RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vortioxetine Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vortioxetine Zentiva 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vortioxetine Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 5 mg vortioksetiinile. Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 0,43 mg laktoosi (monohüdraadina).

Vortioxetine Zentiva 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 10 mg vortioksetiinile.

INN. Vortioxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Vortioxetine Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 5,5 mm.

Vortioxetine Zentiva 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa kuni oranž ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 7,0 mm, mille ühe külje keskel pimetrükis „Z“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Vortioksetiini algannus ja soovitatav annus alla 65-aastastele täiskasvanutele on 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib vortioksetiini annust suurendada maksimaalselt 20 mg-ni üks kord ööpäevas või vähendada minimaalselt 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Pärast depressiooni sümptomite taandumist on ravivastuse kindlustamiseks soovitatav ravi jätkamine

vähemalt 6 kuu vältel.

Ravi lõpetamine Kaaluda võib annuse järkjärgulist vähendamist, et vältida ärajätunähtude teket (vt lõik 4.8). Siiski ei ole piisavalt andmeid, et anda vortioksetiiniga ravitavatele patsientidele konkreetseid soovitusi annuse vähendamise skeemi kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas. Ettevaatlik peab olema suuremate kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest selle kohta on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 inhibiitorid Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui vortioksetiiniga ravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.5).

Tsütokroom P450 indutseerijad Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini annuse kohandamist, kui vortioksetiiniga ravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Lapsed Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel (vanuses alla 18 aasta), sest efektiivsus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Vortioksetiini ohutust lastel kirjeldatakse lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.

Neeru- või maksakahjustus Annuse kohandamine neeru- või maksafunktsiooni põhjal ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Vortioxetine Zentiva on suukaudseks manustamiseks. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite või selektiivsete MAO-A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine lastel Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel ja noorukitel vanuses 7…17 aastat, sest efektiivsus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Üldiselt sarnanes vortioksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel täiskasvanutel täheldatuga, v.a kõhuvaluga seotud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui täiskasvanutel ja suitsiidimõtted, mille esinemissagesus oli suurem eriti noorukitel(vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antidepressantidega ravitud laste ja noorukite kliinilistes uuringutes täheldati platseebot saanutega võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumis suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on varem esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saanud psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbi viidud platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide seas suitsidaalse käitumise suuremat riski võrreldes platseeboga.

Raviga peab kaasnema patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja pärast annuse muutmist. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliinilise seisundi halvenemise, suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtete ja ebatavaliste käitumise muutuste suhtes ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Krambihood Krambihoogude teke on antidepressantide kasutamisel esinev võimalik oht. Seetõttu tuleb ravi vortioksetiiniga ettevaatlikult alustada patsientidel, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esineb ebastabiilne epilepsia (vt lõik 4.5). Krambihoogude tekkimisel või krambihoogude sageduse suurenemisel tuleb ravi lõpetada.

Serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom Vortioksetiini kasutamisel võivad tekkida serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlikud seisundid. Nende tekkerisk suureneb serotonergiliste toimeainete (sh opioidid ja triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ravimite (sh MAO inhibiitorite), antipsühhootikumide ja teiste dopamiini antagonistide samaaegsel kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida serotoniinisündroomi või maliigse neuroleptilise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks on vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Sellisel juhul tuleb vortioksetiiniga ravi otsekohe lõpetada ning alustada sümptomaatilist ravi. Mania/hüpomania Vortioksetiini tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania, ning ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib mania faas.

Agressiivsus/agitatsioon Antidepressantidega, sh vortioksetiiniga ravitud patsientidel võib esineda ka agressiivsuse, viha, agitatsiooni ja ärrituvuse tunne. Patsiendi seisundit ja haiguse arengut tuleb hoolikalt jälgida. Patsiente (ja patsientide hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda arsti poole, kui ilmneb või süveneb agressiivne/agiteeritud käitumine.

Hemorraagia Serotonergilise toimega antidepressantide, sh vortioksetiini kasutamisel on harva kirjeldatud veritsushäireid, nt verevalumeid, purpurit ja muid hemorraagilisi ilminguid, näiteks seedetrakti või günekoloogilist verejooksu. SSRId/SNRId võivad suurendada sünnitusjärgse hemorraagia riski ning see risk võib esineda ka vortioksetiini puhul (vt lõik 4.6). Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes

kasutavad antikoagulante ja/või teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid [nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd), atsetüülsalitsüülhape (ASA)] (vt lõik 4.5), samuti patsientidel, kellel esineb teadaolev eelsoodumus veritsuse tekkeks või veritsushäire.

Hüponatreemia Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRId, SNRId) kasutamisel on harva kirjeldatud hüponatreemiat, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni ebapiisavast sekretsioonist. Ettevaatlik peab olema riskigrupi patsientide, näiteks eakate, maksatsirroosiga patsientide või samaaegselt hüponatreemiat põhjustavaid ravimpreparaate kasutavate patsientide puhul. Sümptomaatilise hüponatreemiaga patsientidel tuleb kaaluda vortioksetiiniga ravi lõpetamist ning rakendada sobivaid meetmeid.

Glaukoom Antidepressantide, sh vortioksetiini kasutamisega seoses on teatatud müdriaasist. Müdriaatiline toime võib ahendada silma eeskambri nurka, mis põhjustab silmasisese rõhu tõusu ja suletudnurga glaukoomi. Vortioksetiini tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on kõrgenenud silmasisene rõhk, või patsientidele, kellel on ägeda suletudnurga glaukoomi tekkerisk.

Eakad patsiendid Vortioksetiini kasutamise kohta depressiooniga eakatel patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Seetõttu peab olema ettevaatlik suuremate annuste kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65- aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Neeru- või maksakahjustus Võttes arvesse, et neeru- või maksakahjustusega patsiendid on ohustatud, ja võttes arvesse, et andmed vortioksetiini kasutamise kohta nende patsiendirühmade poolt on piiratud, peab nende patsientide ravimisel olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Vortioxetine Zentiva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Vortioxetine Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9 (vt lõik 5.2).

Teiste ravimite võimalikud toimed vortioksetiinile

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid Serotoniinisündroomi ohu tõttu on vortioksetiini kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega vastunäidustatud. Ravi vortioksetiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva pärast mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitori ärajätmist. Ravi vortioksetiiniga tuleb lõpetada vähemalt 14 päeva enne mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga ravi alustamist (vt lõik 4.3).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid) Vortioksetiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAO-A inhibiitoriga (nt moklobemiid) on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAO inhibiitor (linesoliid) Vortioksetiini kasutamine koos nõrga pöörduva toimega mitteselektiivse MAO inhibiitori, näiteks antibiootikumi linesoliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin, rasagiliin) Kuigi selektiivsete MAO-B inhibiitorite puhul on oodata väiksemat serotoniinisündroomi tekkeriski kui MAO-A inhibiitorite puhul, peab vortioksetiini kasutamisel koos pöördumatu toimega MAO-B inhibiitoritega (selegiliin või rasagiliin) olema ettevaatlik. Samaaegsel kasutamisel on vajalik hoolikas jälgimine serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid Manustamine koos serotonergiliste ravimitega nt opioidid (sh tramadool) ja triptaanid (sh sumatriptaan), võib põhjustada serotoniinisündroomi (vt lõik 4.4).

Naistepunaürt Serotonergilise toimega antidepressantide ja naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete, kaasa arvatud serotoniinisündroomi esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Krambiläve alandavad ravimid Serotonergilise toimega antidepressandid võivad alandada krambiläve. Ettevaatlik peab olema teiste krambiläve alandavate ravimite samaaegsel kasutamisel [nt antidepressandid (tritsüklilised, SSRId, SNRId), neuroleptikumid (fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon, tramadool] (vt lõik 4.4).

Elekterkrampravi (EKR) Puudub vortioksetiini ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kliiniline kogemus, mistõttu peab olema ettevaatlik.

CYP2D6 inhibiitorid Kui vortioksetiini annuses 10 mg/ööpäevas manustati koos bupropiooniga (tugev CYP2D6 inhibiitor annuses 150 mg kaks korda ööpäevas) 14 päeva jooksul tervetele isikutele, suurenes vortioksetiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 2,3 korda. Koosmanustamise tulemusena oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem juhul, kui bupropioon lisati vortioksetiinile, mitte vortioksetiini lisamisel bupropioonile. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui vortioksetiinravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.2). CYP3A4 inhibiitorid, CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitorid Kui vortioksetiini manustati pärast 6 päeva kestnud ravi ketokonasooliga annuses 400 mg ööpäevas (CYP3A4/5 ja P-glükoproteiini inhibiitor) või pärast 6 päeva kestnud ravi flukonasooliga annuses 200 mg ööpäevas (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 inhibiitor) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC vastavalt 1,3- ja 1,5-kordset suurenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Tervetel isikutel ei täheldatud omeprasooli (CYP2C19 inhibiitor) ühekordse 40 mg annuse inhibeerivat toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Koostoimed CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, konivaptaan ja paljud HIV proteaasi inhibiitorid) ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasool ja amiodaroon) samaaegset manustamist CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega (vt lõik 5.2) ei ole eraldi uuritud, kuid arvatakse, et selle tagajärjel on vortioksetiini ekspositsiooni suurenemine nendel patsientidel enam väljendunud võrreldes ülalkirjeldatud mõõduka toimega. Tugevate CYP3A4 või CYP2C9 inhibiitorite manustamisel koos CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega võib olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest kaaluda vortioksetiini annuse vähendamist.

Tsütokroom P450 indutseerijad Kui vortioksetiini ühekordne 20 mg annus manustati pärast 10-päevast ravi rifampitsiiniga annuses 600 mg ööpäevas (laia spektriga CYP isoensüümide indutseerija) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC 72% vähenemist. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist, kui vortioksetiinravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.2).

Alkohol Tervetel isikutel ei täheldatud vortioksetiini ühekordse 20 mg või 40 mg annuse manustamisel koos etanooli ühekordse annusega (0,6 g/kg) toimet vortioksetiini või etanooli farmakokineetikale või märkimisväärseid kognitiivse funktsiooni häireid võrreldes platseeboga. Siiski ei ole antidepressantravi ajal alkoholi tarvitamine soovitatav.

Atsetüülsalitsüülhape Tervetel isikutel ei täheldatud atsetüülsalitsüülhappe korduvate annuste (150 mg ööpäevas) toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Vortioksetiini võimalikud toimed teistele ravimitele

Antikoagulandid ja antitrombootilised ravimid Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel koos püsiannuses varfariiniga tervetele isikutele ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist toimet INR-ile, protrombiinile või plasma R-/S-varfariini väärtustele. Samuti ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist inhibeerivat toimet trombotsüütide agregatsioonile või atsetüülsalitsüülhappe või salitsüülhappe farmakokineetikale, kui tervetele isikutele manustati atsetüülsalitsüülhapet annuses 150 mg ööpäevas pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist. Kuid peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste või valu vaigistamiseks kasutatavate ravimitega (nt atsetüülsalitsüülhape (ASA) või MSPVA-d), sest farmakodünaamilise koostoime tagajärjel võib suureneda veritsuse risk (vt lõik 4.4). Tsütokroom P450 substraadid In vitro ei ilmnenud vortioksetiini olulist tsütokroom P450 isoensüüme inhibeerivat ega indutseerivat toimet (vt lõik 5.2).

Pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist ei täheldatud tervetel isikutel tsütokroom P450 isoensüüm CYP2C19 (omeprasool, diasepaam), CYP3A4/5 (etünüülöstradiool, midasolaam), CYP2B6 (bupropioon), CYP2C9 (tolbutamiid, S-varfariin), CYP1A2 (kofeiin) või CYP2D6 (dekstrometorfaan) puhul inhibeerivat toimet.

Farmakodünaamilisi koostoimeid ei ole täheldatud. Pärast vortioksetiini manustamist koos diasepaami ühekordse 10 mg annusega ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist mõju kognitiivsele funktsioonile. Pärast vortioksetiini manustamist koos kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadiga (30 µg etünüülöstradiool/150 µg levonorgestreel) ei täheldatud platseeboga võrreldes olulisi suguhormoonide sisalduse muutusi.

Liitium, trüptofaan

Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel tervetele isikutele ei olnud kliiniliselt olulist mõju liitiumi püsiseisundi ekspositsioonile. Kuid serotonergilise toimega antidepressantide manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga on kirjeldatud toime tugevnemist, seetõttu peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos nimetatud ravimitega.

Mõju sõltuvusainete sõeltestidele uriinist Vortioksetiini manustanud patsientidel on teatatud metadooni valepositiivsetest tulemustest uriini ensüümi-immuunanalüüsil. Sõltuvusainete sõeltestimisel uriinist tuleb positiivsete tulemuste tõlgendamisel olla ettevaatlik ja kaaluda nende kinnitamist mõne muu analüüsimeetodiga (nt kromatograafiaga).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vortioksetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui ema kasutab raseduse lõpuosas serotonergilist ravimit, võivad vastsündinul tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambihood, ebastabiilne kehatemperatuur, imemisraskus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, värisemine, ärrituvus, letargia, pidev nutt, somnolentsus ja unehäired. Need võivad viidata nii ärajätunähtudele kui serotonergilistele toimetele. Enamikel juhtudel ilmnesid komplikatsioonid vahetult või varsti (<24 tundi) pärast sünnitust.

Epidemioloogilised andmed näitavad, et SSRIde kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada riski püsiva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks vastsündinul (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Kuigi uuringutes ei ole hinnatud PPHN-i seost vortioksetiinraviga, ei saa toimemehhanismi (serotoniinikontsentratsiooni suurenemist) arvesse võttes seda võimalikku riski välistada.

Vortioksetiini võib manustada rasedatele vaid sel juhul, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab potentsiaalset riski lootele.

Vaatlusandmed on näidanud sünnitusjärgse hemorraagia kõrgenenud riski (vähem kui 2-kordne) pärast kokkupuudet SSRIde või SNRIdega kuu aja jooksul enne sünnitamist. Kuigi ükski uuring ei ole uurinud seost vortioksetiini ravi ja sünnitusjärgse hemorraagia vahel, on risk võimalik, arvestades toimemehhanismi (vt lõik 4,4). Imetamine Piiratud avaldatud andmed näitavad, et vortioksetiin eritub vähesel määral rinnapiima, kuid imiku suhteline hinnanguline annus jääb alla 2%. Ravimiga seostatavaid kahjulikke toimeid ei ole imikutel täheldatud.

Kättesaadavaid kliinilisi andmeid on siiski piiratud hulgal ja riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/loobuda ravist Vortioxetine Zentivaga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ilmnenud vortioksetiini toimet fertiilsusele, sperma kvaliteedile või paaritumisvõimele (vt lõik 5.3). Sarnasesse antidepressantide ravimrühma (SSRId) kuuluvate ravimite kasutamisel on inimestel kirjeldatud

pöörduvat toimet sperma kvaliteedile. Seni ei ole inimestel täheldatud mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vortioksetiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid kuna on teatatud kõrvaltoimetest nagu pearinglus, peavad patsiendid olema ettevaatlikud autojuhtimisel või ohtlike masinatega töötamisel, eriti vortioksetiiniga ravi alustamise või pärast annuse muutmist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedam kõrvaltoime oli iiveldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on allpool loetletud järgmist konventsiooni kasutades: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Loetelu on koostatud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse teabe alusel.

ORGANSÜSTEEMI KLASS ESINEMISSAGEDUS KÕRVALTOIME Immuunsüsteemi häired Teadmata* Anafülaktiline reaktsioon Endokriinsüsteemi häired Teadmata* Hüperprolaktineemia, mõnel juhul Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata* Hüponatreemia Psühhiaatrilised häired Sage Ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Õhetus

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Sügelus, sealhulgas Üldised häired ja manustamiskoha Teadmata* Ärajätusündroom reaktsioonid * Turuletulekujärgsete juhtude põhjal

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Iiveldus Iiveldus oli tavaliselt kerge või mõõdukas ning ilmnes esimese kahe ravinädala jooksul. Reaktsioonid olid tavaliselt mööduvad ning nende tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi lõpetada. Seedetrakti kõrvaltoimeid (näiteks iiveldust) esines naistel sagedamini kui meestel. Eakad patsiendid Vortioksetiini ≥10 mg annuste manustamisel üks kord ööpäevas oli 65-aastaste ja vanemate patsientide seas suurem uuringute katkestamise sagedus. Vortioksetiini annuste 20 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli iivelduse ja kõhukinnisuse esinemissagedus suurem 65-aastaste ja vanemate patsientide seas (vastavalt 42% ja 15%) alla 65-aastaste patsientidega võrreldes (vastavalt 27% ja 4%) (vt lõik 4.4).

Seksuaalfunktsiooni häire Kliinilistes uuringutes hinnati seksuaalfunktsiooni häiret ASEX skaala (Arizona Sexual Experience Scale) alusel. Annuste 5...15 mg puhul puudus erinevus platseeboga võrreldes. Kuid vortioksetiini 20 mg annust seostati seksuaalfunktsiooni häire esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgselt on alla 20 mg vortioksetiini annuste kasutamisel teatatud seksuaalfunktsiooni häire juhtudest.

Ravimiklassi toime Epidemioloogilised uuringud, mis hõlmasid põhiliselt 50-aastaseid ja vanemaid patsiente, näitavad luumurdude tekkeriski suurenemist sarnastesse antidepressantide ravimrühmadesse (SSRId või tritsüklilised antidepressandid) kuuluvate ravimpreparaatide kasutamisel. Selle riski mehhanism on teadmata, samuti ei ole teada, kas see risk esineb ka vortioksetiini puhul.

Lapsed Kokku sai kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vortioksetiiniga ravi vastavalt 304 last vanuses 7…11 aastat ja 308 depressiooniga noorukit vanuses 12…17 aastat. Üldiselt sarnanes vortioksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel täiskasvanutel täheldatuga, kuid võrreldes täiskasvanutega esines neil sagedamini kõhuvaluga seotud kõrvaltoimed ja suitsiidimõtteid, eriti noorukitel (vt lõik 5.1).

Viidi läbi kaks pikaajalist avatud jätku-uuringut vortioksetiini annustega 5...20 mg ööpäevas ning ravi kestusega vastavalt 6 kuud (N = 662) ja 18 kuud (N = 94). Üldiselt oli vortioksetiini ohutus- ja taluvusprofiil lastel pärast pikaajalist kasutamist võrreldav lühiajalise kasutamise järel täheldatuga.

Sümptomid pärast vortioksetiiniga ravi katkestamist Kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt ärajätunähtusid pärast vortioksetiiniga ravi järsku lõpetamist. Vortioksetiiniga ravi järgsete ärajätunähtude esinemissageduses ega olemuses ei ilmnenud kliiniliselt olulist erinevust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis kirjeldavad ärajätunähte, sealhulgas selliseid nähte sümptomeid nagu pearinglus, peavalu, sensoorsed

häired (sh paresteesia, elektrilöögi tunne), unehäired (sh unetus), iiveldus ja/või oksendamine, ärevus, ärrituvus, agitatsioon, väsimus ja treemor. Need sümptomid võivad ilmneda esimesel nädalal pärast vortioksetiini kasutamise lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vortioksetiini annuste 40...75 mg manustamine kliinilistes uuringutes on põhjustanud järgmiste kõrvaltoimete süvenemist: iiveldus, posturaalne pearinglus, kõhulahtisus, ebamugavustunne kõhus, generaliseerunud sügelus, somnolentsus ja õhetus.

Turuletulekujärgne kogemus on seotud peamiselt vortioksetiini üleannustega kuni 80 mg. Enamikul juhtudel sümptomid puudusid või teatati kergetest sümptomitest. Kõige sagedamini teatatud sümptomid olid iiveldus ja oksendamine.

Kogemus vortioksetiini suuremate üleannustega kui 80 mg on piiratud. Pärast terapeutilisest annusevahemikust mitu korda suuremate annuste manustamist on teatatud krambihoogudest ja serotoniinisündroomist.

Üleannustamise ravi peab hõlmama kliiniliselt väljendunud sümptomite ravi ja vastavat jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline järelevalve spetsiaalsetes tingimustes.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid; teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX26

Toimemehhanism Vortioksetiini toimemehhanism arvatakse olevat seotud serotonergiliste retseptorite aktiivsuse otsese moduleerimise ja serotoniini (5-HT) transporteri inhibeerimisega. Mittekliinilised andmed näitavad, et vortioksetiin on 5-HT , 5-HT ja 5-HT retseptorite antagonist, 5-HT retseptorite partsiaalne (osaline) agonist, 5-HT retseptorite agonist ning 5-HT transporteri inhibiitor, põhjustades neurotransmissiooni 1A modulatsiooni mitmetes süsteemides, sh valdavalt serotoniini, kuid tõenäoliselt ka noradrenaliini, dopamiini, histamiini, atsetüülkoliini, GABA ja glutamaadi süsteemides. Arvatakse, et kirjeldatud multimodaalne toime tagab antidepressiivse ja anksiolüütilise toime ning kognitiivse funktsiooni, õppimise ja mälu paranemise, mida täheldati vortioksetiini kasutamisel loomkatsetes. Kuid täheldatud farmakodünaamilises toimes osalevate üksikute sihtmärkide täpne roll on ebaselge ning loomkatsetest saadud andmete otsesel ülekandmisel inimesele peab olema ettevaatlik. Inimestel on läbi viidud kaks positronemissioontomograafia (PET) uuringut, kasutades 5-HT transporteri ligande (11C-MADAM või 11C-DASB), et määrata kindlaks 5-HT transporteri hõivatus ajus erinevate annusetasemete puhul. Keskmine 5-HT transporteri hõivatus raphe tuumades (raphe nuclei) oli ligikaudu 50% annuse 5 mg/ööpäevas, 65% 10 mg/ööpäevas ja üle 80% 20 mg/ööpäevas puhul. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vortioksetiini efektiivsust ja ohutust on uuritud kliinilises programmis, kus osales üle 6700 patsiendi, kellest rohkem kui 3700 said ravi vortioksetiiniga lühiajaliste (≤12-nädalase kestusega) depressiooni

uuringute käigus. Täiskasvanud (sh eakatel) depressiooniga patsientidel on vortioksetiini lühiajalist efektiivsust hinnatud kaheteistkümnes topeltpimedas platseebokontrolliga 6/8-nädalase kestusega fikseeritud annuse uuringus. Vortioksetiini efektiivsust demonstreeriti vähemalt ühes annusegrupis 12 uuringust üheksas, näidates vähemalt 2-punktilist erinevust platseebost MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, Montgomery-Åsbergi depressiooni hindamisskaala) või HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, 24-punktiline Hamiltoni depressiooniskaala) üldskoori alusel. Seda toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning kliinilise üldhinnangu – üldise paranemise (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I) skoori paranemine. Vortioksetiini efektiivsus suurenes annuse suurendamisel. Üksikutes uuringutes täheldatud toimet toetas täiskasvanute lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes 6./8. nädalal esinenud MADRS üldskoori algväärtusega võrreldes keskmise muutuse metaanalüüs (MMRM). Metaanalüüsi põhjal oli üldine keskmine erinevus platseebost uuringute lõikes statistiliselt oluline: -2,3 punkti (p = 0,007), -3,6 punkti (p <0,001) ja -4,6 punkti (p <0,001) vastavalt 5, 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste puhul; 15 mg/ööpäevas ei eraldunud metaanalüüsi põhjal platseebost, kuid keskmine erinevus platseebost oli -2,6 punkti. Vortioksetiini efektiivsust toetas ravile reageerinute koondanalüüs, kus ravile reageerinute protsent jäi vortioksetiini puhul vahemikku 46...49% võrreldes 34%-ga platseebo puhul (p <0,01; NRI analüüs).

Lisaks oli vortioksetiin annusevahemikus 5...20 mg ööpäevas efektiivne erinevate depressiooninähtude puhul (hinnatuna kõikide MADRS üksikpunktide skoori paranemise alusel).

Vortioksetiini 10 mg või 20 mg ööpäevase annuse efektiivsust demonstreeriti lisaks 12-nädalases, topeltpimedas, paindlike annustega võrdlusuuringus depressiooniga patsientidel, kus võrdlusravimina kasutati agomelatiini annuses 25 või 50 mg ööpäevas.

Vortioksetiin oli statistiliselt olulisel määral parem agomelatiinist, mida mõõdeti MADRS üldskoori paranemise alusel ja mida toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning CGI-I paranemine

Toime püsimine Antidepressiivse toime püsimist demonstreeriti ägenemiste vältimise uuringus. Patsiendid, kes olid remissioonis pärast esialgset 12-nädalast avatud raviperioodi vortioksetiiniga, randomiseeriti saama vortioksetiini annuses 5 mg või 10 mg ööpäevas või platseebot ning neid jälgiti ägenemiste tekke suhtes vähemalt 24-nädalase (24...64-nädalase) topeltpimeda perioodi jooksul. Vortioksetiin oli efektiivsem (p=0,004) platseebost esmase tulemusnäitaja alusel, milleks oli aeg depressiooni ägenemise tekkimiseni. Riskisuhe oli 2,0, mis tähendab, et ägenemise tekkerisk oli kaks korda suurem platseeborühmas kui vortioksetiini grupis. Eakad patsiendid Depressiooniga eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad, n=452, kellest 156 said vortioksetiini) läbi viidud 8-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud fikseeritud annuse uuringus oli 5 mg vortioksetiin ööpäevas efektiivsem platseebost, mõõdetuna MADRS ja HAM-D üldskoori paranemise alusel. Vortioksetiini puhul täheldatud toime oli 4,7 punkti võrra erinev platseebost MADRS üldskoori alusel 8. nädalal (MMRM analüüs). Raske depressiooni või depressiooni ja väljendunud ärevusnähtudega patsiendid Raske depressiooniga patsientidel (ravieelne MADRS üldskoor ≥30) ning väljendunud ärevusnähtudega depressiooniga patsientidel (ravieelne HAM-A üldskoor ≥20) oli vortioksetiin efektiivne ka lühiajalistes uuringutes täiskasvanutel (MADRS üldskoori üldine keskmine erinevus platseebost 6./8. nädalal oli vastavalt 2,8...7,3 punkti ja 3,6...7,3 punkti (MMRM analüüs)). Spetsiaalses eakate uuringus oli vortioksetiin efektiivne ka nendel patsientidel.

Nendel patsientidel demonstreeriti antidepressiivse toime püsimist ka pikaajalises ägenemiste vältimise uuringus.

Vortioksetiini toimed DSST (numbriliste sümbolite asendamise test, Digit Symbol Substitution Test) ja UPSA (California Ülikooli San Diego sooritusvõimel põhinevate oskuste hindamine, University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (objektiivsed mõõdikud) ning PDQ (tajutava defitsiidi küsimustik, Perceived Deficits Questionnaire) ja CPFQ (kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustik, Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) (subjektiivsed mõõdikud) tulemustele

Vortioksetiini (5...20 mg ööpäevas) efektiivsust depressiooniga patsientidel on uuritud kahes täiskasvanute ja ühes eakate lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Vortioksetiinil oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline toime DSST-le vahemikus Δ = 1,75 (p = 0,019) kuni 4,26 (p <0,0001) kahes täiskasvanute uuringus ja Δ = 2,79 (p = 0,023) eakate uuringus. Kõigi kolme uuringu DSST õigete sümbolite arvu ravieelsega võrreldud keskmise muutuse metaanalüüside (ANCOVA, LOCF) põhjal erines vortioksetiin platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,35. Kohandatuna MADRS üldskoori muutuse järgi, näitas samade uuringute metaanalüüs, et vortioksetiin erines platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,24.

Ühes uuringus hinnati vortioksetiini toimet funktsionaalsele võimekusele UPSA abil. Vortioksetiin erines platseebost statistiliselt olulisel määral tulemustega 8,0 punkti vortioksetiini versus 5,1 punkti platseebo puhul (p=0,0003).

Ühes uuringus oli vortioksetiin parem kui platseebo subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati tajutava defitsiidi küsimustikku (PDQ), kus saavutatud tulemused olid -14,6 vortioksetiini ja -10,5 platseebo puhul (p=0,002). Vortioksetiin ei erinenud platseebost subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustikku (CPFQ), kus saavutatud tulemused olid -8,1 vortioksetiini ja -6,9 platseebo puhul (p=0,086).

Taluvus ja ohutus Vortioksetiini ohutus ja taluvus on tõestatud lühi- ja pikaajalistes uuringutes annusevahemiku 5 mg…20 mg ööpäevas kasutamisel. Teave kõrvaltoimete kohta vt lõik 4.8.

Vortioksetiini kasutamisel ei suurenenud unetuse või somnolentsuse esinemissagedus platseeboga võrreldes.

Lühi- ja pikaajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt võimalike ärajätunähtude teket pärast vortioksetiinravi järsku lõpetamist. Nii lühiajalise (6...12 nädalat) kui pikaajalise (24...64 nädalat) vortioksetiiniga ravi järgselt ei täheldatud ärajätunähtude esinemissageduse või olemuse osas kliiniliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes. Vortioksetiini lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes oli patsiendi poolt kirjeldatud seksuaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus väike ja sarnane platseeboga. Uuringutes, kus kasutati ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) skaalat, ei olnud ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissagedus ja ASEX üldskoor kliiniliselt olulisel määral erinevad platseebost seksuaalse düsfunktsiooni sümptomite osas vortioksetiini annuste 5...15 mg ööpäevas kasutamisel. 20 mg ööpäevas annuse puhul täheldati ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduse erinevus 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]).

Vortioksetiini toimet seksuaalfunktsioonile hinnati täiendavalt kaheksanädalases topeltpimedas paindlike annustega võrdlusuuringus (n = 424), kus võrdlusravimina kasutati estsitalopraami, kergete depressioonisümptomitega (uuringueelselt CGI-S (Clinical Global Impression – Severity Scale, haiguse raskusastme kliiniline üldmulje) ≤ 3) ja varasemast ravist SSRIga tingitud seksuaalse düsfunktsiooniga

patsientidel, keda raviti vähemalt kuus nädalat SSRIga (tsitalopraam, paroksetiin või sertraliin). Vortioksetiini annuse 10…20 mg ööpäevas puhul esines statistiliselt oluliselt vähemal määral varasemast ravist tingitud seksuaalset düsfunktsiooni kui estsitalopraami annusega 10…20 mg ööpäevas, mõõdetuna muutusena CSFQ-14 (Changes in Sexual Functioning Questionnaire – fourteen items, lühiküsimustik seksuaalfunktsiooni muutuste kohta) üldskooris (2,2 punkti, p = 0,013) 8. nädalal. Vortioksetiini rühmas ei olnud vastajate osakaal 8. nädalal oluliselt erinev (162 (74,7%)) võrreldes estsitalopraami rühmaga (137 (66,2%)) (OR 1,5 (p = 0,057). Antidepressiivne toime püsis mõlemas ravirühmas.

Lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes puudus vortioksetiinil platseeboga võrreldes mõju kehakaalule, südame löögisagedusele või vererõhule.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi maksa- või neerufunktsiooni analüüsides.

Vortioksetiini kasutamisel depressiooniga patsientidel ei ole ilmnenud kliiniliselt olulist toimet EKG näitajatele, sh QT-, QTc-, PR- ja QRS-intervallile. Põhjalikus QTc uuringus, kus terved isikud said kuni 40 mg ööpäevas, ei täheldatud QTc-intervalli pikenemise ilminguid.

Lapsed Viidi läbi kaks lühiajalist, randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrolliga, fikseeritud annusega (10 mg vortioksetiini ööpäevas ja 20 mg voroksetiini ööpäevas), aktiivse võrdlusravimiga (fluoksetiin) efektiivsuse ja ohutuse uuringut; üks depressiooniga lastel vanuses 7…11 aastat ja üks depressiooniga noorukitel vanuses 12…17 aastat. Uuringud hõlmasid 4-nädalast üksikpimedat platseebo sissejuhatavat perioodi standardiseeritud psühhosotsiaalse sekkumisega (ravitud patsientide uuring lastega N = 677, noorukitega N = 777) ja randomiseeriti ainult need, kellel ei tekkinud sissejuhataval perioodil ravivastust (laste uuring N = 540, noorukite uuring N = 616).

Lastega vanuses 7…11 aastat läbiviidud uuringus ei erinenud kahe vortioksetiini annuse, 10 mg ja 20 mg/ööpäevas, keskmine toime platseebost statistiliselt oluliselt, võttes aluseks CDRS-R-i (Children´s Depression Rating Scale-Revised, laste depressiooni täiendatud hindamisskaala) üldskoori 8. nädalal, samuti ei ilmnenud aktiivsel võrdlusravimil (20 mg fluoksetiini ööpäevas) ega ka individuaalsetel vortioksetiini annustel (10 ja 20 mg ööpäevas) nominaalselt olulist erinevust platseebost. Üldiselt oli vortioksetiini kõrvaltoimete profiil lastel sarnane täiskasvanute omaga, v.a lastel ilmnenud kõhuvalu suurem esinemissagedus. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,0% vortioksetiini annusega 20 mg ööpäevas ravitud patsientidest, 1,3% vortioksetiini annusega 10 mg/ööpäevas ravitutest, 0,7% platseebot saanud patsientidest ja ravi fluoksetiiniga ei katkestatud. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vortioksetiini ravirühmades olid iiveldus, peavalu, oksendamine, pearinglus ja kõhuvalu. Iivelduse, oksendamise ja kõhuvalu esinemissagedus oli vortioksetiinirühmas suurem kui platseeborühmas. Suitsiidimõtetest ja - käitumisest teatati kõrvaltoimetena 4-nädalase üksikpimeda sissejuhatava perioodi jooksul (platseebo 2/677 [0,3%]) ja 8-nädalase raviperioodi jooksul (vortioksetiin 10 mg/ööpäevas 1/149) [0,7%], platseebo 1/153 [0,7%]). Lisaks teatati 8-nädalase raviperioodi jooksul C-SSRS-is 5 patsiendil mittespetsiifilistest aktiivsetest suitsiidimõtetest (20 mg vortioksetiini ööpäevas 1/153 [0,7%], platseebo 1/153 [0,7%] ja fluoksetiin 3/82 [3,7%]). Suitsiidimõtted ja -käitumine olid mõõdetuna C-SSRS-i (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaala) skaalal kõigis ravirühmades sarnased. CDRS-R-i (Children’s Depression Rating Scale-Revised, laste depressiooni täiendatud hindamisskaala) koguskoori järgi ei olnud kumbki vortioksetiini annus (ei 10 mg ööpäevas ega 20 mg ööpäevas) statistiliselt oluliselt parem kui platseebo 12...17-aastaste noorukite uuringus. CDRS-R-i koguskoori järgi ilmnesid statistilised erinevused aktiivse võrdlusravimiga (fluoksetiin 20 mg ööpäevas) ja platseeboga saadud tulemuste vahel. Üldiselt sarnanes vortioksetiini kõrvaltoimete profiil noorukitel täiskasvanutel täheldatuga, v.a noorukitel teatati võrreldes täiskasvanutega sagedamini kõhuvalust ja suitsiidimõtetest. Ravi katkestamist kõrvaltoimete (peamiselt suitsiidimõtete, iivelduse ja oksendamise) tõttu esines kõige sagedamini vortioksetiini annusega 20 mg ööpäevas ravitud patsientidel (5,6%) võrreldes vortioksetiini

annusega 10 mg ööpäevas (2,7%), fluoksetiiniga (3,3%) ja platseeboga (1,3%). Vortioksetiiniga ravi rühmades olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine ja peavalu. Suitsiidimõtetest ja -käitumisest teatati kõrvaltoimetena nii 4-nädalasel ühepoolse pimemenetlusega sissejuhataval perioodil (platseebo 13/777 [1,7%]) ja 8-nädalase raviperioodi jooksul (vortioksetiini annus 10 mg ööpäevas 2/147 [1,4%], vortioksetiini annus 20 mg ööpäevas 6/161 [3,7%], fluoksetiin 6/153 [3,9%], platseebo 0/154 [0%]). Suitsiidimõtted ja -käitumine, mõõdetuna C-SSRS-iga, oli kõigis ravirühmades sarnane.

Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel (vanuses alla 18 aasta) (vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi alla 7-aastaste laste kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub vortioksetiin aeglaselt, kuid hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7…11 tunni jooksul. Pärast annuste 5, 10 või 20 mg ööpäevas korduvat manustamist täheldati keskmisi C väärtusi vahemikus 9…33 ng/ml. Absoluutne biosaadavus on 75%. Ei täheldatud toidu mõju farmakokineetikale (vt lõik 4.2). Jaotumine Keskmine jaotusruumala (V ) on 2600 l, mis näitab laialdast ekstravaskulaarset jaotumist. Vortioksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (98-99%) ning seondumine tundub mitte sõltuvat vortioksetiini plasmakontsentratsioonidest. Biotransformatsioon Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9, ja järgneva glükuroonhappega konjugatsiooni teel.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole täheldatud vortioksetiini inhibeerivat või indutseerivat toimet CYP isoensüümide CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5 suhtes (vt lõik 4.5). Vortioksetiin on nõrk P-gp substraat ja inhibiitor. Vortioksetiini põhimetaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ja suukaudne kliirens on vastavalt 66 tundi ja 33 l/h. Ligikaudu 2/3 vortioksetiini inaktiivsetest metaboliitidest eritub uriiniga ja ligikaudu 1/3 roojaga. Roojaga eritub vaid ebaoluline kogus vortioksetiinist. Plasma tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2 nädalaga. Lineaarsus/mittelineaarsus Uuritud annusevahemiku (2,5...60 mg/ööpäevas) puhul on farmakokineetika lineaarne ja ajast sõltumatu. Kooskõlas poolväärtusajaga on kuhjumise indeks 5...6 korduvate 5...20 mg ööpäevas annuste järgse AUC põhjal. 24h Patsientide erigrupid Eakad Eakatel tervetel isikutel (vanuses ≥65 aastat; n=20) suurenes vortioksetiini ekspositsioon (C ja AUC) pärast korduvate 10 mg/ööpäevas annuste manustamist kuni 27% noorte (45-aastaste ja nooremate) tervete kontrollisikutega võrreldes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Siiski peab olema ettevaatlik ravimi määramisel eakatele patsientidele, kui annused ületavad 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4)

Neerukahjustus Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist põhjustas Cockcroft-Gaulti valemi järgi hinnatud neerukahjustus (kerge, mõõdukas või raske; n=8 grupi kohta) ravimi ekspositsiooni mõõdukat suurenemist (kuni 30%) tervete sarnaste kontrollisikutega võrreldes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kadus pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist vaid väike osa vortioksetiinist dialüüsi käigus (AUC ja C olid vastavalt 13% ja 27% madalamad; n=8). Annuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole vajalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Farmakokineetikat võrreldi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (vastavalt Childi-Pugh’ klass A, B või C) uuringus osalejatel (N = 6…8) ja tervetel vabatahtlikel. AUC muutused olid alla 10% väiksemad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja 10% suuremad raske maksakahjustusega uuringus osalejatel. Cmax-i muutused olid alla 25% väiksemad kõigis rühmades. Annuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole vajalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP2D6 geeni tüübid CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel oli vortioksetiini plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda kõrgem kui kiiretel metaboliseerijatel. Tugevate CYP3A4/2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 4.5).

CYP2D6 ülikiiretel metaboliseerijatel jäi vortioksetiini 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud plasmakontsentratsioon kiirete metaboliserijate 5 mg/ööpäevas ja 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud väärtuste vahepeale.

Olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Lapsed Vortioksetiini farmakokineetikat depressiooniga lastel pärast 5…20 mg suukaudset manustamist üks kord ööpäevas kirjeldati populatsiooni mudelanalüüsiga, kasutades farmakokineetika uuringu (7…17-aastased) ning kahe efektiivsuse ja ohutuse uuringu (7…17-aastased) andmeid. Vortioksetiini farmakokineetika oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse uuringutes põhjustas vortioksetiini manustamine hiirtele, rottidele ja koertele peamiselt kesknärvisüsteemiga seotud kliinilisi nähtusid. Nendeks olid suurenenud süljevoolus (rott ja koer), pupillide laienemine (koer) ja kaks krambiepisoodi koertel üldise toksilisuse uuringuprogrammis. Tehti kindlaks krampe mittepõhjustav tase vastava ohutuspiiriga 5, arvestades maksimaalset soovitatavat raviannust 20 mg/ööpäevas. Sihtorgani toksilisus piirdus neerudega (rotid) ja maksaga (hiired ja rotid). Rottidel täheldatud muutused neerudes (glomerulonefriit, neerutorukeste obstruktsioon, kristalliline materjal neerutorukestes) ning hiirtel ja rottidel täheldatud muutused maksas (maksarakkude hüpertroofia, hepatotsüütide nekroos, sapijuhade hüperplaasia, kristalliline materjal sapijuhades) ilmnesid ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületavad enam kui 10-kordselt (hiired) ja 2-kordselt (rotid) inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi Need leiud olid põhiliselt tingitud närilistele spetsiifilisest neerutorukeste või sapijuhade obstruktsioonist vortioksetiiniga seotud kristallilise materjaliga ning risk inimestele loeti madalaks. Standardsetes in vitro ja in vivo testides ei olnud vortioksetiin genotoksiline.

Hiirte või rottidega läbi viidud tavapäraste 2-aastaste kartsinogeensusuuringute tulemuste alusel ei kaasne vortioksetiini kasutamisega kartsinogeensuse riski inimestele.

Vortioksetiinil puudus toime rottide viljakusele, paaritumisvõimele, reproduktiivorganitele või spermatosoidide morfoloogiale ja liikuvusele. Rottidel ja küülikutel ei olnud vortioksetiin teratogeenne, kuid rottidel täheldati reproduktsioonitoksilisust (toime loote kaalule ja hilinenud luustumine) ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületasid enam kui 10-kordselt inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi. Sarnaseid toimeid täheldati küülikutel subterapeutiliste ekspositsiooni väärtuste juures.

Rottide pre- ja postnataalses uuringus oli vortioksetiin seotud poegade suurenenud suremuse, vähenenud kaaluiibe ja aeglasema arenguga annuste puhul, mis ei põhjustanud emasloomal mürgistust ning vastavad ekspositsiooni väärtused olid sarnased pärast 20 mg/ööpäevas vortioksetiini manustamist inimestel saavutatavate väärtustega (vt lõik 4.6).

Vortioksetiiniga seotud materjal eritus lakteerivate rottide piima (vt lõik 4.6).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel olid kõik vortioksetiinraviga seotud leiud kooskõlas täiskasvanud loomadel täheldatuga. Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et vortioksetiin võib olla püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale toksiline aine (ohtlik kaladele). Siiski, patsientidele soovitatud koguste puhul on vortioksetiiniga seotud risk vee- ja maismaaorganismidele ebaoluline (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat Askorbiinhape Sidrunhape

Vortioxetine Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti kate Opadry kollane Hüpromelloos Makrogool 400 Talk Laktoosmonohüdraat Kollane raudoksiid (E172) Vortioxetine Zentiva 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti kate Opadry roosa Hüpromelloos Makrogool 400 Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC/alumiinium blister. Pakendi suurused: 14, 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ravimpreparaat võib olla keskkonnale ohtlik (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 1269626 10 mg: 1269726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026