Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Varesta ja milleks seda kasutatakse

Varesta sisaldab toimeainena vortioksetiini. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antidepressantideks.

Varestat kasutatakse depressiooni raviks täiskasvanutel.

On tõestatud, et Varesta vähendab erinevaid depressiooni sümptomeid, sh kurbus, sisemine pinge (ärevustunne), unehäired (unetus), vähenenud söögiisu, keskendumisraskused, väärtusetuse tunne, huvipuudus meelistegevuste vastu, tunne, et igapäevane tegevus on pidurdunud.

2. Mida on vaja teada enne Varesta võtmist

Varestat ei tohi võtta

• kui olete vortioksetiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te võtate teisi depressiooniravimeid, mida nimetatakse mitteselektiivseteks monoamiini oksüdaasi inhibiitoriteks või selektiivseteks MAO-A inhibiitoriteks. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Varesta võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui te võtate ravimeid, millel on serotonergiline toime, näiteks:
• tramadool ja sarnased ravimid (tugevad valuvaigistid).
• sumatriptaan ja sarnased ravimid, milles sisalduva toimeaine nimetuse lõpp on „triptaan“ (kasutatakse migreeni raviks).

Nende ravimite võtmine koos Varestaga võib suurendada serotoniinisündroomi riski. Selle sündroomi korral võivad tekkida hallutsinatsioonid, tahtmatud tõmblused, südame löögisageduse kiirenemine, kõrge vererõhk, palavik, iiveldus ja kõhulahtisus.

• kui teil on esinenud krampe (krambihood).

Arst ravib teid ettevaatusega, kui teil on varem esinenud krambihoogusid või teil on ebastabiilne krambihoogudega kulgev seisund / epilepsia. Krampide teke on depressiooniravimitega kaasnev võimalik risk. Patsientidel, kellel tekivad krambid või suureneb krambihoogude sagedus, tuleb ravi lõpetada.

• kui teil on olnud mania.
• kui teil on eelsoodumus veritsuste või verevalumite tekkeks või kui te olete rase (vt „Rasedus, imetamine ja viljakus“).
• kui teie vere naatriumisisaldus on väike.
• kui te olete 65-aastane või vanem.
• kui teil on raske neeruhaigus.
• kui teil on raske maksahaigus või maksahaigus, mida nimetatakse maksatsirroosiks.
• kui teil on praegu või on olnud varem silmasisese rõhu suurenemine või glaukoom. Kui teie silmad muutuvad ravi ajal valulikuks ja nägemine muutub ähmaseks, pöörduge oma arsti poole.

Kui te saate ravi antidepressantidega, sh vortioksetiiniga, võib teil tekkida ka agressiivsuse, agitatsiooni (ärevus koos rahutusega), viha ja ärrituvuse tunne. Kui see juhtub, pidage nõu oma arstiga.

Enesetapumõtted ja depressiooni süvenemine Kui teil on depressioon ja/või ärevushäire, võivad teil mõnikord tekkida enesevigastamise või enesetapumõtted. Need võivad tekkida sagedamini antidepressantide kasutamise alguses, kuna nende ravimite toime avaldumine võtab aega, tavaliselt ligikaudu kaks nädalat, kuid mõnikord kauem.

Teil võivad sellised mõtted tekkida suurema tõenäosusega:

• kui teil on varem esinenud enesetapu- või enesevigastamise mõtteid.
• kui olete noor täiskasvanu.

Kliinilistest uuringutest saadud andmed on näidanud suitsidaalse käitumise suurenenud riski alla 25-aastaste psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute seas, kes said raviks antidepressanti.

Kui teil tekivad mis tahes ajal enesevigastamise või enesetapumõtted, pöörduge otsekohe oma arsti poole või haiglasse. Teil võib olla kasu sellest, kui räägite sugulasele või lähedasele sõbrale oma depressioonist või ärevushäirest ning palute neil lugeda seda infolehte. Võite neilt paluda, et nad ütleksid teile, kui nende arvates teie depressioon või ärevus süveneb või kui nad on mures teie muutunud käitumise pärast. Lapsed ja noorukid Lastel (vanuses alla 18 aasta) ei tohi Varestat kasutada, sest ravimi tõhusus ei ole tõestatud. Varesta ohutust lastel ja noorukitel vanuses 7…17 aastat kirjeldatakse lõigus 4.

Muud ravimid ja Varesta Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatage oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• fenelsiin, iproniasiid, isokarboksasiid, nialamiid, tranüültsüpromiin (mitteselektiivsed monoamiini oksüdaasi inhibiitorid depressiooni raviks); ühtegi neist ravimitest ei tohi võtta koos Varestaga. Kui te olete võtnud mõnda nendest ravimitest, peate ootama 14 päeva, enne kui alustate Varesta võtmist. Pärast Varesta võtmise lõpetamist peate ootama 14 päeva, enne kui alustate mõne nimetatud ravimi võtmist.
• moklobemiid (depressiooniravim).
• selegiliin, rasagiliin (Parkinsoni tõve ravimid).
• linesoliid (bakteriaalsete infektsioonide ravim).
• serotonergilise toimega ravimid, nt tramadool ja sarnased ravimid (tugevad valuvaigistid) ning sumatriptaan ja sarnased ravimid, milles sisalduvate toimeainete nimetuse lõpp on „triptaan“

(kasutatakse migreeni raviks). Nende ravimite võtmine koos Varestaga võib suurendada serotoniinisündroomi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

• liitium (depressiooni ja psüühikahäirete ravim) või trüptofaan.
• ravimid, mis teadaolevalt põhjustavad vere naatriumisisalduse vähenemist.
• rifampitsiin (tuberkuloosi ja teiste infektsioonide ravim).
• karbamasepiin, fenütoiin (epilepsia või muude haiguste ravimid).
• varfariin, dipüridamool, fenprokumoon, mõned antipsühhootikumid, fenotiasiinid, tritsüklilised antidepressandid, väikeses annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (verd vedeldavad ravimid ja valuvaigistid). Need võivad suurendada veritsuskalduvust.

Ravimid, mis suurendavad krampide riski:

• sumatriptaan ja sarnased ravimid, milles sisalduvate toimeainete nimetuse lõpp on „triptaan“.
• tramadool (tugev valuvaigisti).
• meflokviin (ravim malaaria profülaktikaks ja raviks).
• bupropioon (depressiooniravim, mida kasutatakse ka suitsetamisest loobumisel).
• fluoksetiin, paroksetiin ja teised depressiooniravimid, mida nimetatakse SSRIdeks/SNRIdeks, tritsüklilisteks antidepressantideks.
• naistepunaürt (Hypericum perforatum) (depressiooniravim).
• kinidiin (südame rütmihäirete ravim).
• kloorpromasiin, kloorprotikseen, haloperidool (psüühikahäirete ravimid, mis kuuluvad fenotiasiinide, tioksanteenide ja butürofenoonide ravimrühma).

Palun teatage oma arstile, kui te võtate mõnda ülalloetletud ravimitest, sest teie arst peab teadma, kui teil juba on krambihoogude risk.

Kui teile tehakse Varesta võtmise ajal uriiniproovist narkotest, võib see teatud analüüsimeetodite kasutamisel anda metadooni suhtes positiivse tulemuse, kuigi te ei pruugi metadooni kasutada. Sel juhul saab teha täpsema analüüsi.

Varesta koos alkoholiga Selle ravimi kasutamise ajal ei ole soovitatav tarbida alkoholi.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus Varestat ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst ütleb, et see on absoluutselt vajalik. Kui te võtate raseduse viimase kolme kuu jooksul depressiooniravimeid (sh Varesta), peate teadma, et teie vastsündinud lapsel võivad tekkida järgmised nähud: hingamisraskused, sinakas nahk, krambihood, kehatemperatuuri muutused, imemisraskused, oksendamine, madal veresuhkru sisaldus, lihaste pinge või -lõtvus, elavad refleksid, värinad, närvilisus, ärrituvus, letargia, pidev nutt, unisus ja unehäired. Kui teie vastsündinud lapsel esineb mõni loetletud sümptomitest, pöörduge otsekohe arsti poole.

Teatage kindlasti oma ämmaemandale ja/või arstile, et te võtate Varestat. Kasutamisel raseduse ajal, eriti raseduse viimase kolme kuu jooksul võivad sellised ravimid nagu Varesta suurendada riski, et imikul võib tekkida tõsine seisund, mida nimetatakse vastsündinu püsivaks pulmonaalhüpertensiooniks (PPHN), mis paneb lapse kiiremini hingama ja muudab naha sinakaks. Need sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese 24 tunni jooksul pärast lapse sündi. Kui see juhtub teie lapsega, peate otsekohe pöörduma ämmaemanda ja/või arsti poole.

Kui te võtate Varestat raseduse lõpupoole, võib teil olla suurenenud risk tugeva vaginaalse veritsuse tekkeks vahetult pärast sünnitust, eriti kui teil on varasemalt olnud veritsushäireid. Teie arst või ämmaemand peavad teadma, et te võtate Varestat, et nad saaksid teile nõu anda.

Imetamine Varesta koostisosad erituvad eeldatavasti rinnapiima. Varestat ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada. Arst otsustab, kas te peate lõpetama rinnaga toitmise või ravi Varestaga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu teile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Varesta ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet, kuid kuna on teatatud sellistest kõrvaltoimetest, nagu pearinglus, on soovitatav olla ettevaatlik nende tegevuste sooritamisel Varestaga ravi alustamisel või pärast annuse muutmist.

Varesta sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Varestat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Varesta soovitatav annus alla 65-aastastele täiskasvanutele on 10 mg vortioksetiini, mida võetakse üks kord ööpäevas. Arst võib vortioksetiini annust suurendada maksimaalselt 20 mg vortioksetiinini ööpäevas või vähendada minimaalselt 5 mg vortioksetiinini ööpäevas sõltuvalt teie ravivastusest.

65-aastastel või vanematel eakatel on algannus 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas.

Manustamisviis Võtke üks tablett koos klaasi veega. Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.

Ravi kestus Võtke Varestat senikaua, kui teie arst soovitab.

Jätkake Varesta võtmist ka juhul, kui teie enesetunde paranemine võtab aega.

Ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud pärast enesetunde paranemist.

10 mg, 15 mg ja 20 mg tabletid saab jagada võrdseteks annusteks. Kui te võtate Varestat rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Varestat määratust suuremas annuses, pöörduge kohe oma arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke kaasa ravimi pakend ja järelejäänud tabletid. Tehke seda isegi juhul, kui teil ei esine mingeid nähtusid, mis põhjustaksid ebamugavust. Üleannustamise nähtudeks võivad olla pearinglus, iiveldus, kõhulahtisus, ebamugavustunne kõhus, kogu keha sügelus, unisus ja õhetus.

Pärast määratud annusest mitu korda suuremate annuste sissevõtmist on teatatud krampidest (krambihood) ja harva esinevast seisundist, mida nimetatakse serotoniinisündroomiks.

Kui te unustate Varestat võtta Võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Varesta võtmise Ärge lõpetage ravimi võtmist ilma arstiga nõu pidamata.

Arst võib otsustada, et enne ravimi võtmise lõpetamist tuleb kõigepealt teie annust vähendada.

Mõnel Varesta võtmise lõpetanud patsiendil on esinenud selliseid sümptomeid, nagu pearinglus, peavalu, kipitustunne (nagu torkimistunne või elektrilöögitaoline tunne (eriti peas)), unehäired, iiveldus või oksendamine, ärevuse, ärrituvuse tunne või agitatsioon (ärevus koos rahutusega), väsimustunne või värisemine. Need sümptomid võivad ilmneda esimese nädala jooksul pärast Varesta kasutamise lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Üldiselt olid täheldatud kõrvaltoimed kerged või mõõdukad ning ilmnesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega põhjustanud ravi lõpetamist.

Allpool on loetletud kõrvaltoimed järgmiste esinemissagedustega.

Väga sage: võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st

• iiveldus

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

• kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine
• pearinglus
• kogu keha sügelus
• ebatavalised unenäod
• suurenenud higistamine
• seedehäired

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st

• õhetus
• öine higistamine
• ähmane nägemine
• tahtmatu värisemine (treemor)
• hallutsinatsioonid (ebareaalsete asjade nägemine, tundmine või kuulmine)

Harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st

• pupillide suurenemine (müdriaas), mis võib suurendada glaukoomi riski (vt lõik 2)

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• vere väike naatriumisisaldus (sümptomite hulka võivad kuuluda pearinglustunne, nõrkus, segasus, unisus või tugev väsimus, iiveldus või oksendamine; tõsisemad sümptomid on minestus, krambihood või kukkumine)
• serotoniinisündroom (vt lõik 2)
• allergilised reaktsioonid, mis võivad olla tõsised, põhjustades näo, huulte, keele või kõri turset, hingamis- või neelamisraskusi ja/või vererõhu järsku langust (mis põhjustab pearinglust või joobnud tunnet)
• nõgeslööve
• liiga tugev või teadmata põhjusega veritsus (sh verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti ja tupe veritsus)
• lööve
• unehäired (unetus)
• agitatsioon (ärevus koos rahutusega) ja agressiivsus. Kui teil tekivad need kõrvaltoimed, pöörduge oma arsti poole (vt lõik 2)
• peavalu
• hormooni prolaktiini sisalduse suurenemine veres
• pidev tung ennast liigutada (akatiisia)

• hammaste krigistamine (bruksism)
• võimetus suud avada (lõualuukramp/trism)
• rahutute jalgade sündroom (tung liigutada jalgu valuliku või ebameeldiva tunde lõpetamiseks, mis esineb tihti öösiti)
• ebanormaalne piimasarnane voolus rinnast (galaktorröa)

Sellist tüüpi ravimeid kasutavatel patsientidel on täheldatud suurenenud luumurruriski.

Seksuaalfunktsiooni häire riski suurenemisest on teatatud 20 mg annusega, kuid mõnel patsiendil täheldati seda kõrvaltoimet väiksemate annuste kasutamisel.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Vortioksetiini kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sarnanesid täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud kõhuvaluga seotud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui täiskasvanutel, ning enesetapumõtted, mida täheldati noortel sagedamini kui täiskasvanutel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Varestat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Varesta sisaldab

• Toimeaine on vortioksetiin.

Varesta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina). Varesta 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina). Varesta 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina). Varesta 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina).

• Teised koostisosad (abiained) on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat, hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat (E470b) tableti tuumas ja hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) – ainult 5 mg, 15 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettides ja kollane raudoksiid (E172) ainult 10 mg ja 15 mg õhukese polümeerikattega tablettides tableti kattes. Vt lõik 2 „Varesta sisaldab naatriumi“.

Kuidas Varesta välja näeb ja pakendi sisu

Varesta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) Kahvatud hallikasroosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „5“. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm.

Varesta 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) Kahvatud pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Varesta 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) Kahvatud pruunikasoranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Varesta 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) Pruunikaspunased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „20“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Varesta on saadaval pakendites, mis sisaldavad:

• 14, 28, 30, 56, 60, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata või perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal A. H. Tammsaare tee 47 11316 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Varesta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Varesta 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Varesta 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Varesta 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Varesta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina).

Varesta 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina).

Varesta 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina).

Varesta 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg vortioksetiini (vortioksetiinvesinikbromiidina).

INN. Vortioxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Varesta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatud hallikasroosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „5“. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Varesta 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatud pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Varesta 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatud pruunikasoranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Varesta 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunikaspunased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „20“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 9 mm x 6 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Varesta algannus ja soovitatav annus alla 65-aastastele täiskasvanutele on 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada maksimaalselt 20 mg vortioksetiinini üks kord ööpäevas või vähendada minimaalselt 5 mg vortioksetiinini üks kord ööpäevas.

Pärast depressiooni sümptomite taandumist on ravivastuse kindlustamiseks soovitatav ravi jätkamine vähemalt 6 kuu vältel.

Ravi lõpetamine Kaaluda võib annuse järkjärgulist vähendamist, et vältida ärajätusümptomite teket (vt lõik 4.8). Siiski ei ole piisavalt andmeid, et anda vortioksetiiniga ravitavatele patsientidele konkreetseid soovitusi annuse vähendamise skeemi kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas. Ettevaatust on soovitatav rakendada suuremate annuste kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest selle kohta on olemas piiratud andmed (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 inhibiitorid Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui ravile vortioksetiiniga lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.5). Tsütokroom P450 indutseerijad Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini annuse kohandamist, kui ravile vortioksetiiniga lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Lapsed Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel (vanuses alla 18 aasta), sest efektiivsus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Vortioksetiini ohutust lastel kirjeldatakse lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.

Neeru- või maksakahjustus Neeru- või maksafunktsiooni põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Varesta on suukaudseks manustamiseks. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite või selektiivsete MAO-A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine lastel Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel ja noorukitel vanuses 7…17 aastat, sest efektiivsus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Üldiselt sarnanes laste ja noorukite vortioksetiini kõrvaltoimete profiil täiskasvanutel täheldatuga, v.a kõhuvaluga seotud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui täiskasvanutel, ja suitsiidimõtted, mille esinemissagedus oli eeskätt suurem noorukitel (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antidepressantidega ravitud laste ja noorukite kliinilistes uuringutes täheldati platseebot saanutega võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga, mis püsib kuni olulise remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumis suitsiidioht suureneda. Patsientidel, kellel on varem esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või -katseteks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saanud psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide seas suitsidaalse käitumise suuremat riski võrreldes platseeboga. Raviga peab kaasnema patsientide, eriti suure riskiga patsientide põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja pärast annuse muutmist. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida patsienti kliinilise seisundi halvenemise, suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtete ja ebatavaliste käitumise muutuste suhtes ning pöörduda sellistel juhtudel kohe arsti poole.

Krambihood Krambihoogude teke on antidepressantide kasutamisel esinev võimalik oht. Seetõttu tuleb ravi vortioksetiiniga alustada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esineb ebastabiilne epilepsia (vt lõik 4.5). Krambihoogude tekkimisel või krambihoogude esinemissageduse suurenemisel tuleb ravi lõpetada. Serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom Vortioksetiini kasutamisel võivad tekkida serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlikud seisundid. Nende risk suureneb serotonergiliste toimeainete (sh opioidid ja triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ravimite (sh MAO inhibiitorid), antipsühhootikumide ja teiste dopamiini antagonistide samaaegsel kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida serotoniinisündroomi või maliigse neuroleptilise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Serotoniinisündroomi sümptomiteks on vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Sellisel juhul tuleb ravi vortioksetiiniga otsekohe lõpetada ning alustada sümptomaatilist ravi.

Mania/hüpomania Vortioksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania, ning ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib mania faas.

Agressiivsus/agitatsioon Antidepressantidega, sh vortioksetiiniga ravitud patsientidel võib esineda ka agressiivsuse, viha, agitatsiooni ja ärrituvuse tunne. Patsiendi seisundit ja haiguse staatust tuleb hoolikalt jälgida. Patsiente (ja patsientide hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda arsti poole, kui ilmneb või süveneb agressiivne/agiteeritud käitumine.

Hemorraagia Serotonergilise toimega antidepressantide, sh vortioksetiini kasutamisel on harva teatatud veritsushäiretest, nt verevalumid, purpur ja muud hemorraagilised ilmingud, nt seedetrakti või günekoloogiline veritsus. SSRId/SNRId võivad suurendada sünnitusjärgse hemorraagia riski ning see risk võib esineda ka vortioksetiini puhul (vt lõik 4.6). Ettevaatust on soovitatav rakendada patsientidel, kes kasutavad antikoagulante ja/või teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid [nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, mittesteroidsed põletikuvastased aineid (MSPVAd), atsetüülsalitsüülhape (ASA)] (vt lõik 4.5), samuti patsientidel, kellel esineb teadaolev eelsoodumus veritsuse tekkeks või veritsushäire.

Hüponatreemia Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRId, SNRId) kasutamisel on harva teatatud hüponatreemiast, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). Ettevaatust peab rakendama riskirühma patsientide, näiteks eakate, maksatsirroosiga patsientide või samaaegselt hüponatreemiat põhjustavate ravimpreparaatidega ravitavate patsientide puhul. Sümptomaatilise hüponatreemiaga patsientidel tuleb kaaluda vortioksetiiniga ravi lõpetamist ning rakendada sobivaid meetmeid.

Glaukoom Antidepressantide, sh vortioksetiini kasutamisega seoses on teatatud müdriaasist. Müdriaatiline toime võib ahendada silma eeskambri nurka, mis põhjustab silmasisese rõhu suurenemist ja suletudnurga glaukoomi. Vortioksetiini tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on suurenenud silmasisene rõhk, või patsientidele, kellel on ägeda suletudnurga glaukoomi risk.

Eakad Vortioksetiini kasutamise kohta depressiooniga eakatel patsientidel on olemas piiratud andmed. Seetõttu peab rakendama ettevaatust suuremate annuste kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Neeru- või maksakahjustus Arvestades, et neeru- või maksakahjustusega patsiendid on ohustatud, ja võttes arvesse, et vortioksetiini kasutamise kohta nendes patsiendirühmades on olemas piiratud andmed, peab nende patsientide ravimisel rakendama ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9 (vt lõik 5.2).

Teiste ravimpreparaatide võimalikud toimed vortioksetiinile

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid Serotoniinisündroomi riski tõttu on vortioksetiini kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega vastunäidustatud. Ravi vortioksetiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva jooksul pärast mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitori ärajätmist. Ravi vortioksetiiniga tuleb lõpetada vähemalt 14 päeva enne mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga ravi alustamist (vt lõik 4.3).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid) Vortioksetiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAO-A inhibiitoriga (nt moklobemiid) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja patsienti serotoniinisündroomi suhtes hoolikalt kliiniliselt jälgides (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAO inhibiitor (linesoliid) Vortioksetiini kasutamine koos nõrga pöörduva toimega mitteselektiivse MAO inhibiitori, näiteks antibiootikumi linesoliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja patsienti serotoniinisündroomi suhtes hoolikalt kliiniliselt jälgides (vt lõik 4.4).

Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin, rasagiliin) Kuigi selektiivsete MAO-B inhibiitorite puhul on serotoniinisündroomi risk eeldatavasti väiksem kui MAO-A inhibiitorite puhul, peab vortioksetiini kasutamisel koos pöördumatu toimega MAO-B inhibiitoritega (selegiliin või rasagiliin) rakendama ettevaatust. Samaaegsel kasutamisel on vajalik patsienti serotoniinisündroomi suhtes hoolikalt kliiniliselt jälgida (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid Manustamine koos serotonergilise toimega ravimpreparaatidega [nt opioidid (sh tramadool) ja triptaanid (sh sumatriptaan)] võib põhjustada serotoniinisündroomi (vt lõik 4.4).

Naistepuna ürt Serotonergilise toimega antidepressantide ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete, sh serotoniinisündroomi esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Krambiläve alandavad ravimid Serotonergilise toimega antidepressandid võivad alandada krambiläve. Ettevaatust on soovitatav rakendada teiste krambiläve alandavate ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel [nt antidepressandid (tritsüklilised, SSRId, SNRId), neuroleptikumid (fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon, tramadool] (vt lõik 4.4).

Elekterkrampravi (EKR) Puudub vortioksetiini ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kliiniline kogemus, mistõttu on soovitav ettevaatus. CYP2D6 inhibiitorid Kui vortioksetiini annust 10 mg ööpäevas manustati koos bupropiooniga (tugev CYP2D6 inhibiitor 150 mg kaks korda ööpäevas) 14 päeva jooksul tervetele isikutele, suurenes vortioksetiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 2,3 korda. Koosmanustamise tulemusena oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem juhul, kui bupropioon lisati vortioksetiinile, mitte vortioksetiini lisamisel bupropioonile. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui vortioksetiiniga ravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid, CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitorid Kui vortioksetiini manustati pärast 6 päeva kestnud ravi ketokonasooliga 400 mg ööpäevas (CYP3A4/5 ja P-glükoproteiini inhibiitor) või pärast 6 päeva kestnud ravi flukonasooliga 200 mg ööpäevas (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 inhibiitor) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC vastavalt 1,3- ja 1,5-kordset suurenemist. Annust ei ole vaja kohandada.

Tervetel isikutel ei täheldatud omeprasooli (CYP2C19 inhibiitor) ühekordse 40 mg annuse inhibeerivat toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Koostoimed CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, konivaptaan ja paljud HIV proteaasi inhibiitorid) ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasool ja amiodaroon) samaaegset manustamist CYP2D6 aeglastele metaboliseerijatele (vt lõik 5.2) ei ole eraldi uuritud, kuid arvatakse, et selle tagajärjel on vortioksetiini ekspositsiooni suurenemine nendel patsientidel enam väljendunud võrreldes ülalkirjeldatud mõõduka toimega. Tugevate CYP3A4 või CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel CYP2D6 aeglastele metaboliseerijatele võib sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest kaaluda vortioksetiini annuse vähendamist.

Tsütokroom P450 indutseerijad Kui vortioksetiini ühekordne 20 mg annus manustati pärast 10-päevast ravi rifampitsiini annusega 600 mg ööpäevas (laia spektriga CYP isoensüümide indutseerija) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC 72% vähenemist. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist, kui vortioksetiini ravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.2).

Alkohol Tervetel isikutel ei täheldatud vortioksetiini ühekordse 20 mg või 40 mg annuse manustamisel koos etanooli ühekordse annusega (0,6 g/kg) toimet vortioksetiini või etanooli farmakokineetikale ega märkimisväärseid kognitiivse funktsiooni häireid võrreldes platseeboga. Antidepressantravi ajal ei ole siiski soovitatav alkoholi tarvitada.

Atsetüülsalitsüülhape Tervetel isikutel ei täheldatud atsetüülsalitsüülhappe korduvate annuste (150 mg ööpäevas) toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Vortioksetiini võimalikud toimed teistele ravimpreparaatidele

Antikoagulandid ja antitrombootilised ravimid Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel koos varfariini stabiilsete annustega tervetele isikutele ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist toimet INRile, protrombiinile või plasma R-/S-varfariini väärtustele. Samuti ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist inhibeerivat toimet trombotsüütide agregatsioonile ega atsetüülsalitsüülhappe või salitsüülhappe farmakokineetikale, kui tervetele isikutele manustati atsetüülsalitsüülhapet 150 mg ööpäevas pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist. Siiski peab rakendama ettevaatust vortioksetiini manustamisel koos suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste või valu vaigistamiseks kasutatavate ravimpreparaatidega (nt atsetüülsalitsüülhape (ASA) või MSPVAd), sest farmakodünaamilise koostoime tagajärjel võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 4.4). Tsütokroom P450 substraadid In vitro ei ilmnenud vortioksetiinil olulist tsütokroom P450 isoensüüme inhibeerivat ega indutseerivat potentsiaali (vt lõik 5.2).

Pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist ei täheldatud tervetel isikutel inhibeerivat toimet tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19 (omeprasool, diasepaam), CYP3A4/5 (etünüülöstradiool, midasolaam), CYP2B6 (bupropioon), CYP2C9 (tolbutamiid, S-varfariin), CYP1A2 (kofeiin) ega CYP2D6 (dekstrometorfaan) puhul.

Farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Pärast vortioksetiini manustamist koos diasepaami ühekordse 10 mg annusega ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist mõju kognitiivsele funktsioonile. Pärast vortioksetiini manustamist koos kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadiga (30 µg etünüülöstradiooli/150 µg levonorgestreeli) ei täheldatud platseeboga võrreldes olulisi suguhormoonide sisalduse muutusi.

Liitium, trüptofaan Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel tervetele isikutele ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju liitiumi tasakaalukontsentratsioonile, kuid serotonergilise toimega antidepressantide manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga on kirjeldatud toime tugevnemist; seetõttu peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos nimetatud ravimitega.

Mõju sõltuvusainete sõeltestidele uriinist Vortioksetiini kasutanud patsientidel on teatatud metadooni suhtes valepositiivsetest tulemustest uriini ensüümi-immuunanalüüsil. Sõltuvusainete sõeltestimisel uriinist tuleb positiivsete tulemuste tõlgendamisel olla ettevaatlik ja kaaluda nende kinnitamist mõne muu analüüsimeetodiga (nt kromatograafia).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vortioksetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui ema kasutab raseduse lõpuosas serotonergilist ravimit, võivad vastsündinul tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambihood, ebastabiilne kehatemperatuur, imemisraskus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, värisemine, ärrituvus, letargia, pidev nutt, somnolentsus ja unehäired. Need võivad viidata nii ärajätunähtudele kui ülemäärasele serotonergilisele toimele. Enamikel juhtudel ilmnesid sellised komplikatsioonid vahetult või varsti (< 24 tundi) pärast sünnitust.

Epidemioloogilised andmed näitavad, et SSRIde kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada riski püsiva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks vastsündinul (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Kuigi uuringutes ei ole hinnatud PPHNi seost vortioksetiini raviga, ei saa toimemehhanismi (serotoniinikontsentratsiooni suurenemine) arvesse võttes seda võimalikku riski välistada.

Vortioksetiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu ületab potentsiaalse riski lootele.

Vaatlusandmed on näidanud sünnitusjärgse hemorraagia suurenenud riski (vähem kui 2-kordne) pärast kokkupuudet SSRIde või SNRIdega ühe kuu jooksul enne sünnitust. Kuigi seost vortioksetiiniga ravi ja sünnitusjärgse hemorraagia vahel ei ole uuritud, on risk võimalik, arvestades toimemehhanismi (vt lõik 4.4). Imetamine Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et vortioksetiin/vortioksetiini metaboliidid erituvad piima. Arvatakse, et vortioksetiin eritub rinnapiima (vt lõik 5.3).

Riski rinnapiimaga toidetavale imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/loobumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Isaste ja emaste rottidega läbi viidud katsetes ei ilmnenud vortioksetiinil toimet fertiilsusele, sperma kvaliteedile ega paaritumiskäitumisele (vt lõik 5.3). Sarnasesse antidepressantide ravimrühma (SSRId) kuuluvate ravimite kasutamisel on inimestel kirjeldatud pöörduvat toimet sperma kvaliteedile. Seni ei ole inimestel täheldatud mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vortioksetiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski, kuna on teatatud sellistest kõrvaltoimetest nagu pearinglus, peavad patsiendid rakendama ettevaatust autojuhtimisel või ohtlike masinatega töötamisel, eriti vortioksetiiniga ravi alustades või pärast annuse muutmist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedam kõrvaltoime oli iiveldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on kõrvaltoimed loetletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Loetelu on koostatud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsest kogemusest saadud teabe alusel.

ORGANSÜSTEEMI KLASS ESINEMISSAGEDUS KÕRVALTOIME Immuunsüsteemi häired Teadmata* Anafülaktiline reaktsioon Endokriinsüsteemi häired Teadmata* Hüperprolaktineemia, mõnel juhul koos Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata* Hüponatreemia Psühhiaatrilised häired Sage Ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Õhetus Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Sage Sügelus, sealhulgas generaliseerunud kahjustused sügelus Üldised häired ja Teadmata* Ärajätusündroom manustamiskoha reaktsioonid * Turuletulekujärgsete juhtude põhjal

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Iiveldus Iiveldus oli tavaliselt kerge või mõõdukas ning ilmnes esimese kahe ravinädala jooksul. Kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ning nende tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi lõpetada. Seedetrakti kõrvaltoimeid (nt iiveldus) esines naistel sagedamini kui meestel.

Eakad patsiendid Vortioksetiini ≥ 10 mg annuste manustamisel üks kord ööpäevas esines 65-aastaste ja vanemate patsientide seas uuringust lahkumist sagedamini. Vortioksetiini annuste 20 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli iivelduse ja kõhukinnisuse esinemissagedus 65-aastaste ja vanemate patsientide seas (vastavalt 42% ja 15%) suurem kui alla 65-aastaste patsientide seas (vastavalt 27% ja 4%) (vt lõik 4.4).

Seksuaalfunktsiooni häire Kliinilistes uuringutes hinnati seksuaalfunktsiooni häiret Arizona seksuaalkogemuse skaala (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) alusel. Annuste 5...15 mg puhul puudus erinevus platseebost, kuid vortioksetiini 20 mg annust seostati seksuaalfunktsiooni häirete suurenemisega (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgselt on teatatud seksuaalfunktsiooni häire juhtudest alla 20 mg vortioksetiini annuste kasutamisel.

Ravimiklassi toime Epidemioloogilised uuringud, mis hõlmasid põhiliselt 50-aastaseid ja vanemaid patsiente, näitavad luumurdude riski suurenemist sarnastesse antidepressantide ravimrühmadesse (SSRId või tritsüklilised antidepressandid) kuuluvate ravimpreparaatide kasutamisel. Selle riski mehhanism on teadmata, samuti ei ole teada, kas see risk esineb ka vortioksetiini puhul.

Lapsed Kokku said kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ravi vortioksetiiniga vastavalt 304 depressiooniga last vanuses 7…11 aastat ja 308 depressiooniga noorukit vanuses 12…17 aastat. Üldiselt sarnanes vortioksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel täiskasvanutel täheldatuga, kuid võrreldes täiskasvanutega esines neil sagedamini kõhuvaluga seotud kõrvaltoimeid ja, eeskätt noorukitel, suitsiidimõtteid (vt lõik 5.1).

Viidi läbi kaks pikaajalist avatud jätku-uuringut vortioksetiini annustega 5...20 mg ööpäevas ning ravi kestusega vastavalt 6 kuud (N = 662) ja 18 kuud (N = 94). Üldiselt oli vortioksetiini ohutus- ja taluvusprofiil lastel pärast pikaajalist kasutamist võrreldav lühiajalise kasutamise järel täheldatuga. Sümptomid pärast vortioksetiiniga ravi katkestamist Kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt ärajätusümptomeid pärast vortioksetiiniga ravi järsku lõpetamist. Pärast vortioksetiiniga ravi tekkinud ärajätusümptomite esinemissageduses ega olemuses ei ilmnenud platseeboga võrreldes kliiniliselt olulist erinevust (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis kirjeldavad ärajätusümptomeid, sh sümptomeid, nagu pearinglus, peavalu, sensoorsed häired (sh paresteesia, elektrilöögi tunne), unehäired (sh unetus), iiveldus ja/või oksendamine, ärevus, ärrituvus, agitatsioon, väsimus ja treemor. Need sümptomid võivad ilmneda esimesel nädalal pärast vortioksetiini kasutamise lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Vortioksetiini annuste 40...75 mg manustamine kliinilistes uuringutes on põhjustanud järgmiste kõrvaltoimete süvenemist: iiveldus, posturaalne pearinglus, kõhulahtisus, ebamugavustunne kõhus, generaliseerunud sügelus, somnolentsus ja õhetus.

Turuletulekujärgne kogemus on seotud peamiselt üleannustamisega annustes kuni 80 mg vortioksetiini. Enamikul juhtudel sümptomid puudusid või teatati kergetest sümptomitest. Kõige sagedamini teatatud sümptomid olid iiveldus ja oksendamine.

Üle 80 mg vortioksetiini annustega üleannustamise kohta on olemas piiratud kogemus. Pärast terapeutilisest annusevahemikust mitu korda suuremate annuste manustamist on teatatud krambihoogudest ja serotoniinisündroomist.

Ravi Üleannustamise ravi peab hõlmama kliiniliste sümptomite ravi ja vastavat jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline järelevalve spetsiaalsetes tingimustes.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid; teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX26

Toimemehhanism Vortioksetiini toimemehhanism arvatakse olevat seotud serotonergiliste retseptorite aktiivsuse otsese moduleerimise ja serotoniini (5-HT) transporteri inhibeerimisega. Mittekliinilised andmed näitavad, et vortioksetiin on 5-HT , 5-HT ja 5-HT retseptorite antagonist, 5-HT retseptorite osaline agonist, 5-HT retseptorite agonist ning 5-HT transporteri inhibiitor, põhjustades neurotransmissiooni 1A modulatsiooni mitmetes süsteemides, sh valdavalt serotoniini, kuid tõenäoliselt ka noradrenaliini, dopamiini, histamiini, atsetüülkoliini, GABA ja glutamaadi süsteemides. Arvatakse, et kirjeldatud multimodaalne toime tagab antidepressiivse ja anksiolüütilise toime ning kognitiivse funktsiooni, õppimise ja mälu paranemise, mida täheldati vortioksetiini kasutamisel loomkatsetes. Täheldatud farmakodünaamilises toimes osalevate üksikute sihtmärkide täpne roll on siiski ebaselge ning loomkatsetest saadud andmete otsesel ülekandmisel inimesele peab olema ettevaatlik. Inimestel on läbi viidud kaks positronemissioontomograafia (PET) uuringut, kasutades 5-HT transporteri ligande (11C-MADAM või 11C-DASB), et määrata kindlaks 5-HT transporteri hõivatus ajus erinevate annusetasemete puhul. Keskmine 5-HT transporteri hõivatus raphe tuumades (raphe nuclei) oli ligikaudu 50% annuse puhul 5 mg ööpäevas, 65% annuse puhul 10 mg ööpäevas ja üle 80% annuse puhul 20 mg ööpäevas. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vortioksetiini efektiivsust ja ohutust on uuritud kliinilises programmis, kus osales üle 6700 patsiendi, kellest rohkem kui 3700 said ravi vortioksetiiniga lühiajaliste (≤ 12-nädalase kestusega) depressiooni uuringute käigus. Täiskasvanud (sh eakatel) depressiooniga patsientidel on vortioksetiini lühiajalist efektiivsust hinnatud kaheteistkümnes topeltpimedas platseebokontrolliga 6/8-nädalase kestusega fikseeritud annuse uuringus. Vortioksetiini efektiivsust demonstreeriti vähemalt ühes annuserühmas 12 uuringust üheksas, näidates vähemalt 2-punktilist erinevust platseebost MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, Montgomery-Åsbergi depressiooni hindamisskaala) või HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, 24-punktiline Hamiltoni depressiooniskaala) üldskoori alusel. Seda toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning kliinilise üldhinnangu – üldise paranemise (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I) skoori paranemine. Vortioksetiini efektiivsus suurenes annuse suurendamisel.

Üksikutes uuringutes täheldatud toimet toetas täiskasvanute lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes 6./8. nädalal esinenud MADRS üldskoori algväärtusega võrreldes keskmise muutuse metaanalüüs (MMRM). Metaanalüüsi põhjal oli üldine keskmine erinevus platseebost uuringute lõikes statistiliselt oluline: -2,3 punkti (p = 0,007), -3,6 punkti (p < 0,001) ja -4,6 punkti (p < 0,001) vastavalt 5, 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste puhul; annus 15 mg ööpäevas ei eristunud metaanalüüsi põhjal platseebost, kuid keskmine erinevus platseebost oli -2,6 punkti. Vortioksetiini efektiivsust toetas ravile reageerinute koondanalüüs, kus ravile reageerinute protsent jäi vortioksetiini puhul vahemikku 46...49%, võrreldes 34%-ga platseebo puhul (p < 0,01; NRI analüüs).

Lisaks oli vortioksetiin annusevahemikus 5...20 mg ööpäevas efektiivne paljude erinevate depressioonisümptomite puhul (hinnatuna kõikide MADRS üksikpunktide skoori paranemise alusel).

Vortioksetiini 10 mg või 20 mg ööpäevase annuse efektiivsust demonstreeriti lisaks 12-nädalases topeltpimedas paindlike annustega võrdlusuuringus depressiooniga patsientidel, kus võrdlusravimina kasutati agomelatiini annuseid 25 mg või 50 mg ööpäevas. Vortioksetiin oli statistiliselt olulisel määral parem agomelatiinist, mida mõõdeti MADRS üldskoori paranemise alusel ja mida toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute osakaal ning CGI-I paranemine.

Toime püsimine Antidepressiivse toime püsimist demonstreeriti retsidiivide vältimise uuringus. Patsiendid, kes olid remissioonis pärast esialgset 12-nädalast avatud raviperioodi vortioksetiiniga, randomiseeriti saama vortioksetiini annuses 5 mg või 10 mg ööpäevas või platseebot ning neid jälgiti retsidiivide tekke suhtes vähemalt 24-nädalase (24...64-nädalase) topeltpimeda perioodi jooksul. Vortioksetiin oli efektiivsem (p = 0,004) platseebost esmase tulemusnäitaja alusel, milleks oli aeg depressiooni retsidiivi tekkimiseni. Riskisuhe oli 2,0, mis tähendab, et retsidiivi risk platseeborühmas oli kaks korda suurem kui vortioksetiini rühmas.

Eakad Depressiooniga eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad, n = 452, kellest 156 said vortioksetiini) läbi viidud 8-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annuse uuringus oli 5 mg vortioksetiini ööpäevas efektiivsem platseebost, mõõdetuna MADRS ja HAM-D üldskoori paranemise alusel. Vortioksetiini puhul täheldatud toime oli 4,7 punkti võrra erinev platseebost MADRS üldskoori alusel 8. nädalal (MMRM analüüs). Raske depressiooniga või depressiooni ja väljendunud ärevussümptomitega patsiendid Raske depressiooniga patsientidel (ravieelne MADRS üldskoor ≥ 30) ning väljendunud ärevussümptomitega depressiooniga patsientidel (ravieelne HAM-A üldskoor ≥ 20) oli vortioksetiin efektiivne ka lühiajalistes täiskasvanute uuringutes (MADRS üldskoori üldine keskmine erinevus platseebost 6./8. nädalal oli vastavalt 2,8...7,3 punkti ja 3,6...7,3 punkti (MMRM analüüs)). Spetsiaalses eakate uuringus oli vortioksetiin efektiivne ka neil patsientidel. Selles patsiendirühmas demonstreeriti antidepressiivse toime püsimist ka pikaajalises retsidiivi vältimise uuringus. Vortioksetiini toimed numbriliste sümbolite asendamise testi (Digit Symbol Substitution Test, DSST) ja California San Diego Ülikooli sooritusvõimel põhinevate oskuste hindamise (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) (objektiivsed mõõdikud) ning tajutava defitsiidi küsimustiku (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) ja kognitiivse ning füüsilise funktsiooni küsimustiku (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (subjektiivsed mõõdikud) tulemustele Vortioksetiini (5...20 mg ööpäevas) efektiivsust depressiooniga patsientidel on uuritud kahes täiskasvanute ja ühes eakate lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Vortioksetiinil oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline toime numbriliste sümbolite asendamise testis (DSST) vahemikus Δ = 1,75 (p = 0,019) kuni 4,26 (p < 0,0001) kahes täiskasvanute uuringus ja Δ = 2,79 (p = 0,023) eakate uuringus. Kõigi kolme uuringu DSST õigete sümbolite arvu ravieelsega

võrreldud keskmise muutuse metaanalüüside (ANCOVA, LOCF) põhjal erines vortioksetiin platseebost (p < 0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,35. Kohandatuna MADRS üldskoori muutuse järgi, näitas samade uuringute metaanalüüs, et vortioksetiin erines platseebost (p < 0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,24.

Ühes uuringus hinnati vortioksetiini toimet funktsionaalsele võimekusele California San Diego Ülikooli sooritusvõimel põhinevate oskuste hindamine (UPSA) abil. Vortioksetiin erines platseebost statistiliselt olulisel määral tulemustega 8,0 punkti vortioksetiini ja 5,1 punkti platseebo puhul (p = 0,0003).

Ühes uuringus oli vortioksetiin parem kui platseebo subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati tajutava defitsiidi küsimustikku, kus saavutatud tulemused olid -14,6 vortioksetiini ja -10,5 platseebo puhul (p = 0,002). Vortioksetiin ei erinenud platseebost subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustikku, kus saavutatud tulemused olid -8,1 vortioksetiini ja -6,9 platseebo puhul (p = 0,086).

Taluvus ja ohutus Vortioksetiini ohutus ja taluvus on tõestatud lühi- ja pikaajalistes uuringutes annusevahemiku 5…20 mg ööpäevas kasutamisel. Teave kõrvaltoimete kohta vt lõik 4.8. Vortioksetiin ei suurendanud unetuse või somnolentsuse esinemissagedust platseeboga võrreldes.

Lühi- ja pikaajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt võimalike ärajätusümptomite teket pärast vortioksetiiniga ravi järsku lõpetamist. Nii lühiajalise (6...12 nädalat) kui pikaajalise (24...64 nädalat) vortioksetiiniga ravi järgselt ei täheldatud ärajätusümptomite esinemissageduse või olemuse osas kliiniliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes.

Vortioksetiini lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes oli patsiendi poolt kirjeldatud seksuaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus väike ja sarnane platseeboga. Uuringutes, kus kasutati Arizona seksuaalkogemuse skaalat (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX), ei erinenud ravist tingitud seksuaalfunktsiooni häirete esinemissagedus ja ASEXi üldskoor seksuaalfunktsiooni häire sümptomite osas kliiniliselt olulisel määral platseebost vortioksetiini ööpäevaste annuste 5...15 mg kasutamisel. 20 mg ööpäevase annuse puhul täheldati ravist tingitud seksuaalfunktsiooni häire esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduse erinevus 14,2%, 95% CI [1,4; 27,0]).

Vortioksetiini toimet seksuaalfunktsioonile hinnati täiendavalt 8-nädalases topeltpimedas paindlike annustega võrdlusuuringus (n = 424), kus võrdlusravimina kasutati estsitalopraami, kergete depressioonisümptomitega (uuringueelselt CGI-S (Clinical Global Impression – Severity Scale, haiguse raskusastme kliiniline üldmulje) ≤ 3) ja varasemast ravist SSRIga tingitud seksuaalfunktsiooni häirega patsientidel, keda raviti vähemalt kuus nädalat SSRIga (tsitalopraam, paroksetiin või sertraliin). Vortioksetiini ööpäevase annusega 10…20 mg esines statistiliselt oluliselt vähemal määral varasemast ravist tingitud seksuaalfunktsiooni häireid kui estsitalopraami annusega 10…20 mg ööpäevas, mõõdetuna muutusena CSFQ-14 (Changes in Sexual Functioning Questionnaire – fourteen items, lühiküsimustik seksuaalfunktsiooni muutuste kohta) üldskooris (2,2 punkti, p = 0,013) 8. nädalal. Vortioksetiini rühmas ei olnud vastajate osakaal 8. nädalal oluliselt erinev (162 (74,7%)) võrreldes estsitalopraami rühmaga (137 (66,2%)) (OR 1,5 (p = 0,057)). Antidepressiivne toime püsis mõlemas ravirühmas. Lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes puudus vortioksetiinil platseeboga võrreldes mõju kehakaalule, südame löögisagedusele või vererõhule.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi maksa- või neerufunktsiooni analüüsides.

Vortioksetiini kasutamisel depressiooniga patsientidel ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet EKG näitajatele, sh QT-, QTc-, PR- ja QRS-intervallile. Põhjalikus QTc-intervalli uuringus, kus terved isikud said annuseid kuni 40 mg ööpäevas, ei täheldatud QTc-intervalli pikenemise ilminguid.

Lapsed Viidi läbi kaks lühiajalist randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga fikseeritud annusega (vortioksetiin 10 mg ööpäevas ja 20 mg ööpäevas) aktiivse võrdlusravimiga (fluoksetiin) efektiivsuse ja ohutuse uuringut; üks depressiooniga lastel vanuses 7…11 aastat ja üks depressiooniga noorukitel vanuses 12…17 aastat. Uuringud hõlmasid 4-nädalast üksikpimedat platseebo sissejuhatavat perioodi standardiseeritud psühhosotsiaalse sekkumisega (ravitud patsiente laste uuringus N = 677, noorukite uuringus N = 777) ja randomiseeriti ainult need, kellel ei tekkinud sissejuhataval perioodil ravivastust (laste uuringus N = 540, noorukite uuringus N = 616).

7…11-aastastel lastel läbi viidud uuringus ei erinenud kahe vortioksetiini annuse (10 ja 20 mg ööpäevas) keskmine toime platseebost statistiliselt oluliselt, võttes aluseks laste depressiooni täiendatud hindamisskaala (Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) üldskoori 8. nädalal, samuti ei ilmnenud aktiivsel võrdlusravimil (20 mg fluoksetiini ööpäevas) ega individuaalsetel vortioksetiini annustel (10 ja 20 mg ööpäevas) nominaalselt olulist erinevust platseebost. Üldiselt oli vortioksetiini kõrvaltoimete profiil lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud lastel ilmnenud kõhuvalu suurem esinemissagedus. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,0% vortioksetiini ööpäevase annusega 20 mg ravitud patsientidest, 1,3% vortioksetiini ööpäevase annusega 10 mg ravitutest, 0,7% platseebot saanud patsientidest ja ravi fluoksetiiniga ei katkestatud. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vortioksetiini ravirühmades olid iiveldus, peavalu, oksendamine, pearinglus ja kõhuvalu. Iivelduse, oksendamise ja kõhuvalu esinemissagedus oli vortioksetiini rühmas suurem kui platseeborühmas. Suitsiidimõtetest ja -käitumisest teatati kõrvaltoimetena 4-nädalase üksikpimeda sissejuhatava perioodi jooksul (platseebo 2/677 [0,3%]) ja 8-nädalase raviperioodi jooksul (10 mg vortioksetiini ööpäevas 1/149) [0,7%], platseebo 1/153 [0,7%]). Lisaks teatati 8-nädalase raviperioodi jooksul C-SSRS skaalal 5 patsiendil mittespetsiifilistest aktiivsetest suitsiidimõtetest (20 mg vortioksetiini ööpäevas 1/153 [0,7%], platseebo 1/153 [0,7%] ja fluoksetiin 3/82 [3,7%]). Suitsiidimõtted ja -käitumine olid mõõdetuna Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaala (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) skaalal kõigis ravirühmades sarnased.

12...17-aastaste noorukite uuringus ei olnud laste depressiooni täiendatud hindamisskaala (Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) koguskoori järgi kumbki vortioksetiini annus (10 mg ööpäevas ja 20 mg ööpäevas) statistiliselt oluliselt parem kui platseebo. CDRS-R koguskoori järgi ilmnesid statistilised erinevused aktiivse võrdlusravimi (fluoksetiin 20 mg ööpäevas) ja platseebo tulemuste vahel. Üldiselt sarnanes noorukite vortioksetiini kõrvaltoimete profiil täiskasvanutel täheldatuga, kuid noorukitel teatati kõhuvalust ja suitsiidimõtetest sagedamini kui täiskasvanutel. Ravi katkestamist kõrvaltoimete (peamiselt suitsiidimõtete, iivelduse ja oksendamise) tõttu esines kõige sagedamini vortioksetiini ööpäevase annusega 20 mg ravitud patsientidel (5,6%) võrreldes vortioksetiini ööpäevase annusega 10 mg (2,7%), fluoksetiiniga (3,3%) ja platseeboga (1,3%). Vortioksetiini ravirühmades olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine ja peavalu. Suitsiidimõtetest ja -käitumisest teatati kõrvaltoimetena nii 4-nädalasel ühepoolse pimemenetlusega sissejuhataval perioodil (platseebo 13/777 [1,7%]) kui ka 8-nädalase raviperioodi jooksul (vortioksetiini annus 10 mg ööpäevas 2/147 [1,4%], vortioksetiini annus 20 mg ööpäevas 6/161 [3,7%], fluoksetiin 6/153 [3,9%], platseebo 0/154 [0%]). C-SSRS skaala abil mõõdetud suitsiidimõtted ja -käitumine olid kõigis ravirühmades sarnased. Vortioksetiini ei tohi kasutada depressiooniga lastel (vanuses alla 18 aasta) (vt lõik 4.2). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemused alla 7-aastaste laste kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub vortioksetiin aeglaselt, kuid hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7…11 tunni jooksul. Pärast ööpäevaste annuste 5, 10 või 20 mg korduvat manustamist täheldati keskmisi C i väärtusi vahemikus 9…33 ng/ml. Absoluutne biosaadavus on 75%. Ei täheldatud toidu mõju farmakokineetikale (vt lõik 4.2).

Jaotumine Keskmine jaotusruumala (V ) on 2600 l, mis näitab laialdast ekstravaskulaarset jaotumist. Vortioksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (98…99%) ning seondumine ilmselt ei sõltu vortioksetiini plasmakontsentratsioonidest. Biotransformatsioon Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9, ja järgneva glükuroonhappega konjugatsiooni teel.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole täheldatud vortioksetiini inhibeerivat ega indutseerivat toimet CYP isoensüümide CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5 suhtes (vt lõik 4.5). Vortioksetiin on nõrk P-gp substraat ja inhibiitor. Vortioksetiini põhimetaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ja suukaudne kliirens on vastavalt 66 tundi ja 33 l/h. Ligikaudu 2/3 vortioksetiini inaktiivsetest metaboliitidest eritub uriiniga ja ligikaudu 1/3 roojaga. Roojaga eritub vaid tühine vortioksetiini kogus. Plasma tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2 nädalaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Uuritud annusevahemikus (2,5...60 mg ööpäevas) on farmakokineetika lineaarne ja ajast sõltumatu.

Korduvate ööpäevaste annuste 5...20 mg järgse AUC põhjal, kooskõlas poolväärtusajaga on kumulatsiooni indeks 5...6. Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel tervetel isikutel (vanuses ≥ 65 aastat; n = 20) suurenes vortioksetiini ekspositsioon (C ja AUC) pärast korduvate ööpäevaste annuste 10 mg manustamist kuni 27% noorte (45-aastaste ja nooremate) tervete kontrollisikutega võrreldes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Samuti peab olema ettevaatlik, kui eakatele patsientidele määratakse suuremaid annuseid kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). Neerukahjustus Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist põhjustas Cockcrofti-Gaulti valemi järgi hinnatud neerukahjustus (kerge, mõõdukas või raske; n = 8 rühma kohta) ravimi ekspositsiooni mõõdukat suurenemist (kuni 30%) tervete sarnaste kontrollisikutega võrreldes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kadus pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist vaid väike osa vortioksetiinist dialüüsi käigus (AUC ja C olid vastavalt 13% ja 27% väiksemad; n = 8). Neerufunktsiooni põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Farmakokineetikat võrreldi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (vastavalt Childi-Pugh’ klass A, B või C) uuritavatel (N = 6…8) ja tervetel vabatahtlikel. AUC muutused olid vähem kui 10% väiksemad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja 10% suuremad raske maksakahjustusega uuritavatel. C i muutused olid vähem kui 25% väiksemad kõigis rühmades. Maksafunktsiooni põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). CYP2D6 geeni tüübid CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel oli vortioksetiini plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Tugevate CYP3A4/2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel CYP2D6 aeglastele metaboliseerijatele võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 4.5).

CYP2D6 ülikiiretel metaboliseerijatel jäi vortioksetiini 10 mg ööpäevas kasutamisel saavutatud plasmakontsentratsioon kiiretel metaboliseerijatel annuste 5 mg ööpäevas ja 10 mg ööpäevas kasutamisel saavutatud väärtuste vahele. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Lapsed Vortioksetiini farmakokineetikat depressiooniga lastel pärast 5…20 mg suukaudset manustamist üks kord ööpäevas kirjeldati populatsiooni mudelanalüüsiga, kasutades farmakokineetika uuringu (7…17-aastased) ning kahe efektiivsuse ja ohutuse uuringu (7…17-aastased) andmeid. Vortioksetiini farmakokineetika oli lastel ja täiskasvanutel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse uuringutes põhjustas vortioksetiini manustamine hiirtele, rottidele ja koertele peamiselt kesknärvisüsteemiga seotud kliinilisi nähtusid. Nendeks olid suurenenud süljevoolus (rott ja koer), pupillide laienemine (koer) ja kaks krambiepisoodi koertel üldise toksilisuse uuringuprogrammis. Tehti kindlaks krampe mittepõhjustav tase vastava ohutuspiiriga 5, arvestades maksimaalset soovitatavat raviannust 20 mg ööpäevas. Sihtorgani toksilisus piirdus neerudega (rotid) ja maksaga (hiired ja rotid). Rottidel täheldatud neerumuutused (glomerulonefriit, neerutorukeste obstruktsioon, kristalliline materjal neerutorukestes) ning hiirtel ja rottidel täheldatud maksamuutused (maksarakkude hüpertroofia, hepatotsüütide nekroos, sapijuhade hüperplaasia, kristalliline materjal sapijuhades) ilmnesid ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületavad enam kui 10-kordselt (hiired) ja 2-kordselt (rotid) inimestel maksimaalse soovitatava raviannusega 20 mg ööpäevas saavutatavaid väärtusi. Need leiud olid põhiliselt tingitud närilistespetsiifilisest neerutorukeste või sapijuhade obstruktsioonist vortioksetiiniga seotud kristallilise materjaliga ning riski inimestele loeti väikseks.

Standardsetes in vitro ja in vivo testides ei olnud vortioksetiin genotoksiline.

Hiirte või rottidega läbi viidud tavapäraste 2-aastaste kartsinogeensusuuringute tulemuste alusel ei põhjusta vortioksetiin eeldatavasti kartsinogeensuse riski inimestele.

Vortioksetiinil puudus toime rottide viljakusele, paaritumiskäitumisele, suguorganitele ega spermatosoidide morfoloogiale ja liikuvusele. Rottidel ja küülikutel ei olnud vortioksetiin teratogeenne, kuid rottidel täheldati reproduktsioonitoksilisust (toime loote kaalule ja hilinenud luustumine) ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületasid enam kui 10-kordselt inimestel maksimaalse soovitatava raviannusega 20 mg ööpäevas saavutatavaid väärtusi. Sarnaseid toimeid täheldati küülikutel subterapeutilise ekspositsiooni juures. Rottide pre- ja postnataalses uuringus seostus vortioksetiin poegade suurenenud suremuse, vähenenud kaaluiibe ja aeglasema arenguga annuste puhul, mis ei põhjustanud emasloomal mürgistust, ning vastavad ekspositsioonid olid sarnased inimestel pärast 20 mg ööpäevas vortioksetiini manustamist saavutatud väärtustega (vt lõik 4.6).

Vortioksetiiniga seotud materjal jaotus lakteerivate rottide piima (vt lõik 4.6). Juveniilsete rottide toksilisuse uuringutes olid kõik vortioksetiiniga seotud leiud kooskõlas täiskasvanud loomadel täheldatuga.

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et vortioksetiin võib olla püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale toksiline aine (ohtlik kaladele), kuid patsientidele soovitatud koguste puhul on vortioksetiiniga seotud risk vee- ja maismaaorganismidele ebaoluline (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos Makrogool 400 Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) – ainult 5 mg, 15 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane raudoksiid (E172) – ainult 10 mg ja 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeerimata või perforeeritud blister (PVC/PVDC//alumiinium): 14, 28, 30, 56, 60, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ravimpreparaat võib olla keskkonnale ohtlik (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 1191325 10 mg: 1191425 15 mg: 1191525 20 mg: 1191625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025