ATC Kood: A10BD08

Toimeaine: metformiin +vildagliptiin

Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

Näidustus: Glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel: - kellel ainult metformiinvesinikkloriidiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli; - kes juba saavad vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooni eraldi tablettidena. - kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega, sh insuliin, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või diabeediõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vildagliptin/Metformin Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Vildagliptin/Metformin Sandoz sisaldab toimeained vildagliptiin ja metformiin, mis kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse „suukaudseteks diabeediravimiteks”.

Vildagliptin/Metformin Sandozt kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutel. Seda suhkurtõve vormi nimetatakse ka insuliinsõltumatuks suhkurtõveks. Vildagliptin/Metformin Sandozt kasutatakse siis, kui suhkurtõve raviks ei piisa ainult dieedist ja füüsilisest koormusest ja/või teistest suhkurtõve ravimitest (insuliin või sulfonüüluuread).

2. tüüpi suhkurtõbi tekib siis, kui organism ei tooda piisavalt insuliini või kui toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Haigus võib tekkida ka juhul, kui organism toodab liiga palju glükagooni.

Nii insuliini kui glükagooni toodab kõhunääre. Insuliin aitab vähendada veresuhkru sisaldust, eriti pärast söömist. Glükagoon vallandab suhkru tootmise maksas, mille tulemusena suureneb veresuhkru sisaldus.

Kuidas Vildagliptin/Metformin Sandoz toimib Mõlemad toimeained, vildagliptiin ja metformiin, aitavad vähendada veresuhkru sisaldust. Toimeaine vildagliptiin suurendab insuliini ja vähendab glükagooni tootmist kõhunäärmes. Toimeaine metformiin aitab organismil insuliini paremini ära kasutada. See ravim alandab veresuhkru sisaldust, mis võib aidata ennetada diabeedist põhjustatud tüsistusi.

2. Mida on vaja teada enne Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmist

Vildagliptin/Metformin Sandozt ei tohi võtta − kui olete vildagliptiini, metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et võite olla allergiline mõne nimetatud aine suhtes, siis pidage enne Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmist nõu oma arstiga. − kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb nt raske hüperglükeemia (suur veresuhkru sisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt

lõik allpool „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoos on seisund, kui „ketokehad“ veres kuhjuvad ja see võib viia diabeetilise prekooma tekkeni. Sümptomiteks on kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk. − kui teil on hiljuti olnud südameinfarkt või kui teil on südamepuudulikkus või tõsised vereringehäired või hingamisraskused, mis võivad olla südameprobleemide tunnusteks. − kui teie neerufunktsioon on oluliselt halvenenud.

− kui teil on tõsine infektsioon või te olete tõsiselt veetustunud (teie organism on kaotanud palju vedelikku). − kui teile on plaanis teha röntgenuuring kontrastainega (spetsiifiline röntgenuuring, millega kaasneb värvaine süstimine). Vaata ka sellekohast informatsiooni lõigus „Hoiatused ja ettevaausabinõud“. − kui teil on probleeme maksaga. − kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt). − kui te toidate last rinnaga (vt ka „Rasedus ja imetamine”).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Vildagliptin/Metformin Sandoze kasutamise pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Laktatsidoosi risk Vildagliptin/Metformin Sandoz võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei tööta hästi. Laktatsidoosi tekkeriski suurendab samuti kontrollimata diabeet, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, dehüdratsioon (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mis tahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus). Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige oma arstiga lisateabe saamiseks.

Katkestage Vildagliptin/Metformin Sandozi võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu), nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks rääkige oma arstiga.

Katkestage Vildagliptin/Metformin Sandozi võtmine ja võtke kohe ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on: − oksendamine, − kõhuvalu, − lihaskrambid, − üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega, − hingamisraskused, − kehatemperatuuri langus ja südamerütmi aeglustumine.

Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid

komponente rakkudes), nagu MELAS-e sündroom (Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episoodes); mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD);

kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest:

krambid, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Vildagliptin/Metformin Sandoz ei asenda insuliini. Seetõttu ei tohi te Vildagliptin/Metformin Sandozt kasutada 1.tüüpi diabeedi raviks.

Enne Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või diabeediõega, kui teil on või on olnud kõhunäärme haigus.

Enne Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või diabeediõega, kui te võtate diabeediravimit, mida nimetatakse sulfonüüluureaks. Kui te võtate seda koos Vildagliptin/Metformin Sandozega, võib teie arst pidada vajalikuks sulfonüüluurea annuse vähendamist, et vältida veresuhkru sisalduse langust (hüpoglükeemia).

Kui te olete varem võtnud vildagliptiini, aga olete pidanud võtmise lõpetama maksahaiguse tõttu, ei tohi te seda ravimit võtta.

Diabeetilised nahakahjustused on diabeedi sagedased tüsistused. Soovitatav on järgida arsti või meditsiiniõe nõuandeid, kuidas oma naha ja jalgade eest hoolt kanda. Samuti soovitatakse Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise ajal pöörata erilist tähelepanu villide või haavandite esmakordsele tekkimisele. Villide või haavandite tekkimisel peate pöörduma koheselt oma arsti poole.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate te lõpetama Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega.

Maksafunktsiooni analüüsid tehakse enne Vildagliptin/Metformin Sandozega ravi alustamist, esimesel aastal kolmekuuliste intervallide tagant ning seejärel perioodiliselt. See on vajalik, et avastada maksaensüümide aktiivsuse suurenemine nii varakult kui võimalik.

Ravi ajal Vildagliptin/Metformin Sandozega kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või kui te olete eakas ja/või teie neerufunktsioon halveneb, siis sagedamini.

Arst teeb teile regulaarselt vere- ja uriinianalüüse.

Lapsed ja noorukid Vildagliptin/Metformin Sandozt ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Vildagliptin/Metformin Sandoz Kui teile on vaja süstida kontrastainet, mis sisaldab joodi, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate te lõpetama Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega. Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teile võib olla vajalik teostada sagedamini veresuhkru sisalduse ja neerufunktsiooni analüüse või kohandada Vildagliptin/Metformin Sandoze annust. Eriti oluline on teavitada arsti järgmiste ravimite kasutamisest: − glükokortikosteroidid, mida kasutatakse tavaliselt põletiku raviks − beeta-2 agonistid, mida kasutatakse tavaliselt hingamishäirete raviks − teised ravimid, mida kasutatakse suhkurtõve raviks − ravimid, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikumid) − valu- ja põletikuravimid (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja tselekoksiib) − teatud kõrge vererõhu ravimid (AKE-inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid)

− teatud ravimid, mis mõjutavad kilpnääret − teatud ravimid, mis mõjutavad närvisüsteemi − teatud ravimid, mida kasutatakse stenokardia raviks (nt ranolasiin) − teatud ravimid, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks (nt dolutegraviir)

− teatud ravimid, mida kasutatakse kindlat tüüpi kilpnäärmevähi (medullaarne kilpnäärmevähk) raviks (nt vandetaniib) − teatud ravimid, mida kasutatakse kõrvetiste ja seedehaavandite raviks (nt tsimetidiin) Vildagliptin/Metformin Sandoz koos alkoholiga Vältige liigset alkoholi tarbimist Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine − Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Arst arutab teiega võimalikke riske, mis on seotud Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmisega raseduse ajal. − Ärge kasutage Vildagliptin/Metformin Sandozt, kui te olete rase või toidate last rinnaga (vt ka „Vildagliptin/Metformin Sandozt ei tohi võtta“).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil tekib Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise ajal pearinglus, ärge juhtige autot ega kasutage mingeid masinaid ega mehhanisme.

3. Kuidas Vildagliptin/Metformin Sandozt võtta

Vildagliptin/Metformin Sandoze annus sõltub haiguse raskusest. Arst ütleb teile Vildagliptin/Metformin Sandoze täpse annuse.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg õhukese polümeerkattega tablett kaks korda ööpäevas.

Kui teie neerufunktsioon on halvenenud, võib arst määrata teile väiksema annuse. Kui te kasutate diabeedivastast ravimit, mida nimetatakse sulfonüüluureaks, võib teie arst samuti määrata väiksema annuse.

Teie arst võib määrata ainult selle ravimi või selle ravimi koos teatud teiste ravimitega, mis alandavad teil suhkrusisaldust veres.

Millal ja kuidas Vildagliptin/Metformin Sandozt võtta − Neelake tabletid alla tervelt koos klaasitäie veega. − Võtke üks tablett hommikul ja teine õhtul koos toiduga või vahetult pärast sööki. Vahetult pärast sööki võtmine vähendab maoärrituse tekkeriski.

Järgige arstilt saadud dieedisoovitusi. Eriti kui te olete diabeetiku kaalulangetamise dieedil, jätkake seda Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise ajal.

Kui te võtate Vildagliptin/Metformin Sandozt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju Vildagliptin/Metformin Sandoze tablette või keegi teine on võtnud teie ravimit, pöörduge kohe oma arsti või apteekri poole. Vajalik võib olla arstiabi. Võtke ravimi pakend ja käesolev infoleht endaga kaasa, kui te peate arsti juurde või haiglasse minema. Kui te unustate Vildagliptin/Metformin Sandozt võtta Kui te unustate tableti võtmata, võtke see järgmise toidukorra ajal, välja arvatud juhul, kui ei ole juba käes järgmise tableti võtmise aeg. Ärge võtke kahekordset annust (kahte tabletti korraga), kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise Jätkake selle ravimi võtmist seni, kuni teie arst seda välja kirjutab, et see saaks jätkuvalt hoida teie veresuhkru taset kontrolli all. Ärge lõpetage Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmist enne, kui teie arst seda soovitab. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua seda ravimit võtta, pidage nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või diabeediõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Te peate Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise lõpetama ja pöörduma kohe arsti poole, kui te märkate järgmisi kõrvaltoimeid: − laktatsidoos (väga harv: võib esineda kuni 1 kasutajal 10 000-st): Vildagliptin/Metformin Sandoz võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmise ja võtma kohe ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni. − angioödeem (harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st): sümptomiteks on näo-, keele- või kõriturse, neelamisraskus, hingamisraskus, järsku tekkiv lööve või nõgestõbi, mis võivad viidata reaktsioonile nimetusega „angioödeem“. − maksahaigus (hepatiit) (aeg-ajalt: võib esineda kuni 1-l inimesel 100-st): sümptomiteks on kollane nahk ja silmad, iiveldus, isutus või tumeda värvusega uriin, mis võivad viidata maksahaigusele (hepatiit). − kõhunäärmepõletik (pankreatiit) (aeg-ajalt: võib esineda kuni 1-l inimesel 100-st): sümptomiteks on tugev ja kestev kõhuvalu (mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, samuti iiveldus ja oksendamine.

Muud kõrvaltoimed Mõnedel patsientidel on Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: − sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st): kurguvalu, vesine eritis ninast, palavik, sügelev lööve, liigne higistamine, liigesevalu, pearinglus, peavalu, kontrollimatu värisemine, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõrvetised, kõhuvalu; − aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st): väsimus, nõrkus, metallimaitse suus, madal veresuhkru tase, isutus, käte, pahkluude või jalalabade turse, külmavärinad, kõhunäärmepõletik, lihasevalu; − väga harv (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): piimhappe kuhjumise (nimetatakse laktatsidoosiks) nähud, nagu uimasus või peapööritus, tugev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ebakorrapärane südametegevus või sügav kiire hingamine; naha punetus, sügelus; B12-vitamiini taseme langus (kahvatus, väsimus, psüühikahäired nagu segasus või mäluhäired).

Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud ka järgnevatest kõrvaltoimetest:

esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): lokaliseerunud naha koorumine või villid, veresoonte põletik (vaskuliit), mis võib põhjustada nahalöövet või teravaid, lamedaid, punaseid ümaraid laike naha all või verevalumeid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või diabeediõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vildagliptin/Metformin Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil pärast

„EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas

hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vildagliptin/Metformin Sandoz sisaldab

Toimeained on vildagliptiin ja metformiinvesinikkloriid.

− 50 mg/850 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile). − 50 mg/1000 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile). − Teised koostisosad on: kopovidoon (E1208), veevaba kolloidne ränioksiid (EE551), magneesiumstearaat (E470b), hüpromelloos (E464), polüdekstroos (E1200), titaandioksiid (E 171), talk (E553b), kollane raudoksiid (E 172), maltodekstriin, keskmise ahelapikkusega triglütseriidid.

Kuidas Vildagliptin/Metformin Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Vildagliptin/Metformin Sandoze 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on kollased, ovaalsed, kaldservadega, mille ühel küljel on märgistus „50” ja teisel küljel „850”. Tableti mõõdud on: pikkus 21,6 ± 0,2 mm, laius 8,6 ± 0,2 mm ja paksus 7,4 ± 0,4 mm.

Vildagliptin/Metformin Sandoze 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on tumekollased, ovaalsed, kaldservadega, mille ühel küljel on märgistus „50” ja teisel küljel „1000”. Tableti mõõdud on: pikkus 21,6 ± 0,2 mm, laius 8,6 ± 0,2 mm ja paksus 7,4 ± 0,4 mm.

Vildagliptin/Metformin Sandoz on pakendatud pappkarpi, milles on OPA/Alu/PVC- alumiiniumfooliumblistrid. Vildagliptin/Metformin Sandoz on pakendatud pappkarpi, milles on läbipaistvad PVC/PCTFE- alumiiniumfooliumblistrid.

Pakendi suurused: 10, 30, 60 ja 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture Building Block No 5 693 00 Rodopi Kreeka

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 153 51 Pallini Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg/850 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

50 mg/1000 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile).

INN. Vildagliptinum, metforminum. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

50 mg/850 mg Kollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „50” ja teisel küljel „850”. Tableti mõõdud on: pikkus 21,6 ± 0,2 mm, laius 8,6 ± 0,2 mm ja paksus 7,4 ± 0,4 mm.

50 mg/1000 mg Tumekollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „50” ja teisel küljel „1000”. Tableti mõõdud on: pikkus 22,0 ± 0,2 mm, laius 9,0 ± 0,2 mm ja paksus 8,1 ± 0,4 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel:

kellel ainult metformiinvesinikkloriidiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;
kes juba saavad vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooni eraldi tablettidena.
kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega, sh insuliin, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1 toodud olemasolevad andmed erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Vildagliptin/Metformin Sandoze annus hüperglükeemiavastases ravis tuleb määrata individuaalselt, sõltuvalt patsiendi praegusest raviskeemist, efektiivsusest ja taluvusest ning vildagliptiini annus ei tohi

ületada soovitatavat ööpäevast annust 100 mg. Ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega võib alustada kas 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg tabletitugevusega kaks korda ööpäevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul.

Patsiendid, kellel monoteraapia maksimaalse metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega tuleb alustada vildagliptiini annusega 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) koos juba võetava metformiini annusega.

Patsiendid, kes lähevad üle vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena kasutamiselt: ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega tuleb alustada vildagliptiini ja metformiini juba võetavate annustega.

Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon metformiini ja sulfonüüluureaga ei taga piisavat kontrolli: Vildagliptin/Metformin Sandoze annus peab sisaldama 50 mg vildagliptiini kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini samasuguses annuses nagu seni. Vildagliptin/Metformin Sandoze ja sulfonüüluurea kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon insuliini ja maksimaalse talutava metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli:

Vildagliptin/Metformin Sandoze annus peab sisaldama 50 mg vildagliptiini kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini samas annuses nagu seni.

Vildagliptiini ja metformiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravis koos tiasolidiindioonidega ei ole tõestatud.

Patsientide erirühmad Eakad (vanuses ≥ 65 aastat) Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni halvenemist, tuleb Vildagliptin/Metformin Sandozt kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Vildagliptin/Metformin Sandoze sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min Metformiin Vildagliptiin

60...89 Maksimaalne ööpäevane annus on Annuse kohandamine ei ole vajalik. 3000 mg. Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse vähendamist. 45...59 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. 50 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. 30...44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. <30 Metformiin on vastunäidustatud.

Maksakahjustus Vildagliptin/Metformin Sandozt ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Vildagliptin/Metformin Sandozt ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aastat). Vildagliptin/Metformin Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Vildagliptin/Metformin Sandoze võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti sümptomite esinemist (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Ükskõik mis tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos) − Diabeetiline prekooma. − Raske neerupuudulikkus (GRF < 30 ml/min) (vt lõik 4.4). − Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt:

dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk, jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).

− Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nt:

südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk.

− Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). − Äge alkoholimürgistus, alkoholism. − Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Vildagliptin/Metformin Sandoz ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel ja seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägeda halvenemise korral metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekke kahtluse korral peab patsient metformiini võtmise katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Joodi sisaldava kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Metformiini ravi tuleb katkestada enne kuvamisprotseduuri või selle ajal. Seda ei tohi alustada uuesti enne 48 tunni möödumist ning alles siis, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3).

Ettevaatusega tuleb kasutada samaaegset ravi ravimitega, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, muuta oluliselt hemodünaamikat või vähendada neerude läbivoolutust ja suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus Vildagliptin/Metformin Sandoze ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT ületab enam kui kolm korda ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised, ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni analüüside tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vildagliptin/Metformin Sandozega peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid, et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Ravi ajal Vildagliptin/Metformin Sandozega tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidega ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni testid kuni kõrvalekalde (-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega lõpetada. Patsiendid, kellel tekib kollasus või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega katkestama.

Pärast ravi lõpetamist Vildagliptin/Metformin Sandozega ja maksa funktsionaalsete testide normaliseerumist ei tohi ravi Vildagliptin/Metformin Sandozega jätkata.

Nahakahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh villid ja haavandid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, oli olemas vähene kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu on soovitatav diabeediga patsiente jälgida regulaarselt nahakahjustuste, nagu villide ja haavandite tekke suhtes.

Äge pankreatiit Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada. Kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi ravi vildagliptiiniga uuesti alustada. Patsiente, kellel on varem olnud äge pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Hüpoglükeemia Teadaolevalt põhjustavad sulfonüüluuread hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võiks kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski. Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi ei tohi uuesti alustada enne kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vildagliptin/Metformin Sandozega ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadaval olevaid andmeid.

Vildagliptiin Vildagliptiinil on väike potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiini ja suukaudsete diabeediravimitega (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat) ei ole tervetel isikutel näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Sihtrühmas ei ole seda kindlaks tehtud.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Selliste ravimite alustamisel või kasutamisel kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine. Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Vildagliptin/Metformin Sandoze annust kohandada.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib vähenda vere glükoosisisaldus. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust kohandada.

Samaaegne ravimpreparaatide kasutamine, mis halvendavad metformiini renaalses eritumises osalevate neerutorukeste transpordisüsteemide talitlust (nt orgaaniliste katioonide transportvalk 2 [organic cationic transporter-2, OCT2] / ravimainete ja toksiinide väljutusvalgu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vildagliptin/Metformin Sandoze kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada. Vildagliptin/Metformin Sandozt ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui vildagliptiini eritumist piimaga. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Vildagliptin/Metformin Sandoze imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Uuringuid Vildagliptin/Metformin Sandoze toime kohta inimese fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusalased andmed on saadud 6197-lt patsiendilt, kes kasutasid vildagliptiini/metformiini randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes. Nendest patsientidest kasutasid 3698 vildagliptiini/metformiini ning 2499 platseebot/metformiini.

Ravimiga Vildagliptin/Metformin Sandoz ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Samas on tõestatud Vildagliptin/Metformin Sandoze bioekvivalentsus koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2).

Enamik kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei nõudnud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel. Vildagliptiini kasutamist on seostatud pankreatiidi tekkeriskiga. Pärast metformiini kasutamist on teatatud laktatsidoosi tekkest, eriti kaasuva neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes vildagliptiini monoteraapia ja täiendava ravimina. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed patsientidel, kes said vildagliptiini ja metformiini (kas eraldi toimeainetena või fikseeritud kombinatsioonannuses) või kombinatsioonis teiste diabeediravimitega

Organsüsteemi klass - kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Nasofarüngiit Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt

Isutus Aeg-ajalt

B -vitamiin vähenenud imendumine ja laktatsidoos 12 Väga harv* Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Treemor Sage Metallimaitse suus Aeg-ajalt Seedetrakti häired Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Kõhupuhitus Sage Kõhukinnisus Sage Kõhuvalu, sh valu ülakõhus Sage Pankreatiit Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Hepatiit Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Liighigistamine Sage Sügelus Sage Lööve Sage Dermatiit Sage Erüteem Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Eksfoliatiivsed ja villilised nahakahjustused, sealhulgas villiline pemfigoid Naha vaskuliit Teadmata† Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Sage Müalgia Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage Väsimus Aeg-ajalt Külmavärinad Aeg-ajalt Perifeerne turse Aeg-ajalt Uuringud Ebanormaalsed maksafunktsiooni testide tulemused Aeg-ajalt * Kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said metformiini monoteraapiana ja mida ei täheldatud patsientidel, kes said vildagliptiin+metformiini fikseeritud kombinatsioonannuses. Lisateabe saamiseks vaadake metformiini ravimi omaduste kokkuvõtet.. † Vastavalt turuletulekujärgsele kogemusele. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vildagliptiin Maksakahjustus Harvadel juhtudel on vildagliptiini kasutamisel teatatud maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 korra ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%.

Need transaminaaside tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Angioödeem Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga lähedase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel esinenud angioödeemi. Suurema sagedusega on angioödeemi juhtusid esinenud vildagliptiini manustamisel koos angiotensiinkonvertaasi inhibiitoriga (AKE inhibiitor). Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis taandusid vildagliptiiniga ravi jätkamisel.

Hüpoglükeemia Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes, kus vildagliptiini (0,4%) kasutati monoteraapiana koos aktiivse võrdlusravimi või platseeboga (0,2%), täheldati hüpoglükeemia juhtusid aeg-ajalt. Tõsiseid hüpoglükeemia episoode ei kirjeldatud. Koos metformiiniga kasutamisel esines hüpoglükeemiat 1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,4%-l platseebot saanud patsientidel. Pioglitasooni lisamisel esines hüpoglükeemiat 0,6%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea lisamisel esines hüpoglükeemiat 1,2%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,6%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea ja metformiini lisamisel esines hüpoglükeemiat 5,1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes kasutasid vildagliptiini kombinatsioonis insuliiniga, oli hüpoglükeemia tekkesagedus 14% vildagliptiinirühmas ning 16% platseeborühmas.

Metformiin B -vitamiini vähenenud imendumine B -vitamiini imendumise vähenemist koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi metformiiniga. Selle etioloogiaga tuleks arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia. Maksafunktsioon Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiiniga ravi lõpetamist. Seedetrakti häired Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikel juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks väiksemaks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Seedetrakti kõrvaltoimeid võib aidata vähendada ka annuse aeglane suurendamine. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Vildagliptin/Metformin Sandoze üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Vildagliptiin Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.

Sümptomid Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg annuse kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg annuse kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes

paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Metformiin Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel, ent hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Toimemehhanism

Vildagliptin/Metformin Sandoz sisaldab kahte antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendav toimemehhanism vere glükoosisisalduse vähendamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks ravimiteks on pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluv vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Farmakodünaamilised toimed

Vildagliptiin Vildagliptiin inhibeerib DPP-4, ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise. Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. 2. tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiini annustega 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse vereglükoosi tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse vähenemine.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiiniga ravi puhul.

Metformiin Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui einejärgset plasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seetõttu ei põhjusta hüpoglükeemiat või kehakaalu tõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust vähendav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

vähendab glükoosi tootmist maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
suurendab mõõdukalt insuliinitundlikkust lihastes, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja kasutamist;
aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile, ning suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult vere glükoosisisaldust vähendavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse vereglükoosi kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
suhkurtõvega seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);
üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);
müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vildagliptiini lisamine patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbA sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus –0,7%...−1,1% vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbA vähenemise ≥ 0,7% algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini 1c kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46% ja 60%) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20%). 24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA , mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral –1,0%. Keskmist kehakaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg). Kaheaastases kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus kahe aasta jooksul: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus: 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel

metformiinile HbA vähenemine keskmiselt –0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile –0,5%, 1c keskmisest HbA -st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus –0,2 kg vs. +1,6 1c kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt väiksem (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aastat) olid mõlemas ravigrupis HbA väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks. 52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, –0,81% (keskmine HbA algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, –0,85% 1c (keskmine HbA algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI –0,11 – 1c 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul. 24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbA väärtust -1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas –1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas –1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas –1,09% võrra HbA keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA algväärtus oli ≥ 10,0%, oli alanemine suurem. 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥ 4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA taset. Keskmine platseebokohandatud HbA taseme alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli –0,76%. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel viidi läbi viieaastane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring (VERIFY), milles hinnati vildagliptiini ja metformiini varajase kombinatsioonravi (N = 998) toimet esmaselt diagnoositud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel võrreldes tavapärase esmase metformiin- monoteraapiaga, millele järgnes kombinatsioonravi vildagliptiiniga (järjestikuse ravi rühm) (N = 1003). Viie uuringuaasta jooksul täheldati varem ravimata 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kaks korda ööpäevas võetava 50 mg vildagliptiini ja metformiini kombinatsioonravil „aeg esmase ravi ebaõnnestumiseni“-tüüpi riski statistiliselt ja kliiniliselt olulist suhtelist vähenemist (HbA väärtus ≥ 7%) võrreldes metformiin-monoteraapiaga (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; 1c p < 0,001). Esmane ravi ebaõnnestus (HbA väärtus ≥ 7%) 429-l patsiendil (43,6%) kombinatsioonravi rühmas ja 614-l patsiendil (62,1%) järjestikuse ravi rühmas. 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA taset. Üldpopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% –0,72%. Alamrühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA taseme alanemine vastavalt –0,63% ja −0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogu populatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg), samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (–0,7 kg). Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 IU ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs. 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs. 29,6%).

Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (keskmine kokkupuuteaeg vildagliptiiniga 50 nädalat, võrdlusraviga 49 nädalat). Analüüs näitas, et vildagliptiin vs võrdlusravi ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Hinnatud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste (major adverse cardiovascular events, MACE), sh äge müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liittulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95% usaldusintervall 0,61...1,11)]. MACE esines 83 patsiendil 9599-st (0,86%), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20%), kes said võrdlusravi. MACE üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane M-H riski suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest, mis olid määratletud kui haiglaravi vajavad või esmased südamepuudulikkuse juhud, teatati 41 (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45%) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riski suhe 1,08 (95% usaldusintervall 0,68…1,70).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama referentsravimi (mis sisaldab vildagliptiini kombinatsioonis metformiiniga) uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vildagliptiin/metformiin

Imendumine Bioekvivalentsust on demonstreeritud vildagliptiini/metformiinvesinikkloriidi kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes.

Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust Vildagliptin/Metformin Sandozest. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus Vildagliptin/Metformin Sandozest 50 mg/1000 mg, mida näitas C vähenemine 26%, AUC vähenemine 7% ja T pikenemine (2,0...4,0 t). Järgnevalt on toodud vildagliptiin/metformiinis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused. Vildagliptiin

Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19%), võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%. Jaotumine Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (V ) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist. Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest) ning hüdrolüüsub edasi amiidiks (4% annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega

rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru mõõdetaval määral CYP 450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu max proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Patsientide omadused Sugu: tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus: tervetel eakatel isikutel (vanuses ≥ 70 aastat) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (vanus 18 kuni 40 aastat) võrreldes. Neid muutusi ei loeta aga kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus: kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A...C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30%).

Neerukahjustus: kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (C 8...66%; AUC 32...134%) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes. Etniline kuuluvus: piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale. Metformiin

Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ligikaudu 2,5 t jooksul. Absoluutne biosaadavus 500 mg metformiini tableti puhul on tervetel max inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja ebatäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei suurenenud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 4 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab ja aeglustab vähesel määral metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% vähenemist, AUC 25% vähenemist

ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. d Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning seega pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vildagliptiinis/metformiinis sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Toimeainete kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei tuvastatud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse vähenemist, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote väikest kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kehakaalu langus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas. Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg ööpäevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad, hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg ööpäevas 4- nädalase paranemisperioodi jooksul.

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kopovidoon (E1208) Veevaba kolloidne ränioksiid (EE551) Magneesiumstearaat (E470b) Hüpromelloos (E464) Polüdekstroos (E1200) Titaandioksiid (E 171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E 172) Maltodekstriin Keskmise ahelaga triglütseriidid

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg 2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vildagliptin/Metformin Sandoz on pakendatud pappkarpi, mis sisaldab OPA/alumiinium/PVC- alumiiniumfooliumblisterid. Vildagliptin/Metformin Sandoz on pakendatud pappkarpi, milles on läbipaistvast PVC/PCTFE- alumiiniumfooliumblisterid.

Pakendi suurused: 10, 30, 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti.