ATC Kood: A10BH02

Toimeaine: vildagliptiin

Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: * monoteraapiana patsientidel, kellele metformiin on vastunäidustuste või talumatuse tõttu sobimatu; * kombinatsioonis teiste suhkurtõveravimitega, kaasa arvatud insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

tablett (50mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekriga või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vildagliptin Hexal ja milleks seda kasutatakse

Vildagliptin Hexali toimeaine vildagliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse „suukaudseteks diabeediravimiteks”.

Vildagliptin Hexali kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutel. Seda kasutatakse juhul, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud veresuhkru kontrolli. See aitab vähendada veresuhkrusisaldust. Arst määrab Vildagliptin Hexali kas üksi või koos mõne teise diabeediravimiga, mida te juba võtate, kui need ei ole osutunud piisavalt efektiivseks veresuhkru kontrolli all hoidmiseks.

2. tüüpi suhkurtõbi tekib siis, kui organism ei tooda piisavalt insuliini või kui toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Haigus võib tekkida ka juhul, kui organism toodab liiga palju glükagooni.

Insuliin on aine, mis aitab vähendada veresuhkrusisaldust, eriti pärast söömist. Glükagoon on aine, mis vallandab suhkru tootmise maksas, mille tulemusena suureneb veresuhkrusisaldus. Mõlemat ainet toodab kõhunääre. Kuidas Vildagliptin Hexal toimib Vildagliptin Hexal suurendab insuliini ja vähendab glükagooni tootmist kõhunäärmes. See aitab kontrollida veresuhkrusisaldust. See ravim vähendab veresuhkrusisaldust, mis võib aidata ennetada diabeedist põhjustatud tüsistusi. Isegi kui te alustate diabeediravimi võtmist, on tähtis jätkata teile antud dieedi ja/või liikumissoovituste järgimist.

2. Mida on vaja teada enne Vildagliptin Hexali võtmist

Vildagliptin Hexali ei tohi võtta

kui olete vildagliptiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te arvate, et võite olla allergiline vildagliptiini või Vildagliptin Hexali mõne koostisosa suhtes, siis ärge seda ravimit võtke ja pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Vildagliptin Hexali võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või iõega:

kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi (st, et teie organism ei tooda insuliini) või teil on seisund, mida kutsutakse diabeetiliseks ketoatsidoosiks;
kui te võtate diabeediravimit, mida nimetatakse sulfonüüluureaks (kui te võtate seda koos Vildagliptin Hexaliga, võib teie arst pidada vajalikuks sulfonüüluurea annust vähendada, et vältida väikest veresuhkrusisaldust [hüpoglükeemia]);
kui teil on keskmine kuni raske neeruhaigus (te peate võtma Vildagliptin Hexali väiksemas annuses);
kui te saate dialüüsi;
kui teil on maksahaigus;
kui teil esineb südamepuudulikkus;
kui teil on või on olnud kõhunäärme haigus.

Kui te olete varem võtnud vildagliptiini, aga olete pidanud võtmise lõpetama maksahaiguse tõttu, ei tohi te seda ravimit võtta.

Diabeetilised nahakahjustused on diabeedi sagedased komplikatsioonid. Soovitav on järgida arsti või õe nõuandeid, kuidas oma naha ja jalgade eest hoolt kanda. Erilist tähelepanu tuleks pöörata Vildagliptin Hexali kasutamise ajal tekkivatele villidele või haavanditele. Villide või haavandite tekkimisel peate pöörduma kohe oma arsti poole. Maksafunktsiooni analüüs tehakse enne Vildagliptin Hexaliga ravi alustamist, esimesel aastal kolmekuuliste intervallidega ning seejärel perioodiliselt. See on vajalik, et avastada maksaensüümide aktiivsuse tõus nii varakult kui võimalik.

Lapsed ja noorukid Vildagliptin Hexali ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Vildagliptin Hexal Rääkige alati oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teie arst võib Vildagliptin Hexali annust muuta kui tarvitate teisi ravimeid, nagu:

tiasiidid või teised diureetikumid (mida kutsutakse ka vett väljutavateks ravimiteks);
kortikosteroidid (tavaliselt kasutatakse põletike raviks);
kilpnäärme ravimid;
teatud närvisüsteemi mõjutavad ravimid.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või toidate last rinnaga või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Vildagliptin Hexali ei tohi kasutada raseduse ajal. Ei ole teada kas Vildagliptin Hexal eritub rinnapiima. Vildagliptin Hexali ei tohi võtta, kui toidate last rinnaga või planeerite last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil tekib Vildagliptin Hexali võtmise ajal pearinglus, ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

Vildagliptin Hexal sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud tüüpi suhkruid, pidage enne ravimi tarvitamist nõu oma arstiga.

Vildagliptin Hexal sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

3. Kuidas Vildagliptin Hexali võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ja millal ravimit võtta Vildagliptin Hexali annus sõltub haiguse raskusest. Arst ütleb teile täpselt, kui palju Vildagliptin Hexali tablette võtta. Maksimaalne ööpäevane annus on 100 mg.

Vildagliptin Hexali tavaline annus on kas:

50 mg ööpäevas ühe annusena hommikul, kui võtate Vildagliptin Hexali samaaegselt koos teise ravimiga, nn sulfonüüluureaga;

100 mg ööpäevas, 50 mg hommikul ja 50 mg õhtul, kui võtate Vildagliptin Hexali üksinda, samaaegselt koos teise ravimiga, mida kutsutakse metformiiniks või glitasooniks, kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga või koos insuliiniga;

50 mg hommikul, kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi.

Kuidas Vildagliptin Hexali võtta Neelake tabletid alla tervelt koos veega.

Kui kaua Vildagliptin Hexali võtta Võtke Vildagliptin Hexali iga päev senikaua, kui arst on määranud. See ravi võib olla pikaajaline. Arst jälgib regulaarselt teie seisundit kontrollimaks, kas ravi avaldab soovitud toimet.

Kui te võtate Vildagliptin Hexali rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju Vildagliptin Hexali tablette või keegi teine on võtnud teie ravimit, pöörduge kohe oma arsti poole. Vajalikuks võib osutuda arstiabi. Võtke ravimi pakend endaga arsti juurde või haiglasse kaasa.

Kui te unustate Vildagliptin Hexali võtta Kui te unustate ravimi annuse võtmata, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal. Kui kätte on jõudmas juba järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Vildagliptin Hexali võtmise Ärge lõpetage Vildagliptin Hexali võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua seda ravimit võtta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõne sümptomi korral on vajalik kohene arstiabi Te peate Vildagliptin Hexali võtmise lõpetama ja pöörduma koheselt arsti poole, kui teil esineb ükskõik milline järgmistest sümptomitest:

Angioödeem (harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st): sümptomiteks on tursunud nägu, keel või kurk, neelamisraskused, hingamisraskused, järsku tekkiv nahalööve või sügelus, mis võivad viidata „angioödeemi“ tekkele.
Maksahaigus (hepatiit) (esinemissagedus teadmata): sümptomiteks on kollane nahk ja silmad, iiveldus, isutus või tumenenud värvusega uriin, mis võivad viidata maksahaigusele (hepatiit).
Kõhunäärmepõletik (pankreatiit) (harv: võib esineda kuni 1-l inimesel 1000-st): sümptomiteks on tugev ja kestev kõhuvalu (mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, samuti iiveldus ja oksendamine.

Muud kõrvaltoimed Mõnel patsiendil on Vildagliptin Hexali võtmisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed:

Väga sage (võib esineda enam kui 1-l inimesel 10-st): kurguvalu, vesine eritis ninast, palavik;

Sage (võib esineda kuni 1-l inimesel 10-st): sügelev lööve, värisemine, peavalu, pearinglus, lihasevalu, liigesevalu, kõhukinnisus, käte, pahkluupiirkonna või jalalabade turse (ödeem), liigne higistamine, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõrvetised, iiveldus, hägune nägemine;
Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1-l inimesel 100-st): kehakaalu tõus, kümavärinad, nõrkus, seksuaalhäired, madal vere glükoosisisaldus, kõhupuhitus;
Harv (võib esineda kuni 1-l inimesel 1000-st): kõhunäärmepõletik.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud järgnevaid kõrvaltoimeid:

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): lokaliseerunud naha koorumine või villid, veresoonte põletik (vaskuliit), mis võib põhjustada nahalöövet või terava kontuuriga lamedaid, punaseid ümaraid laike naha all või verevalumeid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vildagliptin Hexali säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vildagliptin Hexal sisaldab

Toimeaine on vildagliptiin. Üks tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini.
Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, laktoos (vt lõik 2), magneesiumstearaat.

Kuidas Vildagliptin Hexal välja näeb ja pakendi sisu Vildagliptin Hexal 50 mg on valged kuni helekollased ümmargused, lameda pinna ja kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „50”. Tableti läbimõõt on 8,1 mm ja paksus on 3,2 mm.

Alumiinium/Alumiinium (PA/Alu/PVC//Alu) blistrid pakendites, mis sisaldavad 28, 30, 56 või 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture Building Block No 5 693 00 Rodopi

Kreeka

Pharmathen S.A: Dervenakion 6 153 51 Pallini, Attiki Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vildagliptin Hexal 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini.

INN. Vildagliptinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 43,84 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valge kuni helekollane, ümmargune, lameda pinna ja kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „50”. Tableti läbimõõt 8,1 mm ja paksus 3,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

monoteraapiana patsientidel, kellele metformiin on vastunäidustuste või talumatuse tõttu sobimatu;
kombinatsioonis teiste suhkurtõveravimitega, kaasa arvatud insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid eri kombinatsioonravide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud Kui vildagliptiini kasutatakse monoteraapiana, kombinatsioonis metformiiniga, kombinatsioonis tiasolidiindiooniga, kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga või kombinatsioonis insuliiniga (metformiiniga või ilma) on vildagliptiini soovitatav ööpäevane annus 100 mg, mida manustatakse ühe 50 mg annusena hommikul ja ühe 50 mg annusena õhtul.

Kui vildagliptiini kasutatakse kaksikravina kombinatsioonis sulfonüüluureaga, on soovitatav vildagliptiini annus 50 mg üks kord ööpäevas hommikul. Nendel patsientidel ei olnud vildagliptiini 100 mg annus efektiivsem annusest 50 mg üks kord ööpäevas.

Sulfonüüluureaga kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Üle 100 mg annuste kasutamine ei ole soovitatav.

Kui Vildagliptin Hexali annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Vildagliptiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikteraapias koos metformiini ja tiasolidiindiooniga ei ole kindlaks tehtud.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Eakad (vanuses ≥ 65 aastat) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 50 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on Vildagliptin Hexali soovitatav annus 50 mg üks kord ööpäevas (vt ka lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Vildagliptin Hexali ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Vildagliptin Hexali ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (< 18 aastat). Vildagliptin Hexali ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (< 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt ka lõik 5.1).

Manustamisviis

Suukaudne. Vildagliptin Hexali võib manustada koos toiduga või ilma (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Vildagliptin Hexal ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel. Vildagliptin Hexali ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Neerukahjustus Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravikogemus on piiratud. Seetõttu tuleb Vildagliptin Hexali nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt ka lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Vildagliptin Hexali ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (ULN) (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on pärast ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vildagliptin Hexaliga peab tegema maksafunktsiooni testid, et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Vildagliptin Hexaliga ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidena ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse

suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni analüüse kuni kõrvalekalde(-kallete) normaliseerumiseni. Kui ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine püsib kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav ravi Vildagliptin Hexaliga lõpetada.

Patsiendid, kellel tekivad kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad ravi Vildagliptin Hexaliga katkestama.

Pärast Vildagliptin Hexaliga ravi katkestamist ja maksafunktsiooni analüüside normaliseerumist ei tohi ravi Vildagliptin Hexaliga jätkata.

Südamepuudulikkus Vildagliptiini kliinilises uuringus NYHA (New York Heart Association) I...III funktsionaalse klassi patsientidel ei ilmnenud vildagliptiini ravi seost vasaku vatsakese funktsiooni muutusega ega eelneva südame paispuudulikkuse halvenemisega võrreldes platseeboga. Kliiniline kogemus NYHA III funktsionaalse klassi patsientidega, keda ravitakse vildagliptiiniga, on endiselt piiratud ja nende kohta ei saa järeldusi teha (vt lõik 5.1).

Puudub vildagliptiini kasutamise kogemus kliinilistes uuringutes NYHA IV funktsionaalse klassi patsientidel ning seetõttu ei soovitata seda nimetatud patsientidel kasutada.

Nahakahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on teatatud uuringutes osalenud ahvide jäsemetel esinenud nahakahjustustest, sh villide teke ja haavandumine (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, oli olemas vähene kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu on soovitatav diabeediga patsiente jälgida regulaarselt nahakahjustuste suhtes, nagu villide teke või haavandumine.

Äge pankreatiit Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada. Kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi vildagliptiiniga ravi uuesti alustada. Patsiente, kellel on varem olnud äge pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega. Hüpoglükeemia Sulfonüüluuread põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vildagliptiinil on väike tõenäosus koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Kombinatsioon pioglitasooni, metformiini ja gliburiidiga

Nende suukaudsete diabeediravimitega läbi viidud uuringute tulemused ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Digoksiin (P-glükoproteiini substraat), varfariin (CYP2C9 substraat) Tervete isikutega läbi viidud kliinilised uuringud ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Sihtrühmas ei ole see aga kindlaks tehtud.

Kombinatsioon amlodipiini, ramipriili, valsartaani või simvastatiiniga Ravimite koostoimete uuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vildagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Kuna puuduvad inimestelt saadud andmed, ei tohi Vildagliptin Hexali raseduse ajal kasutada.

Imetamine Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsed näitasid, et vildagliptiin eritub loomade piima. Vildagliptin Hexali ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Uuringuid vildagliptiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel tekib kõrvaltoimena pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusandmed saadi kokku 5451-lt patsiendilt, kes said vähemalt 12-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringutes vildagliptiini ööpäevases annuses 100 mg (50 mg kaks korda ööpäevas). Nendest patsientidest 4622 patsienti said vildagliptiini monoteraapiana ja 829 patsienti said platseebot.

Enamik nendes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei nõudnud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel. Hüpoglükeemia esinemisest on teatatud patsientidel, kes said vildagliptiini koos sulfonüüluurea ja insuliiniga. Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevalt on loetletud iga manustamisviisi kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimeuuringutes vildagliptiini

monoteraapiana ja täiendava ravina. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed patsientidel, kes said vildagliptiini monoteraapiana või täiendava ravina

Organsüsteemi klass - kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Treemor Sage Silma kahjustused

Hägune nägemine Sage Seedetrakti häired Kõhukinnisus Sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu, sealhulgas ülakõhus Sage Oksendamine Sage Kõhupuhitus Aeg-ajalt Pankreatiit Harv

Maksa ja sapiteede häired Hepatiit Teadmata * Naha ja nahaaluskoe kahjustused Liighigistamine Sage Lööve Sage Sügelus Sage Dermatiit Sage Urtikaaria Aeg-ajalt Eksfoliatiivsed ja villilised nahakahjustused, sealhulgas villiline pemfigoid Naha vaskuliit Teadmata * Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Sage Müalgia Sage Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektiilne düsfunktsioon Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage Perifeerne turse Sage Väsimus Aeg-ajalt

Külmavärinad Aeg-ajalt Uuringud

Organsüsteemi klass - kõrvaltoimed Esinemissagedus Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Aeg-ajalt Kehakaalu tõus Aeg-ajalt * Täheldatud turuletulekujärgse kogemuse käigus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksakahjustus Harvadel juhtudel on teatatud maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni analüüside tulemused olid pärast ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 korda ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja kõigi võrdlusravimite puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Angioödeem Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga lähedase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel esinenud angioödeemi. Suurema sagedusega on angioödeemi juhtusid esinenud vildagliptiini manustamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (AKE inhibiitor). Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis lahenesid vildagliptiiniga ravi jätkamisel. Hüpoglükeemia Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes, kus vildagliptiini (0,4%) kasutati monoteraapiana koos aktiivse võrdlusravimi või platseeboga (0,2%), täheldati hüpoglükeemia juhtusid aeg-ajalt. Tõsiseid hüpoglükeemia episoode ei kirjeldatud. Koos metformiiniga kasutamisel esines hüpoglükeemiat 1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,4%-l platseebot saanud patsientidel. Pioglitasooni lisamisel esines hüpoglükeemiat 0,6%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea lisamisel esines hüpoglükeemiat 1,2%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,6%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea ja metformiini lisamisel esines hüpoglükeemiat 5,1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes kasutasid vildagliptiini kombinatsioonis insuliiniga, oli hüpoglükeemia tekkesagedus 14% vildagliptiinirühmas ning 16% platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.

Sümptomid Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse taluvuse uuringust 10 päeva vältel Vildagliptin Hexali saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Üleannustamise korral on soovitatav toetav ravi. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel. Samas on hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) eemaldatav hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH02.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne DPP-4 inhibiitor.

Toimemehhanism Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mis viib inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) endogeense sisalduse suurenemiseni tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Farmakodünaamilised toimed Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. Vildagliptiiniga ravi 50...100 mg ööpäevas 2. tüüpi diabeediga patsientidel parandas märgatavalt beetarakkude funktsiooni näitajaid, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini/insuliini suhe ja beetarakkude vastus tihti valimisse võetud toidutaluvuse testile. Mittediabeetikutel (normaalse vere glükoosisisaldusega isikud) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse vähenemine.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiini ravi puhul. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rohkem kui 2-aastase kestusega topeltpimedas platseebo- või aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus osales enam kui 15000 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti. Nendes uuringutes manustati vildagliptiini enam kui 9000 patsiendile ööpäevases annuses 50 mg üks kord ööpäevas, 50 mg kaks korda ööpäevas või 100 mg üks kord ööpäevas. Enam kui 5000 meespatsienti ja enam kui 4000 naispatsienti said vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas või 100 mg ööpäevas. Enam kui 1900 vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas või 100 mg ööpäevas saanud patsienti olid vanuses ≥ 65 aastat. Nendes uuringutes manustati vildagliptiini monoteraapiana varem ravi mittesaanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele või kombinatsioonravina patsientidele, kellel ei saavutatud teiste diabeediravimitega vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Üldiselt paranes vildagliptiini toimel glükeemiline kontroll, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea ja tiasolidiindiooniga, mida näitas HbA kliiniliselt oluline vähenemine algväärtusest uuringu lõppedes (vt tabel 2). Kliinilistes uuringutes oli vildagliptiini toimel HbA vähenemise ulatus suurem patsientidel, kelle HbA algväärtus oli suurem. 1c

52-nädalases topeltpimedas kontrolliga uuringus vähenes vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) toimel HbA algväärtus –1% võrreldes –1,6% vähenemisega metformiini (2 g ööpäevas) kasutamisel 1c ilma statistilist samaväärsust saavutamata. Vildagliptiiniga ravitud patsientidel oli oluliselt väiksem seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus kui metformiiniga ravitud patsientidel. 24-nädalases topeltpimedas kontrolliga uuringus oli vildagliptiin (50 mg kaks korda ööpäevas) võrreldav rosiglitasooniga (8 mg üks kord ööpäevas). HbA keskmine vähenemine oli –1,20% vildagliptiini ja –1,48% rosiglitasooni puhul patsientidel, kelle keskmine HbA algväärtus oli 8,7%. Rosiglitasooni saanud patsientidel suurenes keskmine kehakaal (+1,6 kg), samal ajal kui vildagliptiini saanud patsientidel ei esinenud kehakaalu suurenemist (–0,3 kg). Perifeerse ödeemi sagedus oli vildagliptiini saanud patsientide hulgas väiksem, kui rosiglitasooni saanud patsientide hulgas (vastavalt 2,1% ja 4,1%). Kaks aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (kuni 320 mg ööpäevas). Teise aasta lõpuks oli HbA vähenemine keskmiselt –0,5% vildagliptiini korral ning –0,6% gliklasiidi korral, keskmisest HBA -st algväärtusega 8,6%. Statistilist samaväärsust ei saavutatud. Vildagliptiiniga kaasnes vähem hüpoglükeemilisi episoode (0,7%) kui gliklasiidiga (1,7%). 24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA , mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt –0,9% ning pioglitasooni korral –1,0%. Keskmist kehakaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg). 2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus 2. aastal: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus: 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA vähenemine keskmiselt –0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile –0,5%, keskmisest 1c HbA -st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus –0,2 kg vs. +1,6 kg 1c glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt väiksem (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aastat) olid mõlemas ravigrupis HbA väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks. 52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, –0,81% (keskmine HbA algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, –0,85% 1c (keskmine HbA algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI –0,11 – 1c 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg, võrreldes +1,4 kg kehakaalu tõusuga gliklasiidi puhul. 24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni kaks korda ööpäevas või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas vähendas HbA väärtust –1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas –1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas –1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas –1,09% võrra HbA keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA algväärtus oli ≥10,0%, oli alanemine suurem. 24-nädalane, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi hindamaks vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas raviefekti võrrelduna platseeboga 515 2. tüüpi diabeediga patsiendil, kellel oli mõõdukas (N = 294) või raske neerukahjustus (N = 221). 68,8% ja

80,5% vastavalt mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidest said insuliini ravi (keskmine ööpäevane annus vastavalt 56 ja 51,6 ühikut). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähendas vildagliptiin märkimisväärselt HbA väärtust võrreldes platseeboga (erinevus –0,53%) keskmisest algväärtusest 7,9%. Raske neerukahjustusega patsientidel vähendas vildagliptiin märkimisväärselt HbA väärtust võrreldes platseeboga (erinevus –0,56%) keskmisest algväärtusest 7,7%. 1c 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga vähendas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA sisaldust. Keskmine platseebokohandatud HbA sisalduse vähendamine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli – 0,76%. 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga vähendas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA sisaldust. Kogupopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% –0,72%. Alamrühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA sisalduse vähenemine vastavalt –0,63% ja –0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogupopulatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg), samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (–0,7 kg). Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 RÜ ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA sisalduse vähenemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs. 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs. 29,6%). 52–nädalane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring viidi läbi hindamaks vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas toimet vasaku vatsakese väljutusfraktsioonile 2. tüüpi diabeedi ja südame paispuudulikkusega patsientidel (NYHA I...III funktsionaalne klass) (N = 128) võrreldes platseeboga (N = 126). Vildagliptiini ei seostatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni muutusega ega eelneva südame paispuudulikkuse halvenemisega. Hinnatud kardiovaskulaarsed toimed olid üldiselt tasakaalus. Võrreldes platseeboga esines vildagliptiini rühmas NYHA III funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel enam kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Samas esines rühmade vahel erinevus kardiovaskulaarse riski algtasemes, soosides platseeborühma, ning ka kardiovaskulaarsete sündmuste väike arv ei luba teha kindlaid järeldusi. Vildagliptiin vähendas 16. nädalal oluliselt HbA sisaldust võrreldes platseeboga (erinevus 0,6%) keskmisest algväärtusest 7,8%. NYHA III funktsionaalses klassis oli HbA sisalduse vähenemine võrreldes platseeboga väiksem (erinevus 0,3%), kuigi järelduse tegemiseks oli see patsientide rühm liiga väike (N = 44). Hüpoglükeemia esinemissagedus üldpopulatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmas vastavalt 4,7% ja 5,6%. Viieaastane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring (VERIFY) viidi läbi 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel hindamaks vildagliptiini ja metformiini varajase kombinatsioonravi (N=998) toimet võrreldes konventsionaalse esmase metformiini monoteraapiaga, millele järgneb kombinatsioonravi vildagliptiiniga (tsüklilise ravi rühm) (N=1003) esmase diagnoosiga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Kaks korda ööpäevas võetava 50 mg vildagliptiini ja metformiini kombinatsioonravil täheldati „aeg esmase ravi ebaõnnestumiseni“-tüübi riski statistilist ja kliiniliselt olulist suhtelist vähenemist (HbA1c väärtus ≥7%) võrreldes metformiini monoraviga ravi varem mittesaanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel viie uuringuaasta jooksul (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Esmane ravi ebaõnnestus (HbA1c väärtus ≥7%) 429-l (43,6%) patsiendil kombinatsioonravi rühmas ja 614-l patsiendil (62,1%) tsüklilise ravi rühmas.

Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonteraapia kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (keskmine ekspositsioon vildagliptiini puhul 50 nädalat ja võrdlusravimi puhul 49 nädalat). Analüüs näitas, et vildagliptiin vs. võrdlusravi ei suurenda kardiovaskulaarset riski. Olulise kardiovaskulaarse sündmuse (sh äge müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne surm) liittulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga (Mantel-Haenszeli riski suhe (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61...1,11)). Olulisest kardiovaskulaarsest sündmusest teatati vildagliptiini rühmas 83 patsiendil 9599-st (0,86%) ja võrdlusrühmas 85 patsiendil 7102-st (1,20%). Olulise kardiovaskulaarse sündmuse üksikute komponentide hindamine ei näidanud suuremat riski (sarnane M-H RR-iga). Kinnitatud südamepuudulikkuse (SP) juhte, mis defineeriti kui hospitaliseerimist vajav SP või esmane SP, teatati 41-l (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ja 32-l (0,45%) võrdlusrühma patsiendil, M-H RR-iga 1,08 (95% CI 0,68...1,70).

Tabel 2 Vildagliptiini põhilised efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes ja täiendava kombinatsioonravi uuringutes (esmase efektiivsuse ITT populatsioon)

Monoteraapia Keskmine HbA keskmine HbA platseebo järgi platseebokontrolliga uuringud HbA muutus korrigeeritud keskmine Uuring 2301: vildagliptiin 50 mg 8,6 –0,8 –0,5* (–0,8, –0,1) kaks korda ööpäevas (N = 90) Uuring 2384: vildagliptiin 50 mg 8,4 –0,7 –0,7* (–1,1, –0,4) kaks korda ööpäevas (N = 79) Täiendava/kombinatsioonravi uuringud Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,4 –0,9 –1,1* (–1,4, –0,8) ööpäevas + metformiin (N = 143) Vildagliptiin 50 mg ööpäevas + 8,5 –0,6 –0,6* (–0,9, –0,4) glimepiriid (N = 132) Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,7 –1,0 –0,7* (–0,9, –0,4) ööpäevas + pioglitasoon (N = 136) Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,8 –1,0 –0,8* (–1,0, –0,5) ööpäevas + glimepiriid (N = 152) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiini sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alamrühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19%). Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu Vildagliptin Hexali võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%. Jaotumine

Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (V ) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist. Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest), millele järgnevad glükuroniid (BQS867) ja amiidi hüdrolüüsi saadused (4% annusest). In vitro andmed inimese neeru mikrosoomide põhjal näitavad, et neer võib olla üks suurimaid organeid, mis aitab kaasa vildagliptiini hüdrolüüsile selle põhiliseks inaktiivseks metaboliidiks – LAY151. In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru CYP 450 ensüümide kaudu olulisel määral. Sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu max proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Patsientide erirühmad

Sugu Tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt. Eakad Tervetel eakatel isikutel (vanuses ≥ 70 aastat) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (vanuses 18 kuni 40 aastat) võrreldes. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju vildagliptiini farmakokineetikale uuriti kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 6 [kerge] kuni 12 [raske]) võrreldes tervete isikutega. Pärast ühekordse annuse manustamist kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidele vildagliptiini ekspositsioon vähenes (vastavalt 20% ja 8%), samal ajal kui raske maksakahjustusega patsientidel vildagliptiini ekspositsioon suurenes 22%. Vildagliptiini ekspositsiooni maksimaalne muutus (suurenemine või vähenemine) on ligikaudu 30%, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Puudus korrelatsioon maksahaiguse raskuse ja vildagliptiini ekspositsiooni muutuste vahel.

Neerukahjustus Vildagliptiini väikese raviannuse (50 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetika hindamiseks erineva raskusastmega kroonilise neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega viidi läbi mitmeannuseline, avatud uuring. Kroonilist neerukahjustust hinnati

kreatiniini kliirensi alusel (kerge: 50 kuni < 80 ml/min, mõõdukas: 30 kuni < 50 ml/min ja raske: < 30 ml/min). Vildagliptiini AUC suurenes keskmiselt 1,4, 1,7 ja 2 korda vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel, võrreldes normaalsete tervete isikutega. Metaboliitide LAY151 ja BQS867 AUC suurenes keskmiselt 1,5, 3 ja 7 korda vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel. Vähesed andmed lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta viitavad, et vildagliptiini mõju on sarnane, nagu raske neerukahjustusega patsientidel. LAY151 kontsentratsioonid olid ligikaudu 2...3 korda suuremad kui raske neerukahjustusega patsientidel.

Vildagliptiini eritumine hemodialüüsi teel oli limiteeritud (3%-l 3...4-tunnine hemodialüüs alates 4 tundi pärast manustamist).

Etniline kuuluvus Piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse vähenemist, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Rottidel täheldati lainjate roiete suuremat esinemissagedust seoses emaslooma kehakaalu langusega, kui toimeta annus oli 75 mg/kg (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote väikest kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid ajutine kehakaalu langus ja vähenenud motoorne aktiivsus F põlvkonnas. Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (käed, jalad, kõrvad ja saba). Annuse 5 mg/kg ööpäevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC

ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg ööpäevas 4- nädalase paranemisperioodi jooksul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Veevaba laktoos Magneesiumstearaat

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused