RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Hikma, 200 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Pärast lahustamist sisaldab iga milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast lahustamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 217,6 mg naatriumi. Üks viaal sisaldab 3200 mg tsüklodekstriini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber (infusiooni pulber)

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pätsike.

Manustamiskõlbliku lahuse pH on 4,0 kuni 7,0.

Osmolaalsus: 500 ± 50 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

• Invasiivse aspergilloosi ravi.
• Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.
• Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sh C. krusei).
• Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Vorikonasooli tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Vorikonasooli infusioonilahuse soovitatav manustamiskiirus on maksimaalselt 3 mg/kg tunnis, manustatuna 1...3 tunni vältel.

Ravi Täiskasvanud Voriconazole Hikma 200 mg infusioonilahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks. Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt.

Ravi alustatakse kas intravenoosse või suukaudse vorikonasooli küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavaust (96%; vt lõik 5.2), võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 tunni 400 mg iga 12 tunni 200 mg iga 12 tunni (esimesed 24 tundi) järel järel järel Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest ööpäevas ööpäevas ööpäevas 24 tundi) * Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt ** See kehtib ka 15-aastaste ja vanemate patsientide kohta.

Ravi kestus Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud) Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas.

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse suukaudset annust 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...<12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimesed 24 tundi) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 9 mg/kg kaks korda ööpäevas

(pärast esimest 24 tundi) (maksimaalne annus 350 mg * Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112-l immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26-l immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

Soovitatav on alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleb kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on ekspositsioon vorikonasoolile ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist). Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine (lastel [2…<12-aastased] ja noorukitel, kellel on väike kehakaal [12…14- aastased ja <50 kg]) Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa.

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1). Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini või fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) võib organismis kuhjuda intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD. Nimetatud patsientidel tuleks kasutada vorikonasooli suukaudset ravimvormi, välja arvatud juhul kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh A ja B) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raske kroonilise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh C) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (aspartaattransaminaas (ASAT), alaniintransaminaas (ALAT), aluseline fosfataas (ALP) või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nt ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel seda ravimit kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed Vorikonasoli kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis

Enne intravenoosset manustamist tuleb Voriconazole Hikma infusioonilahuse pulber süstevees lahustada ja täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6). Ei tohi manustada boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimet omavad ravimid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist potentsiaalselt vastunäidustatud ravimitest.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin;
• astemisool;

• tsisapriid;
• pimosiid;
• lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;
• tolvaptaan;
• finerenoon;
• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse

tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

Koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens:

vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir:

koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Voriconazole Hikma väljakirjutamisse patsientidele, kellel on ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8). Ravi kestus

Ravi kestus intravenoosse ravimvormiga ei tohi ületada 6 kuud (vt lõik 5.3).

Kardiovaskulaarsed häired

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite kasutamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

• kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad
• teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus

uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1). Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige kuumatunnet ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik 4.8).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sh kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Vorikonasooli saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel vorikonasooliga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul kui kasu-riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole muutunud.

Kui maksafunktsiooni näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi Voriconazole Hikma’ga lõpetama, välja arvatud juhul kui ravi kasu-riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on Voriconazole Hikma-i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk.Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal Voriconazole Hikma-iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).
• Naha skvamoosrakuline vähk (SCC)

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) (sh naha SCC- st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi Voriconazole Hikma- ga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui Voriconazole Hikma-i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb Voriconazole Hikma-i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (SCARs) Stevensi- Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või

letaalse lõppega. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi Voriconazole Hikma-iga katkestada. Neerupealisega seotud kõrvaltoimed

Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist Voriconazole Hikma-iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil Voriconazole Hikma-iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist (SCC), (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist Voriconazole Hikma-iga(vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sh hägune nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasool-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sh kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (nt hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon (HSCT, haematopoietic stem cell transplantation)), tuleb vorikonasoolravi ajal hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli koos kasutamist tuleks vältida, välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (nt uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli koos kasutamist tuleks vältida, välja arvatud juhul kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu-riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koos manustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5). Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sh QTc intervalli pikenemise sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentanüüli, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (nt sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentanüüli toime neli korda, kui alfentanüüli manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained

Naatrium Ravim sisaldab 217,6 mg naatriumi ühes viaal, mis on võrdne 10,9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Tsüklodekstriinid Infusioonilahuse pulber sisaldab tsüklodekstriine (3200 mg tsüklodekstriine ühes viaalis, mis pärast 20 ml-is manustamiskõlblikuks muutmist vastab 160 mg/ml, vt lõigud 2 ja 6.1), mis võivad mõjutada toimeaine ja teiste ravimite omadusi (nt toksilisus). Tsüklodekstriinide ohutust on võetud arvesse ravimi väljatöötamisel ja ohutuse hindamisel.

Võib mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel esineda tsüklodekstriinide kumuleerumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringutes tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati mitmeannuselist suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad teadaolevalt QTc intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC, AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni. Tabelis loetletud ravimpreparaadid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist vastunäidustatud või vorikonasooliga koostoimet omada võivatest ravimpreparaatidest.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid

Tsimetidiin (400 mg kaks vorikonasooli C ↑ 18% Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) vorikonasooli AUC ↑ 23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH- d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C ↑ 116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC ↑ 280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, vorikonasooli C ↑ 15% CYP2C19 ja CYP3A4 vorikonasooli AUC ↑ 41% Vorikonasooliga ravi alustamisel substraat] patsientidel, kes juba saavad Ranitidiin (150 mg g kaks vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat]

Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Contraindicated (see section [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini 4.3) Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks vorikonasooli C ja AUC ↔ kord ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda ööpäevas) Vorikonasooli toime [CYP3A4 inhibiitor] erütromütsiinile või Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC ↓ 78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas: korda ööpäevas intravenoosse (koosmanustatuna vorikonasooli C ↓ 4% või 200 mg-lt 350 mg-le kaks vorikonasooli annusega vorikonasooli AUC ↓ 32% korda ööpäevas suukaudse 350 mg kaks korda ööpäevas)* manustamise korral (patsientidel 300 mg üks kord ööpäevas koosmanustamisel on soovitatav (koosmanustatuna hoolikalt jälgida kõigi vere vorikonasooli annusega vormelementide sisalduse ning 400 mg kaks korda ööpäevas)* rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C ↓ 93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC ↓ 96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav

Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini annust vähendada ja patsienti dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. lõik 4.4). [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis võib substraadid] põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid läbi viidud, vähendavad (sh fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt olulisel [CYP450 tugevad määral vorikonasooli indutseerijad] kontsentratsiooni plasmas.

Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C ↓ 49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C ↑ 67% (koosmanustatuna fenütoiini AUC ↑ 81% Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega vorikonasooliga on lubatud, kui 400 mg kaks korda ööpäevas)* vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate [CYP2C9 substraadid] sulfonüüluureate kontsentratsiooni annuste vähendamist. Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C ↑ 57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC ↑ 79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole kindlaks manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] tehtud toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg g kolm indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasooli AUC ↔

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [potent CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C korda ööpäevas) vorikonasooli C ↓ 66% ritonaviiri (400 mg kaks korda Väikses annuses (100 mg kaks annuses ritonaviiri (100 mg kaks korda ööpäevas)* korda ööpäevas) Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. In Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida HIV ja/või efektiivsuse puudumise [CYP3A4 substraadid ja proteaasi inhibiitorite metabolismi; suhtes ning annuse kohandamine. inhibiitorid] samuti võivad HIV proteaasi Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] efavirensi C ↑ 38% Vorikonasooli standardannuste ja Efavirensi annus 400 mg üks vorikonasooli C ↓ 61% kord ööpäevas või rohkem kord ööpäevas vorikonasooli AUC ↓ 77% kooskasutamine on koosmanustatuna vastunäidustatud (vt lõik 4.3). vorikonasooli annusega 200 mg kaks korda ööpäevas * Vorikonasooli koosmanustamine Efavirensi annus 300 mg üks üks kord ööpäevas. Ravi kord ööpäevas lõpetamisel vorikonasooliga koosmanustatuna tuleb efavirensi algne annus vorikonasooli annusega taastada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 400 mg kaks korda ööpäevas *

Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. In Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida ja/või efektiivsuse puudumise inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, samuti suhtes ning annuse kohandamine. indutseerijad] võib vorikonasool pärssida Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir [CYP2C9 ja vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri CYP2C19 indutseerija] vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik Bensodiasepiinid [CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg suukaudne üksikannus) Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Teised bensodiasepiinid (sh midasolaami AUC ↑ 10,3 korda triasolaam, alprasolaam) Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini

Mavakamteen Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Lisateave vt mavakamteeni [CYP2C19, CYP3A4 ja läbi viidud, suurendab ravimi omaduste kokkuvõte. CYP2C9 substraat] vorikonasool tõenäoliselt Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendadavvv. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt tungaltera [CYP3A4 substraadid] alkaloidide kontsentratsiooni Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC ↓ 59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega)

Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid]

Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C ↑ 13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC ↑ 70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiini annust poole võrra tsüklosporiiniga) vähendada ja tsüklosporiini Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg üksikannus) Vorikonasooliga ravi alustamisel Voklosporiin Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat]

Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni AUC ↑ 100% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg diklofenaki AUC ↑ 78% vähendamine. üksikannus) Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC ↑ 3,6 korda pikatoimeliste opioidide (nt üksikannus) hüdrokodooni) annuste Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C ↑ 31% Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) R-metadooni (aktiivne) AUC ↑ metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] 47% kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate naloksooniga)) alfentaniili AUC ↑ 6 korda lühitoimeliste opioidide (nt Fentanüül (5 µg/kg vähendamist. Soovitatav on üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud ulatuslik ja sage jälgimine Opioidiretseptori antagonistid

Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed etünüülöstradiooli C ↑ 36% Soovitatav on jälgimine rasestumisvastased vahendid * etünüülöstradiooli AUC ↑ 61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid; noretisterooni C ↑ 15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] noretisterooni AUC ↑ 53% seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradioo l (1 mg/0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C ↑ 11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC ↑ 34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Voriconazole Hikma’t ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele. Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Hikma’ga tuleb rinnaga toitmine lõpetada. Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud kahjulikku mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Hikma’l on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sh nägemise hägustumist, nägemisaistingu muutusi või tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud ohutusandmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit

Hea-, skvamoos-rakuline pahaloomulised ja vähk (sh naha SCC täpsustamata in situ ehk Boweni kasvajad tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vere ja agranulotsütoos1, luuüdihäire, dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaarne häired trombotsütopeenia2, eosinofiilia koagulatsioon Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoidsed häired reaktsioonid

Endokriinsüsteemi neerupealiste hüpertüreoidism häired puudulikkus, Ainevahetus- ja perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed tursed hüpokaleemia,

Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi peavalu krambid, minestus, ajuturse, hepatoentse- häired treemor, entsefalopaatia4, falopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks silmanärvi nägemisnärvi Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, Südame häired supraventrikulaarne ventrikulaarne torsades de

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus

Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit

Respiratoorsed, hingamis- ägeda respiratoorse rindkere ja raskused9 distressi sündroom, mediastiinumi kopsuturse häired Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, düspepsia, peritoniit, Maksa ja sapiteede maksa- ikterus, maksapuudulikkus, häired funkt- kolestaatiline hepatomegaalia, Naha ja nahalöö- eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe ve dermatiit, sündroom8, purpur, epidermolüüs8, erütema- kahjustused alopeetsia, makulo- urtikaaria, angioödeem, toosluupus Lihasskeleti ja seljavalu Artriit, periostiit* sidekoe kahjustused periostiit*,**

Neerude ja äge neerude tubulaarne kuseteede häired neerupuudulikkus, nekroos,

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, asteenia, infusioonikohal, reaktsioonid külmavärinad gripitaoline Uuringud vere vere uureasisalduse * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silmakahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandudes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduval manustamisel täheldati nägemiskahjustuste intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega. Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis (ERG). ERG mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel ERG muutuste progresseerumist ja need taandusid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi nägemise kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli

tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4). Kui patsiendil tekib nahalööve, tuleb teda hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Hikma’ga kohe kakestada. On täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähne, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Vorikonasooli pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest), mille mehhanism ei ole teada (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sh ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sh kuumatunnet, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pigistustunnet rinnus, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult peale intravenoosse infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga. Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. 22-l alla 2-aastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilli ödeem (1). Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati 3 vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei teata.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja SBECD-d organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 nanogrammi/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 nanogrammi/ml) ja 3742 nanogrammi/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 nanogrammi/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud. Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laiaspektriline efektiivne seentevastane toime, sh seentevastane toime Candida perekonna (sh flukonasoolile resistentne C. krusei ning C. glabrata ja C. albicans resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõigi testitud Aspergillus perekonda kuuluvate liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seentevastaste ainete suhtes on vähene.

Kliiniline efektiivsus (kas osalise või täieliku ravivastusega, vt allpool lõik „Kliiniline kogemus“) on tõestatud järgmiste tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sh A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., sh C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ning piiratud arvul C. dubliniensis, C. inconspicua ja C. guilliermondii, Scedosporium spp., sh S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Muud ravitud seeninfektsioonid (tihti osalise või täieliku ravivastusega) olid isoleeritud üksikjuhud,

kui infektsiooni põhjustanud patogeenideks olid Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., sh P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp., sh T. beigelii. In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust järgmiste patogeenide kliiniliste isolaatide suhtes Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, kusjuures enamiku tüvede puhul jäid inhibeerimiseks piisavad vorikonasooli kontsentratsioonid vahemikku 0,05 kuni 2 mikrogrammi/ml.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust ka järgmiste patogeenide suhtes, kuid selle kliiniline tähendus on teadmata: Curvularia spp. ja Sporothrix spp.

Murdepunktid Analüüsimaterjal mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogia, patohistoloogia) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli MIC suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MIC piiri kriteeriume.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on vorikonasool jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile. Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro fungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud randomiseeritud multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Vorikonasooli intravenoosse ravi kestuse mediaan oli 10 päeva (vahemik 2…85 päeva). Vorikonasooli suukaudse ravi kestus mediaan oli 76 päeva (vahemik 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga komparaatori grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui komparaatori grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sh siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus). Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDS-i juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes raviskeemiga, kus amfoteritsiin B- le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC, Data Review Committee) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT, End of Therapy). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%. Uurijate eduka vastuse hinang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk Vorikonasool Amfoteritsiin B → flukonasool

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast 125 (50%) 62 (51%) EOT-d

6 nädalat pärast 104 (42%) 55 (45%) EOT-d 12 nädalat pärast 104 (42%) 51 (42%) EOT-d

Rasked ravimresistentsed Candida infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidiaasi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata infektsiooni korral (5 täielikku ja 1 osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed. Scedosporium ja Fusarium infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile)

ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust 1 patsiendil 3-st, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sh Scedosporium spp. poolt. Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks seitsmel patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud 7-st patsiendist 3-l oli tegemist silma, 1-l siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks.

Enamus patsientidest, kes said eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Läbis vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elus 18 0. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 180. p äeva ks tekkis tõe statud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon

100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja Invasiivse seeninfektsiooni 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0.8% (-4,0%, 2,4%) ** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja

Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mitte võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse sagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1; 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioondel ja haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest 6. ravipäevaks. Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust. Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt. Indiviididevahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Valgest rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem kui nende

homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65-aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel (≥65-aastased) vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45- aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65-aastased) ja noorte tervete naiste (18…45-aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikutevahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega. Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga τ pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja

8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on ekspositsioon vorikonasoolile ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus >2,5 mg/dl) võib intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD organismis kuhjuda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga. Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske τ maksatsirroosiga (Child-Pugh C) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu. Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

