RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veoza 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg fesolinetanti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ümarad, helepunased tabletid (ligikaudu 7 mm läbimõõt × 3 mm paksus), sissepressitud ettevõtte logo ja numbriga „645“ samal küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veoza on näidustatud menopausiga seotud mõõdukate kuni raskete vasomotoorsete sümptomite (VMS) raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 45 mg üks kord ööpäevas.

Pikaajalise ravi kasu tuleb hinnata perioodiliselt, sest VMS-i kestus võib olenevalt isikust varieeruda.

Vahelejäänud annus Kui Veoza annus jääb vahele või seda ei võeta tavalisel ajal, tuleb võtta vahelejäänud annus niipea kui võimalik, välja arvatud kui järgmise plaanipärase annuseni on vähem kui 12 tundi. Isikud peavad naasma järgmisel päeval plaanipärase annustamisgraafiku juurde.

Eakad Fesolinetanti ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud naistel, kes alustavad ravi Veozaga vanuses üle 65 aasta. Selle patsientide rühma jaoks ei saa annustamissoovitust anda.

Maksakahjustus Annuse muutmine ei ole soovitatav Childi-Pugh’ klass A (kerge) kroonilise maksakahjustuse puhul (vt lõik 5.2).

Veozat ei ole soovitatav kasutada isikutel, kellel on Childi-Pugh’ klass B (mõõdukas) või C (raske) krooniline maksakahjustus. Fesolinetanti ei ole uuritud isikutel, kellel on Childi-Pugh’ klass C (raske) krooniline maksakahjustus (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse muutmine ei ole soovitatav isikutel, kellel on kerge (eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min/1,73 m2) või mõõdukas (eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2) neerukahjustus (vt lõik 5.2). Veozat ei ole soovitatav kasutada isikutel, kellel on raske (eGFR vähem kui 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustus. Fesolinetanti ei ole uuritud isikutel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR vähem kui 15 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav kasutada selles patsientide rühmas (vt lõik 5.2).

Lapsed Veozat ei kasutata lastel menopausiga seotud mõõduka kuni raske VMS-i näidustusel.

Manustamisviis

Veozat tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev ligikaudu samal ajal toiduga või ilma ja võtta koos vedelikega. Tabletid tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi katki teha, purustada või närida, kuna kliinilised andmed nendes tingimustes puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Mõõdukate või tugevate CYP1A2-inhibiitorite samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).
• Teadaolev rasedus või selle kahtlus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik läbivaatus/konsultatsioon

Enne ravi alustamist või taasalustamist Veozaga tuleb haigus hoolikalt diagnoosida ja koostada täielik anamnees (sealhulgas perekonna haiguslugu). Ravi ajal tuleb teostada vastavalt kliinilisele tavapraktikale perioodilisi kontrolle.

Maksahaigus

Veozat ei ole soovitatav kasutada isikutel, kellel on Childi-Pugh’ klass B (mõõdukas) või C (raske) krooniline maksakahjustus. Aktiivse maksahaiguse või Childi-Pugh’ klass B (mõõdukas) või C (raske) kroonilise maksakahjustusega naisi ei ole kaasatud kliinilistesse efektiivsuse ja ohutuse uuringutesse fesolinetandiga (vt lõik 4.2) ja seda teavet ei saa usaldusväärselt ekstrapoleerida. Fesolinetandi farmakokineetikat on uuritud Childi-Pugh´ klassidele A (kerge) ja B (mõõdukas) vastava kroonilise maksakahjustusega naistel (vt lõik 5.2)..

Ravimitekkene äge maksakahjustus e DILI

Fesolinetantiga ravitud naistel täheldati seerumi alaniinamiotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemist ja seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) suurenemist 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN), sealhulgas tõsiseid juhtumeid, kus bilirubiini kogusisaldus oli suurenenud ja esines maksakahjustusele viitavaid sümptomeid. Tõusnud maksafunktsiooni analüüsid (LFT) ja maksakahjustustele viitavad sümptomid olid üldiselt ravi katkestamisel pöörduvad. Enne ravi alustamist fesolinetandiga tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Ravi ei tohi alustada, kui ALAT või ASAT on ≥2 x ULN või kui kogu bilirubiin on kõrgenenud (nt ≥ 2 x ULN). Esimese kolme ravikuu jooksul tuleb igakuiselt teha maksafunktsiooni analüüse üks kord kuus, seejärel kliinilise hinnangu põhjal. Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha ka maksakahjustusele viitavate sümptomite ilmnemisel. Ravi tuleb katkestada järgmistes olukordades:

• Transaminaaside tõus ≥ 3 x ULN koos: kogu bilirubiin > 2 x ULN VÕI maksavigastuse sümptomid.
• Transaminaaside tõus > 5 x ULN.

Maksafunktsiooni jälgimist tuleb jätkata, kuni need on normaliseerunud.

Patsiente tuleks teavitada maksakahjustuse nähtudest ja sümptomitest ning neil tuleks soovitada võtta nende ilmnemisel viivitamatult ühendust oma arstiga. Teadaolev või varasem rinnavähk või östrogeenist sõltuvad pahaloomulised kasvajad

Naisi, kes saavad onkoloogilist ravi (nt keemiaravi, kiiritusravi, antihormonaalne ravi) rinnavähi või muude östrogeenist sõltuvate maliigsuste tõttu, ei ole kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Seepärast ei soovitata kasutada Veozat selles patsientide rühmas, sest selle ohutus ja efektiivsus ei ole teada.

Varasema rinnavähi või muude östrogeenist sõltuvate pahaloomuliste kasvajatega naisi, kes enam ei saa onkoloogilist ravi, ei ole kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Otsus ravida neid naisi Veozaga peab põhinema individuaalse kasu-riski suhte hindamisel.

Östrogeenidega hormoonasendusravi samaaegne kasutamine (välja arvatud paiksed vaginaalsed preparaadid)

Fesolinetandi ja östrogeenidega hormoonasendusravi samaaegset kasutamist ei ole uuritud ja seetõttu ei ole nende samaaegne kasutamine soovitatav.

Krambihood või muud krambihäired

Fesolinetanti ei ole uuritud naistel, kellel on esinenud krambihooge või muid krambihäireid. Kliiniliste uuringute käigus ei esinenud krambihoogude või krambihäirete juhtumeid. Otsus ravida neid naisi Veozaga peab põhinema individuaalse kasu ja riski suhte hindamisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime fesolinetandile

CYP1A2inhibiitorid Fesolinetanti metaboliseerivad põhiliselt CYP1A2 ning väiksemal määral CYP2C9 ja CYP2C19. Fesolinetandi samaaegne kasutamine ravimitega, mis on CYP1A2 mõõdukad või tugevad inhibiitorid (nt etinüülöstradiooli sisaldavad rasestumisvastased vahendid, meksiletiin, enoksatsiin, fluvoksamiin) suurendavad fesolinetandi plasma C -i ja AUC-i. Mõõdukate või tugevate CYP1A2inhibiitorite samaaegne kasutamineVeozaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Samaaegne manustamine fluvoksamiiniga, mis on tugev CYP1A2 inhibiitor, põhjustas fesolinetandi C üldise suurenemise 1,8-kordselt ja AUC suurenemise 9,4-kordselt; t -i muutust ei täheldatud. max max Kuna tugeva CYP1A2 inhibiitori toime on ulatuslik ja on olemas toetavad mudelid, eeldatakse, et fesolinetandi sisalduse suurenemine on kliiniliselt muret tekitav ka pärast mõõdukate CYP1A2 inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.3). Samas ei prognoosita fesolinetandi kontsentratsiooni suurenemise kliinilist olulisust pärast nõrkade CYP1A2 inhibiitorite samaaegset kasutamist. CYP1A2indutseerijad In vivo andmed Suitsetamine (CYP1A2 mõõdukas indutseerija) vähendas fesolinetandi C -i LS-i geomeetrilise keskmise määrani 71,74%, samas kui AUC vähenes LS-i geomeetrilise keskmise määrani 48,29%. Efektiivsuse andmed ei näidanud suitsetajate ja mittesuitsetajate puhul olulisi erinevusi. Suitsetajatel ei ole annuse muutmine soovitatav. Transporterid In vitro andmed Fesolinetant ei ole P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Peamine metaboliit ES259564 on P-gp substraat.

Fesolinetandi toime teistele ravimitele

Tsütokroom P450 (CYP) ensüümid In vitro andmed Fesolinetant ja ES259564 ei ole CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitorid. Fesolinetant ja ES259564 ei ole CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 indutseerijad. Transporterid In vitro andmed Fesolinetant ja ES259564 ei ole P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 ja MATE2-K (IC > 70 µmol/l) inhibiitorid. Fesolinetant inhibeeris OAT1 ja OAT3 IC väärtustega vastavalt 50 50 18,9 µmol/l (30 × C ) ja 27,5 µmol/l (44 × C ). ES259564 ei inhibeeri OAT1 ja OAT3 max,u max,u (IC > 70 µmol/l).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Veoza on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Kui rasedus esineb Veoza kasutamise ajal, tuleb ravi otsekohe katkestada.

Andmed fesolinetandi kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Perimenopausaalsed rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Veozaga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Sellel patsiendirühmal soovitatakse mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine

Veoza ei ole näidustatud kasutamiseks imetamise ajal.

Fesolinetandi ja selle metaboliitide eritumine rinnapiima ei ole teada. Olemasolevad farmakineetilised andmed loomadel on näidanud fesolinetandi ja/või selle metaboliitide eritumist loomade piima (vt lõik 5.3). Risk imikutele ei ole välistatud. Otsuse tegemisel rinnaga toitmine katkestada või katkestada/mitte alustada ravi Veozaga tuleb arvesse võtta imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed fesolinetandi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Fertiilsuse uuringus emastel rottidel fesolinetant fertiilsust ei mõjutanud (vt lõik 5.3).

4.7 Toimed autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

Fesolinetant ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed fesolinetandi 45 mg annuse puhul olid kõhulahtisus (3,2%) ja unetus (3,0%).

Tõsistest kõrvaltoimetest esinemissagedusega üle 1% ei teatatud kogu uuringupopulatsioonis. Fesolinetandi 45 mg annuse manustamisel teatati neljast tõsisest kõrvaltoimest. Kõige tõsisem kõrvaltoime oli endomeetriumi adenokartsinoomi juhtum (0,1%).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid fesolinetant 45 mg annustamise katkestamiseni, olid alaniinamiotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine (0,3%) ja unetus (0,2%).

Kõrvaltoimete loend tabelina Fesolinetandi ohutust on uuritud 2203 naisel, kellel oli menopausiga seotud VMS ja kes said fesolinetanti üks kord ööpäevas 3. faasi kliinilistes uuringutes.

Kliiniliste uuringute käigus täheldatud ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool toodud esinemissagedustekategooria alusel igas organsüsteemi klassis. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Fesolinetandi 45 mg annuse kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Esinemissageduse klass (SOC) kategooria Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suurenenud ALAT/Suurenenud ASAT/DILI Turuletulekujärgselt teatati tõsistest juhtudest, kus suurenes ALAT ja/või ASAT (> 10 x ULN) bilirubiini ja/või aluselise fosfataasi (ALP) tõusuga. Mõnel juhul olid kõrgenenud maksafunktsiooni testid seotud maksakahjustusele viitavate nähtude ja sümptomitega, nagu väsimus, sügelus, kollatõbi, tume uriin, kahvatu väljaheide, iiveldus, oksendamine, vähenenud söögiisu ja/või kõhuvalu (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Fesolinetandi annuseid kuni 900 mg on testitud kliinilistes uuringutes tervetel naistel. 900 mg annuses täheldati peavalu, iiveldust ja paresteesiat.

Üleannustamise korral tuleb isikut hoolikalt jälgida ja toetavat ravi tuleb kaaluda nähtude ja sümptomite alusel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:Teised günekoloogias kasutatavad ained, teised günekoloogias kasutatavad ained, ATC-kood: G02CX06.

Toimemehhanism

Fesolinetant on mittehormonaalse selektiivse neurokiniini 3 (NK3) retseptori antagonist. See blokeerib neurokiniin B (NKB) seondumist kisspeptiini/neurokiniin B/dünorfiini (KNDy) neuronil, mis arvatavalt taastab KNDy neuronite aktiivsuse tasakaalu hüpotaalamuse termoregulatsioonikeskuses. Farmakodünaamilised toimed

Postmenopausis naistel täheldati fesolinetandiga ravi puhul luteiniseeriva hormooni (LH) taseme ajutist vähenemist. Mõõdetud suguhormoonide (folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH), testosteroon, östrogeen ja dehüdroepiandrosteroonsulfaat) puhul selgeid suundumusi või kliiniliselt olulisi muutusi postmenopausis naistel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus. Toimed VMS-ile Fesolinetandi toimeid uuriti postmenopausis naistel, kellel on mõõdukas kuni raske VMS, kahes 12- nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas identse üleseheitusega 3. faasi uuringus, millele järgnes 40-nädalane pikendusraviperiood (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 ja SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Uuringutesse kaasati naised, kellel oli minimaalselt keskmiselt 7 mõõdukat kuni rasket VMS-i päevas.

Uuringupopulatsioon hõlmas postmenopausis naisi, kellel oli määratletud amenorröa ≥12 järjestikust kuud (70,1%) või amenorröa ≥6 kuud FSH-ga >40 RÜ/l (4,1%) või kellel on olnud kahepoolne ooforektoomia ≥6 nädalat enne skriinimisvisiiti (16,1%).

Uuringupopulatsioon hõlmas postmenopausis naisi, kellel esines üks või enam järgnevast: eelnev hormoonasendusravi (hormone replacement therapy, HRT) kasutamine (19,9%), eelnev ooforektoomia (21,6%) või eelnev hüsterektoomia (32,1%). Uuringutes randomiseeriti kokku 1022 postmenopausis naist (81% valgenahalised, 17% mustanahalised, 1% asiaadid, 24% hispaania/Ladina etnilist päritolu ning vanuses ≥40 aastat ja ≤65 aastat keskmise vanusega 54 aastat) ja stratifitseeriti suitsetamisoleku alusel (17% suitsetajad).

Mõlema uuringu 4 kombineeritud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat olid mõõduka kuni raske VMS-i esinemissageduse muutus nulljoonest ning raskusaste 4. ja 12. nädalaks, nagu määratletud USA Toidu- ja Ravimiameti (Food and Drug Administration, FDA) ja Euroopa Ravimiameti (European Medicines Agency, EMA) suunistes. Iga uuring näitas mõõduka kuni raske VMS-i esinemissageduse statistiliselt olulist ja kliiniliselt olulist (≥2 kuuma hoogu 24 tunni jooksul) vähenemist 4. ja 12. nädalaks fesolinetandi 45 mg annuse puhul võrreldes platseeboga. Andmed nendest uuringutest näitasid mõõduka kuni raske VMS-i raskusastme statistiliselt olulist vähenemist 4. ja 12. nädalaks fesolinetandi 45 mg annuse puhul võrreldes platseeboga.

Kombineeritud esmase tulemusnäitaja tulemused mõõduka kuni raske VMS-i keskmise esinemissageduse muutuse puhul ravieelsest 4. ja 12. nädalaks 24 tunni jooksul uuringust SKYLIGHT 1 ja 2 ning ühendatud uuringutest on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Keskmine ravieelne ja muutus ravieelsest 4. ja 12. nädalaks mõõduka kuni raske VMS-i keskmise esinemissageduse puhul 24 tunni jooksul Parameeter Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Ravieelne Keskmine (SD) 10,44 (3,92) 10,51 (3,79) 11,79 (8,26) 11,59 (5,02) 11,10 (6,45) 11,04 (4,46) Muutus ravieelsest 4. nädalaks LS-ide keskmine (SE) –5,39 (0,30) –3,32 (0,29) –6,26 (0,33) –3,72 (0,33) –5,79 (0,23) –3,51 Keskmine vähenemine (%)2 50,63% 30,46% 55,16% 33,60% 52,84% (0,22)

Parameeter Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Erinevus vs. platseebo (SE) –2,07 (0,42) -- –2,55 (0,46) -- –2,28 (0,32) 31,96% P-väärtus <0,0011 -- <0,0011 -- <0,001 -- Muutus ravieelsest 12. nädalaks LS-ide keskmine (SE) –6,44 (0,31) –3,90 (0,31) –7,50 (0,39) –4,97 (0,39) –6,94 (0,25) –4,43 Keskmine vähenemine (%)2 61,35% 34,97% 64,27% 45,35% 62,80% (0,25) Erinevus vs. platseebo (SE) –2,55 (0,43) -- –2,53 (0,55) -- –2,51 (0,35) 40,18% P-väärtus <0,0011 -- <0,0011 -- <0,001 -- 1 Statistiliselt oluliselt parem võrreldes platseeboga 0,05 tasemel kordsuse korrektsiooniga. LS-ide (Least Squares) keskmine: Vähimruutude keskmine hinnatuna korratud mõõtmiste kovariatsioonanalüüsi segamudelist; SD (Standard Deviation): Standardhälve; SE (Standard Error): Standardviga. 2 Keskmine vähenemine (%) on kirjeldava statistika näitaja ega ole segamudelist. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja tulemused mõõduka kuni raske VMS-i keskmise raskusastme muutuse puhul ravieelsest 4. ja 12. nädalaks 24 tunni jooksul uuringust SKYLIGHT 1 ja 2 ning ühendatud uuringutest on näidatud tabelis 3. Tabel 3. Keskmine ravieelne ja muutus ravieelsest 4. ja 12. nädalaks mõõduka kuni raske VMS-i keskmise raskusastme puhul 24 tunni jooksul Parameeter Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Fesolinetant Platseebo Ravieelne Keskmine (SD) 2,40 (0,35) 2,43 (0,35) 2,41 (0,34) 2,41 (0,32) 2,40 (0,35) 2,42 (0,34) Muutus ravieelsest 4. nädalaks LS-ide keskmine (SE) –0,46 (0,04) –0,27 (0,04) –0,61 (0,05) –0,32 (0,05) –0,53 (0,03) –0,30 (0,03) Erinevus vs. platseebo (SE) –0,19 (0,06) -- –0,29 (0,06) -- –0,24 (0,04) -- P-väärtus 0,0021 -- <0,0011 -- <0,001 -- Muutus ravieelsest 12. nädalaks LS-ide keskmine (SE) –0,57 (0,05) –0,37 (0,05) –0,77 (0,06) –0,48 (0,06) –0,67 (0,04) –0,42 (0,04) Erinevus vs. platseebo (SE) –0,20 (0,08) -- –0,29 (0,08) -- –0,24 (0,06) -- P-väärtus 0,0071 -- <0,0011 -- <0,001 -- 1 Statistiliselt oluliselt parem võrreldes platseeboga 0,05 tasemel kordsuse korrektsiooniga. LS-ide keskmine: Vähimruutude keskmine hinnatuna korratud mõõtmiste kovariatsioonanalüüsi segamudelist; SD: Standardhälve; SE: Standardviga. Ohutus. Endomeetriumi ohutus Pikaajalistes ohutusandmetes (SKYLIGHT 1, 2 ja 4) hinnati 45 mg fesolinetandi ohutust endomeetriumile transvaginaalse ultraheli ja endomeetriumi biopsiate teel (304 naisel oli ravieelne ja ravijärgne endomeetriumi biopsia 52 ravinädala jooksul). Endomeetriumi biopsia hindamiste käigus ei tuvastatud endomeetriumi hüperplaasia või maliigsuse suurenenud riski vastavalt endomeetriumi ohutuse varem kindlaksmääratud kriteeriumidele. Transvaginaalne ultraheli ei näidanud endomeetriumi suurenud paksust. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama fesolinetandiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta menopausiga seotud mõõduka kuni raske VMS-i ravis (vt lõik 4.2 teave kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel naistel suurenesid fesolinetandi C ja AUC proportsionaalselt annustega vahemikus 20 ja 60 mg üks kord ööpäevas.

Pärast annustamist üks kord ööpäevas saavutati üldjuhul fesolinetandi plasma tasakaalukontsentratsioonid 2. päevaks, fesolinetandi minimaalse akumuleerumisega. Fesolinetandi farmkokineetika aja jooksul ei muutu. Imendumine

Fesolinetandi C saavutatakse tavaliselt 1 kuni 4 tundi pärast annustamist. Fesolinetandi max farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi pärast manustamist kõrge rasva-ja kalorisisaldusega toidukorraga. Veozat võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2). Jaotumine

Fesolinetandi keskmine jaotusruumala (V /F) on 189 l. Fesolinetandi seonduvus plasmavalkudega on madal (51%). Fesolinetandi jaotumine erütrotsüütidesse on peaaegu võrdne plasmaga. Biotransformatsioon

Fesolinetanti metaboliseerib põhiliselt CYP1A2 vahendusel, et saada oksüdeerunud peamine metaboliit ES259564. ES259564 on ligikaudu 20 korda nõrgema toimega inimese NK3-retseptori vastu. Metaboliidi-ravimi suhe on vahemikus 0,7 kuni 1,8. Eritumine

Fesolinetandi näiv kliirens tasakaalukontsentratsioonis on 10,8 l/h. Pärast manustamist eritub fesolinetant peamiselt uriiniga (76,9%) ja vähemal määral roojaga (14,7%). Uriinis eritus keskmiselt 1,1% manustatud fesolinetandi annusest muutumatul kujul ja 61,7% manustatud annusest eritus ES259564-na. Fesolinetandi efektiivne poolväärtusaeg (t ) on 9,6 tundi naistel, kellel on VMS. Patsientide erirühmad

Vanuse, rassi, kehakaalu ja menopausi seisundi mõju Vanusel (18 kuni 65 aastat), rassil (mustanahalised, asiaadid, muud), kehakaalul (42 kuni 126 kg) või menopausi seisundil (enne, pärast menopausi) puudub kliiniliselt oluline toime fesolinetandi farmakokineetikale.

Maksakahjustus Pärast 30 mg fesolinetandi ühekordse annuse manustamist suurenes Childi-Pugh’ klass A (kerge) kroonilise maksakahjustusega naistel keskmine fesolinetandi C 1,2 korda ja AUC suurenes 1,6 korda võrreldes naistega, kellel on normaalne maksafunktsioon. Childi-Pugh’ klass B (mõõdukas) kroonilise maksakahjustusega naistel vähenes keskmine fesolinetandi C 15% ja AUC vähenes 2 korda. ES259564 C vähenes nii kerge kui ka mõõduka kroonilise maksakahjustuse rühmas, samas kui AUC ja AUC suurenesid pisut vähem kui 1,2 korda. inf last Fesolinetanti ei ole uuritud isikutel, kellel on Childi-Pugh’ klass C (raske) krooniline maksakahjustus. Neerukahjustus Pärast 30 mg fesolinetandi ühekordse annuse manustamist ei olnud kliiniliselt olulist toimet fesolinetandi plasmakontsentratsioonile (C ja AUC) naistel, kellel on kerge (eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min/1,73 m2) kuni raske (eGFR vähem kui 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustus. ES259564 AUC ei muutunud kerge neerukahjustusega naistel, kuid suurenes ligikaudu 1,7 kuni 4,8 korda mõõduka (eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustuse puhul. Veoza ei ole soovitatav raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega naistel pikaajaliste ohutusandmete puudumise tõttu selles patsientide rühmas. Fesolinetanti ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel (eGFR vähem kui 15 ml/min/1,73 m2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Korduvannuse toksilisus

Fesolinetandi manustamine rottidele ja ahvidele näitas toimeid, mis olid kooskõlas esmase farmakoloogilise toimega (innatsükli häired, munasarjade aktiivsuse puudumine, emaka ja/või munasarjade massi vähenemine, emaka atroofia). Neid toimeid täheldati kõrgel ekspositsioonitasemel (>10-kordne eeldatav inimesel saavutatav ekspositsioon inimestel kasutatavas terapeutilises annuses 45 mg). Lisaks täheldati rottidel sekundaarseid toimeid maksale ja kilpnäärmele, mida peetakse adaptiivseks reaktsiooniks ensüümi induktsioonile ning mida peeti funktsionaalse kahjustuse ja kaasnevate nekrootiliste muutuste puudumisel mittekahjulikuks. Kilpnäärme folliikulirakkude hüperplaasia leidu peetakse maksaensüümide induktsiooni suhtes sekundaarseks kilpnäärme hormoonide metabolismi suurenemise tõttu, mille tulemuseks on positiivne tagasiside hüpofüüsile kilpnääret stimuleeriva hormooni tekke ja kilpnäärme suurenenud aktiivsuse stimuleerimiseks. Üldtunnustatud seisukoht on, et närilised on seda liiki maksa vahendatud kilpnäärmetoksilisuse suhtes tundlikumad kui inimesed, seega ei eeldata, et need leiud oleksid kliiniliselt olulised.

Ahvidel ilmnes trombotsütopeenia, mis oli mõnikord seotud hemorraagiaepisoodide ja regeneratiivse aneemiaga, pärast korduvat annustamist suurtes annustes (>60-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon inimestel kasutatavas terapeutilises annuses).

Genotoksilisus

Fesolinetandil ja selle peamisel metaboliidil ES259564 ei ilmnenud genotoksilist potentsiaali in vitro bakteri pöördmutatsiooni testis, in vitro kromosoomide aberratsiooni testis ega in vivo mikrotuumatestis.

Kartsinogeensus

Kilpnäärme follikulaarse adenoomi esinemissageduse suurenemist täheldati 2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus (186-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon inimestel kasutatavas terapeutilises annuses). Suurenemist peetakse rotispetsiifiliseks toimeks, mis on hepatotsüütide metaboolsete ensüümide induktsiooni suhtes sekundaarne, ja see ei kujuta endast kliinilist kantserogeenset riski. Lisaks täheldati kergelt ajaloolist kontrollvahemikku ületavat tümoomide esinemissageduse suurenemist mõlemal liigil. Neid leide täheldati ainult ekspositsioonitasemel, mis tunduvalt ületas (> 50 korda) inimesel saavutatavat kliinilist ekspositsiooni inimestel kasutatavas terapeutilises annuses ja seepärast ei ole need eeldatavalt inimeste suhtes olulised.

Reproduktsiooni-ja arengutoksilisus

Fesolinetandil ei olnud toimet emaslooma fertiilsusele või varajasele embrüonaalsele arengule rottide uuringus eksponeerituse tasemel, mis oli 143-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon inimestel kasutatavas terapeutilises annuses.

Embrüonaalse-loote arengu toksilisuse uuringutes täheldati embrüo surma ekspositsioonitasemel, mis oli rottidel 128- ja küülikutel 174-kordne inimesel kasutatav terapeutiline annus. Küülikutel ilmnes samuti hiline resorptsioon ja loote kaalu langus ekspositsioonitasemel, mis oli 28-kordne inimesel kasutatav terapeutiline annus. Fesolinetandil ei ilmnenud teratogeenset potentsiaali ei rottidel ega küülikutel. Pre-ja postnataalse arengu uuringutes rottidel täheldati annusest sõltuvat pesakonna kogukaotuse/abortide arvu suurenemist ekspositsioonitasemel, mis oli 36-kordne eeldatavast kliinilisest ekspositsioonist inimestel kasutades maksimaalset soovitatavat annust, samas täheldati isasloomade seksuaalse küpsemise vähenemist 204-kordsete ekspositsioonitasemete juures, mis saavutati inimestel kasutades maksimaalset annust. Pärast radioaktiivselt märgistatud fesolinetandi manustamist lakteerivatele rottidele oli radioaktiivsuse kontsentratsioon piimas kõrgem kui plasmas kõigil ajahetkedel, mis näitab fesolinetandi ja/või selle metaboliitide eritumist rinnapiimas.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariskide hindamise uuringud on näidanud, et fesolinetant võib kujutada ohtu veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463a) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Hüpromelloos (E464) Talk (E553b) Makrogool (E1521) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA / alumiinium / PVC / alumiiniumist üksikannuselised blisterpakendid papp-karbis.

Pakendisuurused: 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1771/001 EU/1/23/1771/002 EU/1/23/1771/003 EU/1/23/1771/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07. detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded ravimi esimese perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veoza 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid fesolinetant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg fesolinetanti

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid)

28 × 1 tabletti 30 × 1 tabletti 100 × 1 tabletti 10 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Tablette ei tohi purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

<EU/1/23/1771/001> 28 õhukese polümeerikattega tabletti <EU/1/23/1771/002> 30 õhukese polümeerikattega tabletti <EU/1/23/1771/003> 100 õhukese polümeerikattega tabletti <EU/1/23/1771/004> 10 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Veoza 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veoza 45 mg tabletid fesolinetant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU