RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vijoice 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vijoice 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Vijoice 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Vijoice 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollane ümmargune kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „C7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne läbimõõt: 7 mm.

Vijoice 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumekollane piklik kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „Y7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 13 mm × 6 mm.

Vijoice 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollane piklik kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „CL7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 16 mm × 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vijoice on näidustatud PIK3CA-ga seotud liigkasvuspektri raskete või eluohtlike sümptomite raviks täiskasvanutel ja vähemalt 2-aastastel lastel, kes vajavad süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vijoice'iga peab alustama PIK3CA-ga seotud liigkasvuspektri (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanud patsientidel on 250 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb katkestada, kui raviarsti hinnangul on tekkinud haiguse progresseerumine, PROS-i sümptomite süvenemine või vastuvõetamatu toksilisus.

Lapsed (2-…< 18-aastased) Soovitatav algannus on lastel 50 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb katkestada, kui raviarsti hinnangul on tekkinud haiguse progresseerumine, PROS-i sümptomite süvenemine või vastuvõetamatu toksilisus.

Vähemalt 6-aastastel lastel tuleb kaaluda annuse suurendamist 125 mg-ni üks kord ööpäevas, et saavutada optimaalne ravivastus (kliiniline/radioloogiline) pärast 24-nädalast ravi annusega 50 mg üks kord ööpäevas. Kui laps saab 18-aastaseks, tuleb kaaluda annuse järkjärgulist suurendamist kuni 250 mg-ni. Soovitatavad annuse suurendamised vanuserühmade kaupa on loetletud tabelis 1.

Tabel 1 Soovitatavad annused lastele (2-…< 18-aastased)

Patsiendi vanus (aastates) Algannus Annuse suurendamine 2…< 6 50 mg üks kord ööpäevas Ei kohaldata 6…< 18 50 mg üks kord ööpäevas 125 mg üks kord ööpäevas

Vahelejäänud annus Kui annus unustatakse võtta, võib selle võtta kohe pärast sööki 9 tunni jooksul pärast tavalist manustamisaega. Kui möödunud on üle 9 tunni, tuleb jätta selle päeva annus võtmata. Järgmisel päeval tuleb annus võtta tavalisel ajal.

Oksendamine Kui patsient oksendab pärast annuse võtmist, ei tohi ta sel päeval lisaannust võtta, vaid peab jätkama tavapärast annustamisskeemi järgmisel päeval tavalisel ajal.

Annuse muutmine Raskete või talumatute kõrvaltoimete korral võib olla vaja Vijoice'i annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada ja/või lõpetada.

Vijoice'i annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete korral täiskasvanutel ja lastel on loetletud tabelis 2. Tabel 2 Vijoice'i annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete korral täiskasvanutel ja lastel

Tegevus Vijoice'i annus enne annuse Vähendatud Vijoice'i annus Täiskasvanud patsiendid Esimene annuse vähendamine 250 mg üks kord ööpäevas 125 mg üks kord ööpäevas Teine annuse vähendamine 125 mg üks kord ööpäevas 50 mg üks kord ööpäevas Lapsed Annuse vähendamine 125 mg üks kord ööpäevas 50 mg üks kord ööpäevas

Vijoice'i kasutamine tuleb lõpetada täiskasvanutel või lastel, kes ei talu ööpäevast annust 50 mg.

Tabelites 3…6 on kokku võetud soovitused Vijoice'i annuse vähendamise, ravi katkestamise või lõpetamise kohta spetsiifiliste kõrvaltoimete korral. Tegevuskava iga patsiendi puhul lähtub raviarsti kliinilisest otsusest, mis vajadusel hõlmab laboratoorsete väärtuste kinnitamist ning põhineb individuaalsel kasu ja riski suhte hinnangul.

Hüperglükeemia Hüperglükeemia ravikogemusega arsti konsultatsiooni tuleb kaaluda ja soovitada patsientidele, kellel on diabeedieelne seisund või paastuglükoosi väärtus (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl või 13,9 mmol/l, kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 või vanus ≥ 75 aastat.

Diabeedipatsientide puhul tuleb alati kaaluda konsulteerimist diabeedispetsialisti või hüperglükeemia ravikogemusega arstiga.

Tabel 3 Annuse muutmine ja tegevuskava hüperglükeemia korral

FG väärtus1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel Annuse muutmise otsus tuleb langetada ainult paastuglükoosi (plasma/vere) väärtuse põhjal. 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. > ULN*…160 mg/dl Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi.2 või > ULN…8,9 mmol/l 2. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. > 160…250 mg/dl või Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi.2 > 8,9…13,9 mmol/l Täiskasvanud patsiendid

3. raskusaste Katkestada ravi Vijoice'iga. > 250…500 mg/dl või Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi2 ning kaaluda olenevalt > 13,9…27,8 mmol/l kliinilisest näidustusest täiendavate diabeediravimite, näiteks insuliini3 4. raskusaste Katkestada ravi Vijoice'iga. > 500 mg/dl või Alustada või tõhustada sobivat diabeediravi2,3 (manustada intravenoosset > 27,8 mmol/l vedelikravi ja kaaluda muud sobivat ravi [nt elektrolüütide tasakaalu *ULN: normi ülempiir (upper limit of normal) 1 Paastuglükoosi (FG) sisaldus näitab hüperglükeemia raskusastet CTCAE versiooni 4.03 CTCAE järgi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid. 2 Alustada ravi sobivate diabeedivastaste ravimitega, nagu metformiin ≥ 10-aastastel patsientidel või SGLT2 inhibiitorid või insuliini vabanemise stimulaatorid (nt tiasolidiindioonid või dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid) täiskasvanud patsientidel ning üle vaadata vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes sisalduvad annustamis- ja annuse tiitrimissoovitused koos kohalike diabeediravi juhistega. 3 Nagu eriloaga kasutamise programmis soovitatud, võib insuliini kasutada 1…2 päeva jooksul kuni hüperglükeemia taandumiseni. Samas ei pruugi see olla vajalik enamiku alpelisiibist tingitud hüperglükeemia juhtude puhul, arvestades alpelisiibi lühikest poolväärtusaega ning eeldust, et veresuhkrusisaldus normaliseerub pärast Vijoice'iga ravi katkestamist. Lööve Vijoice'iga ravi alustamise ajal võib kaaluda suukaudsete antihistamiinide profülaktilist manustamist. Lisaks on antihistamiinide manustamine soovitatav lööbe sümptomite raviks.

Esimeste lööbenähtude ilmnemisel tuleb alustada toopilist kortikosteroidravi ning mõõduka kuni raske lööbe korral kaaluda süsteemsete kortikosteroidide kasutamist. Lööbe raskusastme põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 4. Kui diagnoosiks on raske nahareaktsioon, tuleb Vijoice'i kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik 4.4).

Tabel 4 Annuse muutmine ja tegevuskava lööbe korral

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel2 Kõik raskusastmed Alati tuleb kaaluda konsulteerimist dermatoloogiga. 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad < 10% Alustada toopilist kortikosteroidravi. kehapinnast (BSA-st*)) Kaaluda suukaudse antihistamiinravi lisamist sümptomite 2. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad Alustada või tõhustada toopilist kortikosteroidravi ja 10…30% BSA-st) suukaudset antihistamiinravi. 3. raskusaste (nt ravile allumatu Katkestada ravi Vijoice'iga ja tõhustada toopilist/süsteemset raskekujuline lööve) kortikosteroidravi ning suukaudset antihistamiinravi. (ägedad nahanähud haaravad > 30% Täiskasvanud patsiendid BSA-st) • Kui lööve on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, 4. raskusaste (nt rasked bulloossed, Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga. villilised või eksfoliatiivsed nahahaigused) (ulatuslik superinfektsioon, mis haarab mis tahes protsendi BSA-st ja mille puhul on näidustatud intravenoosne antibiootikumravi; eluohtlikud tagajärjed) *BSA (body surface area): kehapindala. 1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 Enne lööbe tekkimist manustatud antihistamiinid võivad vähendada lööbe esinemissagedust ja raskust. Kõhulahtisus või koliit Laste puhul tuleb kaaluda konsultatsiooni seedetrakti haiguste ravis kogenud arstiga.

Tabel 5 Annuse muutmine ja tegevuskava kõhulahtisuse või koliidi korral

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida 2. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla 3. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla

4. raskusaste Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga.3

1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 2. ja 3. raskusastmega koliidi korral kaaluda täiendavat ravi, näiteks steroide. 3 3. ja 4. raskusastmega kõhulahtisuse korral tuleb kasutada standardravi, sh jälgida elektrolüütide sisaldust, manustada oksendamise ja kõhulahtisuse vastaseid ravimeid ja/või vedelikravi ja elektrolüütide preparaate kliinilise näidustuse järgi.

Muud kõrvaltoimed

Tabel 6 Annuse muutmine ja tegevuskava muude kõrvaltoimete korral (välja arvatud hüperglükeemia, lööve ja kõhulahtisus või koliit)

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel 1. või Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida

2. raskusaste kliinilise vajaduse järgi.2,3,4,5

3. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Täiskasvanud patsiendid2,3

• Kui seisund on paranenud 1. raskusastmeni või alla selle, alustada uuesti Lapsed4, 5 Kui seisund on paranenud 1. raskusastmeni või alla selle, alustada Vijoice'i Korduva 3. raskusastme või raskema kõrvaltoime korral kaaluda Vijoice'iga Kaaluda konsultatsiooni kvalifitseeritud arstiga, kellel on spetsiifilised

4. raskusaste Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga. 1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 2. raskusastme üldbilirubiini suurenemise korral katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Taastumisel ≤ 14 päeva jooksul taasalustada manustamist samas annuses. Taastumisel, mis kestab üle 14 päeva, taasalustada Vijoice'i manustamist ühe astme võrra väiksemas annuses. 3 2. ja 3. raskusastme pankreatiidi korral täiskasvanud patsientidel katkestada Vijoice'i manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, ja taasalustada ravi ühe astme võrra väiksema annusega. Lubatud on ainult üks annuse vähendamine. Kui kõrvaltoime kordub, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. 4 2. raskusastme üldbilirubiini suurenemise korral katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Taastumisel ≤ 14 päeva jooksul taasalustada manustamist samas annuses. Taastumisel > 14 päeva jooksul taasalustada Vijoice'i manustamist annuses 50 mg (patsientidel, kes saavad 125 mg või 50 mg annuseid) 5 2. ja 3. raskusastme pankreatiidi korral lastel katkestada Vijoice'i manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, ja taasalustada Vijoice'i manustamist annuses 50 mg. Kui kõrvaltoime kordub, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annustamisskeemi muuta (vt lõik 5.2). Selle vanuserühma puhul peab olema ettevaatlik, kuna kliinilised andmed puuduvad.

Maksakahjustus Normaalse maksafunktsiooniga või maksafunktsiooni häirega täiskasvanud osalejatel läbi viidud maksakahjustuse uuringu põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Childi-Pugh' klass A, B või C) vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Täiskasvanud vähihaigete ning PROS-iga täiskasvanud patsientide ja laste populatsiooni farmakokineetilise (FK) analüüsi põhjal ei ole kerge (eGFR 60…< 90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr 60…< 90 ml/min) või mõõduka (eGFR 30…< 60 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustuse korral peab olema ettevaatlik, sest antud patsientide rühmas puudub alpelisiibi kasutamise kogemus.

Lapsed Vijoice'i ohutus ja tõhusus lastel vanuses < 2 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Vijoice on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb võtta kohe pärast sööki iga päev ligikaudu samal ajal (vt lõik 5.2).

Tabletid tuleb tervelt alla neelata (neid ei tohi enne neelamist närida, purustada ega poolitada) või manustada suukaudse suspensioonina patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama (vt lõik 6.6).

Vijoice'i tablette, mis on blisterpakendi avamise ajal katkised, mõranenud või muul viisil kahjustunud, ei tohi kasutada.

Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama, võib Vijoice'i manustada toitmissondi kaudu. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb valmistada suspensioonina ja manustada 5…12 Fr läbimõõduga silikoon- või polüuretaanist nasogastraalsondi kaudu või 12…24 Fr läbimõõduga silikoonist maosondi kaudu (vt lõik 6.6).

Alternatiivne ravimvorm Vijoice on müügil ka 50 mg graanulitena kotikeses. Vijoice'i graanuleid tohib kasutada ainult 50 mg annuse saamiseks; mitut kotikest või osalist kotikese sisu ei tohi kasutada. Teavet annustamise kohta lugege Vijoice'i 50 mg kotikeses graanulite ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus (sealhulgas anafülaktiline reaktsioon)

Vijoice'iga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone (sealhulgas anafülaktilist reaktsiooni, anafülaktilist šokki ja angioödeemi), mille ilminguteks on muu hulgas hingeldus, õhetus, lööve, palavik või tahhükardia (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad rasked ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada ja seda ei tohi uuesti alustada. Kohe tuleb alustada sobivat ravi. Naha rasked kõrvaltoimed

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud naha raskeid kõrvaltoimeid (SCAR), sh Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformset erüteemi (erythema multiforme, EM), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS); neid võib esineda ka Vijoice'iga ravitud patsientidel.

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on anamneesis naha rasked kõrvaltoimed.

Patsiente tuleb teavitada naha raskete kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest (nt palaviku prodroom, gripitaolised sümptomid, limaskestakahjustused või progresseeruv nahalööve). Naha raskete kõrvaltoimete nähtude või sümptomite esinemise korral tuleb ravi Vijoice'iga katkestada, kuni reaktsiooni tekkepõhjus on kindlaks tehtud. Soovitatav on dermatoloogi konsultatsioon.

Kui kinnitust leiab naha raske kõrvaltoime, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. Patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid nahareaktsioone, ei tohi ravi Vijoice'iga uuesti alustada. Kui raske nahareaktsioon ei leia kinnitust, võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse muutmine, paiksete või süsteemsete kortikosteroidide või suukaudse antihistamiini manustamine, nagu on kirjeldatud tabelis 4 (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia

Vijoice'iga ravitud patsientidel on täheldatud mõnel juhul hüperglükeemilise hüperosmolaarse mitteketootilise sündroomiga (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) seotud raske hüperglükeemia teket (vt lõik 4.8). Alpelisiibiga ravitud onkoloogilistel patsientidel on esinenud surmaga lõppenud ketoatsidoosi juhtumeid.

Alpelisiibiga ravitud onkoloogiliste patsientide puhul on leitud, et hüperglükeemia riskiteguriteks on algtaseme diabeet ja eeldiabeedi seisund, algtaseme KMI ≥ 30 ja algtaseme vanus ≥ 75 aastat.

Kuna hüperglükeemia võib ravi alustamise järel tekkida kiiresti, on soovitatav veresuhkrusisaldust ise sageli jälgida esimese 4 nädala ja eriti esimese 2 nädala jooksul kliinilise vajaduse järgi. Tabelis 7 on toodud spetsiaalne skeem paastuglükoosi sisalduse jälgimiseks.

Kõiki patsiente tuleb nõustada eluviisi muutmise suhtes, mis võib vähendada hüperglükeemia teket (nt toitumispiirangud ja füüsiline aktiivsus).

Tabel 7 Paastuglükoosi (FG) sisalduse jälgimise skeem

Sõelumise ajal, enne Määrata FG ja HbA1c sisaldus ning tagada optimaalne Vijoice'iga ravi alustamist veresuhkrusisaldus (vt tabel 3).

Pärast Vijoice'iga ravi Jälgida patsiendil / jälgida endal Jälgida patsiendil / jälgida endal alustamist FG-d vähemalt kord nädalas esimeseF G-d sagedamini vähemalt kahe Kui hüperglükeemia tekib Jälgida regulaarselt paastuglükoosi sisaldust kohalike ravijuhendite järgi pärast Vijoice'iga ravi ja vähemalt kuni paastuglükoosi sisalduse normaliseerumiseni alustamist Diabeediravi ajal jätkata paastuglükoosi sisalduse jälgimist vähemalt üks *FG: paastuglükoos 1 Kogu glükoosisisalduse jälgimine peab toimuma arsti äranägemisel kliinilise näidustuse kohaselt.

Patsiente tuleb teavitada hüperglükeemia nähtudest ja sümptomitest (nt ülemäärane janu, tavalisest sagedasem urineerimine või suurem uriinikogus, söögiisu suurenemine koos kehakaalu langusega).

Vijoice'i ohutus 1. tüüpi ja ravimata 2. tüüpi diabeediga patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Suhkurtõve anamneesiga patsiendid võivad vajada tõhustatud diabeediravi ja neid tuleb hoolega jälgida.

Hüperglükeemia raskuse põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 3 (vt lõik 4.2).

Pneumoniit

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud pneumoniidi, sealhulgas pneumoniidi / ägeda interstitsiaalse kopsuhaiguse raskeid juhte ning neid võib esineda Vijoice'iga ravitud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe igasugustest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Uute või süvenevate respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel kahtlustatakse pneumoniidi teket, tuleb ravi Vijoice'iga kohe lõpetada ja uurida patsienti pneumoniidi suhtes. Mitteinfektsioosse pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised respiratoorsed nähud ja sümptomid, nagu hüpoksia, köha, hingeldus või radioloogilisel uuringul interstitsiaalsed infiltraadid, ning kellel on sobivate uuringutega välistatud infektsioossed, neoplastilised ja muud põhjused. Kõigil kinnitatud pneumoniidi diagnoosiga patsientidel tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada.

Kõhulahtisus või koliit

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on teatatud raskest kõhulahtisusest ja selle kliinilistest tagajärgedest, nagu dehüdratsioon ja äge neerukahjustus, ning neid võib esineda Vijoice'iga ravitud patsientidel.

Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja koliidi teiste sümptomite suhtes, nagu kõhuvalu ja lima või veri väljaheites. Kõhulahtisuse või koliidi raskuse põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 5 (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb nõustada, et nad alustaksid kõhulahtisuse vastase raviga, suurendaksid suukaudsete vedelike tarbimist ja teavitaksid oma arsti, kui kõhulahtisus või teised koliidi sümptomid tekivad ravi ajal Vijoice'iga. Koliidiga patsiendid võivad vajada lisaravi, näiteks soolesisese toimega ja/või süsteemseid steroide.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal alpelisiibiga ja vähemalt üks nädal pärast alpelisiibiga ravi lõpetamist. Kuna hetkel ei ole teada, kas alpelisiib võib vähendada süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet, peavad neid kasutavad naised kasutama ka barjääri meetodit (vt lõik 4.6).

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartnerid on rasedad, võivad olla rasedad või võivad rasestuda, peavad ravi ajal alpelisiibiga ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi (vt lõik 4.6). Lapsed

Vijoice'i pikaajaline toime PROS-i diagnoosiga 2-...< 18-aastaste laste kasvule ja arengule ei ole teada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumit õhukese polümeerikattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mille toimel võib suureneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorid In vitro on alpelisiib BCRP substraat. BCRP osaleb alpelisiibi hepatobiliaarsel väljutamisel ja intestinaalses sekretsioonis, seetõttu võib eliminatsiooni käigus toimuv BCRP inhibeerimine maksas ja sooles viia alpelisiibi süsteemse saadavuse suurenemiseni. Seetõttu on soovitatav ettevaatus ja jälgimine toksilisuse suhtes samaaegse ravi korral BCRP inhibiitoritega (nt tsüklosporiin).

Ravimid, mille toimel võib väheneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Happesust vähendavad ained H2-retseptorite antagonisti ranitidiini manustamisel koos onkoloogilistele patsientidele soovitatava 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega vähenesid alpelisiibi biosaadavus ja üldine ekspositsioon vähesel määral. Vähese rasva ja kalorisisaldusega (low fat low calorie, LFLC) eine puhul nõrgenes ranitidiini toimel AUC keskmiselt 21% ja C 36%. Toidu puudumisel oli toime rohkem väljendunud, kus ranitidiini toimel vähenes AUC 30% ja C 51% võrreldes tühja kõhu seisundiga ilma ranitidiini samaaegse manustamiseta. Populatsiooni FK analüüs ei näidanud happesust vähendavate ainete, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite, H2-retseptori antagonistide ja antatsiidide samaaegse manustamise olulist mõju alpelisiibi farmakokineetikale. Seetõttu võib alpelisiibi manustada koos happesust vähendavate ainetega, tingimusel, et alpelisiibi võetakse kohe pärast söömist (vt lõik 4.2). CYP3A4 indutseerijad 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes manustamine koos 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega 8. päeval, vähenes tervetel täiskasvanutel (n = 25) alpelisiibi C 38% ja AUC 57%. 600 mg rifampitsiini manustamisel üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul koos 300 mg alpelisiibiga üks kord ööpäevas alates 8. kuni 15. päevani vähenes alpelisiibi C 59% ja AUC 74%. Manustades koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga väheneb alpelisiibi AUC, mis võib vähendada alpelisiibi efektiivsust. Tuleb vältida alpelisiibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt apalutamiid, karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna [Hypericum perforatum]) ja kaaluda alternatiivseid samaaegselt võetavaid ravimeid, millel puudub või on minimaalne potentsiaal indutseerida CYP3A4. Ravimid, mille plasmakontsentratsioon võib alpelisiibi toimel muutuda CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Alpelisiibi manustamisel koos CYP3A4 substraatidega (nt everoliimus, midasolaam), CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid), CYP2C9 substraatidega (nt varfariin), CYP2C19 substraatidega (nt omeprasool) ei ole vaja annust kohandada. Alpelisiibi manustamisel koos CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon) ei täheldatud olulisi muutusi ekspositsioonis, kuid piiratud andmete tõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2). Ravimite koostoimete uuringus kinnitas alpelisiibi manustamine koos tundliku CYP3A4 substraadi everoliimusega, et alpelisiibi ja CYP3A4 substraatide vahel kliiniliselt olulisi FK koostoimeid ei esine (AUC vähenemine 11,2%). Alpelisiibi annuste 250…300 mg puhul ei täheldatud everoliimuse ekspositsiooni muutust.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi manustamine koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S- varfariini ekspositsiooni AUC -i ja C -i puhul vastavalt 34% ja 19% võrreldes ainult S-varfariini manustamisega, mis näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor.

Ained, mis on transporterite substraadid In vitro hindamised näitasid, et alpelisiib (ja/või selle metaboliit BZG791) võib inhibeerida OAT3 ravimitransportereid ja seedekulgla BCRP-d ja P-gp-d. Alpelisiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos selliste transporterite suhtes tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, sest alpelisiib võib suurendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Hormonaalsed kontratseptiivid

Alpelisiibi ja hormonaalsete kontratseptiivide vahelisi koostoimeid hindavaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel tervetel vabatahtlikel ja vähipatsientidel (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna hetkel ei ole teada, kas alpelisiib võib vähendada süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet, peavad neid kasutavad naised kasutama ka barjääri meetodit.

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartnerid on rasedad, võivad olla rasedad või võivad rasestuda, peavad ravi ajal Vijoice'iga ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi.

Rasedus

Alpelisiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Alpelisiibi toimemehhanism viitab aga kaasasündinud väärarendite riskile. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Vijoice'i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi alpelisiibiga. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne Vijoice'iga ravi alustamist välistada võimalik rasedus.

Imetamine

Ei ole teada, kas alpelisiib eritub inimese rinnapiimaga.

Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiima saaval imikul ei ole soovitatav ravi ajal ja vähemalt üks nädal pärast Vijoice'i viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed alpelisiibi toime kohta fertiilsusele. Korduvtoksilisuse ja fertiilsuse loomkatsete põhjal võib alpelisiib kahjustada meeste ja rasestumisvõimeliste naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vijoice mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud väsimust ja nägemise ähmastumist ning seda võib esineda ka Vijoice'iga ravitud patsientidel. Patsiente tuleb teavitada, et nad oleksid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud, kui neil esineb ravi ajal väsimust või ähmast nägemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Retrospektiivsetesse haigusloo ülevaateuuringutesse kaasatud täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) hüperglükeemia (27,8%), kõhulahtisus (27,8%), peavalu (22,2%), stomatiit (16,7%), alopeetsia (16,7%), dermatiit (16,7%), kuiv nahk (16,7%) ja iiveldus (11,1%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed olid vere fosfaadisisalduse vähenemine (11,1%), dehüdratsioon (5,6%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (5,6%) ja glükoosisisalduse suurenemine (5,6%). Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid dehüdratsioon (5,6%) ja hüperglükeemia (5,6%). Kõrvaltoimena esinenud alopeetsia (kõik raskusastmed) viis annuse vähendamiseni (5,6%). Annustamise katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (5,6%), iiveldus (5,6%), limaskesta kuivus (5,6%) ja peavalu (5,6%).

Retrospektiivsetesse haigusloo ülevaateuuringutesse kaasatud lastel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) stomatiit (23,1%) ja kõhulahtisus (12,8%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimetest ei teatatud. Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (2,6%) ja dehüdratsioon (2,6%). Annustamise katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (2,6%) ja dehüdratsioon (2,6%).

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) kõhuvalu (33,7%), peavalu (30,3%), kõhulahtisus (28,1%) ja oksendamine (24,7%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed olid lipaasisisalduse suurenemine (3,4%), isupuudus (1,1%) ja kõhulahtisus (1,1%). Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid kõhulahtisus (1,1%), peavalu (1,1%) ja lööve (1,1%). Kõrvaltoime tõttu tuli annustamine katkestada 9,0%-l patsientidest. Kõige sagedamad annustamise katkestamist nõudvad kõrvaltoimed olid oksendamine (2,2%), lööve (2,2%) ja kõhulahtisus (2,2%). Ravi alalise lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid alopeetsia (2,2%) ja isupuudus (1,1%).

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõrvaltoimete loetelu põhineb retrospektiivsete haiguslugude ülevaate uuringute andmetel, mis viidi läbi 18 täiskasvanul ja 39 lapsel. Neid patsiente raviti alpelisiibiga eriloaga kasutamise programmi raames, milles algannus oli täiskasvanud patsientidel 250 mg ja lastel 50 mg. Ravi kestuse mediaan oli 42 kuud (vahemik: 3,4…74,8 kuud). Kõrvaltoimete loetelu põhineb ka II faasi kliinilise sekkumisuuringu andmetel, milles osales 89 last (sealhulgas 82 patsienti vanuses 6…< 18 aastat ja 7 patsienti vanuses 2…< 6 aastat), keda raviti alpelisiibiga algannuses 50 mg ligikaudu 30 kuu jooksul. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, kõige sagedamini esinev kõrvaltoime esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb igale kõrvaltoimele vastav sageduskategooria järgmisel kokkuleppel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 8 Vijoice'i saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed EPIK-P1 ja EPIK-P3* retrospektiivse perioodi EPIK-P21 Kõrgeim Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus# ‒ ‒ ‒ Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemia2 5 (27,8) 3 (7,7) 6 (6,7) Väga sage Vähenenud söögiisu 1 (5,6) 0 10 (11,2) Väga sage Dehüdratsioon 1 (5,6) 1 (2,6) ‒ Sage Närvisüsteemi häired Peavalu 4 (22,2) 0 27 (30,3) Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus 5 (27,8) 5 (12,8) 25 (28,1) Väga sage Oksendamine 1 (5,6) 1 (2,6) 22 (24,7) Väga sage Stomatiit 3 (16,7) 9 (23,1) 17 (19,1) Väga sage Iiveldus 2 (11,1) 1 (2,6) 15 (16,9) Väga sage Kõhuvalu 1 (5,6) 0 30 (33,7) Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve3 ‒ ‒ 10 (11,2) Väga sage Dermatiit4 3 (16,7) 1 (2,6) 12 (13,5) Väga sage Nahakuivus 3 (16,7) 2 (5,1) 3 (3,4) Väga sage Alopeetsia 3 (16,7) 0 11 (12,4) Väga sage Akne5 1 (5,6) 0 4 (4,5) Sage Sügelus 0 1 (2,6) 2 (2,2) Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Limaskestade kuivus6 1 (5,6) 1 (2,6) 2 (2,2) Sage Uuringud7 Vere fosfaadisisalduse 11 (61,1) 27 (69,2) 2 (2,2) Väga sage vähenemine Vere kaltsiumisisalduse 12 (66,7) 25 (64,1) 17 (19,1) Väga sage vähenemine8,9 Vere 2 (11,1) 19 (48,7) 22 (24,7) Väga sage kreatiniinisisalduse suurenemine Glükosüülitud 12 (66,7) 11 (28,2) 5 (5,6) Väga sage hemoglobiini sisalduse suurenemine9 Glükoosisisalduse 4 (22,3) 8 (20,5) 27 (30,3) Väga sage suurenemine Lipaasisisalduse ‒ ‒ 22 (24,7) Väga sage suurenemine10 Raskusaste CTCAE versiooni 4.03 kohaselt. 1 EPIK-P2 andmed viitavad raviperioodile alpelisiibiga, mis hõlmab lapsi, kes said vähemalt ühe alpelisiibi annuse, sealhulgas patsiente, kes läksid platseebolt üle alpelisiibile pärast 16-nädalast platseebokontrolliga perioodi. 2 Hüperglükeemia: sh hüperglükeemia, glükosüülitud hemoglobiini sisalduse suurenemine ja veresuhkrusisalduse suurenemine. 3 Lööve: sh lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulo-papuloosne lööve ja papuloosne lööve. EPIK-P2 uuringus teatati lööbest 13,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibiga mittesoovitatavas annuses 125 mg. 4 Dermatiit: sh dermatiit, ravimlööve ja ekseem. 5 Akne: sh akne ja akneformne dermatiit. 6 Limaskestade kuivus: sh suukuivus ja vulvovaginaalne kuivus. 7 Laboratoorsete terminite sagedus kajastab patsientide osakaalu, kellel esinesid halvimad laboratoorsed näitajad pärast algväärtust. 8 Selle parameetri jaoks kasutati kaltsiumi suhtes korrigeeritud väärtusi. 9 CTCAE raskusastmed puuduvad. 10 EPIK-P2 uuringus teatati lipaasisisalduse suurenemisest 23,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibiga mittesoovitatavas annuses 125 mg. * EPIK-P3 uuringus jätkati 40 patsiendi ravi alpelisiibiga prospektiivsel perioodil. EPIK-P3 prospektiivse perioodi 3-aastase analüüsi täiendavad ohutusandmed, mille puhul ravimi manustamise täiendav mediaankestus oli 39,1 kuud (vahemik: 17…42 kuud), ei näidanud täiendavaid kõrvaltoimeid ega kliiniliselt olulisi laboratoorseid kõrvalekaldeid. # Arvesse võeti EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3 ohutuspopulatsiooni väliselt teatatud kõrvaltoimeid. Sageduskategooria hinnati EPIK-P2 uuringu põhjal ravimi omaduste kokkuvõtte 2009. aasta suunise lõigu 4.8, Spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, kohaselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti kõrvaltoimed Retrospektiivsetesse haigusloo vaatlusuuringutesse kaasatud patsientidel, kellel esines vähemalt üks kõhulahtisuse juhtum (10/57), oli mediaanaeg mis tahes raskusastme kõhulahtisuse tekkeni 61,3 nädalat (vahemik: 3,3…123,1 nädalat) ja 12,4 nädalat (vahemik: 2,4…133,4 nädalat) vastavalt täiskasvanutel ja lastel. 2. raskusastme kõhulahtisusest (maksimaalne raskusaste) teatati 2,6%-l lastest. Kõhulahtisusvastaseid ravimeid kasutati sümptomite leevendamiseks 11,1%-l täiskasvanud patsientidest (vt lõik 4.2).

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel, kellel esines vähemalt üks kõhulahtisuse juhtum (25/89), oli mis tahes raskusastme kõhulahtisuse tekkimise mediaanaeg 14,1 nädalat (vahemik: 0,1…71,1 nädalat). 2. ja 3. raskusastme kõhulahtisusest teatati vastavalt 3,4%-l ja 1,1%-l patsientidest. Maksimaalne raskusaste oli 3. raskusaste. Kõhulahtisusvastaseid ravimeid kasutati sümptomite leevendamiseks 13,5%-l lastest (vt lõik 4.2).

Alopeetsia Retrospektiivsetesse haigusloo vaatlusuuringutesse kaasatud täiskasvanud patsientidel, kellel esines vähemalt üks alopeetsia juhtum (3/18), oli mediaanaeg mis tahes raskusastme alopeetsia tekkeni 31,6 nädalat (vahemik: 13,0…34,0 nädalat). 36,3%-l II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibi mittesoovitatava annusega 125 mg, teatati alopeetsiast.

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel, kellel esines vähemalt üks alopeetsia juhtum (11/89), oli mis tahes raskusastme alopeetsia tekkimise mediaanaeg 40,4 nädalat (vahemik: 3,6…110,6 nädalat).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamisega seotud kõrvaltoimed vähipatsientidel on olnud kooskõlas alpelisiibi ohutusprofiiliga ning nendeks on hüperglükeemia, iiveldus, asteenia ja lööve.

Kõigi üleannustamise juhtude puhul tuleb vajadusel kasutada sümptomaatilist ja üldtoetavat ravi. Vijoice'il puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, fosfatidüülinositool- 3-kinaasi (PI3K) inhibiitorid, ATC-kood: L01EM03

Toimemehhanism

Alpelisiib on α-spetsiifilise I klassi fosfatidüülinositool 3 kinaasi (PI3Kα) inhibiitor. Uue funktsiooni teket põhjustavad mutatsioonid PI3K katalüütilist α-alaühikut kodeerivas geenis (PIK3CA) viivad PI3Kα ja AKT- signaaliülekande aktivatsiooni, rakulise transformatsiooni ning kasvajate tekkeni in vitro ja in vivo mudelites.

On leitud, et PIK3CA somaatilised aktiveerivad mutatsioonid, mis põhjustavad mosaiikset genotüüpi, kutsuvad esile mitmesugust liigkasvu ja väärarendeid, mis hõlmavad kliiniliselt äratuntavate häirete suurt rühma, tuntud kui PROS.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

EPIK-P1 Vijoice'i hinnati retrospektiivses haigusloo vaatlusuuringus 57-l PROS-iga patsiendil vanuses 2 aastat ja vanemad, kes said Vijoice'i eriloaga kasutamise programmi raames. Uuringusse sobivatel patsientidel esinesid PROS-i kliinilised ilmingud, mida raviarst hindas rasketeks või eluohtlikeks ja ravi vajavateks, ning neil olid dokumenteeritud tõendid PIK3CA geeni mutatsiooni kohta.

EPIK-P1 uuringusse kaasati 18 täiskasvanud patsienti, kellele soovitati Vijoice'i annust 250 mg. Uuringus osales ka 39 last (vanuses 2…< 18 aastat), kellest 35 said soovitatava Vijoice'i algannuses 50 mg. Kahekümne viiel protsendil (25,6%) lastest oli vaja uuringu jooksul vähemalt üks kord Vijoice'i annust suurendada.

Uuringusse kaasamise ajal oli patsientide mediaanvanus 14 aastat (vahemikus 2…50 aastat). 19,3% patsientidest olid vanuses 2…< 6 aastat, 21,1% olid vanuses 6…< 12 aastat, 28,1% olid vanuses 12…< 18 aastat ja 31,6% olid vanuses ≥ 18 aastat; 57,9% olid naised. Uuringusse kaasatud patsientidest oli 93,0%-l kaasasündinud liigkasv ja 7,0%-l varases lapsepõlves alanud liigkasv. Patsientidel esinesid PROS-i heterogeensed ilmingud, sealhulgas kaasasündinud lipomatoosse liigkasvu vaskulaarsed väärarendid, epidermaalsed neevused ja skolioosi/skeleti/seljaaju väärarengute sündroom (CLOVES; 73,7%), megaloentsefaalia-kapillaaride väärarendi polümikrogüüria (megalencephaly-capillary malformation polymicrogyria, MCAP; 14,0%), Klippeli-Trenaunay sündroom (KTS; 8,8%), näo infiltreeriv lipomatoos (facial infiltrating lipomatosis, FIL; 5,3%), megaloentsefaalia-kapillaaride väärarend (megalencephaly-capillary malformation, MCM; 1,8%) ja muud (3,5%). Seitsmel protsendil (7,0%) patsientidest esinesid samal ajal CLOVES-i ja MCAP-i ilmingud. Vijoice'i ravikuuri mediaankestus oli 18,1 kuud (vahemik: 3,4…49,9 kuud) kõigil patsientidel kokku, 19,2 kuud (vahemik: 8…49,9 kuud) täiskasvanud patsientidel ja 18 kuud (vahemik: 3,4…41,8 kuud) lastel. Seitsekümmend üheksa protsenti (78,9%) kõigist patsientidest, 83,3% täiskasvanud patsientidest ja 76,9% lastest said Vijoice'i üle 12 kuu.

Uuringu peamine tõhususe tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel 24. nädalal tuvastati radioloogiline vastus sõltumatu keskse radioloogilise hindamise (independent central radiology review, ICRR) alusel. Radioloogiline vastus määratleti kui mõõdetavate sihtkahjustuste (1…3 kahjustust) summaarse mahu ≥ 20% vähenemine võrreldes algväärtusega, eeldusel, et ükski individuaalne sihtkahjustus ei suurenenud algväärtusest ≥ 20%, ükski mitte-sihtkahjustus ei progresseerunud ning uusi kahjustusi ei tekkinud.

Täiendavate tõhususe tulemusnäitajate hulka kuulusid ravivastuse kestus (duration of response, DOR), mis määratleti kui aeg esimesest dokumenteeritud ravivastusest kuni esimese dokumenteeritud haiguse progresseerumise või mis tahes põhjusel surma kuupäevani.

Tõhususe tulemused täiskasvanutel, lastel ja kõigil patsientidel on esitatud tabelis 9. Esmane analüüs viidi läbi efektiivsuspopulatsiooni alarühmas (N = 37), mis hõlmas 32 patsienti ilma ravivastuse puudumiseta 24. nädalal (kõikide juhtude analüüs).

Tabel 9 Tõhususe tulemuste kokkuvõte uuringus EPIK-P1

Tõhususe parameetrid Täiskasvanud Lapsed Kõik patsiendid Esmane analüüs1,2 Reageerijate osakaal 24. nädalal, (%) (n/N) 55,6 (5/9) 30,4 (7/23) 37,5 (12/32) 95% usaldusvahemik 21,2; 86,3 13,2; 52,9 21,1; 56,3 Ravivastuse kestus (DOR) Mediaan kuudes (vahemik) NR (2,8+; 29,7+) NR (0,03+; 42,9+) NR (0,03+; 42,9+) % ≥ 6 kuud 40 71 58 % ≥ 12 kuud 20 71 50 NR (not reached): ei saavutatud +: kontrollitud vaatlus 1 Alguses oli 81%-l patsientidest üks sihtkahjustus, 16%-l kaks sihtkahjustust ja 3%-l kolm sihtkahjustust. 2 Määratud ICRR-i poolt. Kaks last vajasid pärast 24. nädalat haiguse kliinilise progresseerumise tõttu (radioloogiliselt kinnitamata) operatsiooni. Ühelgi patsiendil ei tekkinud uuringus Vijoice'i saamise ajal uusi kahjustusi. Uuringu lõpus sai 91,2% kõigist patsientidest (88,9% täiskasvanud patsientidest ja 92,3% lastest) endiselt Vijoice'i.

EPIK-P3 EPIK-P3 on II faasi mitmekeskuseline avatud sekkumisuuring (millele eelneb retrospektiivne mittesekkumisperiood) täiskasvanutel ja lastel, kellel esinevad PROS-i rasked või eluohtlikud tüsistused ning keda raviti Vijoice'iga ravimi eriloaga kasutamise programmi raames, kes osalesid EPIK-P1 uuringus ja jätkasid ravi alpelisiibiga ka pärast EPIK-P1 lõppu. Tegemist oli peamiselt ohutusuuringuga, milles vaadeldi teatud efektiivsusnäitajaid teiseste tulemusnäitajatena. Vijoice'iga ravi kestuse mediaan oli 6,7 aastat (vahemik: 0,4...9,5 aastat). Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vijoice'iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta PROS-i ravis vastavalt pediaatrilisele uuringuplaanile (paediatric investigation plan, PIP) P/0412/2022 kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Tingimuslik müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alpelisiibi õhukese polümeerikattega tablettide farmakokineetikat on uuritud PROS-iga 2-aastastel ja vanematel patsientidel suukaudse annustamisskeemi korral vahemikus 50…250 mg ööpäevas koos toiduga.

Imendumine

Pärast alpelisiibi suukaudset manustamist koos toiduga oli maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise mediaanaeg (T ) 3,0 tundi. Toit mõjutab suurte annuste korral alpelisiibi imendumist ja Vijoice'i tuleb võtta kohe pärast sööki iga päev ligikaudu samal ajal (vt lõigud 4.2 ja 6.6). Suhteline biosaadavus Purustatud õhukese polümeerikattega tableti manustamisel suukaudse vees lahustatud suspensioonina ei ole tõestatud bioekvivalentset toimet terve õhukese polümeerikattega tabletiga. Vähipatsientidele soovitatava 300 mg annuse suhtelise biosaadavuse võrdlevas uuringus ilmnes purustatud suspensiooni korral siiski sarnane ekspositsioon nagu tervetel tablettidel (C -i suhe 1,00; AUC suhe 0,96), mis viitab sellele, et ekspositsioonis ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi. Alpelisiibi 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed alpelisiibi 50 mg graanulitega, kui neid manustatakse täis kõhuga pärast väikese rasva- ja kalorisisaldusega (LFLC) einet. See näitab, et alpelisiibi imendumise kiiruses ja ulatuses puudub koos toiduga manustamisel kliiniliselt oluline erinevus nende kahe ravimvormi vahel.

Toidu toime Toit mõjutab alpelisiibi suurte annuste imendumist. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel, kellele manustati onkoloogilises ravis soovitatav 300 mg alpelisiibi suukaudne üksikannus, viis suure rasva- ja kalorisisaldusega (high fat high calorie, HFHC) eine AUC -i suurenemiseni 73% ja C -i suurenemiseni 84% ning LFLC eine AUC -i suurenemiseni 77% ja C -i suurenemiseni 145% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Toidu mõju võimalik põhjus on ravimi suurenenud lahustuvus seedetraktis sapi toimel, mida eritub vastusena toidu söömisele, olenemata eine rasva- või kalorisisaldusest. Pärast alpelisiibi ühekordse 50 mg suukaudse annuse manustamist graanulitena koos LFLC einega ei täheldatud toidu kliiniliselt olulist mõju alpelisiibi farmakokineetikale võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt Vijoice'i 50 mg graanulite kotikese ravimi omaduste kokkuvõtet). Jaotumine

Alpelisiib seondub mõõdukalt valkudega vaba fraktsiooniga 10,8% hoolimata kontsentratsioonist. Alpelisiib jaotus võrdselt erütrotsüütide ja plasma vahel keskmise in vivo vere/plasma suhtega 1,03. Kuna alpelisiib on inimese väljavoolu transporterite substraat, ei ole inimestel oodata ravimi tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri. Alpelisiibi tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala pärast suukaudset manustamist (Vss/F) hinnati populatsiooni FK modelleerimise abil ligikaudu 136 liitrini PROS-iga võrdluspatsiendil (naine, normaalne neerufunktsioon, 61 kg). Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et hüdrolüüsi metaboliidi BZG791 moodustumine keemilise ja ensümaatilise amiidi hüdrolüüsi teel oli põhiline metabolismi rada, millele järgnes CYP3A4 vahendatud hüdroksülatsioon. Alpelisiibi hüdrolüüs toimub süsteemselt nii keemilise lagunemise kui ka ensümaatilise hüdrolüüsi teel kõikjal ekspresseeritud suure võimsusega ensüümide (esteraasid, amidaasid, koliinesteraas) kaudu, mis ei piirdu maksaga. CYP3A4 vahendatud metaboliidid ja glükuroniidid moodustasid ~15% annusest; BZG791 moodustas ~40…45% annusest. Ülejäänud annus, mis leiti muutumatul kujul alpelisiibina uriinist ja roojast, eritus alpelisiibina või ei imendunud.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal hinnati alpelisiibi poolväärtusajaks PROS-iga võrdluspatsiendil (naine, normaalne neerufunktsioon, 61 kg) 7,7 tundi.

Inimese massitasakaalu uuringus leiti alpelisiibi ja selle metaboliite suukaudse manustamise järel peamiselt roojas (81,0%) alpelisiibina või metaboliseerituna kui BZG791. Uriiniga eritumine on vähene (13,5%), muutumatul kujul eritub 2%. Pärast [14C]-alpelisiibi suukaudse üksikannuse manustamist eritus 94,5% kogu manustatud radioaktiivsest annusest 8 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Täis kõhuga leiti farmakokineetika olevat lineaarne annuse ja ajaga 30…450 mg-ste annuste puhul. Korduvannuste manustamise järel on alpelisiibi ekspositsioon (AUC) tasakaalukontsentratsiooni seisundis vaid veidi suurem kui pärast üksikannuse manustamist; igapäevase annustamisskeemi korral on keskmine akumulatsioon 1,3…1,5.

Metaboolsed koostoimed

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamisel koos CYP3A4 (midasolaam), CYP2C8 (repagliniid), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP2B6 (bupropioon) tundlike substraatide ühekordsete annuste seguna ei näidanud kliiniliselt olulist FK koostoimet. CYP2B6 (bupropioon) substraadi kohta käivaid andmeid tuleb uuringurühma väiksuse tõttu käsitleda ettevaatusega.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamine tasakaalukontsentratsiooni seisundis koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S-varfariini ekspositsiooni AUC -i ja C -i vastavalt 34% ja 19%, võrreldes ainult S-varfariini manustamisega. See näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor. Ravimite koostoime uuringus CYP3A4 ja P-gp suhtes tundliku substraadi everoliimusega langes AUC 11,2% kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel. Kliiniliselt olulist muutust ravimi koostoimes CYP3A4 substraatidega ei eeldata.

CYP3A4 indutseerijad Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi ja rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija koos manustamisel kinnitati, et alpelisiibi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate vahel esineb kliiniliselt oluline FK koostoime (vt lõik 4.5).

Transporteri põhine koostoime In vitro andmete alusel ei saa välistada, et alpelisiib raviannuses inhibeerib neeru orgaaniliste anioonide transporterit OAT3 (ja/või selle metaboliiti BZG791) patsientidel.

Alpelisiibil oli vaid nõrk in vitro inhibeeriv toime kõikjal ekspresseeritud väljavoolu transporteritele (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), lahustunud ainet kandvatele transporteritele maksaväratis (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ja lahustunud ainet kandvatele transporteritele neerus (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Kuna seondumata süsteemsed tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid (või kontsentratsioonid maksaväratis) on nii terapeutilise annuse kui ka maksimaalse talutava annuse puhul oluliselt väiksemad kui katseliselt kindlaks määratud seondumata inhibitsioonikonstandid ehk IC , ei ole inhibeerimine kliiniliselt oluline. Alpelisiibi suure kontsentratsiooni tõttu soolevalendikus ei saa välistada toimet soolestiku P-gp-le ja BCRP-le. Patsientide erirühmad

Vanuse ja soo mõju Täiskasvanud vähipatsientide ning PROS-iga täiskasvanute ja laste andmetel põhinevad populatsiooni FK analüüsid näitasid, et vanusel ja sool puudub kliiniliselt oluline mõju alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile, mis vajaks annuse kohandamist.

Kehakaalu mõju Täiskasvanud vähihaigetel ning PROS-iga täiskasvanud ja lapspatsientidel tehtud populatsiooni FK analüüsid näitavad, et alpelisiibi näiline kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaaluga. Sellest tulenevalt on väiksem kehakaal seotud suurema süsteemse ekspositsiooniga ning suurem kehakaal väiksema süsteemse ekspositsiooniga sama annuse juures. Olemasolevatele andmetele tuginedes võib väita, et kirjeldatud mõju ei ole kliiniliselt oluline ning PROS-iga täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed (alla 18-aastased) PROS-iga lastel täheldatud tasakaalukontsentratsiooni FK andmed näitavad kehakaalu selget mõju alpelisiibi ekspositsioonile. 6-...< 18-aastastel lastel, keda raviti alpelisiibiga annuses 50 mg üks kord ööpäevas, vähenes keskmine tasakaalukontsentratsiooni AUC ligikaudu 7250 ng·h/ml-lt < 30 kg kehakaaluga patsientidel 2540 ng·h/ml-ni ≥ 60 kg kehakaaluga patsientidel (≈65% langus), samas kui keskmine C vähenes ligikaudu 747 ng/ml-lt 300 ng/ml-ni (≈60% langus). max,ss Alpelisiibi farmakokineetika alla 2-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Eakad Vähipatsientide ja PROS-iga patsientide populatsiooni FK analüüsi põhjal, mis hõlmas 174 vähipatsienti vanuses 65 aastat või üle selle, maksimaalse vanusega 87 aastat, puudub vanusel kliiniliselt oluline mõju alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile. PROS-iga eakate patsientide kohta puuduvad FK andmed.

Rass / etniline päritolu Täiskasvanud vähipatsientide ning täiskasvanud ja laste PROS-iga patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 542 europiidset patsienti, 107 Aasia päritolu patsienti, 12 mustanahalist või afroameerika päritolu patsienti, 21 muust rassist patsienti ja 15 teadmata rassiga patsienti, näitas, et rassil puudus kliiniliselt oluline toime alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile.

Täiskasvanud vähipatsientide ning PROS-iga täiskasvanud patsientide ja laste populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 105 hispaania või latiino päritolu patsienti, 523 mittehispaania või -latiino päritolu patsienti ja 69 teadmata etnilise kuuluvusega patsienti, näitas, et rahvuskuuluvusel puudus kliiniliselt oluline toime alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile.

Maksakahjustus FK uuring normaalse või kahjustunud maksafunktsiooniga täiskasvanud osalejatel näitas, et mõõdukal ja raskel maksakahjustusel ei ole alpelisiibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega osalejatel oli alpelisiibi maksimaalne ekspositsioon võrreldav tervete osalejate omaga (C GMR [geomeetrilise keskmise suhe] = 1,00) ja alpelisiibi koguekspositsioon oli max ligikaudu 26% suurem (AUC GMR = 1,26; AUC GMR = 1,25). Neerukahjustus Täiskasvanud vähipatsientide ning PROS-iga täiskasvanud patsientide ja laste populatsiooni FK analüüs, mis hõlmas 433 normaalse neerufunktsiooniga patsienti (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 198 kerge neerukahjustusega patsienti (eGFR 60…< 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60…< 90 ml/min) ja 66 mõõduka neerukahjustusega patsienti (eGFR 30…< 60 ml/min/1,73 m²), näitab, et kergel ja mõõdukal neerukahjustusel puudub alpelisiibi ekspositsioonile selline mõju, mis vajaks annuse kohandamist. Raske neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad FK andmed (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus

Enamik täheldatud toimeid olid seotud alpelisiibi kui PI3K raja p110α-spetsiifilise inhibiitori farmakoloogilise toimega, nagu toime glükoosi homöostaasile, mille tagajärjel tekib hüperglükeemia ja vererõhu tõusu risk. Luuüdi ja lümfikude, pankreas ja mõlema soo suguelundid olid põhilised kõrvaltoimete sihtelundid. Nelja- või 13-nädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes, mis viidi läbi 8…10 nädala vanustel rottidel, täheldati degeneratiivseid muutusi lõikehammastes ja luu kasvuplaatides. Neljanädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimeteta annuse (no observed adverse effect level, NOAEL) juures oli ekspositsioon vastavalt 1,3- ja 2,5- kordne võrreldes hinnangulise ekspositsiooniga (AUC) täiskasvanutel ja lastel soovitatava ööpäevase annuse 250 mg ja 50 mg kasutamisel. 13-nädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes olid ekspositsioon vastavalt 0,2- ja 0,3-kordne võrreldes hinnangulise ekspositsiooniga (AUC) täiskasvanutel ja lastel soovitatava ööpäevase annuse 250 mg ja 50 mg kasutamisel. Toimed luuüdile, luude kasvuplaatidele, lõikehammastele ja lümfoidkoele olid ravi lõpetamise järel üldiselt pöörduvad. Toimed pankreasele ja reproduktiivorganitele ei taandunud täielikult, kuid esines taandumise tendents. Uuringutes rottidel leiti tõendeid naha põletikuliste muutuste kohta. Korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid kliiniliselt oluliste annuste korral, mis põhinesid AUC-l.

Kardiovaskulaarne farmakoloogiline ohutus

hERG kanalite in vitro inhibeerimist (IC 9,4 µM, mis vastab ligikaudu 4,2 µg/ml vabale ravimile) näidati kontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu 21 korda ja ligikaudu 31 korda kõrgemad kui seondumata alpelisiibi hinnanguline maksimaalne (tipp) plasmakontsentratsioon inimestel soovitatava maksimaalse alpelisiibi annuse 250 mg ööpäevas (täiskasvanutel) või 50 mg ööpäevas (lastel vanuses 2…5 aastat) kasutamisel. Olulist elektrofüsioloogilist toimet koertel ei täheldatud. Kartsinogeensus ja genotoksilisus

Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus rottidel ei olnud alpelisiib kartsinogeenne, kui seda manustati suukaudse sondi kaudu annuses kuni 4 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 0,3-kordne ekspositsioon patsientidel, kes saavad suurimat soovitatavat annust 250 mg ööpäevas, arvestades AUC väärtust).

Standardsed genotoksilisuse in vitro uuringute tulemused alpelisiibiga olid negatiivsed. Korduvtoksilisuse uuringus rottidel, kuhu integreeriti mikrotuuma analüüs, ei olnud alpelisiib genotoksiline kuni ekspositsioonini, mis oli ligikaudu 2,6 ja 5,0 korda suurem kui hinnanguline ekspositsioon (AUC) inimesel soovitatavate alpelisiibi annuste, vastavalt 250 ja 50 mg ööpäevas, juures. Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud, et alpelisiibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil põhjustas embrüotoksilisust, fetotoksilisust ja teratogeensust. Pärast prenataalset kokkupuudet alpelisiibiga täheldati rottidel ja küülikutel implantatsioonijärgsete ja -eelsete loodete kaotuse, loote kaalulanguse ja loote väärarendite (suurenenud ajuvatsake, luustumise vähenemine ja skeleti väärarendid) esinemissageduse suurenemist, mis ilmnesid täiskasvanud patsiendile 250 mg/ööpäevas alpelisiibi manustamisel saavutatavast keskmisest plasmakontsentratsioonist väiksemate plasmakontsentratsiooni väärtuste juures, viidates võimalikule kliinilisele olulisusele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid reproduktiivorganitele, näiteks tupe või emaka atroofiat ja innatsükli muutusi rottidel, eesnäärme ja munandite kaalu vähenemist rottidel ja koertel ning eesnäärme atroofiat koertel kliiniliselt oluliste annuste kasutamisel AUC põhjal.

Isastel ja emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse uuringutes täheldati sarnaseid toimeid viljakusele. Emastel täheldati sagedasemat implantatsioonieelset ja -järgset loodete kaotust, mis vähendas siirdekohtade ja elusate embrüote arvu ekspositsiooni (AUC) korral, mis oli ligikaudu kaks korda suurem kui ekspositsioon täiskasvanule soovitatava annuse 250 mg/ööpäevas juures. Puudus mõju isaste fertiilsusele ja reproduktsioonivõimekusele, sealhulgas spermide hulgale ja motiilsuse parameetritele, ekspositsiooni (AUC) korral, mis oli samaväärne hinnangulise ekspositsiooniga inimesele soovitatava täiskasvanu annuse 250 mg/ööpäevas juures. Siiski vähenes täiskasvanud inimesele annuse 250 mg/ööpäevas manustamisel saavutatava või väiksema plasmakontsentratsiooni (AUC) juures lisanäärmete kaal (seemnepõiekesed, eesnääre) ning korreleerus mikroskoopiliselt vastavalt eesnäärme ja seemnepõiekeste atroofia ja/või vähenenud sekretsiooniga.

Fototoksilisus

In vitro fototoksilisuse testis hiire Balb/c 3T3 fibroblastide rakuliiniga ei tuvastatud alpelisiibil olulist fototoksilist potentsiaali.

Uuringud noorloomadel

9-nädalases rottide juveniilse toksilisuse uuringus seitsme päeva vanustel loomadel täheldatud NOAEL-i 6 mg/kg/ööpäevas juures püsis ekspositsioonitase (AUC) madalam kui lastel soovitatava annuse 50 mg/ööpäevas korral. 20 mg/kg/ööpäevas annuse juures (2,2 kuni 4,2 korda suurem kui hinnanguline ekspositsioon [AUC] lastel soovitatava annuse 50 mg/ööpäevas korral) täheldati kahjulikke ja pöördumatuid toimeid neerudele, sealhulgas minimaalset kuni mõõdukat vaskulaarse/perivaskulaarse rakuvälise maatriksi ladestumise suurenemist väikestes veresoontes ning minimaalset kuni mõõdukat tubulaarset degeneratsiooni/regeneratsiooni neerunäsades ja -säsis. Sellega seoses täheldati taastumisperioodi lõpus minimaalselt kõrgemaid uurea lämmastiku kontsentratsioone. Neerude sünnijärgse arengu liikidevahelise võrdluse põhjal puudub neil toimetel kliiniline tähtsus 2-aastaste ja vanemate patsientide puhul.

Lisaks täheldati 20 mg/kg/ööpäevas annuse juures kehakaalu langust, kehakaalu juurdekasvu vähenemist, isasloomade hilinenud sugulist küpsemist ning reieluu pikkuse vähenemist. Luudes (sh kasvuplaadil) histopatoloogilistest leidudest ei teatatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Mannitool (E421) Naatriumtärklisglükolaat Hüpromelloos (E464) Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate

Hüpromelloos (E464) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172), ainult 50 mg ja 200 mg tugevustel Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Al (polüvinüülkloriid/polüklorotrifluoroetüleen/alumiinium) blister, mis sisaldab 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Vijoice 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Vijoice 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 56 õhukese polümeerikattega tabletti (28 tabletti 50 mg ja 28 tabletti 200 mg).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vijoice'i suukaudse suspensiooni valmistamise ja manustamise juhised

Patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, võib Vijoice'i valmistada suukaudse suspensioonina ja võtta koos toiduga (vt lõik 4.2):

• Pange Vijoice'i tablett (tabletid) tassi, mis sisaldab 50…150 ml vett, ja laske enne purustamist umbes 5 minutit seista. Valmistage suspensioon üksnes veega.
• Purustage tablett (tabletid) lusikaga ja segage, kuni moodustub suukaudne suspensioon.
• Manustage suukaudne suspensioon kohe pärast valmistamist.
• Pärast suukaudse suspensiooni manustamist lisage samasse tassi ligikaudu 20…50 ml vett. Segage sama lusikaga allesjäänud osakeste suspendeerimiseks ja manustage kogu tassi sisu. Kui osakesi jääb alles, korrake seda etappi.
• Kui suukaudset suspensiooni ei manustata 60 minuti jooksul pärast valmistamist, tuleb see hävitada.

Vijoice'i valmistamise ja manustamise juhised toitmissondi kaudu Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama, võib Vijoice'i manustada toitmissondi kaudu. Vijoice'i õhukese polümeerikattega tabletid tuleb muuta suspensiooniks ja manustada 5…12 Fr läbimõõduga silikoon- või polüuretaanist nasogastraalsondi kaudu (hinnanguline sondi pikkus maksimaalselt 160 cm) või 12…24 Fr läbimõõduga silikoonist maosondi kaudu (hinnanguline sondi pikkus maksimaalselt 3,5 cm) (vt lõik 4.2).

Vijoice'i tablettidest tuleb suspensioon valmistada järgmiselt.

• Pange Vijoice'i tablett (tabletid) tassi, mis sisaldab ligikaudu 40 ml vett, ja laske enne purustamist ligikaudu 5 minutit seista. Valmistage suspensioon üksnes veega.
• Purustage tablett (tabletid) lusikaga ja segage, kuni moodustub suspensioon.
• Kohe pärast valmistamist tõmmake suspensioon tassist süstlasse ja manustage see toitmissondi kaudu.
• Pärast suspensiooni manustamist toitmissondi kaudu lisage samasse tassi ligikaudu 40 ml vett. Segage vedelikku sama lusikaga ja suspendeerige uuesti allesjäänud osakesed. Tõmmake tassi sisu samasse süstlasse ja manustage see toitmissondi kaudu. Kui osakesi jääb alles, korrake seda etappi.
• Kui suspensiooni ei manustata 60 minuti jooksul pärast valmistamist, tuleb see hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kotike sisaldab 50 mg alpelisiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid kotikeses (graanulid).

Valge kuni peaaegu valge vabalt voolava pulbri ja graanulite segu.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vijoice on näidustatud PIK3CA-ga seotud liigkasvuspektri raskete või eluohtlike sümptomite raviks täiskasvanutel ja vähemalt 2-aastastel lastel, kes vajavad süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vijoice'iga peab alustama PIK3CA-ga seotud liigkasvuspektri (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanud patsientidel on 250 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb katkestada, kui raviarsti hinnangul on tekkinud haiguse progresseerumine, PROS-i sümptomite süvenemine või vastuvõetamatu toksilisus.

Lapsed (2-…< 18-aastased) Soovitatav algannus on lastel 50 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb katkestada, kui raviarsti hinnangul on tekkinud haiguse progresseerumine, PROS-i sümptomite süvenemine või vastuvõetamatu toksilisus. Vähemalt 6-aastastel lastel tuleb kaaluda annuse suurendamist 125 mg-ni üks kord ööpäevas, et saavutada optimaalne ravivastus (kliiniline/radioloogiline) pärast 24-nädalast ravi annusega 50 mg üks kord ööpäevas. Kui laps saab 18-aastaseks, tuleb kaaluda annuse järkjärgulist suurendamist kuni 250 mg-ni. Soovitatavad annuse suurendamised vanuserühmade kaupa on loetletud tabelis 1.

Tabel 1 Soovitatavad annused lastele (2-…< 18-aastased)

Patsiendi vanus (aastates) Algannus Annuse suurendamine 2…< 6 50 mg üks kord ööpäevas Ei kohaldata 6…< 18 50 mg üks kord ööpäevas 125 mg üks kord ööpäevas

Ravimvormi 50 mg graanulid kotikeses tohib kasutada ainult 50 mg annuse saamiseks. Täiskasvanud patsientidel tohib ravimvormi 50 mg graanulid kotikeses kasutada ainult annuse vähendamise korral (vt tabel 2). 125 mg, 200 mg või 250 mg annuse saamiseks ei tohi kombineerida mitut 50 mg graanulitega kotikest.

Vahelejäänud annus Kui annus unustatakse võtta, võib selle võtta kohe pärast sööki 9 tunni jooksul pärast tavalist manustamisaega. Kui möödunud on üle 9 tunni, tuleb jätta selle päeva annus võtmata. Järgmisel päeval tuleb annus võtta tavalisel ajal.

Oksendamine Kui patsient oksendab pärast annuse võtmist, ei tohi ta sel päeval lisaannust võtta, vaid peab jätkama tavapärast annustamisskeemi järgmisel päeval tavalisel ajal.

Annuse muutmine Raskete või talumatute kõrvaltoimete korral võib olla vaja Vijoice'i annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada ja/või lõpetada.

Vijoice'i annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete korral täiskasvanutel ja lastel on loetletud tabelis 2.

Tabel 2 Vijoice'i annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete korral täiskasvanutel ja lastel

Tegevus Vijoice'i annus enne annuse Vähendatud Vijoice'i annus Täiskasvanud patsiendid Esimene annuse vähendamine 250 mg üks kord ööpäevas 125 mg üks kord ööpäevas Teine annuse vähendamine 125 mg üks kord ööpäevas 50 mg üks kord ööpäevas Lapsed Annuse vähendamine 125 mg üks kord ööpäevas 50 mg üks kord ööpäevas

Vijoice'i kasutamine tuleb lõpetada täiskasvanutel või lastel, kes ei talu ööpäevast annust 50 mg.

Tabelites 3…6 on kokku võetud soovitused Vijoice'i annuse vähendamise, ravi katkestamise või lõpetamise kohta spetsiifiliste kõrvaltoimete korral. Tegevuskava iga patsiendi puhul lähtub raviarsti kliinilisest otsusest, mis vajadusel hõlmab laboratoorsete väärtuste kinnitamist ning põhineb individuaalsel kasu ja riski suhte hinnangul.

Hüperglükeemia Hüperglükeemia ravikogemusega arsti konsultatsiooni tuleb kaaluda ja soovitada patsientidele, kellel on diabeedieelne seisund või paastuglükoosi väärtus (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl või 13,9 mmol/l, kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 või vanus ≥ 75 aastat.

Diabeedipatsientide puhul tuleb alati kaaluda konsulteerimist diabeedispetsialisti või hüperglükeemia ravikogemusega arstiga.

Tabel 3 Annuse muutmine ja tegevuskava hüperglükeemia korral

FG väärtus1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel Annuse muutmise otsus tuleb langetada ainult paastuglükoosi (plasma/vere) väärtuse põhjal. 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. > ULN*…160 mg/dl Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi.2 või > ULN…8,9 mmol/l 2. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. > 160…250 mg/dl või Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi.2 > 8,9…13,9 mmol/l Täiskasvanud patsiendid 3. raskusaste Katkestada ravi Vijoice'iga. > 250…500 mg/dl või Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi2 ning kaaluda olenevalt > 13,9…27,8 mmol/l kliinilisest näidustusest täiendavate diabeediravimite, näiteks insuliini3

4. raskusaste Katkestada ravi Vijoice'iga. > 500 mg/dl või Alustada või tõhustada sobivat diabeediravi2,3 (manustada intravenoosset > 27,8 mmol/l vedelikravi ja kaaluda muud sobivat ravi [nt elektrolüütide tasakaalu *ULN: normi ülempiir (upper limit of normal) 1 Paastuglükoosi (FG) sisaldus näitab hüperglükeemia raskusastet CTCAE versiooni 4.03 CTCAE järgi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid. 2 Alustada ravi sobivate diabeedivastaste ravimitega, nagu metformiin ≥ 10-aastastel patsientidel või SGLT2 inhibiitorid või insuliini vabanemise stimulaatorid (nt tiasolidiindioonid või dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid) täiskasvanud patsientidel ning üle vaadata vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes sisalduvad annustamis- ja annuse tiitrimissoovitused koos kohalike diabeediravi juhistega. 3 Nagu eriloaga kasutamise programmis soovitatud, võib insuliini kasutada 1…2 päeva jooksul kuni hüperglükeemia taandumiseni. Samas ei pruugi see olla vajalik enamiku alpelisiibist tingitud hüperglükeemia juhtude puhul, arvestades alpelisiibi lühikest poolväärtusaega ning eeldust, et veresuhkrusisaldus normaliseerub pärast Vijoice'iga ravi katkestamist. Lööve Vijoice'iga ravi alustamise ajal võib kaaluda suukaudsete antihistamiinide profülaktilist manustamist. Lisaks on antihistamiinide manustamine soovitatav lööbe sümptomite raviks. Esimeste lööbenähtude ilmnemisel tuleb alustada toopilist kortikosteroidravi ning mõõduka kuni raske lööbe korral kaaluda süsteemsete kortikosteroidide kasutamist. Lööbe raskusastme põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 4. Kui diagnoosiks on raske nahareaktsioon, tuleb Vijoice'i kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik 4.4).

Tabel 4 Annuse muutmine ja tegevuskava lööbe korral

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel2 Kõik raskusastmed Alati tuleb kaaluda konsulteerimist dermatoloogiga. 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad < 10% Alustada toopilist kortikosteroidravi. kehapinnast (BSA-st*)) Kaaluda suukaudse antihistamiinravi lisamist sümptomite 2. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad Alustada või tõhustada toopilist kortikosteroidravi ja 10…30% BSA-st) suukaudset antihistamiinravi.

3. raskusaste (nt ravile allumatu Katkestada ravi Vijoice'iga ja tõhustada toopilist/süsteemset raskekujuline lööve) kortikosteroidravi ning suukaudset antihistamiinravi. (ägedad nahanähud haaravad > 30% Täiskasvanud patsiendid BSA-st) • Kui lööve on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, 4. raskusaste (nt rasked bulloossed, Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga. villilised või eksfoliatiivsed nahahaigused) (ulatuslik superinfektsioon, mis haarab mis tahes protsendi BSA-st ja mille puhul on näidustatud intravenoosne antibiootikumravi; eluohtlikud tagajärjed) *BSA (body surface area): kehapindala. 1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 Enne lööbe tekkimist manustatud antihistamiinid võivad vähendada lööbe esinemissagedust ja raskust. Kõhulahtisus või koliit Laste puhul tuleb kaaluda konsultatsiooni seedetrakti haiguste ravis kogenud arstiga.

Tabel 5 Annuse muutmine ja tegevuskava kõhulahtisuse või koliidi korral

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel 1. raskusaste Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida 2. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla 3. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla

4. raskusaste Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga.3

1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 2. ja 3. raskusastmega koliidi korral kaaluda täiendavat ravi, näiteks steroide. 3 3. ja 4. raskusastmega kõhulahtisuse korral tuleb kasutada standardravi, sh jälgida elektrolüütide sisaldust, manustada oksendamise ja kõhulahtisuse vastaseid ravimeid ja/või vedelikravi ja elektrolüütide preparaate kliinilise näidustuse järgi.

Muud kõrvaltoimed

Tabel 6 Annuse muutmine ja tegevuskava muude kõrvaltoimete korral (välja arvatud hüperglükeemia, lööve ja kõhulahtisus või koliit)

Raskusaste1 Soovitus täiskasvanutel ja lastel 1. või Vijoice'i annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida

2. raskusaste kliinilise vajaduse järgi.2,3,4,5

3. raskusaste Katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Täiskasvanud patsiendid2,3

• Kui seisund on paranenud 1. raskusastmeni või alla selle, alustada uuesti Lapsed4, 5 Kui seisund on paranenud 1. raskusastmeni või alla selle, alustada Vijoice'i Korduva 3. raskusastme või raskema kõrvaltoime korral kaaluda Vijoice'iga Kaaluda konsultatsiooni kvalifitseeritud arstiga, kellel on spetsiifilised

4. raskusaste Lõpetada alaliselt ravi Vijoice'iga. 1 Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. 2 2. raskusastme üldbilirubiini suurenemise korral katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Taastumisel ≤ 14 päeva jooksul taasalustada manustamist samas annuses. Taastumisel, mis kestab üle 14 päeva, taasalustada Vijoice'i manustamist ühe astme võrra väiksemas annuses. 3 2. ja 3. raskusastme pankreatiidi korral täiskasvanud patsientidel katkestada Vijoice'i manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, ja taasalustada ravi ühe astme võrra väiksema annusega. Lubatud on ainult üks annuse vähendamine. Kui kõrvaltoime kordub, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. 4 2. raskusastme üldbilirubiini suurenemise korral katkestada Vijoice'i annustamine kuni paranemiseni 1. raskusastmeni või alla selle. Taastumisel ≤ 14 päeva jooksul taasalustada manustamist samas annuses. Taastumisel > 14 päeva jooksul taasalustada Vijoice'i manustamist annuses 50 mg (patsientidel, kes saavad 125 mg või 50 mg annuseid) 5 2. ja 3. raskusastme pankreatiidi korral lastel katkestada Vijoice'i manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud 1. raskusastmeni või alla selle, ja taasalustada Vijoice'i manustamist annuses 50 mg. Kui kõrvaltoime kordub, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annustamisskeemi muuta (vt lõik 5.2). Selle vanuserühma puhul peab olema ettevaatlik, kuna kliinilised andmed puuduvad.

Maksakahjustus Normaalse maksafunktsiooniga või maksafunktsiooni häirega täiskasvanud osalejatel läbi viidud maksakahjustuse uuringu põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Childi-Pugh' klass A, B või C) vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Täiskasvanud vähihaigete ning PROS-iga täiskasvanud patsientide ja laste populatsiooni farmakokineetilise (FK) analüüsi põhjal ei ole kerge (eGFR 60…< 90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr 60…< 90 ml/min) või mõõduka (eGFR 30…< 60 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustuse korral peab olema ettevaatlik, sest antud patsientide rühmas puudub alpelisiibi kasutamise kogemus.

Lapsed Vijoice'i ohutus ja tõhusus lastel vanuses < 2 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Vijoice on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Seda tuleb võtta kohe pärast sööki iga päev ligikaudu samal ajal (vt lõik 5.2).

Graanuleid võib valada otse keelele või segada vee, piima, õunamahla, jogurti või õunakastmega (õunapüreega) (vt lõik 6.6).

Iga kotike on mõeldud kasutamiseks üks kord. Annuse ettevalmistamiseks ei tohi kasutada kotikeses olevate graanulite osalist kogust.

Kahjustatud sulguriga kotikest ei tohi kasutada.

Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama, võib Vijoice'i manustada toitmissondi kaudu. Graanuleid tuleb manustada 8…12 Fr läbimõõduga silikoonist või polüuretaanist nasogastraalsondi kaudu või 12…24 Fr läbimõõduga silikoonist maosondi kaudu (vt lõik 6.6).

Ettenähtud annuse 125 mg või 250 mg saamiseks ei tohi kombineerida Vijoice'i graanuleid kotikeses ja Vijoice'i õhukese polümeerikattega tablette. Nende suuremate annuste saamiseks tuleb patsientidele manustada õhukese polümeerikattega tablette. Palun lugege Vijoice'i õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus (sealhulgas anafülaktiline reaktsioon)

Vijoice'iga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone (sealhulgas anafülaktilist reaktsiooni, anafülaktilist šokki ja angioödeemi), mille ilminguteks on muu hulgas hingeldus, õhetus, lööve, palavik või tahhükardia (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad rasked ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada ja seda ei tohi uuesti alustada. Kohe tuleb alustada sobivat ravi. Naha rasked kõrvaltoimed

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud naha raskeid kõrvaltoimeid (SCAR), sh Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformset erüteemi (erythema multiforme, EM), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS); neid võib esineda ka Vijoice'iga ravitud patsientidel.

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on anamneesis naha rasked kõrvaltoimed.

Patsiente tuleb teavitada naha raskete kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest (nt palaviku prodroom, gripitaolised sümptomid, limaskestakahjustused või progresseeruv nahalööve). Naha raskete kõrvaltoimete nähtude või sümptomite esinemise korral tuleb ravi Vijoice'iga katkestada, kuni reaktsiooni tekkepõhjus on kindlaks tehtud. Soovitatav on dermatoloogi konsultatsioon.

Kui kinnitust leiab naha raske kõrvaltoime, tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada. Patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid nahareaktsioone, ei tohi ravi Vijoice'iga uuesti alustada. Kui raske nahareaktsioon ei leia kinnitust, võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse muutmine, paiksete või süsteemsete kortikosteroidide või suukaudse antihistamiini manustamine, nagu on kirjeldatud tabelis 4 (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia

Vijoice'iga ravitud patsientidel on täheldatud mõnel juhul hüperglükeemilise hüperosmolaarse mitteketootilise sündroomiga (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) seotud raske hüperglükeemia teket (vt lõik 4.8). Alpelisiibiga ravitud onkoloogilistel patsientidel on esinenud surmaga lõppenud ketoatsidoosi juhtumeid.

Alpelisiibiga ravitud onkoloogiliste patsientide puhul on leitud, et hüperglükeemia riskiteguriteks on algtaseme diabeet ja eeldiabeedi seisund, algtaseme KMI ≥ 30 ja algtaseme vanus ≥ 75 aastat.

Kuna hüperglükeemia võib ravi alustamise järel tekkida kiiresti, on soovitatav veresuhkrusisaldust ise sageli jälgida esimese 4 nädala ja eriti esimese 2 nädala jooksul kliinilise vajaduse järgi. Tabelis 7 on toodud spetsiaalne skeem paastuglükoosi sisalduse jälgimiseks.

Kõiki patsiente tuleb nõustada eluviisi muutmise suhtes, mis võib vähendada hüperglükeemia teket (nt toitumispiirangud ja füüsiline aktiivsus).

Tabel 7 Paastuglükoosi (FG) sisalduse jälgimise skeem

Sõelumise ajal, enne Määrata FG ja HbA1c sisaldus ning tagada optimaalne Vijoice'iga ravi alustamist veresuhkrusisaldus (vt tabel 3).

Pärast Vijoice'iga ravi Jälgida.patsiendil / jälgida endal Jälgida patsiendil / jälgida endal alustamist FG-d vähemalt kord nädalas esimese FG-d sagedamini vähemalt kahe Kui hüperglükeemia tekib Jälgida regulaarselt paastuglükoosi sisaldust kohalike ravijuhendite järgi pärast Vijoice'iga ravi ja vähemalt kuni paastuglükoosi sisalduse normaliseerumiseni alustamist Diabeediravi ajal jätkata paastuglükoosi sisalduse jälgimist vähemalt üks *FG: paastuglükoos 1 Kogu glükoosisisalduse jälgimine peab toimuma arsti äranägemisel kliinilise näidustuse kohaselt.

Patsiente tuleb teavitada hüperglükeemia nähtudest ja sümptomitest (nt ülemäärane janu, tavalisest sagedasem urineerimine või suurem uriinikogus, söögiisu suurenemine koos kehakaalu langusega).

Vijoice'i ohutus 1. tüüpi ja ravimata 2. tüüpi diabeediga patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Suhkurtõve anamneesiga patsiendid võivad vajada tõhustatud diabeediravi ja neid tuleb hoolega jälgida.

Hüperglükeemia raskuse põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 3 (vt lõik 4.2).

Pneumoniit

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud pneumoniidi, sealhulgas pneumoniidi / ägeda interstitsiaalse kopsuhaiguse raskeid juhte ning neid võib esineda Vijoice'iga ravitud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe igasugustest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Uute või süvenevate respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel kahtlustatakse pneumoniidi teket, tuleb ravi Vijoice'iga kohe lõpetada ja uurida patsienti pneumoniidi suhtes. Mitteinfektsioosse pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised respiratoorsed nähud ja sümptomid, nagu hüpoksia, köha, hingeldus või radioloogilisel uuringul interstitsiaalsed infiltraadid, ning kellel on sobivate uuringutega välistatud infektsioossed, neoplastilised ja muud põhjused. Kõigil kinnitatud pneumoniidi diagnoosiga patsientidel tuleb ravi Vijoice'iga alaliselt lõpetada.

Kõhulahtisus või koliit

Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on teatatud raskest kõhulahtisusest ja selle kliinilistest tagajärgedest, nagu dehüdratsioon ja äge neerukahjustus, ning neid võib esineda Vijoice'iga ravitud patsientidel.

Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja koliidi teiste sümptomite suhtes, nagu kõhuvalu ja lima või veri väljaheites. Kõhulahtisuse või koliidi raskuse põhjal võib vajalikuks osutuda Vijoice'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 5 (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb nõustada, et nad alustaksid kõhulahtisuse vastase raviga, suurendaksid suukaudsete vedelike tarbimist ja teavitaksid oma arsti, kui kõhulahtisus või teised koliidi sümptomid tekivad ravi ajal Vijoice'iga. Koliidiga patsiendid võivad vajada täiendavat ravi, näiteks enteerse toimega ja/või süsteemseid steroide.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal alpelisiibiga ja vähemalt üks nädal pärast alpelisiibiga ravi lõpetamist. Kuna hetkel ei ole teada, kas alpelisiib võib vähendada süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet, peavad neid kasutavad naised kasutama ka barjääri meetodit (vt lõik 4.6).

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartnerid on rasedad, võivad olla rasedad või võivad rasestuda, peavad ravi ajal alpelisiibiga ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi (vt lõik 4.6). Lapsed

Vijoice'i pikaajaline toime PROS-i diagnoosiga 2-...< 18-aastaste laste kasvule ja arengule ei ole teada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mille toimel võib suureneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorid In vitro on alpelisiib BCRP substraat. BCRP osaleb alpelisiibi hepatobiliaarsel väljutamisel ja intestinaalses sekretsioonis, seetõttu võib eliminatsiooni käigus toimuv BCRP inhibeerimine maksas ja sooles viia alpelisiibi süsteemse saadavuse suurenemiseni. Seetõttu on soovitatav ettevaatus ja jälgimine toksilisuse suhtes samaaegse ravi korral BCRP inhibiitoritega (nt tsüklosporiin).

Ravimid, mille toimel võib väheneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Happesust vähendavad ained H2-retseptorite antagonisti ranitidiini manustamisel koos onkoloogilistele patsientidele soovitatava 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega vähenesid alpelisiibi biosaadavus ja üldine ekspositsioon vähesel määral. Vähese rasva ja kalorisisaldusega (low fat low calorie, LFLC) eine puhul nõrgenes ranitidiini toimel AUC keskmiselt 21% ja C 36%. Toidu puudumisel oli toime rohkem väljendunud, kus ranitidiini toimel vähenes AUC 30% ja C 51% võrreldes tühja kõhu seisundiga ilma ranitidiini samaaegse manustamiseta. Populatsiooni FK analüüs ei näidanud happesust vähendavate ainete, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite, H2-retseptori antagonistide ja antatsiidide samaaegse manustamise olulist mõju alpelisiibi farmakokineetikale. Seetõttu võib alpelisiibi manustada koos happesust vähendavate ainetega, tingimusel, et alpelisiibi võetakse kohe pärast söömist (vt lõik 4.2). CYP3A4 indutseerijad 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes manustamine koos 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega 8. päeval, vähenes tervetel täiskasvanutel (n = 25) alpelisiibi C 38% ja AUC 57%. 600 mg rifampitsiini manustamisel üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul koos 300 mg alpelisiibiga üks kord ööpäevas alates 8. kuni 15. päevani vähenes alpelisiibi C 59% ja AUC 74%. Manustades koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga väheneb alpelisiibi AUC, mis võib vähendada alpelisiibi efektiivsust. Tuleb vältida alpelisiibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt apalutamiid, karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna [Hypericum perforatum]) ja kaaluda alternatiivseid samaaegselt võetavaid ravimeid, millel puudub või on minimaalne potentsiaal indutseerida CYP3A4. Ravimid, mille plasmakontsentratsioon võib alpelisiibi toimel muutuda CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Alpelisiibi manustamisel koos CYP3A4 substraatidega (nt everoliimus, midasolaam), CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid), CYP2C9 substraatidega (nt varfariin), CYP2C19 substraatidega (nt omeprasool) ei ole vaja annust kohandada. Alpelisiibi manustamisel koos CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon) ei täheldatud olulisi muutusi ekspositsioonis, kuid piiratud andmete tõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2). Ravimite koostoimete uuringus kinnitas alpelisiibi manustamine koos tundliku CYP3A4 substraadi everoliimusega, et alpelisiibi ja CYP3A4 substraatide vahel kliiniliselt olulisi FK koostoimeid ei esine (AUC vähenemine 11,2%). Alpelisiibi annuste 250…300 mg puhul ei täheldatud everoliimuse ekspositsiooni muutust.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi manustamine koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S- varfariini ekspositsiooni AUC -i ja C -i puhul vastavalt 34% ja 19% võrreldes ainult S-varfariini manustamisega, mis näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor.

Ained, mis on transporterite substraadid In vitro hindamised näitasid, et alpelisiib (ja/või selle metaboliit BZG791) võib inhibeerida OAT3 ravimitransportereid ja seedekulgla BCRP-d ja P-gp-d. Alpelisiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos selliste transporterite suhtes tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, sest alpelisiib võib suurendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Hormonaalsed kontratseptiivid

Alpelisiibi ja hormonaalsete kontratseptiivide vahelisi koostoimeid hindavaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel tervetel vabatahtlikel ja vähipatsientidel (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna hetkel ei ole teada, kas alpelisiib võib vähendada süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet, peavad neid kasutavad naised kasutama ka barjääri meetodit.

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartnerid on rasedad, võivad olla rasedad või võivad rasestuda, peavad ravi ajal Vijoice'iga ja vähemalt üks nädal pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi.

Rasedus

Alpelisiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Alpelisiibi toimemehhanism viitab aga kaasasündinud väärarendite riskile. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Vijoice'i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi alpelisiibiga. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne Vijoice'iga ravi alustamist välistada võimalik rasedus.

Imetamine

Ei ole teada, kas alpelisiib eritub inimese rinnapiimaga.

Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiima saaval imikul ei ole soovitatav ravi ajal ja vähemalt üks nädal pärast Vijoice'i viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed alpelisiibi toime kohta fertiilsusele. Korduvtoksilisuse ja fertiilsuse loomkatsete põhjal võib alpelisiib kahjustada meeste ja rasestumisvõimeliste naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vijoice mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Onkoloogilistel alpelisiibiga ravitud täiskasvanud patsientidel on esinenud väsimust ja nägemise ähmastumist ning seda võib esineda ka Vijoice'iga ravitud patsientidel. Patsiente tuleb teavitada, et nad oleksid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud, kui neil esineb ravi ajal väsimust või ähmast nägemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Retrospektiivsetesse haigusloo ülevaateuuringutesse kaasatud täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) hüperglükeemia (27,8%), kõhulahtisus (27,8%), peavalu (22,2%), stomatiit (16,7%), alopeetsia (16,7%), dermatiit (16,7%), kuiv nahk (16,7%) ja iiveldus (11,1%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed olid vere fosfaadisisalduse vähenemine (11,1%), dehüdratsioon (5,6%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (5,6%) ja glükoosisisalduse suurenemine (5,6%). Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid dehüdratsioon (5,6%) ja hüperglükeemia (5,6%). Kõrvaltoimena esinenud alopeetsia (kõik raskusastmed) viis annuse vähendamiseni (5,6%). Annustamise katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (5,6%), iiveldus (5,6%), limaskesta kuivus (5,6%) ja peavalu (5,6%).

Retrospektiivsetesse haigusloo ülevaateuuringutesse kaasatud lastel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) stomatiit (23,1%) ja kõhulahtisus (12,8%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimetest ei teatatud. Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (2,6%) ja dehüdratsioon (2,6%). Annustamise katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid oksendamine (2,6%) ja dehüdratsioon (2,6%).

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) kõhuvalu (33,7%), peavalu (30,3%), kõhulahtisus (28,1%) ja oksendamine (24,7%). 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed olid lipaasisisalduse suurenemine (3,4%), isupuudus (1,1%) ja kõhulahtisus (1,1%). Tõsised kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid kõhulahtisus (1,1%), peavalu (1,1%) ja lööve (1,1%). Kõrvaltoime tõttu tuli annustamine katkestada 9,0%-l patsientidest. Kõige sagedamad annustamise katkestamist nõudvad kõrvaltoimed olid oksendamine (2,2%), lööve (2,2%) ja kõhulahtisus (2,2%). Ravi alalise lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid alopeetsia (2,2%) ja isupuudus (1,1%).

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõrvaltoimete loetelu põhineb retrospektiivsete haiguslugude ülevaate uuringute andmetel, mis viidi läbi 18 täiskasvanul ja 39 lapsel. Neid patsiente raviti alpelisiibiga eriloaga kasutamise programmi raames, milles algannus oli täiskasvanud patsientidel 250 mg ja lastel 50 mg. Ravi kestuse mediaan oli 42 kuud (vahemik: 3,4…74,8 kuud). Kõrvaltoimete loetelu põhineb ka II faasi kliinilise sekkumisuuringu andmetel, milles osales 89 last (sealhulgas 82 patsienti vanuses 6…< 18 aastat ja 7 patsienti vanuses 2…< 6 aastat), keda raviti alpelisiibiga algannuses 50 mg ligikaudu 30 kuu jooksul. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, kõige sagedamini esinev kõrvaltoime esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb igale kõrvaltoimele vastav sageduskategooria järgmisel kokkuleppel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 8 Vijoice'i saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed EPIK-P1 ja EPIK-P3* retrospektiivse perioodi EPIK-P21 Kõrgeim Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus# ‒ ‒ ‒ Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemia2 5 (27,8) 3 (7,7) 6 (6,7) Väga sage Vähenenud söögiisu 1 (5,6) 0 10 (11,2) Väga sage Dehüdratsioon 1 (5,6) 1 (2,6) ‒ Sage Närvisüsteemi häired Peavalu 4 (22,2) 0 27 (30,3) Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus 5 (27,8) 5 (12,8) 25 (28,1) Väga sage Oksendamine 1 (5,6) 1 (2,6) 22 (24,7) Väga sage Stomatiit 3 (16,7) 9 (23,1) 17 (19,1) Väga sage Iiveldus 2 (11,1) 1 (2,6) 15 (16,9) Väga sage Kõhuvalu 1 (5,6) 0 30 (33,7) Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve3 ‒ ‒ 10 (11,2) Väga sage Dermatiit4 3 (16,7) 1 (2,6) 12 (13,5) Väga sage Nahakuivus 3 (16,7) 2 (5,1) 3 (3,4) Väga sage Alopeetsia 3 (16,7) 0 11 (12,4) Väga sage Akne5 1 (5,6) 0 4 (4,5) Sage Sügelus 0 1 (2,6) 2 (2,2) Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Limaskestade kuivus6 1 (5,6) 1 (2,6) 2 (2,2) Sage Uuringud7 Vere fosfaadisisalduse 11 (61,1) 27 (69,2) 2 (2,2) Väga sage vähenemine Vere kaltsiumisisalduse 12 (66,7) 25 (64,1) 17 (19,1) Väga sage vähenemine8,9 Vere 2 (11,1) 19 (48,7) 22 (24,7) Väga sage kreatiniinisisalduse suurenemine Glükosüülitud 12 (66,7) 11 (28,2) 5 (5,6) Väga sage hemoglobiini sisalduse suurenemine9 Glükoosisisalduse 4 (22,3) 8 (20,5) 27 (30,3) Väga sage suurenemine Lipaasisisalduse ‒ ‒ 22 (24,7) Väga sage suurenemine10 Raskusaste CTCAE versiooni 4.03 kohaselt. 1 EPIK-P2 andmed viitavad raviperioodile alpelisiibiga, mis hõlmab lapsi, kes said vähemalt ühe alpelisiibi annuse, sealhulgas patsiente, kes läksid platseebolt üle alpelisiibile pärast 16-nädalast platseebokontrolliga perioodi. 2 Hüperglükeemia: sh hüperglükeemia, glükosüülitud hemoglobiini sisalduse suurenemine ja veresuhkrusisalduse suurenemine. 3 Lööve: sh lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulo-papuloosne lööve ja papuloosne lööve. EPIK-P2 uuringus teatati lööbest 13,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibiga mittesoovitatavas annuses 125 mg. 4 Dermatiit: sh dermatiit, ravimlööve ja ekseem. 5 Akne: sh akne ja akneformne dermatiit. 6 Limaskestade kuivus: sh suukuivus ja vulvovaginaalne kuivus. 7 Laboratoorsete terminite sagedus kajastab patsientide osakaalu, kellel esinesid halvimad laboratoorsed näitajad pärast algväärtust. 8 Selle parameetri jaoks kasutati kaltsiumi suhtes korrigeeritud väärtusi. 9 CTCAE raskusastmed puuduvad. 10 EPIK-P2 uuringus teatati lipaasisisalduse suurenemisest 23,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibiga mittesoovitatavas annuses 125 mg. * EPIK-P3 uuringus jätkati 40 patsiendi ravi alpelisiibiga prospektiivsel perioodil. EPIK-P3 prospektiivse perioodi 3-aastase analüüsi täiendavad ohutusandmed, mille puhul ravimi manustamise täiendav mediaankestus oli 39,1 kuud (vahemik: 17…42 kuud), ei näidanud täiendavaid kõrvaltoimeid ega kliiniliselt olulisi laboratoorseid kõrvalekaldeid. # Arvesse võeti EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3 ohutuspopulatsiooni väliselt teatatud kõrvaltoimeid. Sageduskategooria hinnati EPIK-P2 uuringu põhjal ravimi omaduste kokkuvõtte 2009. aasta suunise lõigu 4.8, Spontaanselt teatatud kõrvaltoimed kohaselt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti kõrvaltoimed Retrospektiivsetesse haigusloo vaatlusuuringutesse kaasatud patsientidel, kellel esines vähemalt üks kõhulahtisuse juhtum (10/57), oli mediaanaeg mis tahes raskusastme kõhulahtisuse tekkeni 61,3 nädalat (vahemik: 3,3…123,1 nädalat) ja 12,4 nädalat (vahemik: 2,4…133,4 nädalat) vastavalt täiskasvanutel ja lastel. 2. raskusastme kõhulahtisusest (maksimaalne raskusaste) teatati 2,6%-l lastest. Kõhulahtisusvastaseid ravimeid kasutati sümptomite leevendamiseks 11,1%-l täiskasvanud patsientidest (vt lõik 4.2).

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel, kellel esines vähemalt üks kõhulahtisuse juhtum (25/89), oli mis tahes raskusastme kõhulahtisuse tekkimise mediaanaeg 14,1 nädalat (vahemik: 0,1…71,1 nädalat). 2. ja 3. raskusastme kõhulahtisusest teatati vastavalt 3,4%-l ja 1,1%-l patsientidest. Maksimaalne raskusaste oli 3. raskusaste. Kõhulahtisusvastaseid ravimeid kasutati sümptomite leevendamiseks 13,5%-l lastest (vt lõik 4.2).

Alopeetsia Retrospektiivsetesse haigusloo vaatlusuuringutesse kaasatud täiskasvanud patsientidel, kellel esines vähemalt üks alopeetsia juhtum (3/18), oli mediaanaeg mis tahes raskusastme alopeetsia tekkeni 31,6 nädalat (vahemik: 13,0…34,0 nädalat). 36,3%-l II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud täiskasvanud patsientidest, keda raviti alpelisiibi mittesoovitatava annusega 125 mg, teatati alopeetsiast.

II faasi kliinilisse sekkumisuuringusse kaasatud lastel, kellel esines vähemalt üks alopeetsia juhtum (11/89), oli mis tahes raskusastme alopeetsia tekkimise mediaanaeg 40,4 nädalat (vahemik: 3,6…110,6 nädalat).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamisega seotud kõrvaltoimed vähipatsientidel on olnud kooskõlas alpelisiibi ohutusprofiiliga ning nendeks on hüperglükeemia, iiveldus, asteenia ja lööve.

Kõigi üleannustamise juhtude puhul tuleb vajadusel kasutada sümptomaatilist ja üldtoetavat ravi. Vijoice'il teadaolev antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, fosfatidüülinositool- 3-kinaasi (PI3K) inhibiitorid, ATC-kood: L01EM03

Toimemehhanism

Alpelisiib on α-spetsiifilise I klassi fosfatidüülinositool 3 kinaasi (PI3Kα) inhibiitor. Uue funktsiooni teket põhjustavad mutatsioonid PI3K katalüütilist α-alaühikut kodeerivas geenis (PIK3CA) viivad PI3Kα ja AKT- signaaliülekande aktivatsiooni, rakulise transformatsiooni ning kasvajate tekkeni in vitro ja in vivo mudelites.

On leitud, et PIK3CA somaatilised aktiveerivad mutatsioonid, mis põhjustavad mosaiikset genotüüpi, kutsuvad esile mitmesugust liigkasvu ja väärarendeid, mis hõlmavad kliiniliselt äratuntavate häirete suurt rühma, tuntud kui PROS.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

EPIK-P1 Vijoice'i hinnati retrospektiivses haigusloo vaatlusuuringus 57-l PROS-iga patsiendil vanuses 2 aastat ja vanemad, kes said Vijoice'i eriloaga kasutamise programmi raames. Uuringusse sobivatel patsientidel esinesid PROS-i kliinilised ilmingud, mida raviarst hindas rasketeks või eluohtlikeks ja ravi vajavateks, ning neil olid dokumenteeritud tõendid PIK3CA geeni mutatsiooni kohta.

EPIK-P1 uuringusse kaasati 18 täiskasvanud patsienti, kellele soovitati Vijoice'i annust 250 mg. Uuringus osales ka 39 last (vanuses 2…< 18 aastat), kellest 35 said soovitatava Vijoice'i algannuses 50 mg. Kahekümne viiel protsendil (25,6%) lastest oli vaja uuringu jooksul vähemalt üks kord Vijoice'i annust suurendada.

Uuringusse kaasamise ajal oli patsientide mediaanvanus 14 aastat (vahemikus 2…50 aastat). 19,3% patsientidest olid vanuses 2…< 6 aastat, 21,1% olid vanuses 6…< 12 aastat, 28,1% olid vanuses 12…< 18 aastat ja 31,6% olid vanuses ≥ 18 aastat; 57,9% olid naised. Uuringusse kaasatud patsientidest oli 93,0%-l kaasasündinud liigkasv ja 7,0%-l varases lapsepõlves alanud liigkasv. Patsientidel esinesid PROS-i heterogeensed ilmingud, sealhulgas kaasasündinud lipomatoosse liigkasvu vaskulaarsed väärarendid, epidermaalsed neevused ja skolioosi/skeleti/seljaaju väärarengute sündroom (CLOVES; 73,7%), megaloentsefaalia-kapillaaride väärarendi polümikrogüüria (megalencephaly-capillary malformation polymidrogyria, MCAP; 14,0%), Klippeli-Trenaunay sündroom (KTS; 8,8%), näo infiltreeriv lipomatoos (facial infiltrating lipomatosis, FIL; 5,3%), megaloentsefaalia-kapillaaride väärarend (megalencephaly-capillary malformation, MCM; 1,8%) ja muud (3,5%). Seitsmel protsendil (7,0%) patsientidest esinesid samal ajal CLOVES-i ja MCAP-i ilmingud. Vijoice'i ravikuuri mediaankestus oli 18,1 kuud (vahemik: 3,4…49,9 kuud) kõigil patsientidel kokku, 19,2 kuud (vahemik: 8…49,9 kuud) täiskasvanud patsientidel ja 18 kuud (vahemik: 3,4…41,8 kuud) lastel. Seitsekümmend üheksa protsenti (78,9%) kõigist patsientidest, 83,3% täiskasvanud patsientidest ja 76,9% lastest said Vijoice'i üle 12 kuu.

Uuringu peamine tõhususe tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel 24. nädalal tuvastati radioloogiline vastus sõltumatu keskse radioloogilise hindamise (independent central radiology review, ICRR) alusel. Radioloogiline vastus määratleti kui mõõdetavate sihtkahjustuste (1…3 kahjustust) summaarse mahu ≥ 20% vähenemine võrreldes algväärtusega, eeldusel, et ükski individuaalne sihtkahjustus ei suurenenud algväärtusest ≥ 20%, ükski mitte-sihtkahjustus ei progresseerunud ning uusi kahjustusi ei tekkinud.

Täiendavate tõhususe tulemusnäitajate hulka kuulusid ravivastuse kestus (duration of response, DOR), mis määratleti kui aeg esimesest dokumenteeritud ravivastusest kuni esimese dokumenteeritud haiguse progresseerumise või mis tahes põhjusel surma kuupäevani.

Tõhususe tulemused täiskasvanutel, lastel ja kõigil patsientidel on esitatud tabelis 9. Esmane analüüs viidi läbi efektiivsuspopulatsiooni alarühmas (N = 37), mis hõlmas 32 patsienti ilma ravivastuse puudumiseta 24. nädalal (kõikide juhtude analüüs).

Tabel 9 Tõhususe tulemuste kokkuvõte uuringus EPIK-P1

Tõhususe parameetrid Täiskasvanud Lapsed Kõik patsiendid Esmane analüüs1,2 Reageerijate osakaal 24. nädalal, (%) (n/N) 55,6 (5/9) 30,4 (7/23) 37,5 (12/32) 95% usaldusvahemik 21,2; 86,3 13,2; 52,9 21,1; 56,3 Ravivastuse kestus (DOR) Mediaan kuudes (vahemik) NR (2,8+; 29,7+) NR (0,03+; 42,9+) NR (0,03+; 42,9+) % ≥ 6 kuud 40 71 58 % ≥ 12 kuud 20 71 50 NR (not reached): ei saavutatud +: kontrollitud vaatlus 1 Alguses oli 81%-l patsientidest üks sihtkahjustus, 16%-l kaks sihtkahjustust ja 3%-l kolm sihtkahjustust. 2 Määratud ICRR poolt. Kaks last vajasid pärast 24. nädalat haiguse kliinilise progresseerumise tõttu (radioloogiliselt kinnitamata) operatsiooni. Ühelgi patsiendil ei tekkinud uuringus Vijoice'i saamise ajal uusi kahjustusi. Uuringu lõpus sai 91,2% kõigist patsientidest (88,9% täiskasvanud patsientidest ja 92,3% lastest) endiselt Vijoice'i.

EPIK-P3 EPIK-P3 on II faasi mitmekeskuseline avatud sekkumisuuring (millele eelneb retrospektiivne mittesekkumisperiood) täiskasvanutel ja lastel, kellel esinevad PROS-i rasked või eluohtlikud tüsistused ning keda raviti Vijoice'iga ravimi eriloaga kasutamise programmi raames, kes osalesid EPIK-P1 uuringus ja jätkasid ravi alpelisiibiga ka pärast EPIK-P1 lõppu. Tegemist oli peamiselt ohutusuuringuga, milles vaadeldi teatud efektiivsusnäitajaid teiseste tulemusnäitajatena. Vijoice'iga ravi kestuse mediaan oli 6,7 aastat (vahemik: 0,4...9,5 aastat). Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vijoice'iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta PROS-i ravis vastavalt pediaatrilisele uuringuplaanile (paediatric investigation plan, PIP) P/0412/2022 kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Tingimuslik müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alpelisiibi õhukese polümeerikattega tablettide farmakokineetikat on uuritud PROS-iga 2-aastastel ja vanematel patsientidel suukaudse annustamisskeemi korral vahemikus 50…250 mg ööpäevas koos toiduga.

Imendumine

Pärast alpelisiibi suukaudset manustamist koos toiduga oli maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise mediaanaeg (T ) 3,0 tundi. Toit mõjutab suurte annuste korral alpelisiibi imendumist ja Vijoice'i tuleb võtta kohe pärast sööki iga päev ligikaudu samal ajal (vt lõigud 4.2 ja 6.6). Suhteline biosaadavus Purustatud õhukese polümeerikattega tableti manustamisel suukaudse vees lahustatud suspensioonina ei ole tõestatud bioekvivalentset toimet terve õhukese polümeerikattega tabletiga. Vähipatsientidele soovitatava 300 mg annuse suhtelise biosaadavuse võrdlevas uuringus ilmnes purustatud suspensiooni korral siiski sarnane ekspositsioon nagu tervetel tablettidel (C -i suhe 1,00; AUC suhe 0,96), mis viitab sellele, et ekspositsioonis ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi. Alpelisiibi 50 mg graanulid on bioekvivalentsed alpelisiibi 50 mg õhukese polümeerikattega tablettidega, kui neid manustatakse täis kõhuga pärast väikese rasva- ja kalorisisaldusega (LFLC) einet. See näitab, et alpelisiibi imendumise kiiruses ja ulatuses puudub koos toiduga manustamisel kliiniliselt oluline erinevus nende kahe ravimvormi vahel.

Toidu toime Toit mõjutab alpelisiibi suurte annuste imendumist. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel, kellele manustati onkoloogilises ravis soovitatav 300 mg alpelisiibi suukaudne üksikannus, viis suure rasva- ja kalorisisaldusega (high fat high calorie, HFHC) eine AUC -i suurenemiseni 73% ja C -i suurenemiseni 84% ning LFLC eine AUC -i suurenemiseni 77% ja C -i suurenemiseni 145% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Toidu mõju võimalik põhjus on ravimi suurenenud lahustuvus seedetraktis sapi toimel, mida eritub vastusena toidu söömisele, olenemata eine rasva- või kalorisisaldusest. Pärast alpelisiibi ühekordse 50 mg suukaudse annuse manustamist graanulitena koos LFLC einega ei täheldatud toidu kliiniliselt olulist mõju alpelisiibi farmakokineetikale võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Jaotumine

Alpelisiib seondub mõõdukalt valkudega vaba fraktsiooniga 10,8% hoolimata kontsentratsioonist. Alpelisiib jaotus võrdselt erütrotsüütide ja plasma vahel keskmise in vivo vere/plasma suhtega 1,03. Kuna alpelisiib on inimese väljavoolu transporterite substraat, ei ole inimestel oodata ravimi tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri. Alpelisiibi tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala pärast suukaudset manustamist (Vss/F) hinnati populatsiooni FK modelleerimise abil ligikaudu 136 liitrini PROS-iga võrdluspatsiendil (naine, normaalne neerufunktsioon, 61 kg). Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et hüdrolüüsi metaboliidi BZG791 moodustumine keemilise ja ensümaatilise amiidi hüdrolüüsi teel oli põhiline metabolismi rada, millele järgnes CYP3A4 vahendatud hüdroksülatsioon. Alpelisiibi hüdrolüüs toimub süsteemselt nii keemilise lagunemise kui ka ensümaatilise hüdrolüüsi teel kõikjal ekspresseeritud suure võimsusega ensüümide (esteraasid, amidaasid, koliinesteraas) kaudu, mis ei piirdu maksaga. CYP3A4 vahendatud metaboliidid ja glükuroniidid moodustasid ~15% annusest; BZG791 moodustas ~40…45% annusest. Ülejäänud annus, mis leiti muutumatul kujul alpelisiibina uriinist ja roojast, eritus alpelisiibina või ei imendunud.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal hinnati alpelisiibi poolväärtusajaks PROS-iga võrdluspatsiendil (naine, normaalne neerufunktsioon, 61 kg) 7,7 tundi.

Inimese massitasakaalu uuringus leiti alpelisiibi ja selle metaboliite suukaudse manustamise järel peamiselt roojas (81,0%) alpelisiibina või metaboliseerituna kui BZG791. Uriiniga eritumine on vähene (13,5%), muutumatul kujul eritub 2%. Pärast [14C]-alpelisiibi suukaudse üksikannuse manustamist eritus 94,5% kogu manustatud radioaktiivsest annusest 8 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Täis kõhuga leiti farmakokineetika olevat lineaarne annuse ja ajaga annuste 30…450 mg puhul. Korduvannuste manustamise järel on alpelisiibi ekspositsioon (AUC) tasakaalukontsentratsiooni seisundis vaid veidi suurem kui pärast üksikannuse manustamist; igapäevase annustamisskeemi korral on keskmine akumulatsioon 1,3…1,5.

Metaboolsed koostoimed

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamisel koos CYP3A4 (midasolaam), CYP2C8 (repagliniid), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP2B6 (bupropioon) tundlike substraatide ühekordsete annuste seguna ei näidanud kliiniliselt olulist FK koostoimet. CYP2B6 (bupropioon) substraadi kohta käivaid andmeid tuleb uuringurühma väiksuse tõttu käsitleda ettevaatusega.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamine tasakaalukontsentratsiooni seisundis koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S-varfariini ekspositsiooni AUC -i ja C -i vastavalt 34% ja 19%, võrreldes ainult S-varfariini manustamisega. See näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor. Ravimite koostoime uuringus CYP3A4 ja P-gp suhtes tundliku substraadi everoliimusega langes AUC 11,2% kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel. Kliiniliselt olulist muutust ravimi koostoimes CYP3A4 substraatidega ei eeldata.

CYP3A4 indutseerijad Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi ja rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija koos manustamisel kinnitati, et alpelisiibi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate vahel esineb kliiniliselt oluline FK koostoime (vt lõik 4.5).

Transporteri põhine koostoime In vitro andmete alusel ei saa välistada, et alpelisiib raviannuses inhibeerib neeru orgaaniliste anioonide transporterit OAT3 (ja/või selle metaboliiti BZG791) patsientidel.

Alpelisiibil oli vaid nõrk in vitro inhibeeriv toime kõikjal ekspresseeritud väljavoolu transporteritele (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), lahustunud ainet kandvatele transporteritele maksaväratis (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ja lahustunud ainet kandvatele transporteritele neerus (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Kuna seondumata süsteemsed tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid (või kontsentratsioonid maksaväratis) on nii terapeutilise annuse kui ka maksimaalse talutava annuse puhul oluliselt väiksemad kui katseliselt kindlaks määratud seondumata inhibitsioonikonstandid ehk IC , ei ole inhibeerimine kliiniliselt oluline. Alpelisiibi suure kontsentratsiooni tõttu soolevalendikus ei saa välistada toimet soolestiku P-gp-le ja BCRP-le. Patsientide erirühmad

Vanuse ja soo mõju Täiskasvanud vähipatsientide ning PROS-iga täiskasvanud ja laste andmetel põhinevad populatsiooni FK analüüsid näitasid, et vanusel ja sool puudub kliiniliselt oluline mõju alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile, mis vajaks annuse kohandamist.

Kehakaalu mõju Täiskasvanud vähihaigetel ning PROS-iga täiskasvanud ja lapspatsientidel tehtud populatsiooni FK analüüsid näitavad, et alpelisiibi näiline kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaaluga. Sellest tulenevalt on väiksem kehakaal seotud suurema süsteemse ekspositsiooniga ning suurem kehakaal väiksema süsteemse ekspositsiooniga sama annuse juures. Olemasolevatele andmetele tuginedes võib väita, et kirjeldatud mõju ei ole kliiniliselt oluline ning PROS-iga täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed (alla 18-aastased) PROS-iga lastel täheldatud tasakaalukontsentratsiooni FK andmed näitavad kehakaalu selget mõju alpelisiibi ekspositsioonile. 6-...< 18-aastastel lastel, keda raviti alpelisiibiga annuses 50 mg üks kord ööpäevas, vähenes keskmine tasakaalukontsentratsiooni AUC ligikaudu 7250 ng·h/ml-lt < 30 kg kehakaaluga patsientidel 2540 ng·h/ml-ni ≥60 kg kehakaaluga patsientidel (≈65% langus), samas kui keskmine C vähenes ligikaudu 747 ng/ml-lt 300 ng/ml-ni (≈60% langus). max,ss Alpelisiibi farmakokineetika alla 2-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Eakad Vähipatsientide ja PROS-iga patsientide populatsiooni FK analüüsi põhjal, mis hõlmas 174 vähipatsienti vanuses 65 aastat või üle selle, maksimaalse vanusega 87 aastat, puudub vanuse kliiniliselt oluline mõju alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile. PROS-iga eakate patsientide kohta puuduvad FK andmed.

Rass / etniline päritolu Täiskasvanud vähipatsientide ning täiskasvanud ja laste PROS-iga patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 542 europiidset patsienti, 107 Aasia päritolu patsienti, 12 mustanahalist või afroameerika päritolu patsienti, 21 muust rassist patsienti ja 15 teadmata rassiga patsienti, näitas, et rassil puudus kliiniliselt oluline toime alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile.

Täiskasvanud vähipatsientide ning täiskasvanud ja laste PROS-iga patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 105 hispaania või latiino päritolu patsienti, 523 mittehispaania või -latiino päritolu patsienti ja 69 teadmata etnilise kuuluvusega patsienti, näitas, et rahvuskuuluvusel puudus kliiniliselt oluline toime alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile.

Maksakahjustus FK uuring normaalse või kahjustunud maksafunktsiooniga täiskasvanud osalejatel näitas, et mõõdukal ja raskel maksakahjustusel ei ole alpelisiibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega osalejatel oli alpelisiibi maksimaalne ekspositsioon võrreldav tervete osalejate omaga (C GMR [geomeetrilise keskmise suhe] = 1,00) ja alpelisiibi koguekspositsioon oli max ligikaudu 26% suurem (AUC GMR = 1,26, AUC GMR = 1,25). Neerukahjustus Täiskasvanud vähipatsientide ning PROS-iga täiskasvanud patsientide ja laste populatsiooni FK analüüs, mis hõlmas 433 normaalse neerufunktsiooniga patsienti (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 198 kerge neerukahjustusega patsienti (eGFR 60…< 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60…< 90 ml/min) ja 66 mõõduka neerukahjustusega patsienti (eGFR 30…< 60 ml/min/1,73 m²), näitab, et kergel ja mõõdukal neerukahjustusel puudub alpelisiibi ekspositsioonile selline mõju, mis vajaks annuse kohandamist. Raske neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad FK andmed (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus

Enamik täheldatud toimeid olid seotud alpelisiibi kui PI3K raja p110α-spetsiifilise inhibiitori farmakoloogilise toimega, nagu toime glükoosi homöostaasile, mille tagajärjel tekib hüperglükeemia ja vererõhu tõusu risk. Luuüdi ja lümfikude, pankreas ja mõlema soo suguelundid olid põhilised kõrvaltoimete sihtelundid. Nelja- või 13-nädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes, mis viidi läbi 8…10 nädala vanustel rottidel, täheldati degeneratiivseid muutusi lõikehammastes ja luu kasvuplaatides. Neljanädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimeteta annuseastme (no observed adverse effect level, NOAEL) juures oli ekspositsioon vastavalt 1,3- ja 2,5- kordne võrreldes hinnangulise ekspositsiooniga (AUC) täiskasvanutel ja lastel soovitatava annuse 250 mg ja 50 mg ööpäevas kasutamisel. 13-nädalastes korduvannuse toksilisuse uuringutes olid ekspositsioon vastavalt 0,2- ja 0,3-kordne võrreldes hinnangulise ekspositsiooniga (AUC) täiskasvanutel ja lastel soovitatava ööpäevase annuse 250 mg ja 50 mg kasutamisel. Toimed luuüdile, luude kasvuplaatidele, lõikehammastele ja lümfoidkoele olid ravi lõpetamise järel üldiselt pöörduvad. Toimed pankreasele ja reproduktiivorganitele ei taandunud täielikult, kuid esines taandumise tendents. Uuringutes rottidel leiti tõendeid naha põletikuliste muutuste kohta. Korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid kliiniliselt oluliste annuste korral, mis põhinesid AUC-l.

Kardiovaskulaarne farmakoloogiline ohutus

hERG kanalite in vitro inhibeerimist (IC 9,4 µM, mis vastab ligikaudu 4,2 µg/ml vabale ravimile) näidati kontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu 21 korda ja ligikaudu 31 korda kõrgemad kui seondumata alpelisiibi hinnanguline maksimaalne (tipp) plasmakontsentratsioon inimestel soovitatava maksimaalse alpelisiibi annuse 250 mg ööpäevas (täiskasvanutel) või 50 mg ööpäevas (lastel vanuses 2…5 aastat) kasutamisel. Olulist elektrofüsioloogilist toimet koertel ei täheldatud. Kartsinogeensus ja genotoksilisus

Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus rottidel ei olnud alpelisiib kartsinogeenne, kui seda manustati suukaudse sondi kaudu annuses kuni 4 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 0,3-kordne ekspositsioon patsientidel, kes saavad suurimat soovitatavat annust 250 mg ööpäevas, arvestades AUC väärtust).

Standardsed genotoksilisuse in vitro uuringute tulemused alpelisiibiga olid negatiivsed. Korduvtoksilisuse uuringus rottidel, kuhu integreeriti mikrotuuma analüüs, ei olnud alpelisiib genotoksiline kuni ekspositsioonini, mis oli ligikaudu 2,6 ja 5,0 korda suurem kui hinnanguline ekspositsioon (AUC) inimesel soovitatavate alpelisiibi annuste, vastavalt 250 või 50 mg ööpäevas, juures. Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud, et alpelisiibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil põhjustas embrüotoksilisust, fetotoksilisust ja teratogeensust. Pärast prenataalset kokkupuudet alpelisiibiga täheldati rottidel ja küülikutel implantatsioonijärgsete ja -eelsete loodete kaotuse, loote kaalulanguse ja loote väärarendite (suurenenud ajuvatsake, luustumise vähenemine ja skeleti väärarendid) esinemissageduse suurenemist, mis ilmnesid täiskasvanud patsiendile 250 mg/ööpäevas alpelisiibi manustamisel saavutatavast keskmisest plasmakontsentratsioonist väiksemate plasmakontsentratsiooni väärtuste juures, viidates võimalikule kliinilisele olulisusele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid reproduktiivorganitele, näiteks tupe või emaka atroofiat ja innatsükli muutusi rottidel, eesnäärme ja munandite kaalu vähenemist rottidel ja koertel ning eesnäärme atroofiat koertel kliiniliselt oluliste annuste kasutamisel AUC põhjal.

Isastel ja emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse uuringutes täheldati sarnaseid toimeid viljakusele. Emastel täheldati sagedasemat implantatsioonieelset ja -järgset loodete kaotust, mis vähendas siirdekohtade ja elusate embrüote arvu ekspositsiooni (AUC) korral, mis oli ligikaudu kaks korda suurem kui ekspositsioon täiskasvanule soovitatava annuse 250 mg/ööpäevas juures. Puudus mõju isaste fertiilsusele ja reproduktsioonivõimekusele, sealhulgas spermide hulgale ja motiilsuse parameetritele ekspositsioonil (AUC), mis oli samaväärne hinnangulise ekspositsiooniga inimesele soovitatud täiskasvanu annuse 250 mg/ööpäevas juures. Siiski vähenes täiskasvanud inimesele annuse 250 mg/ööpäevas manustamisel saavutatava või väiksema plasmakontsentratsiooni (AUC) juures lisanäärmete kaal (seemnepõiekesed, eesnääre) ning korreleerus mikroskoopiliselt vastavalt eesnäärme ja seemnepõiekeste atroofia ja/või vähenenud sekretsiooniga.

Fototoksilisus

In vitro fototoksilisuse testis hiire Balb/c 3T3 fibroblastide rakuliiniga ei tuvastatud alpelisiibi olulist fototoksilist potentsiaali.

Uuringud noorloomadel

9-nädalases rottide juveniilse toksilisuse uuringus seitsme päeva vanustel loomadel täheldatud NOAEL-i 6 mg/kg/ööpäevas juures püsis ekspositsioonitase (AUC) madalam kui lastel soovitatava annuse 50 mg/ööpäevas korral. 20 mg/kg/ööpäevas annuse juures (2,2 kuni 4,2 korda suurem kui hinnanguline ekspositsioon [AUC] lastel soovitatava annuse 50 mg/ööpäevas korral) täheldati kahjulikke ja pöördumatuid toimeid neerudele, sealhulgas minimaalset kuni mõõdukat vaskulaarse/perivaskulaarse rakuvälise maatriksi ladestumise suurenemist väikestes veresoontes ning minimaalset kuni mõõdukat tubulaarset degeneratsiooni/regeneratsiooni neerunäsades ja -säsis. Sellega seoses täheldati taastumisperioodi lõpus minimaalselt kõrgemaid uurea lämmastiku kontsentratsioone. Neerude sünnijärgse arengu liikidevahelise võrdluse põhjal puudub neil toimetel kliiniline tähtsus 2-aastaste ja vanemate patsientide puhul.

Lisaks täheldati 20 mg/kg/ööpäevas annuse juures kehakaalu langust, kehakaalu juurdekasvu vähenemist, isasloomade hilinenud sugulist küpsemist ning reieluu pikkuse vähenemist. Luudes (sh kasvuplaadil) histopatoloogilistest leidudest ei teatatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Mannitool (E421) Naatriumtärklisglükolaat Hüpromelloos (E464) Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalkotikeses valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PET/Al/PE (polüetüleentereftalaat/alumiinium/polüetüleen)fooliumist kotikesed.

Pakendis on 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suukaudseks kasutamiseks mõeldud graanulite valmistamise ja manustamise juhised

Patsientidele, kellele on määratud 50 mg ööpäevane annus, tuleb Vijoice'i graanuleid manustada ühel järgmistest viisidest:

• Valage ühe kotikese sisu otse keelele ja neelake alla ligikaudu 50…150 ml veega. Vajadusel loputage suud lisakoguse veega ja neelake alla nii, et suhu ei jääks osakesi.
• Kallake ühe kotikese sisu tassi. Lisage 5…15 ml jooki (ainult vett, piima või õunamahla) või pehmet toitu (ainult õunapüreed või jogurtit) ja manustage segu kohe. Loputage tassi ligikaudu 10…40 ml sama joogi või pehme toiduga. Manustage segu kohe ja veenduge, et kogu annus oleks manustatud. Kui osakesi jääb alles, korrake protseduuri kuni kogu annuse manustamiseni.
• Kui segu ei manustata 2 tunni jooksul pärast valmistamist, tuleb see hävitada.

Graanulite valmistamise ja manustamise juhised toitmissondi kaudu

Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama, võib Vijoice'i manustada toitmissondi kaudu. Vijoice'i graanuleid tuleb manustada 8…12 Fr läbimõõduga silikoonist või polüuretaanist nasogastraalsondi kaudu (hinnanguline sondi pikkus maksimaalselt 160 cm) või 12…24 Fr läbimõõduga silikoonist maosondi kaudu (hinnanguline sondi pikkus maksimaalselt 3,5 cm) (vt lõik 4.2).

Vijoice graanuleid tuleb valmistada ja manustada järgmiselt.

• Kallake ühe kotikese sisu tassi. Lisage 20 ml vett ja segage lusikaga, kuni moodustub segu. Valmistage segu üksnes veega.
• Kohe pärast valmistamist tõmmake segu tassist süstlasse ja manustage see toitmissondi kaudu.
• Pärast graanulite manustamist toitmissondi kaudu lisage samasse tassi 20 ml vett. Segage vedelikku sama lusikaga, et suspendeerida allesjäänud osakesed. Tõmmake tassi sisu samasse süstlasse ja manustage see toitmissondi kaudu. Kui osakesi jääb alles, korrake seda etappi.
• Kui segu ei manustata 60 minuti jooksul pärast valmistamist, tuleb see hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev

Alpelisiibi efektiivsuse, ohutuse ja farmakokineetika täiendavaks tõendamiseks 31. detsember PIK3CA-ga seotud liigkasvuspektriga (PROS) täiskasvanud ja laste patsientide 2032 ravis peab müügiloa hoidja esitama II faasi üheharulise uuringu CBYL719F12202 (EPIK-P4) lõplikud tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti 28-päevane kogus 50 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/001 28 õhukese polümeerikattega 50 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vijoice 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

50 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke vastavaks päevaks ettenähtud üks tablett sisse kohe pärast sööki.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

125 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti 28-päevane kogus 125 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/002 28 õhukese polümeerikattega 125 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vijoice 125 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

125 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 125 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke vastavaks päevaks ettenähtud üks tablett sisse kohe pärast sööki.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG JA 200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vijoice 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg või 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti, 50 mg 28 tabletti, 200 mg 28-päevane kogus 250 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/003 28 õhukese polümeerikattega 50 mg tabletti + 28 õhukese

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vijoice 50 mg + 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

50 MG JA 200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg tabletid Vijoice 200 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke vastavaks päevaks ettenähtud värvilisel real olevad mõlemad tabletid sisse kohe pärast sööki.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG GRAANULEID KOTIKESES SISALDAVATE PAKENDITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vijoice 50 mg graanulid kotikeses alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kotike sisaldab 50 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

28 kotikest 28-päevane kogus 50 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalkotikeses valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2042/004 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vijoice 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vijoice 50 mg graanulid alpelisibum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU