaitseline suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Üliaktiivne põis täiskasvanutel Uriinipidamatuse ja/või suurenenud urineerimissageduse ja -pakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel. Neurogeenne detruusorlihase üliaktiivsus Neurogeense detruursorlihase üliaktiivsuse ravi lastel vanuses 2 kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üliaktiivne põis

Täiskasvanud, sh eakad Solifenatsiinsuktsinaadi soovitatav annus on 5 mg (5 ml) üks kord ööpäevas. Vajadusel võib solifenatsiinsuktsinaadi annust suurendada 10 mg-ni (10 ml) üks kord ööpäevas.

Lapsed Vesicare’i efektiivsust üliaktiivse põiega laste ja noorte puhul ei ole kindlaks tehtud. Seega ei tohi Vesicare’i kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite üliaktiivse põie ravis. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Neurogeenne detruusorlihase üliaktiivsus

Lapsed (vanuses 2 kuni 18 aastat) Vesicare suukaudse suspensiooni soovitatav annus määratakse patsiendi kehakaalu alusel. Ravi tuleb alustada soovitatud algannusega. Peale seda võib annust suurendada väikseima efektiivse annuseni. Maksimaalset annust ei tohi ületada. Pikaajalise ravi jooksul tuleb patsiente regulaarselt hinnata ravi jätkamise ja annuse võimaliku kohandamise osas, vähemalt kord aastas või sagedamini, kui on näidustatud. Patsiendi kehakaalule vastavad annused leiab allolevast tabelist.

Kehakaalu vahemik (kg) Algannus (ml) §1 Maksimaalne annus (ml) §2 9 kuni 15 2 4 >15 kuni 30 3 5 >30 kuni 45 3 6 >45 kuni 60 4 8 >60 5 10 § Vesicare suukaudse suspensiooni kontsentratsioon on 1 mg/ml. 1 Võrdne püsikontsentratsiooniga pärast 5 mg ööpäevast annust täiskasvanutel. 2 Võrdne püsikontsentratsiooniga pärast 10 mg ööpäevast annust täiskasvanutel.

Vesicare suukaudset suspensiooni tuleb võtta üks kord ööpäevas suukaudselt.

Vesicare suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel.

Neerukahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >30 ml/min) ei ole annust vaja korrigeerida. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤30 ml/min) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatlikult ning annus ei tohi ületada 5 mg (5 ml) üks kord ööpäevas (täiskasvanud) ja ei tohi olla suurem kui algannus (lapsed ja noorukid) (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatlikult ning annus ei tohi ületada 5 mg (5 ml) üks kord ööpäevas (täiskasvanud) ja ei tohi olla suurem kui algannus (lapsed ja noorukid) (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid Kui patsient saab samaaegselt ravi ketokonasooli või mõne muu tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, näiteks ritonaviir, nelfinaviir või itrakonasool, ei tohi Vesicare suukaudse suspensiooni maksimaalne annus ületada 5 mg (5 ml) (täiskasvanud) ja ei tohi olla suurem kui algannus (lapsed ja noorukid) (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Vesicare suukaudset suspensiooni tuleb manustada suu kaudu ja seejärel juua klaas vett. Seda ei tohi võtta koos toidu ja/või teiste jookidega. Manustamine koos toidu ja/või jookidega võib põhjustada solifenatsiini vabanemise suus, mille tulemusel võib tunda kibedat maitset ja suu tuimust. Vajaliku annuse mõõtmiseks kasutada Vesicare suukaudse suspensiooniga kaasasolevat suusüstalt ja adapterit (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Üliaktiivse põie ravimisel on solifenatsiin vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb kusepeetus.

Üliaktiivse põie või neurogeense detruusorlihase üliaktiivsuse ravimisel on solifenatsiin vastunäidustatud:

− patsientidel, kellel on raske seedetrakti seisund (sh toksiline megakoolon), myasthenia gravis või suletudnurga glaukoom, ja patsientidel, kellel on risk mainitud seisundite tekkeks. − patsientidel, kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − patsientidel, kes saavad hemodialüüsi (vt lõik 5.2). − raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). − raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsientidel või patsientidel, kes saavad ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, näiteks ketokonasool (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne solifenatsiini ordineerimist tuleb patsienti uurida ka teiste sagenenud urineerimise põhjuste suhtes (südamepuudulikkus või neeruhaigus). Kui patsiendil on kuseteede infektsioon, tuleb alustada ravi sobiva antibiootikumiga. Solifenatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on: − kliiniliselt oluline põie väljavoolu obstruktsioon puhta kateetri puudumisel, kuna esineb kusepeetuse oht. − seedetrakti obstruktiivsed häired. − risk seedetrakti motoorika aeglustumisele.

− raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens ≤30 ml/min) ning nende patsientide annused ei tohi ületada 5 mg (5 ml) täiskasvanutel või algannusena lastel ja noorukitel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). − mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ skoor 7...9) ning nende patsientide annused ei tohi ületada 5 mg (5 ml) täiskasvanutel või algannusena lastel ja noorukitel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). − tugevate CYP3A4 inhibiitorite, nt ketokonasool, samaaegne kasutamine ning nende patsientide annused ei tohi ületada 5 mg (5 ml) täiskasvanutel või algannusena lastel ja noorukitel (vt lõigud 4.2 ja 4.5). − hiaatuse hernia/gastroösofageaalne reflukshaigus ja/või kes samaaegselt manustavad ravimeid (nagu bisfosfonaadid), mis võivad põhjustada või süvendada ösofagiiti. − autonoomne neuropaatia. QT intervalli pikenemine ja Torsades de pointes on tekkinud patsientidel, kellel on riskifaktorid, nagu eelnev pikenenud QT sündroom ja hüpokaleemia.

Mõnel solifenatsiini kasutaval patsiendil on tekkinud angioödeem koos hingamisteede obstruktsiooniga. Angioödeemi tekkimisel tuleb solifenatsiini võtmine lõpetada ja rakendada vastavat ravi ja/või vajalikke meetmeid.

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud solifenatsiiniga, on tekkinud anafülaktiline reaktsioon. Patsientidel, kellel tekib anafülaktiline reaktsioon, tuleb solifenatsiini manustamine lõpetada ja rakendada vastavat ravi ja/või vajalikke meetmeid.

Solifenatsiini maksimaalne toime ei avaldu enne 4 nädalat.

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati. See võib põhjustada allergilisi reaktsioone (võivad olla hilist tüüpi).

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab 48,4 mg alkoholi (etanool) maksimaalse ööpäevase annuse 10 ml kohta. Etanooli sisaldus 10 ml Vesicare suukaudses suspensioonis vastab 1 ml-le õllele (4%w/v) või on väiksem kui 1 ml-s veinis (10%w/v). Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes ml, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab 0,015 mg bensoehapet ühes ml, mis vastab 0,15 mg/10 ml.

Vesicare suukaudne suspensioon sisaldab 20 mg propüleenglükooli ühes ml, mis vastab 200 mg/10 ml.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakoloogilised koostoimed Samaaegne antikolinergiliste ravimite kasutamine võib põhjustada nende toime tugevnemist ning soovimatute kõrvaltoimete ilmnemist. Pärast solifenatsiini ravi lõpetamist ja enne teise antikolinergilise ravimi kasutamist tuleb pidada ligikaudu ühe nädala jagu vahet. Samaaegsel kolinoretseptorite agonistide manustamisel võib solifenatsiini terapeutiline toime väheneda.

Solifenatsiin võib nõrgendada seedetrakti motoorikat stimuleerivate ravimite (nagu metoklopramiid ja tsisapriid) toimet.

Farmakokineetilised koostoimed In vitro uuringutes on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides ei inhibeeri solifenatsiin CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4 isoensüüme, mis pärinevad inimese maksa mikrosoomidest. Seetõttu on ebatõenäoline, et solifenatsiin muudaks nende CYP isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite kliirensit.

Teiste ravimite toime solifenatsiini farmakokineetikale Solifenatsiini metaboliseerib maksas ensüüm CYP3A4. Samaaegne tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg ööpäevas) manustamine põhjustas solifenatsiini AUC kahekordse tõusu, samas kui ketokonasooli manustamine annuses 400 mg ööpäevas tekitas solifenatsiini AUC kolmekordse tõusu. Seetõttu peab solifenatsiini maksimaalne ööpäevane annus piirduma kuni 5 milligrammiga (5 ml) täiskasvanutel või algannusena lastel ja noorukitel, kui seda kasutada samaaegselt ketokonasooliga või terapeutilistes annustes mõne muu tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ritonaviir, nelfinaviir, itrakonasool) (vt lõik 4.2).

Raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsientidel on solifenatsiini ja tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne kasutamine vastunäidustatud.

Ensüüminduktsiooni toimet solifenatsiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale ei ole uuritud, samuti ei ole uuritud suurema afiinsusega CYP3A4 substraatide toimet solifenatsiini ekspositsioonile. Kuna solifenatsiini metaboliseerib CYP3A4, on farmakokineetilised koostoimed võimalikud teiste, suurema afiinsusega CYP3A4 substraatidega (nt verapamiil, diltiaseem) ja CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin).

Solifenatsiini toime teiste ravimite farmakokineetikale Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Solifenatsiini manustamine ei ole põhjustanud solifenatsiini farmakokineetilist koostoimet kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Varfariin Solifenatsiini manustamine ei mõjutanud R-varfariini või S-varfariini farmakokineetikat ega nende mõju protrombiiniajale.

Digoksiin Solifenatsiini manustamisel ei ole mõju digoksiini farmakokineetikale täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad kliinilised andmed naiste kohta, kes on solifenatsiini kasutamise ajal rasedaks jäänud. Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet viljakusele, embrüo/loote arengule ega sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.

Imetamine Puuduvad andmed solifenatsiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Hiirtel eritusid solifenatsiin ja/või tema metaboliidid emapiima ning põhjustasid annusest sõltuvat arengupeetust vastsündinud hiirtel (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb rinnaga toitmise ajal solifenatsiini kasutamisest hoiduda.

Fertiilsus Kliinilised andmed solifenatsiini toime kohta fertiilsusele puuduvad. Loomadel ei täheldatud toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna solifenatsiin, nagu ka teised antikolinergilised ained, võib põhjustada nägemise hägustumist ja, aeg-ajalt, unisust ning väsimust (vt lõik 4.8 Kõrvaltoimed), võib ravim mõjutada negatiivselt autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Solifenatsiini farmakoloogiliste toimete tõttu võib solifenatsiin põhjustada (tavaliselt) kergeid või mõõdukaid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Antikolinergiliste kõrvaltoimete sagedus on seotud annuste suurusega.

Kõige sagedamini esinev kõrvaltoime solifenatsiini puhul oli suukuivus. See esines 11% patsientidel, keda raviti annusega 5 mg üks kord ööpäevas, 22% patsientidel, keda raviti annusega 10 mg üks kord ööpäevas ja 4% patsientidel, kes said platseeboravimit. Suukuivus oli tavaliselt kerge ning oli vaid üksikutel juhtudel ravi katkestamise põhjuseks. Üldiselt oli patsientide ravisoostumus ravimi suhtes väga kõrge (ligikaudu 99%) ja ligikaudu 90% patsientidest, keda solifenatsiiniga raviti, kasutasid ravimit kogu uuringuperioodi – 12 nädala vältel.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

MedDRA Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa organsüsteemi sage >1/100 kuni >1/1000 kuni >1/10 000 <1/10 000 hinnata klass ≥1/10 <1/10 <1/100 kuni <1/1000 olemasolevate Infektsioonid ja Kuseteede infestatsioonid infektsioon Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon* Ainevahetus- ja Vähenenud toitumishäired söögiisu* Psühhiaatrilised Hallutsinatsioonid* Deliirium* häired Segasusseisund* Närvisüsteemi Somnolentsus Pearinglus* häired Maitsetundlik- Peavalu* Silma Nägemise Silmade Glaukoom* kahjustused hägustumine kuivus Südame häired Torsades de

Respiratoorsed, Kuivustunne Düsfoonia* rindkere ja ninas mediastiinumi häired Seedetrakti Suu Kõhukinnisus Gastro- Jämesoole Iileus* häired kuivus Iiveldus ösofageaalne obstruktsioon Ebamugavustunne Maksa ja Maksafunktsiooni sapiteede häired häired* Naha ja Kuiv nahk Pruritus* Multiformne Eksfoliatiivne nahaaluskoe Lööve* erüteem* dermatiit* kahjustused Urtikaaria* Lihaste, luustiku Lihasnõrkus* ja sidekoe kahjustused Neerude ja Urineerimis- Kusepeetus Neerukahjustus* kuseteede häired raskused Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Perifeerne reaktsioonid turse *turuletulekujärgselt täheldatud. Lapsed Solifenatsiini suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud kahes avatud uuringus neurogeense detruusorlihase üliaktiivsusega (NDÜ) 95 lapspatsiendil vanuses 2 kuni alla 18 aastat. NDÜ-ga laste puhul sageli täheldatud kõrvaltoimed on: kõhukinnisus, suukuivus, kõhuvalu, unisus, kuseteede põletik, positiivne bakteriaalne test ja QT intervalli pikenemine. Solifenatsiini suukaudse suspensiooniga ravitud patsientide kõhukinnisuse esinemus oli kõrgem maksimaalse annuse grupis võrdluses algannuse grupiga. NDÜ-ga lapspatsientide puhul ei teatatud ühestki tõsisest kõrvaltoimest. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis tõi kaasa uuringu katkestamise, oli QT intervalli pikenemine. Üldiselt on laste ja noorukite ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omale.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Solifenatsiini üleannustamine võib põhjustada raskeid antikolinergilisi toimeid. Kogemata ühele patsiendile manustatud solifenatsiini suurim annus on olnud 280 mg 5 tunni jooksul, mille tulemusena tekkisid muutused vaimses seisundis, mis ei vajanud haiglaravi. Ravi Solifenatsiini üleannustamise korral tuleb patsiendile manustada aktiivsütt. Maoloputus on efektiivne, kui see sooritatakse 1 tunni jooksul, kuid oksendamist ei tohi esile kutsuda.

Nagu teistegi antikolinergiliste ainete puhul, saab sümptomeid ravida järgmiselt.

− Rasked tsentraalsed antikolinergilised nähud, nagu hallutsinatsioonid või väljendunud erutus: manustada füsostigmiini või karbakooli. − Krambid või väljendunud erutus: manustada bensodiasepiine. − Hingamispuudulikkus: kunstlik ventilatsioon. − Tahhükardia: manustada beetablokaatoreid. − Kusepeetus: kateteriseerimine. − Müdriaas: manustada pilokarpiini silmatilku ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

Nagu teistegi antimuskariinsete ravimite puhul, tuleb üleannustamise korral pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on risk QT-intervalli pikenemisele (nt hüpokaleemia, bradükardia ja samaaegne QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine) ja kellel on kaasnevana mõni südamehaigus (nt müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, sagekusesuse ning kusepidamatuse raviks kasutatavad ained, ATC kood: G04BD08.

Toimemehhanism Solifenatsiin on konkureeriv, spetsiifiline kolinoretseptori antagonist.

Kusepõit innerveerivad parasümpaatilised kolinergilised närvikiud. Atsetüülkoliin kontraheerib detruusori silelihaskiude muskariinergiliste kolinoretseptorite kaudu, millest enamik on M - retseptorid. In vitro ja in vivo tehtud farmakoloogilistest uuringutest on selgunud, et solifenatsiin on muskariinitüüpi M -retseptorite konkureeriv inhibiitor. Lisaks sellele on uuringud näidanud, et solifenatsiin on muskariiniretseptorite spetsiifiline antagonist, samal ajal kui tal on mitmete teiste retseptorite ja ioonkanalite suhtes madal afiinsus või see puudub üldse. Farmakodünaamilised toimed Täiskasvanud Ravi Vesicare’iga annustes 5 mg ja 10 mg ööpäevas uuriti mitmes topeltpimedas, randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus nii meestel kui naistel, kellel oli põie üliaktiivsuse sündroom.

Allpool olevas tabelis olevatest andmetest võib näha, et nii 5 mg kui 10 mg Vesicare’i annuste kasutamine andis statistiliselt olulisi positiivseid tulemusi nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Ravimi tõhusust märgati esimese nädala jooksul pärast ravi alustamist ning see stabiliseerus 12 nädalaga. Pikaajaline avatud uuring näitas, et efekt püsis vähemalt 12 kuud. Pärast 12 nädalat kestnud ravi ei esinenud ligikaudu 50% inkontinentsi all kannatavatest patsientidest inkontinentsiepisoode ning lisaks saavutasid ligikaudu 35% patsientidest urineerimispakitsuse harvenemise vähem kui kaheksale korrale päevas. Põie üliaktiivsuse sündroomi sümptomite eduka ravi tulemuseks on ka elukvaliteedi paranemine – inimesed hindasid oma üldist tervist paremaks, vähenes inkontinentsi mõju igapäevaelule, vähenesid liikuvuse piiratus, sotsiaalne piiratus, sümptomite raskus, raskusastme näitajad ja uni/energia.

Nelja kontrollitud 3. faasi 12-nädalast ravi käsitleva uuringu ühistulemused

Urineerimiskordade arv/24 h Keskmine algväärtus 11,9 12,1 11,9 12,1 Keskmine vähenemine algväärtuse suhtes 1,4 2,3 2,7 1,9 Muutus algväärtuse suhtes, % (12%) (19%) (23%) (16%) n 1138 552 1158 250 p väärtus* <0,001 <0,001 0,004 Urineerimisvajaduse episoodide arv/24 h Keskmine algväärtus 6,3 5,9 6,2 5,4 Keskmine vähenemine algväärtuse suhtes 2,0 2,9 3,4 2,1 Muutus algväärtuse suhtes, % (32%) (49%) (55%) (39%) n 1124 548 1151 250 p väärtus* <0,001 <0,001 0,031 Inkontinentsiepisoodide arv/24 h Keskmine algväärtus 2,9 2,6 2,9 2,3 Keskmine vähenemine algväärtuse suhtes 1,1 1,5 1,8 1,1 Muutus algväärtuse suhtes, % (38%) (58%) (62%) (48%) n 781 314 778 157 p väärtus* <0,001 <0,001 0,009 Noktuuriaepisoodide arv/24 h Keskmine algväärtus 1,8 2,0 1,8 1,9 Keskmine vähenemine algväärtuse suhtes 0,4 0,6 0,6 0,5 Muutus algväärtuse suhtes, % (22%) (30%) (33%) (26%) n 1005 494 1035 232 p väärtus* 0,025 <0,001 0,199 Urineerimisel väljunud uriini maht/ urineerimispakitsus Keskmine algväärtus 166 ml 146 ml 163 ml 147 ml Keskmine suurenemine algväärtuse suhtes 9 ml 32 ml 43 ml 24 ml Muutus algväärtuse suhtes, % (5%) (21%) (26%) (16%) n 1135 552 1156 250 p väärtus* <0,001 <0,001 <0,001 Sidemete arv/24 h Keskmine algväärtus 3,0 2,8 2,7 2,7 Keskmine vähenemine algväärtuse suhtes 0,8 1,3 1,3 1,0 Muutus algväärtuse suhtes, % (27%) (46%) (48%) (37%) n 238 236 242 250 p väärtus* <0,001 <0,001 0,010 Märkus: neljas määrava tähtsusega uuringus kasutati Vesicare 10 mg ja platseebot. Kahes uuringus neljast kasutati ka Vesicare 5 mg ning ühes neist lisaks tolterodiini 2 mg 2 korda ööpäevas. Üheski uuringus ei hinnatud kõiki parameetreid ja ravivõimalusi korraga. Seetõttu võib nimetatud patsientide arv erineda parameetriti ja ravigrupiti. * p-väärtus kogemustega paari puhul võrreldes platseeboga. Lapsed

Üliaktiivne põis

Lapsed ja noorukid (5 aastased ja vanemad) Ravi Vesicare suukaudse suspensiooniga uuriti kahes kliinilises uuringus. 12 nädalane topeltpime randomiseeritud platseebokontrollitud kliiniline uuring (905-CL-076) viidi läbi 189 üliaktiivse põie

sündroomiga lapsel (73 last vanuses 5 kuni 11 aastat ja 22 noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat raviti solifenatsiiniga). Sellele järgnes 40 nädala pikkune avatud jätku-uuring (905-CL-077) 148 lapsel (119 last ja 29 noorukit raviti solifenatsiiniga). Mõlemas uuringus tiitriti enamusel patsientidest annus kehakaalul põhineva samaväärse 10 mg annuseni täiskasvanutel.

Vesicare suukaudne suspensioon ei näidanud uuringus 905-CL-076 statistiliselt olulise esmase tulemusnäitaja - keskmine tühjenemise maht urineerimise kohta - paranemist võrreldes platseeboga kogu populatsioonis.

Lastel (5... 11 aastased) täheldati statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Statistiliselt olulist paranemist ei täheldatud teisestes tulemusnäitajates – urineerimise sagedus, uriinipidamatuse episoodide arv päevas ja kuivade päevade arv nädalas. Ettearvamatutest või infolehes mitte nimetatud kõrvaltoimetest kogu testitud annuste vahemikus ei teatatud. Avatud jätku-uuringus ettearvamatutest või infolehes mitte nimetatud kõrvaltoimetest ei teatatud. Solifenatsiini ohutusprofiil lastel pikaajalise ekspositsiooni jooksul oli võrreldav sellega, mida täheldati täiskasvanutel.

Neurogeenne detruusorlihase üliaktiivsus

Lapsed ja noorukid (vanuses 6 kuud kuni 18 aastat) Vesicare suukaudset suspensiooni hinnati kahes 52-nädalases kontrollitud nulljoonega järjestikulise annuse tiitrimisega avatud uuringus neurogeense detruusorlihase üliaktiivsuse (NDÜ) ravis 6 kuu kuni alla 18 aasta vanustel lastel (uuringud 905-CL-074 ja 905-CL-047).

Uuringus 905-CL-074 said Vesicare suukaudse suspensiooni ravi kokku 4 uuritavat vanuses 6 kuud kuni alla 2 aasta, 19 uuritavat vanuses 2 aastat kuni alla 5 aasta, samas kui uuringus 905-CL-047 said Vesicare suukaudse suspensiooni ravi kokku 76 uuritavat vanuses 5 kuni alla 18 aastat.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks maksimaalse tsüstomeetrilise mahu (MTM) muutus nulljoonest pärast 24-nädalast Vesicare suukaudse suspensiooni ravi. Vesicare suukaudse suspensiooniga ravitud laste puhul täheldati pärast 24-nädalast ravi nulljoonega võrreldes statistiliselt oluline MTM suurenemine. Nii esmaste kui ka sekundaarsete tulemusnäitajate täheldatud muutus laste (vanuses 5 kuni alla 12 aastat) ja noorukite (vanuses 12 kuni alla 18 aastat) puhul oli võrreldav.

NDÜ-ga laste Vesicare suukaudse suspensiooniga ravimise kliinilise uuringu esmase tulemusnäitaja tulemused on näidatud alltoodud tabelis. Ravi toime kestis üle 52 nädala. Vesicare suukaudse suspensiooni muutus nulljoonest kuni 24 nädalani

Parameeter Vanuses 6 kuud kuni Vanuses 5 kuni alla

Esmane tulemusnäitaja Maksimaalne tsüstomeetriline maht (ml)

Nulljoon 92.3 (38.2, 21) 223.7 (132.9, 55) Nädal 24 129.4 (40.2, 21) 279.1 (126.8, 49) Muutus nulljoonest 37.0 (35.9, 21) 57.2 (107.7, 49)

Teisesed urodünaamilised mõõtmised näitasid samuti mõlema vanusegrupi puhul paranemist nulljoonest 24 nädalani. 6 kuu kuni alla 5 aasta vanuste uuritavate puhul suurenes põie elastsus (keskmine muutus: 5,1 ml/cmH O; SD: 6.82; 95% CI: 2.0, 8.2, vähenes üliaktiivsete kontraktsioonide arv >15 cmH O (keskmine muutus : -7.0; SD: 8.6; 95% CI: -11.0, -3.1) ning paranes põie maht enne

esimest detruusorlihase kontraktsiooni > 15 cmH O, väljendatuna oodatud põiemahu protsendina (keskmine nulljoon: 38.00%; 24. nädala keskmine: 99.89%). 5 kuni alla 18 aastaste uuritavate puhul suurenes põie elastsus (keskmine muutus: 9.1 ml/cmH O; SD: 28.6; 95% CI: 1.0, 17.2), vähenes üliaktiivsete kontraktsioonide arv > 15 cmH O (keskmine muutus: -2.3; SD: 5.1; 95% CI: -3.7, -0.8) ja paranes põie maht esimese detruusorlihase kontraktsioonini > 15 cmH O, väljendatuna oodatud põiemahu protsendina (keskmine nulljoon: 28.25%; 24. nädala keskmine 58.28%). Lisandunud päevikupõhised mõõtmised näitasid mõlemas vanusegrupis paranemist nulljoonest 24 nädalani. 6 kuu kuni alla 5 aasta vanuste uuritavate puhul suurenes keskmine maksimaalne kateteriseeritud maht ööpäevas (keskmine muutus: 40.3 ml; SD: 50.0; 95% CI: 16.2, 64.4) ning vähenes kusepidamatuste episoodidega kateetri paigalduste arv 24-tunnise ajaperioodi jooksul (keskmine muutus: -1.31; SD: 1.35; 95% CI: -1.99, -0.64). 5 kuni alla 18 aastaste uuritavate puhul suurenes keskmine maksimaalne kateteriseeritud maht ööpäevas (keskmine muutus: 67.45 ml; SD: 88.07; 95% CI: 42.68, 92.22) ning vähenes kusepidamatuse episoodide arv 24-tunnise perioodi jooksul (keskmine muutus: -1.60; SD: 2.04; 95% CI: -2.18, -1.03). Laste ja noorukite ravimist Vesicare suukaudse suspensiooniga taluti hästi kõikide annuste tasemete juures. Ühtki uut ohtu ei tuvastatud võrreldes solifenatsiini ohutusprofiiliga täiskasvanute puhul. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed NDÜ-ga laste ja noorukite ravis üle ühe aasta. Alla 2-aastaste NDÜ-ga laste kohta on kliinilisi andmeid ebapiisavalt. Alla 6 kuu vanuste NDÜ-ga lastega ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Solifenatsiini suukaudse sissevõtmise järel täiskasvanute poolt tekib solifenatsiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 4...12 tunni järel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon t annusest ei sõltu. C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad proportsionaalselt annuste 5 max mg kuni 40 mg juures. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%. Söömine ei mõjuta solifenatsiini C -i ja AUC-d. Jaotumine Solifenatsiini näiv jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 600 liitrit. Solifenatsiin seotakse enamjaolt (peaaegu 98%) plasmavalkudega, peamiselt alfa -happelise glükoproteiiniga. Biotransformatsioon Solifenatsiin metaboliseeritakse enamjaolt maksas, peamiselt tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) poolt. Siiski eksisteerib ka alternatiivne metabolismitee, mis võib olla abiks solifenatsiini metaboliseerimisel. Solifenatsiini süsteemne kliirens on ligikaudu 9,5 l/h ja terminaalne poolväärtusaeg 45...68 tundi. Pärast suukaudset manustamist on lisaks solifenatsiinile vereplasmast leitud ka üks farmakoloogiliselt aktiivne (4R-hüdroksüsolifenatsiin) ja kolm inaktiivset metaboliiti (solifenatsiini N-glükuroniid, N- oksiid ja 4R-hüdroksü-N-oksiid). Eritumine Pärast ühekordset 10 mg [14C-märgistatud]-solifenatsiini manustamist leiti 26 päeva möödudes ligikaudu 70% radioaktiivsusest uriinis ning 23% väljaheites. Uriiniga eritub peaaegu 11% radioaktiivsusest muutumatu aktiivse solifenatsiinina; ligikaudu 18% N-oksiidmetaboliidina, 9% 4R- hüdroksü-N-oksiidmetaboliidina ja 8% 4R-hüdroksümetaboliidina (aktiivne metaboliit). Lineaarsus/mittelineaarsus Farmakokineetilised omadused muutuvad annustega võrreldes lineaarselt.

Patsientide erirühmad Eakad Patsiendi vanusest sõltuvalt pole ravimi annust vaja korrigeerida. Uuringud tervete eakatega (vanus 65 kuni 80 aastat) on näidanud, et AUC-na väljendatuna oli nende organismi reaktsioon solifenatsiinsuktsinaadile (5 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas) tervete noortega (vanus alla 55 aasta) võrrelduna sarnane. Keskmine imendumise kiirus, mida väljendab t , oli eakate seas veidi aeglasem ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 20% pikem eakatel isikutel. Neid erinevusi ei peetud uuringutulemuste alusel kliiniliselt olulisteks. Lapsed ja noorukid (vanuses 2 kuni 18 aastat) Solifenatsiini farmakokineetika üliaktiivse põiega (vanuses 5 aastat ja vanemad) ja neurogeense detruusorlihase üliaktiivsusega (vanuses 2 kuni 18 aastat) lastel ja noorukitel pärast kehakaalule kohandatud annustamist oli sarnane sellega, mida täheldati täiskasvanutel pärast kehakaalule kohandamist, kuid pisut lühemad t ja t : neid erinevusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Sugu Sugu solifenatsiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Rass Rassiline kuuluvus solifenatsiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus Solifenatsiini AUC ja C kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei erinenud märkimisväärselt tervete vabatahtlike vastavatest parameetritest. Raske neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≤30 ml/min) oli vastus solifenatsiinile tunduvalt tugevam kui kontrollgrupis, C suurenes ligikaudu 30%, AUC rohkem kui 100% ja t rohkem kui 60%. Kreatiniini kliirensi ja max ½ solifenatsiini kliirensi vahel leiti statistiliselt oluline seos. Hemodialüüsi saavatel patsientidel pole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud. Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) jäi C samaks, AUC suurenes 60% ja t kahekordistus. Raske maksakahjustusega patsientidel pole solifenatsiini farmakokineetikat ½ uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, viljastumisvõime, loote arengutoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pre- ja postnataalsetes uuringutes hiirtel põhjustas emasloomale solifenatsiini manustamine imetamisperioodil hiirepoegadel annusest sõltuva sünnijärgse elulemuse alanemise, sünnikaalu vähenemise ja füüsilise arengu aeglustumise kliiniliselt olulisel määral. Suurem annusest sõltuv suremus ilma eelnevate kliiniliste tunnusmärkideta ilmnes juveniilsetel hiirtel, kellele oli alates 10. või 21. postnataalsest päevast manustatud farmakoloogilist toimet põhjustavaid annuseid, mõlemal grupil oli suurem suremus võrreldes täiskasvanud isenditega. Juveniilsetel hiirtel, kellele manustati ravimit alates 10. postnataalsest päevast, oli plasmaekspositsioon suurem kui täiskasvanud isenditel; alates 21. postnataalsest päevast oli süsteemne eksponeeritus võrreldav täiskasvanud isenditega. Juveniilsete hiirte suurema suremuse kliiniline olulisus ei ole teada. Vesicare suukaudne suspensioon ei näidanud küülikutel testituna silmade ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumpolakriliin

Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Propüleenglükool (E1520) Simetikoon 30% emulsioon; koosneb simetikoonist, polüetüleenglükoolsorbitantristearaadist (E436), metüültselluloosist (E461), polüetüleenglükool stearaadist, glütseriididest, ksantaankummist (E415), bensoehappest (E210), sorbiinhappest (E200), väävelhappest (E513) ja veest Karbomeer Ksülitool (E967) Kaaliumatsesulfaam (E950) Naturaalne apelsini lõhna- ja maitseaine; koosneb apelsini eeterlikest õlidest, looduslikest maitseainetest, etanoolist, propüleenglükoolist (E1520), butüülhüdroksüanisoolist (E320) ja veest Naatriumhüdroksiid Puhastatud vesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite ega toiduga segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast pudeli esmakordset avamist võib suukaudset suspensiooni säilitada 28 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis, valguse eest kaitstult. Hoida suusüstalt puhtas ja kuivas kohas päikesevalguse ja kuumuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

150 ml Vesicare suukaudne suspensioon on merevaigu värvi polüetüleentereftalaadi (PET) pudelis lapsekindla ja suure tihedusega polüetüleen-polüpropüleen korgiga, millel on tselluloosist ja vinüültihendiga sulgur, mis on pakitud karpi. Annustamise ja manustamise vahendid on pakendatud karpi: 5 ml suusüstal ja sissevajutatav pudelikaela adapter.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Korrektse annuse mõõtmiseks tuleb Vesicare suukaudse suspensiooniga kaasasolevat suusüstalt kasutada koos adapteriga.

Ettevalmistus Vesicare’i suukaudse suspensiooni pudeli esmakordseks kasutamiseks 1. Peske käed hoolikalt. 2. Avage karp ja võtke välja pudel, süstal ja adapter. 3. Asetage pudel tasasele pinnale ja eemaldage kork. 4. Suruge tugevalt adapter pudelikaelale. 5. Tehke kindlaks, et adapteri ots oleks pudelikaelaga samal tasandil. 6. Adapter peaks jääma pudelikaela külge kuni 28-päevase säilivusaja lõpuni. 7. Asetage kork pudelile tagasi.

Enne igat suukaudset manustamist 1. Peske käed hoolikalt. 2. Loksutage Vesicare’i suukaudse suspensiooni pudelit vähemalt 20 korda. 3. Eemaldage pudeli kork ja tehke kindlaks, et adapter on pudelikaelal olemas. Sisestage suusüstla ots pudeliadapteri keskel olevasse avasse seniks, kuni see on kindlalt paigal. 4. Ettevaatlikult pöörake pudel ja süstal ümber, olles kindel, et adapter jääb paika.

5. Tõmmake tagasi süstla kolbi aeglaselt, et ümberpööratud pudelist tõmmata välja kogus, mille

kirjutas välja teie arst. 6. Lükake tagasi üleliigne kogus, kui ravimit sai kogemata välja tõmmatud liiga palju. 7. Tehke kindlaks, et süstlas poleks õhumulle. Kui ilmneb mõni õhumull, lükake kolbi ülespoole, et eemaldada võimalik mull. 8. Jätke süstal paigale, pöörake pudel õigetpidi tagasi ja tehke kindlaks, et süstla kolb ei liiguks paigast. Eemaldage süstal sujuvalt adapterist. Adapter peaks jääma paigale. 9. Veenduge, et õige annus on mõõdetud. Asetage süstal suhu ja õrnalt vajutage kolbi alla, et manustada ravimit patsiendile. 10. Pärast annustamise lõpetamist, sulgege pudel korgiga. 11. Peske süstal sooja veega. Jätke kuivama. Märkus: Kui patsient vajab annust > 5 ml, loputage süstla ots sooja veega enne uuesti kasutamist.

Suusüstla puhastamine Pärast kasutamist puhastage suusüstal ainult sooja veega. Suusüstalt võib kasutada terve 28-päevase säilivusaja jooksul pärast esimest avamist (vt lõik 6.3). Hävitamine Pudel, süstal, adapter ja kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Visake järelejäänud ravimpreparaat ära 28 päeva pärast pudeli avamist. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma d.o.o. Šmartinska cesta 53 1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

891315

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2023