Prekliinilistes uuringutes on leitud, et intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine põhjustab korduva manustamisega toksilisuse uuringutes urotrakti epiteeli vakuoliseerumist ja maksa ning kopsude makrofaagide aktiveerumist. Et GPMT test (guinea pig maximization test) on osutunud positiivseks, tuleb arvestada, et intravenoosne ravimvorm võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Üldkasutatavates genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutes ei täheldatud SBECD poolt inimesele erilist ohtu. Kantserogeensusuuringuid ei ole SBECDga läbi viidud. SBECD-s leiduv lisandaine on närilistel osutunud alküleerivaks mutageeniks ja võimalikuks kantserogeeniks. Nimetatud lisandainel võib olla kantserogeenne toime ka inimesele. Seetõttu ei tohi ravi intravenoosse ravimvormiga kesta kauem kui 6 kuud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium (SBECD)

6.2 Sobimatus

Voriconazole Hikma’i ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui Voriconazole Hikma infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Verepreparaadid ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused: Elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) tuleb korrigeerida enne vorikonasoolravi alustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Voriconazole Hikma’t ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste verepreparaatide või elektrolüütide kontsentreeritud lahuste lühiajaliste infusioonidega, isegi kui kaks infusiooni jooksevad erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine: Täielikku parenteraalset toitmist (TPN, total parenteral nutrition) ei pea Voriconazole Hikma kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPN-i manustada teisest pordist kui Voriconazole Hikma’t. Voriconazole Hikma’t ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. Kokkusobivus teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega on teadmata.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahustamist: Lahustatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Pärast lahjendamist: Lahjendatud infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C ja seejärel 3 tunni jooksul toatemperatuuril.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravimpreparaat ära kasutada kohe pärast lahustamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C (külmikus), välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml läbipaistev I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud klorobutüülkummist korgi, äratõmmatava alumiiniumist kinnitusrõnga ja punase plastkaanega. Pakendis on 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pulber lahustatakse kas 19 ml süsteveega või 19 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml väljatõmmatava mahuga selge kontsentreeritud lahuse, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et kindlustada kogu süstevee (19,0 ml) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse mahtumise süstlasse.

Pärast lahustamist 19 ml süsteveega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega saadakse selge ja värvitu lahus.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu kasutamata lahus tuleb ära visata; kasutada tohib üksnes selget lahust, mis ei sisalda osakesi.

Ravimi manustamiseks lisatakse vajalik kogus lahustatud kontsentraati soovitatavale kokkusobivale infusioonilahusele (vt allpool), nii et vorikonasooli lahuse lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Voriconazole Hikma kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus

Keha- Voriconazole Hikma kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus annusteks: mass Annus 3 mg/kg Annus 4 mg/kg Annus 6 mg/kg Annus 8 mg/kg Annus 9 mg/kg (kg) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)

25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)

35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)

45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)

55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)

60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)

65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -

75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -

80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -

90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -

100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Lahustatud lahust võib edasi lahjendada järgmiste lahustega:

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus Naatriumlaktaati sisaldav lahus intravenoosseks infusiooniks 50 mg/ml (5%) glükoosi ja Ringerlaktaadi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi ja 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoos 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi ja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Vorikonasooli sobivus teiste infusioonilahustega, välja arvatud need, mis on loetletud eespool või lõigus 6.2, ei ole teada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27 mai 2015 Viimane uuendamise kuupäev: 24 märts 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Hikma Italia S.p.A. Viale Certosa, 10 27100 Pavia Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

• Patsiendi hoiatuskaart fototoksilisuse ja skvamoosrakulise vähi korral.

Tuletab patsiendile meelde fototoksilisuse ja naha skvamoosrakulise vähiga seotud ohte

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 1 (või 5) viaali,

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Hikma, 200 mg infusioonilahuse pulber voriconazolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli. Pärast lahustamist sisaldab iga milliliiter 10 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Abiained: sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium (SBECD). Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse pulber 1 viaal 5 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosne Enne kasutamist lahustada ja lahjendada. Ühekordselt kasutatav viaal

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portugal

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/0/00/000/000

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Voriconazole Hikma, 200 mg infusioonilahuse pulber voriconazolum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lahustada ja lahjendada - vt infoleht.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU