RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 17,7 mg kvisartiniibi (divesinikkloriidina).

VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 26,5 mg kvisartiniibi (divesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 8,9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk ’DSC 511’.

VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 10,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükk ’DSC 512’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VANFLYTA on näidustatud esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga FLT3-ITD positiivsetel täiskasvanud patsientidel kombinatsioonis standardse tsütarabiinist ja antratsükliinist koosneva induktsioonraviga ja standardse tsütarabiinil põhineva konsolideeriva keemiaraviga, millele järgneb säilitusravi ainult VANFLYTAga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi VANFLYTAga võib alustada ainult vähiravi kasutamises kogenud arst.

Enne VANFLYTA võtmist tuleb ägeda müeloidleukeemiaga patsientide puhul veenduda, et neil on FLT3-ITD positiivne äge müeloidleukeemia, kasutades CE-märgisega in vitro diagnostilist meditsiiniseadet. Kui selle sihtotstarbega CE-märgisega in vitro diagnostilist meditsiiniseadet ei ole saadaval, tuleb FLT3-ITD positiivse ägeda müeloidleukeemia kinnitamiseks kasutada hindamiseks alternatiivset valideeritud analüüsi.

Enne ravi alustamist tuleb teha EKGd ja korrigeerida elektrolüütide kõrvalekalded (vt lõik 4.4).

Annustamine

VANFLYTAt tuleb manustada iga induktsioonravi tsükli jooksul kombinatsioonis standardse keemiaraviga, annuses 35,4 mg (2 × 17,7 mg) üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul. Patsientidele, kellel saavutatakse täielik remissioon (complete remission, CR) või täielik remissioon vereloome mittetäieliku paranemisega (complete remission with incomplete haematologic recovery, CRi), tuleb VANFLYTAt manustada konsolideeriva keemiaravi iga tsükli ajal 35,4 mg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgneb säilitusravi ainult VANFLYTAga, mida alustatakse annusega 26,5 mg üks kord ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb säilitusannus suurendada 53 mg-ni (2 × 26,5 mg) üks kord ööpäevas, kui Fridericia valemiga korrigeeritud QT-intervall (QTcF) on ≤ 450 ms (vt tabel 2 ja lõik 4.4). Säilitusravi ainsa ravimiga võib jätkata kuni 36 tsükli jooksul.

Lisateavet annustamise kohta vt tabelitest 1 kuni 3.

Tabel 1. Annustamisskeem Ravi alustamine Alates 8. päevast VANFLYTAga (7 + 3 skeem)c Annus Kestus Üks kord ööpäevas, (28-päevased tsüklitevahelise vaheta, kuni tsüklid) 36 tsükli jooksul. a Patsiendid võivad saada kuni 2 tsüklit induktsioonravi. a Patsiendid võivad saada kuni 4 tsüklit konsolideerivat ravi. c Kui teiseks induktsioonravi tsükliks on 5 + 2 skeem, alustatakse VANFLYTA kasutamist 6. päeval. Vereloome tüvirakkude siirdamine Patsientidel, kellele tehakse vereloome tüvirakkude siirdamine, tuleb VANFLYTA kasutamine lõpetada 7 päeva enne konditsioneeriva raviskeemi alustamist. Piisavalt hematoloogiliselt taastunud patsientidel, kellel on ≤ 2. astme siiriku äratõukereaktsioon, mille tõttu siiriku äratõukereaktsiooni uue süsteemse ravi alustamine 21 päeva jooksul ei ole vajalik, võib raviarsti otsusel vere valgeliblede arvu põhjal kasutamist pärast siirdamist uuesti alustada, järgides eespool kirjeldatud annustamissoovitusi. Annuse muutmine Ravi VANFLYTAga võib alustada vaid sel juhul, kui QTcF on ≤ 450 ms (vt lõik 4.4). Soovitusi annuse muutmiseks kõrvaltoimete tõttu vt tabelist 2. Annuse kohandamise kohta kõrvaltoimete ja/või samaaegselt kasutatavate tugevate CYP3A inhibiitorite tõttu vt tabel 3.

Tabel 2. Soovitused annuse muutmiseks kõrvaltoimete tõttu Kõrvaltoime Soovitatav tegevus

QTcF 450...480 ms • Jätkata VANFLYTA annusega. (1. aste) QTcF 481...500 ms • Vähendada VANFLYTA annust (vt tabel 3) ravi katkestamata. (2. aste) • Jätkata järgmises tsüklis VANFLYTA kasutamist eelmise QTcF ≥ 501 ms • Katkestada ravi VANFLYTAga. (3. aste) • Kui QTcF väheneb < 450 ms, jätkata ravi VANFLYTA vähendatud Korduvalt QTcF • Lõpetada ravi VANFLYTAga lõplikult, kui QTcF > 500 ms kordub ≥ 501 ms hoolimata annuse sobivast vähendamisest ja muude riskitegurite (nt (3. aste) seerumi elektrolüütidesisalduse kõrvalekalded, samaaegsed QT- Torsades de pointes; • Lõpetada ravi VANFLYTAga lõplikult. polümorfne ventrikulaarne tahhükardia; eluohtliku arütmia nähud/sümptomid (4. aste) 3. või 4. astme • Katkestada ravi VANFLYTAga. mittehematoloogilised • Jätkata ravi eelmise annusega, kui kõrvaltoime taandub kõrvaltoimed ≤ 1. astmeni. Püsiv 4. astme • Vähendada annust (vt tabel 3). neutropeenia või trombotsütopeenia aktiivse luuüdi haiguseta Astmed vastavad USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsetele terminoloogilistele kriteeriumidele (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versioonile 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Annuse kohandamine kõrvaltoimete ja/või samaaegselt kasutatavate tugevate CYP3A inhibiitorite tõttu

Tabel 3. Annuse kohandamine eri faasides kõrvaltoimete ja/või samaaegselt kasutatavate tugevate CYP3A inhibiitorite tõttu ravi ajal VANFLYTAga Ravi faas Täisannus Kõrvaltoime tugevad samaaegsed

Induktsioon- või konsolideeriv 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg Katkestada ravi Säilitusravi (esimesed kaks 26,5 mg Katkestada 17,7 mg Katkestada nädalat) Säilitusravi (pärast kahte 53 mg 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg nädalat)

Annuse vahelejäämine või oksendamine Kui VANFLYTA annus jääb vahele või jääb tavalisel ajal võtmata, peab patsient annuse võtma niipea kui võimalik samal päeval ja jätkama järgmisel päeval tavalise ajakavaga. Patsient ei tohi võtta ühel päeval kaht annust.

Kui patsient oksendab pärast VANFLYTA võtmist, ei tohi patsient võtta sel päeval täiendavat annust, vaid peab võtma järgmise annuse järgmisel päeval tavalisel ajal.

Erirühmad

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamist ei soovitata.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole VANFLYTA kasutamine soovitatav, sest sellel rühmal ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamist ei soovitata.

Raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min, hinnatud Cockcrofti-Gaulti järgi) patsientidel ei ole VANFLYTA kasutamine soovitatav, sest sellel rühmal ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Lapsed VANFLYTA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

VANFLYTA on suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom (vt lõik 4.4.).
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

QT-intervalli pikenemine

Kvisartiniibi kasutamist seostatakse QT-intervalli pikenemisega (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemine võib suurendada ventrikulaarsete arütmiate või torsades de pointes’i tekkimise riski. Pika QT-intervalli sündroomiga ja/või varem esinenud torsades de pointes’iga patsiendid jäeti kvisartiniibi arendamise programmist välja. Kaasasündinud pika QT-intervalli sündroomiga patsientidel ei tohi VANFLYTAt kasutada.

VANFLYTA kasutamisel patsientidel, kellel on oluline risk QT-intervalli pikenemiseks, tuleb olla ettevaatlik. Nende hulka kuuluvad patsiendid, kellel on kontrollimatu või oluline südame- veresoonkonna haigus (nt esinenud teise või kolmanda astme südameblokaad (ilma südamestimulaatorita), müokardiinfarkt 6 kuu jooksul, kontrollimatu stenokardia, kontrollimatu hüpertensioon, südame paispuudulikkus, kellel on varem esinenud kliiniliselt olulisi ventrikulaarseid arütmiaid või torsades de pointes’i), ning kes kasutavad samaaegselt teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid. Elektrolüütide sisaldused tuleb hoida normaalses vahemikus (vt lõik 4.2).

Kui QTcF-intervall on üle 450 ms, ei tohi ravi VANFLYTAga alustada.

Induktsioon- ja konsolideeriva ravi ajal tuleb teha EKG enne ravi alustamist ja seejärel ravi ajal kvisartiniibiga üks kord nädalas või sagedamini, olenevalt kliinilisest näidustusest.

Säilitusravi ajal tuleb teha EKG enne ravi alustamist ja seejärel esimesel kuul pärast manustamise alustamist ja annuse suurendamist üks kord nädalas ning seejärel olenevalt kliinilisest näidustusest. Säilitusravi algannust ei tohi suurendada, kui QTcF intervall on suurem kui 450 ms (vt tabel 1).

Patsientidel, kellel tekib QT-intervalli pikenemine koos eluohtliku arütmia nähtude või sümptomitega, tuleb ravi VANFLYTAga lõplikult lõpetada (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemise ja torsades de pointes´i tekkimise risk, tuleb QT-intervalli sagedamini EKGga jälgida.

Enne ravi VANFLYTAga ja ravi ajal tuleb patsienti jälgida hüpokaleemia ja hüpomagneseemia suhtes ning need korrigeerida. Kõhulahtisuse või oksendamise esinemisel tuleb patsiendil elektrolüütide sisaldust ja EKGd sagedamini kontrollida.

EKGga jälgimine QT-intervalli pikendavate ravimite kasutamisel VANFLYTA manustamisel koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega tuleb patsiendi EKGd sagedamini jälgida (vt lõik 4.5). Kasutamisel samaaegselt tugevate CYP3A inhibiitoritega Kasutamisel samaaegselt tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb VANFLYTA annust vähendada, sest need võivad suurendada kvisartiniibi kontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Infektsioonid eakatel patsientidel

Kvisartiniibi kasutamisel on eakatel (s.t vanematel kui 65-aastastel) patsientidel esinenud nooremate patsientidega võrreldes sagedamini surmaga lõppenud infektsioone, eriti ravi algusperioodil. Üle 65 aasta vanuseid patsiente tuleb induktsioonravi ajal jälgida hoolikalt raskete infektsioonide tekkimise suhtes.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Loomkatsete leidude põhjal võib kvisartiniib rasedale manustamisel avaldada kahjulikku toimet embrüole/lootele. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb teha 7 päeva jooksul enne ravi alustamist VANFLYTAga rasedustest. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal VANFLYTAga ja kuni vähemalt 7 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelise naispartneriga mehed peavad ravi ajal VANFLYTAga ja kuni vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Patsiendikaart

Ravi määraja peab arutama patsiendiga VANFLYTAga ravimisega kaasnevaid riske. Patsiendile antakse koos iga väljakirjutanud ravimiga patsiendikaart (sisaldub ravimi pakendis).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvisartiniibi ja selle aktiivset metaboliiti AC886 metaboliseerib in vitro eelkõige CYP3A.

Muude ravimite toime VANFLYTAle

Tugevad CYP3A / P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid Tugeva CYP3A/P-gp inhibiitori ketokonasooli (200 mg kaks korda ööpäevas 28 päeva) manustamine koos VANFLYTA ühekordse annusega suurendas kvisartiniibi maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) ja kõveraalust pindala (AUC ) vastavalt 1,17-kordselt ja 1,94-kordselt ja vähendas AC886 max inf C -i ja AUC -d vastavalt 2,5-kordselt ja 1,18-kordselt võrreldes ainult VANFLYTA kasutamisega. max inf Tasakaalukontsentratsioonil suurenes kvisartiniibi kontsentratsioon (C ja AUC ) hinnanguliselt vastavalt 1,86-kordselt ja 1,96-kordselt ja AC886 kontsentratsioon (C ja AUC ) vähenes vastavalt 1,22-kordselt ja 1,17-kordselt. Kvisartiniibi kontsentratsiooni suurenedes võib suureneda toksilisuse risk. Kui samaaegset kasutamist tugevate CYP3A inhibiitoritega ei ole võimalik vältida, tuleb VANFLYTA annust vähendada, nagu allpool tabelis näidatud. Täpsemalt annuse kohandamise kohta vt tabel 3 lõigus 4.2. Täisannus samaaegselt tugevate CYP3A 26,5 mg 35,4 mg 53 mg 26,5 mg Tugevad CYP3A/P-gp inhibiitorid on näiteks itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, telitromütsiin ja retroviirusvastased ravimid (teatavad HIV raviks kasutatavad ravimid võivad kas suurendada VANFLYTA kõrvaltoimete tekkimise riski (nt ritonaviir) või vähendada selle efektiivsust (nt efavirens või etraviriin)). Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Mõõduka CYP3A inhibiitori flukonasooli (200 mg kaks korda ööpäevas 28 päeva jooksul) manustamisel koos VANFLYTA ühekordse annusega suurenesid kvisartiniibi ja AC886 C vastavalt 1,11-kordselt ja 1,02-kordselt ning AUC vastavalt 1,20-kordselt ja 1,14-kordselt. Seda muutust ei loetud kliiniliselt oluliseks. Annuse muutmist ei soovitata. Tugevad või mõõdukad CYP3A indutseerijad Mõõduka CYP3A indutseerija efavirensi (sissejuhatav ravi 600 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul) manustamisel koos VANFLYTA ühekordse annusega vähenesid kvisartiniibi C ja AUC vastavalt ligikaudu 1,81-kordselt ja 9,7-kordselt võrreldes ainult VANFLYTA kasutamisega. AC886 C ja AUC vähenesid vastavalt ligikaudu 3,1-kordselt ja 26-kordselt (vt lõik 5.2). max inf

Kvisartiniibi kontsentratsiooni vähenemisel võib selle efektiivsus väheneda. VANFLYTA manustamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad on näiteks apalutamiid, karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin, rifampitsiin ja mõningad taimsed ravimid, nagu naistepuna (Hypericum perforatum). Mõõdukad CYP3A4 indutseerijad on näiteks efavirens, bosentaan, etraviriin, fenobarbitaal ja primidoon.

Nõrgad CYP3A indutseerijad Rufinamiidi (sissejuhatav ravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul) manustamisel koos VANFLYTA ühekordse annusega vähenesid tervetel vabatahtlikel kvisartiniibi C ja AUC vastavalt ligikaudu 1,24-kordselt ja 1,52-kordselt ning aktiivse metaboliidi AC886 C ja AUC vähenesid vastavalt ligikaudu 1,88-kordselt ja 2,12-kordselt. Kliiniliselt olulisi muutusi kvisartiniibi manustamisel samaaegselt nõrga CYP3A indutseerijaga ei leitud. Annuse muutmist ei soovitata. QT-intervalli pikendavad ravimid VANFLYTA manustamine samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega võib QT-intervalli pikenemise esinemissagedust veelgi suurendada. QT-intervalli pikendavad ravimid on muu hulgas seenevastased asoolid, ondansetroon, granisetroon, asitromütsiin, pentamidiin, doksütsükliin, moksifloksatsiin, atovakvoon, prokloorperasiin ja takroliimus. VANFLYTA manustamisel samaaegselt QT-intervalli pikendavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Maohappesust vähendavad ained Prootonpumba inhibiitor lansoprasool vähendas kvisartiniibi C -i 1,16-kordselt ja AUC -d 1,05- kordselt. Seda kvisartiniibi imendumise vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Annuse muutmist ei soovitata. VANFLYTA toime teistele ravimitele

P-glükoproteiini (P-gp) substraadid Kvisartiniibi manustamisel koos dabigatraaneteksilaadiga (P-gp substraat) suurenesid kogu ja vaba dabigatraani C vastavalt 1,12-kordselt ja 1,13-kordselt ning kogu ja vaba dabigatraani AUC max inf suurenesid vastavalt 1,13-kordselt ja 1,11-kordselt (vt lõik 5.2). Kvisartiniib on nõrk P-gp inhibiitor ja P-gp substraatide manustamisel koos VANFLYTAga annuse kohandamist ei soovitata. Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraadid In vitro andmete kohaselt on kvisartiniib BCRP inhibiitor. Selle kliiniline olulisus ei ole praegu teada. Kvisartiniibi manustamisel koos ravimitega, mis on BCRP substraadid, tuleb olla ettevaatlik. Samaaegsel manustamisel kvisartiniibiga tuleb kaaluda ravimite annuse vähendamist, mis on BCRP substraadid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb teha 7 päeva jooksul enne ravi alustamist VANFLYTAga rasedustest.

VANFLYTA võib rasedatele manustamisel kahjustada embrüot/loodet (vt lõik 5.3), seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama ravi ajal VANFLYTAga ja vähemalt 7 kuud pärast viimast annust efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasestumisvõimeliste naispartneritega mehed peavad ravi ajal VANFLYTAga ja kuni vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Kvisartiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomadel saadud leidude põhjal võib VANFLYTA põhjustada rasedatele manustamisel embrüol/lootel toksilisust (vt lõik 5.3).

VANFLYTAt ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi. Rasedaid tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas kvisartiniib või selle aktiivsed metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Potentsiaalse tõsiste kõrvaltoimete riski tõttu rinnaga toidetavatele imikutele ei tohi naised imetada ravi ajal VANFLYTAga ja vähemalt 5 nädalat pärast viimast annust (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Andmed kvisartiniibi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomadel saadud leidude põhjal võib ravi VANFLYTAga kahjustada naiste ja meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VANFLYTA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (58,9%), trombotsüütide arvu vähenemine (40,0%), hemoglobiinisisalduse vähenemine (37,4%), kõhulahtisus (37,0%), iiveldus (34,0%), kõhuvalu (29,4%), peavalu (27,5%), oksendamine (24,5%) ja neutrofiilide arvu vähenemine (21,9%).

Kõige sagedamad 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid trombotsüütide arvu vähenemine (40%), hemoglobiinisisalduse vähenemine (35,5%), neutrofiilide arvu vähenemine (21,5%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (12,1%), baktereemia (7,2%) ja seeninfektsioonid (5,7%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed VANFLYTA rühmas olid neutropeenia (3,0%), seeninfektsioonid (2,3%) ja herpesinfektsioonid (2,3%). Surmaga lõppenud kõrvaltoimed olid seeninfektsioonid (0,8%) ja südame seiskumine (0,4%). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu VANFLYTA annustamine katkestati, olid neutropeenia (10,6%), trombotsütopeenia (4,5%) ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (2,6%). Kõige sagedamad kõrvatoimed, mille tõttu annust vähendati, olid neutropeenia (9,1%), trombotsütopeenia (4,5%) ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (3,8%).

Kõige sagedam kõrvaltoime, mille tõttu VANFLYTA kasutamine lõplikult lõpetati, oli trombotsütopeenia (1,1%).

Kõrvaltoimete tabel

VANFLYTA ohutust uuriti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus QuANTUM-First täiskasvanud patsientidel, kellel oli esmaselt diagnoositud FLT3-ITD positiivne äge müeloidleukeemia.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA-süsteemi organklasside järgi. Igas süsteemi organklassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi alates kõige sagedamatest kõrvaltoimetest järgmise

liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed Kõrvaltoime e rühm Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 18,1 1,9 Väga sage infektsioonida Seeninfektsioonidb 15,1 5,7 Väga sage Herpesinfektsioonidc 14,0 3,0 Väga sage Baktereemiad 11,3 7,2 Väga sage Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeeniae 40,0 40,0 Väga sage Aneemiae 37,4 35,5 Väga sage Neutropeeniae 21,9 21,5 Väga sage Pantsütopeenia 2,6 2,3 Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu langus 17,4 4,9 Väga sage Närvisüsteemi häired Peavaluf 27,5 0 Väga sage Südame häired Südame seiskumineg 0,8 0,4 Aeg-ajalt Vatsakeste virvendusg 0,4 0,4 Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks 15,1 1,1 Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisush 37,0 3,8 Väga sage Iiveldus 34,0 1,5 Väga sage Kõhuvalui 29,4 2,3 Väga sage Oksendamine 24,5 0 Väga sage Düspepsia 11,3 0,4 Väga sage Maksa ja sapiteede häired ALAT-i aktiivsuse suureneminee 58,9 12,1 Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Tursej 18,9 0,4 Väga sage Uuringud QT-intervalli pikenemine 14,0 3,0 Väga sage elektrokardiogrammilk Standardne keemiaravi = tsütarabiin (tsütosiinarabinosiid) ja antratsükliin (daunorubitsiin või idarubitsiin). a Ülemiste hingamisteede infektsioonid hõlmavad ülemiste hingamisteede infektsiooni, nasofarüngiiti, sinusiiti, riniiti, tonsilliiti, larüngofarüngiiti, bakteriaalset farüngiiti, farüngotonsilliiti, viiruslikku farüngiiti ja ägedat sinusiiti. b Seeninfektsioonid hõlmavad suu kandidiaasi, bronhopulmonaalset aspergilloosi, seeninfektsiooni, vulvovaginaalset kandidiaasi, Aspergillus'e infektsiooni, alumiste hingamisteede seeninfektsiooni, suu seeninfektsiooni, Candida infektsiooni, naha seeninfektsiooni, mukormükoosi, orofarüngeaalset kandidiaasi, suu aspergilloosi, maksa seeninfektsiooni, hepatospleenilist kandidiaasi, onühhomükoosi, fungeemiat, süsteemset kandidiaasi ja süsteemset mükoosi. c Herpesinfektsioonid hõlmavad suu herpest, vöötohatist, herpesviiruse infektsioone, lihtherpest, inimese herpesviirus-6 infektsiooni, genitaalherpest ja herpesdermatiiti. d Baktereemia hõlmab baktereemiat, Klebsiella baktereemiat, stafülokokkbaktereemiat, enterokokkbaktereemiat, streptokokkbaktereemiat, seadmega seotud baktereemiat, Escherichia baktereemiat, Corynebacterium'i baktereemiat ja pseudomoonase baktereemiat. e Terminid põhinevad laboriandmetel.

f Peavalu hõlmab peavalu, pingepeavalu ja migreeni. g Ühel uuringus osalejal tekkis kaks nähtu (vatsakeste virvendus ja südame seiskumine). h Kõhulahtisus hõlmab kõhulahtisust ja hemorraagilist kõhulahtisust. d Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, valu ülakõhus, ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, valu alakõhus ja seedetrakti valu. j Turse hõlmab perifeerset turset, näoturset, ödeemi, vedeliku ülekoormust, generaliseerunud turset, perifeerset paistetust, paikset turset ja näopaistetust. k QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil hõlmab QT-intervalli pikenemist elektrokardiogrammil ja QT- intervalli kõrvalekallet elektrokardiogrammil. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame häired Kvisartiniib pikendab QT-intervalli EKG-l. Ükskõik millise astme QT-intervalli pikenemist ravi ajal tekkinud kõrvaltoimena esines 14,0%-l VANFLYTAga ravitud patsientidest ning 3,0%-l patsientidest tekkis 3. või kõrgema raskusastmega reaktsioone. QT-intervalli pikenemise tõttu vähendati annust 10 (3,8%) patsiendil, katkestati annustamine 7 (2,6%) patsiendil ja lõpetati ravi 2 (0,8%) patsiendil. EKG andmete keskse läbivaatuse põhjal esines QTcF > 500 ms 2,3%-l patsientidest. Kahel (0,8%) VANFLYTAga ravitud patsiendil tekkis südame seiskumine registreeritud vatsakeste virvendusega, mis ühel juhul lõppes surmaga, ja mõlemal juhul esines raske hüpokaleemia. Enne ravi VANFLYTAga ja ravi ajal tuleb patsienti jälgida elektrokardiogrammidega ning jälgida hüpokaleemia ja hüpomagneseemia suhtes ning need korrigeerida. Annuse kohandamise kohta QT-intervalli pikenemisega patsientidel vt lõik 4.2.

Muud erirühmad

Eakad Eakatel (s.t vanematel kui 65-aastastel) patsientidel esines kvisartiniibi kasutamisel nooremate patsientidega võrreldes sagedamini surmaga lõppenud infektsioone (13% vs 5,7%), eelkõige ravi algusperioodil.

Vanemaid kui 65-aastaseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida raskete infektsioonide tekkimise suhtes induktsioonravi ajal.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

VANFLYTA üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Suurema üleannustamise korral tuleb rakendada vajalikke toetavaid meetmeid, katkestada ravi, hinnata hematoloogilisi näitajaid ja jälgida EKG-d, samuti pöörata tähelepanu seerumi elektrolüütide sisaldusele ja samaaegselt kasutatavatele ravimitele, mis võivad soodustada patsiendil QT-intervalli pikenemise ja/või torsades de pointes’i tekkimist. Patsientidele tuleb anda sümptomaatilist ja toetavat ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, muud proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX11

Toimemehhanism

Kvisartiniib on türosiinkinaasi retseptori FLT3 inhibiitor. Kvisartiniib ja selle põhiline metaboliit AC886 seonduvad konkureerivalt suure afiinsusega FLT3 adenosiintrifosfaadiga (ATP) seonduva taskuga. Kvisartiniib ja AC886 inhibeerivad FLT3 kinaasi aktiivsust, takistades retseptori autofosforülatsiooni ja inhibeerides sellega edasist FLT3 retseptori pärisuunalist signaaliülekannet ja blokeerides FLT3-ITD-sõltuvat rakkude proliferatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Kontsentratsiooni ja ravivastuse suhte analüüsi põhjal uuringus QuANTUM-First prognoositi kvisartiniibi tasakaalukontsentratsiooni C korral (53 mg) säilitusravi ajal kontsentratsioonist sõltuvat QTcF-intervalli pikenemist 24,1 ms [kahepoolse 90% usaldusvahemiku ülempiir: 26,6 ms]. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kvisartiniibi efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes uuriti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus QuANTUM-First. Uuringusse kaasati 539 täiskasvanud patsienti vanuses 18 kuni 75 aastat (25% olid 65-aastased või vanemad), kellel oli esmaselt diagnoositud FLT3-ITD positiivne äge müeloidleukeemia, nagu oli prospektiivselt kliinilise uuringu analüüsiga kindlaks määratud. Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) rühmadesse, kellele manustati igas tsüklis kahe nädala jooksul VANFLYTAt 35,4 mg üks kord ööpäevas (n = 268) või platseebot (n = 271) kombinatsioonis standardse keemiaraviga (induktsioonravi ja selle järgnev konsolideeriv ravi ravivastusega patsientidele), millele järgnes säilitusravi VANFLYTAga ainsa ravimina (26,5 mg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul ja seejärel 53 mg üks kord ööpäevas) või platseeboga kuni 36 tsükli jooksul (28 päeva/tsükkel).

Patsientidele manustati kuni 2 tsükli jooksul induktsioon-keemiaravi kas daunorubitsiiniga 1., 2. ja 3. päeval või idarubitsiiniga 1., 2. ja 3. päeval ning tsütarabiiniga 7 päeva jooksul, millele järgnes remissioonijärgne ravi, milleks oli kuni 4 tsüklit konsolideerivat keemiaravi ja/või vereloome tüvirakkude siirdamine. Konsolideerivaks keemiaraviks oli tsütarabiin 1., 3. ja 5. päeval. Patsientidel, kellele tehti vereloome tüvirakkude siirdamine, lõpetati uuringuravi manustamine 7 päeva enne konditsioneeriva raviskeemi alustamist. Annustamissoovitusi vt daunorubitsiini, idarubitsiini ja tsütarabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kaks randomiseeritud ravirühma olid uuringueelsete demograafiliste andmete, haiguse iseärasuste ja stratifitseerimistegurite poolest hästi tasakaalus. 539 patsiendi mediaanvanus oli 56 aastat (vahemik 20...75 aastat), 26,1% kvisartiniibi rühma patsientidest ja 24% platseeborühma patsientidest olid 65- aastased või vanemad; 54,5% olid naised ja 45,5% olid mehed; 59,7% olid europiidsest rassist, 29,3% olid asiaadid, 1,3% olid mustanahalised või afroameeriklased ja 9,7% olid muudest rassidest. 84%-l oli ravieelne jõudluse staatus USA Idaranniku Onkoloogiaalase Koostöörühma järgi (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 või 1. Enamikul patsientidest (72,4%) oli ravieelne tsütogeneetilise riski staatus keskmine. FLT3-ITD variandi alleeli esinemissagedus (variant allele frequency, VAF) oli 35,6%-l patsientidest 3...25%, 52,1%-l patsientidest rohkem kui 25% kuni 50% ja 12,1%-l patsientidest rohkem kui 50%. Põhiline efektiivsuse näitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS) mida määratleti ajana randomiseerimisest kuni surmani ükskõik millisel põhjusel.

Uuring näitas üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist kvisartiniibi rühmas (vt tabel 5 ja joonis 1). Uuringu järelkontrolli mediaanne kestus oli 39,2 kuud.

Hinnangulistes elulemuse määrades (95% usaldusvahemik) täheldati teetähisteks olnud ajapunktides 12., 24., 36. ja 48. kuul kvisartiniibi rühmas võrreldes platseeborühmaga erinevust (vt tabel 5).

Täieliku remissiooni (CR) esinemissagedus [95% CI] oli kvisartiniibi rühmas 54,9% (147/268) [48,7; 60,9] vs. 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] platseeborühmas.

Tabel 5. Efektiivsusega seotud tulemused uuringus QuANTUM-First (ravikavatsuslik populatsioon)

OS (kuud) Mediaan (95% CI)a 31,9 (21,0; NE) 15,1 (13,2; 26,2) HRb platseebo suhtes (95% CI) 0,776 (0,615; 0,979) p-väärtusc (2-poolne stratifitseeritud 0,0324 logaritmiline astaktest) OS määr (%) (95% CI)a 12 kuud 67,4 (61,3; 72,7) 57,7 (51,6; 63,4) 24 kuud 54,7 (48,4; 60,5) 44,7 (38,7; 50,6)

36 kuud 49,9 (43,7; 55,9) 41,1 (35,0; 47,0) 48 kuud 48,4 (41,9; 54,5) 37,0 (29,8; 44,2) CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav a Kaplani-Meieri hinnang b Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) põhines stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus QuANTUM-First

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada VANFLYTAga läbi viidud uuringute tulemused ägeda müeloidleukeemiaga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kvisartiniibi ja selle aktiivse metaboliidi AC886 farmakokineetikat hinnati tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel (ühekordse annusega) ja esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel (tasakaalukontsentratsioonil).

Imendumine

Kvisartiniibi absoluutne biosaadavus tableti ravimvormist oli 71%. Pärast suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele tühja kõhuga saavutati kvisartiniibi ja AC886 annuse järel mõõdetud maksimaalne kontsentratsioon (mediaanne T ) vastavalt ligikaudu 4 tunniga (vahemikus 2 kuni 8 tundi) ja 5 kuni 6 tunniga (vahemikus 4 kuni 120 tundi). Kvisartiniibi manustamine koos toiduga vähendas tervetel uuringus osalejatel kvisartiniibi C -i 1,09- kordselt, suurendas AUC -d 1,08-kordselt ja pikendas t -i 2 tunni võrra. Neid kontsentratsiooni muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks. VANFLYTAt võib manustada koos toiduga või ilma. Populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal oli esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel annusega 35,4 mg ööpäevas induktsioonravi ajal kvisartiniibi ja AC886 tasakaalukontsentratsiooni C -i geomeetriline keskmine (%CV) hinnanguliselt vastavalt 140 ng/ml (71%) ja 163 ng/ml (52%) ning AUC geomeetriline keskmine (%CV) vastavalt 2680 ng•h/ml (85%) ja 3590 ng•h/ml (51%). Konsolideeriva ravi ajal annusega 35,4 mg ööpäevas oli kvisartiniibi ja AC886 tasakaalukontsentratsiooni C -i geomeetriline keskmine (%CV) hinnanguliselt vastavalt 204 ng/ml (64%) ja 172 ng/ml (47%) ning AUC geomeetriline keskmine (%CV) vastavalt 3930 ng•h/ml (78%) ja 3800 ng•h/ml (46%). Säilitusravi ajal annuse 53 mg ööpäevas kasutamisel oli kvisartiniibi ja AC886 tasakaalukontsentratsiooni C -i geomeetriline keskmine (%CV) hinnanguliselt vastavalt 529 ng/ml (60%) ja 262 ng/ml (48%) ning AUC geomeetriline keskmine (%CV) vastavalt 10 200 ng•h/ml (75%) ja 5790 ng•h/ml (46%). Jaotumine Kvisartiniib ja AC886 seonduvad in vitro inimese plasmavalkudega 99% või rohkem. Kvisartiniibi ja AC886 täisvere ja plasma suhe sõltub kontsentratsioonist, mis näitab erütrotsüütidesse jaotumise küllastumist. Kliiniliselt olulistel plasmakontsentratsioonidel on täisvere ja plasma suhe kvisartiniibi puhul ligikaudu 1,3 ja AC886 puhul ligikaudu 2,8. AC886 täisvere ja plasma suhe sõltub ka hematokritist, kaldudes kõrgemate hematokriti väärtuste korral suurenema. Jaotumisruumala geomeetriline keskmine (%CV) tervetel uuringus osalejatel oli hinnanguliselt 275 l (17%). Biotransformatsioon Kvisartiniibi metaboliseerivad in vitro eelkõige CYP3A4 ja CYP3A5 oksüdatiivsete teede kaudu, selle tulemusena tekib aktiivne metaboliit AC886, mida CYP3A4 ja CYP3A54 metaboliseerivad seejärel edasi. AC886 ja kvisartiniibi AUC suhe tasakaalukontsentratsioonil oli säilitusravi ajal 0,57. Eritumine

Kvisartiniibi ja AC886 keskmised (standardhälve) efektiivsed poolväärtusajad (t ) on esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel vastavalt 81 tundi (73) ja 136 tundi (113). Kvisartiniibi ja AC886 keskmised (standardhälve) akumulatsiooni suhted (AUC ) olid vastavalt 5,4 (4,4) ja 8,7 (6,8).

Kvisartiniib ja selle metaboliidid erituvad eelkõige hepatobiliaarse tee kaudu, eritudes peamiselt väljaheitega (76,3% suu kaudu manustatud radioaktiivsest annusest). Kvisartiniib muutumatul kujul moodustas ligikaudu 4% suu kaudu manustatud radioaktiivsest annusest väljaheites. Neerude kaudu eritumine on manustatud radioaktiivse annuse vähemtähtis eritumistee (< 2%).

Kvisartiniibi kogu keha kliirensi (CL) geomeetriline keskmine (%CV) tervetel uuringus osalejatel oli hinnanguliselt 2,23 l/h (29%).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Kvisartiniibi ja AC886 kineetika oli lineaarne tervetel uuringus osalejatel annusevahemikus 26,5 mg kuni 79,5 mg ja ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel 17,7 mg kuni 53 mg.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal vanus (18 kuni 91 aastat), rass, sugu, kehakaal ega neerukahjustus (CLcr 30 kuni 89 ml/min, hinnatud Cockcrofti-Gaulti meetodil) kvisartiniibi ja AC886 kontsentratsiooni kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud.

Koostoimeuuringud teiste ravimitega

Transporterid In vitro uuringute kohaselt on kvisartiniib P-gp substraat, kuid mitte BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 ega MRP2 substraat. AC886 on BCRP substraat, kuid mitte OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ega MRP2 substraat. Kuid kvisartiniibi ühekordse annuse manustamisel ketokonasooliga, mis on CYP3A ja P-gp tugev inhibiitor, suurenes kvisartiniibi C ligikaudu 1,17- kordselt, mis näitas, et P-gp mõju on minimaalne. Tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on vaja annust kohandada, aga kuigi paljud neist inhibeerivad ka P-gp-d, ei ole P-gp inhibiitorite kasutamisel vaja annust spetsiaalselt kohandada. Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraadid Kvisartiniib inhibeerib BCRP-d hinnanguliselt in vitro tasemel IC50 0,813 μM. Kuna kliinilisi andmeid ei ole saadaval, ei saa välistada, et kvisartiniib võib seda transporterit soovitatavate annuste korral inhibeerida.

Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside (UGT)1A1 substraadid Kvisartiniib inhibeerib UGT1A1 hinnanguliselt in vitro Ki 0,78 μM. Füsioloogial põhineva farmakokineetika analüüsi (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) põhjal suurendab kvisartiniib prognooside kohaselt raltegaviiri (UGT1A1 substraat) C -i ja AUC -d 1,03-kordselt, mida ei loetud kliiniliselt oluliseks. Erirühmad Maksakahjustus Üheannuselises (26,5 mg) I faasi uuringus hinnati kvisartiniibi ja AC886 farmakokineetikat kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega uuringus osalejatel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Kõigis rühmades oli kvisartiniibi ja AC886 kontsentratsioon (C ja AUC ) sarnane (≤ 30% erinevusega). Maksafunktsiooni kahjustus kvisartiniibi ja AC886 seondumist valkudega ei mõjuta. Seega maksafunktsiooni kahjustus kvisartiniibi ja AC886 kontsentratsiooni kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamist ei soovitata.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ning seetõttu ei ole VANFLYTA kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel, kellel oli kerge kuni mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (CLcr 30 kuni 89 ml/min), neerufunktsioon kvisartiniibi ja AC886 kliirensit ei mõjutanud. Seega kerge ja mõõduks neerufunktsiooni kahjustus kvisartiniibi ja AC886 kontsentratsiooni kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamist ei soovitata.

Raske neerukahjustusega (CLcr < 30 mL/min) patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ning seetõttu ei ole VANFLYTA kasutamine neil patsientidel soovitatav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse uuringutes oli kvisartiniib bakteriaalse pöördmutatsiooni testis mutageenne, kuid mitte imetajarakkude mutatsiooni testis (hiire lümfoomi tümidiinkinaas) ega in vivo transgeense närilise mutatsiooni testis. Kvisartiniib ei olnud klastogeenne ega kutsunud esile polüploidsust kromosoomaberratsiooni testis ning ei olnud klastogeenne ega aneugeenne üheannuselises roti luuüdi mikrotuumade testis. In vivo luuüdi mikrotuumade test rottidel andis pärast korduvat annustamist 28 päeva jooksul ebamääraseid tulemusi. Pärast ühekordset suuremat annust saavutati negatiivne tulemus.

Loomade fertiilsuse uuringuid ei ole kvisartiniibiga läbi viidud. Kuid korduvtoksilisuse uuringus rottide ja ahvidega täheldati kahjulikke toimeid isas- ja emasloomade reproduktiivsüsteemile. Emastel rottidel täheldati inimesele soovitatavast annusest ööpäevas AUC alusel ligikaudu 10 korda suuremate annuste kasutamisel munasarjatsüste ja muutusi tupe limaskestas. Ahvide emasloomadel leiti muu hulgas emaka, munasarjade ja tupe atroofiat, mida täheldati ligikaudu 0,3-kordsete inimesele soovitatavate annuste kasutamisel AUC alusel. Nendele muutustele vastavad täheldatud kõrvaltoimeteta tasemed olid 1,5- ja 0,1-kordsed inimesele soovitatavad annused AUC alusel. Rottide isasloomadel täheldati ligikaudu 8-kordsete inimesele soovitatavate annuste kasutamise korral AUC alusel munandite seemnetorukeste degeneratsiooni ja sperma mittevabanemist. Ahvide isasloomadel leiti muu hulgas munandi idurakkude kadumist, mida täheldati ligikaudu 0,5-kordsete inimesele soovitatavate annuste kasutamisel AUC alusel. Nendele muutustele vastavad täheldatud kõrvaltoimeteta tasemed olid 1,4- ja 0,1-kordsed inimesele soovitatavad annused AUC alusel. Pärast neljanädalast taastumisperioodi olid kõik need leiud pöörduvad, välja arvatud emastel rottidel tupe limaskesta muutused.

Embrüo-loote toksilisuse uuringutes täheldati emasloomale toksilistes annustes embrüo-loote suremust ja suurenenud implantatsioonijärgseid kadusid. Ligikaudu 3-kordsete inimesele soovitatavate annuste kasutamisel AUC põhjal täheldati fetotoksilisust (lootekaalude vähenemine, mõju luustiku luustumisele) ja teratogeensust (loote kõrvalekalded, sealhulgas turse). Täheldatud kõrvaltoimeteta tase oli 0,5-kordne inimesele soovitatav annus AUC alusel. Kvisartiniibi loetakse potentsiaalselt teratogeenseks. Loomade toksikoloogia uuringud

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati vereloome- ja lümfiorganite toksilisust, sealhulgas perifeersete vererakkude vähenemist ja luuüdi hüpotsellulaarsust; maksa toksilisust, sealhulgas aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist, maksarakkude nekroosi ja uraadikristallide ladestumist (koertel); ning neerude toksilisust, sealhulgas tuubulite basofiiliat ja uraadikristallide ladestumist (isastel rottidel). Neid muutusi täheldati vastavalt ligikaudu 0,4-, 0,4- ja 9-kordse inimesele soovitatava annusega AUC alusel. Vastavad täheldatud kõrvaltoimeteta tasemed olid ligikaudu 0,1-, 0,1- ja 1,5-kordse inimesele soovitatava annusega AUC alusel.

Keskkonnariskide hindamise uuringute kohaselt võib kvisartiniib olla ohtlik veekeskkonnale.

In vitro ja loomadega farmakoloogilise ohutuse uuringud

Südame-veresoonkonna farmakoloogilise ohutuse uuringutes jaava makaakidega kutsus kvisartiniib esile QT-intervalli pikenemise ligikaudu kahekordsete inimesele soovitatavate annustega 53 mg ööpäevas C -i alusel. Täheldatavate kõrvaltoimeteta tase oli ligikaudu 0,4-kordne inimesele max soovitatav annus C -i alusel. Kvisartiniib inhibeeris eelkõige I maksimaalselt 67,5% max Ks inhibeerimisega tasemel 2,9 µM. I maksimaalne inhibeerimine AC886 poolt oli 26,9% tasemel 2,9 µM. Kvisartiniib ja AC886 inhibeerisid statistiliselt oluliselt tasemel 3 μM hERG voole vastavalt 16,4% ja 12,0%. Kvisartiniib ega AC886 ei inhibeerinud I , I ja I ühelgi testitud kontsentratsioonil.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu hüdroksüpropüülbeetadeks mikrokristalliline tselluloos (E460) magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate hüpromelloos (E464) talk (E553b) triatsetiin (E1518) titaandioksiid (E171)

VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu hüdroksüpropüülbeetadeks mikrokristalliline tselluloos (E460) magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate hüpromelloos (E464) talk (E553b) triatsetiin (E1518) titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üksikannuselised perforeeritud alumiinium-/alumiiniumblistrid.

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis sisaldub 14 x 1 või 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis sisaldub 14 x 1, 28 x 1 või 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib olla keskkonnale ohtlik. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1768/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. november 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne VANFLYTA turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riigi pädeva ametiasutusega teabeprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsiooni kanalid, levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Teabeprogrammi eesmärk on teadvustada ravi määrajale ja patsiendile/hooldajale paremini QTc- intervalli pikenemisega seotud tõsiste kõrvaltoimete riski ning meetmeid, mida tuleb rakendada selle riski vähendamiseks VANFLYTAt kasutavatel patsientidel. Müügiloa hoidja peab tagama igas liikmesriigis, kus VANFLYTAt turustatakse, kõikide tervishoiutöötajate ja patsientide/hooldajate, kes eeldatavalt VANFLYTAt välja kirjutavad, väljastavad ja kasutavad, varustamise järgmise teabepaketiga:

• arsti teabematerjal patsiendi teabepakett

Arsti teabematerjal

• ravimi omaduste kokkuvõte

• juhend tervishoiutöötajatele

Juhend tervishoiutöötajatele peab sisaldama jägmisi põhielemente: o kvisartiniibi kasutamisel esinenud QTc-intervalli pikenemisega seotud tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus o VANFLYTA soovitatava annustamisskeemi üksikasjalik kirjeldus: algannus ja kriteeriumid annuse suurendamiseks o QTc-intervalli pikkuse põhjal VANFLYTA annustamise katkestamise, annuse vähendamise ja ravi lõpetamise üksikasjalik kirjeldus o VANFLYTA annuse muutmine tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegsel kasutamisel o teiste samaaegselt kasutatavate teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite kasutamise kohandamine o EKGga jälgimise sagedus o seerumi elektrolüütide sisalduse jälgimine ja reguleerimine Patsiendi teabepakett

• pakendi infoleht patsiendikaart

Patsiendikaart peab sisaldama jägmisi põhielemente: o hoiatus tervishoiutöötajatele, et ravi VANFLYTAga võib suurendada QTc-intervalli pikenemisega seotud tõsiste kõrvaltoimete tekkimise riski o QTc-intervalli pikenemisega seotud tähtis teave patsiendi ravi kohta tervishoiutöötajatele, kes patsiendi regulaarses ravis ei osale o tähtis teave patsientidele/hooldajatele QTc-intervalli pikenemisega seotud tõsiste kõrvaltoimete nähtude või sümptomite kohta ning selle kohta, millal on vaja pöörduda tervishoiutöötaja poole o VANFLYTA väljakirjutaja kontaktandmed

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VANFLYTA 17,7 mg õhukese polümeerikattega tabletid kvisartiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 17,7 mg kvisartiniibi (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 München, Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1768/001 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/23/1768/002 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vanflyta 17,7 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VANFLYTA 17,7 mg tabletid kvisartiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VANFLYTA 26,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid kvisartiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 26,5 mg kvisartiniibi (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 München, Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1768/003 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/23/1768/004 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/23/1768/005 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vanflyta 26,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VANFLYTA 26,5 mg tabletid kvisartiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

PATSIENDIKAART

PATSIENDIKAART

VANFLYTA

kvisartiniib

• Kandke seda kaarti alati kaasas.
• See kaart sisaldab tähtsat ohutusalast teavet, mis on Teile vajalik enne VANFLYTA võtmist ja ravi ajal VANFLYTAga.
• Enne ükskõik millist meditsiinilist sekkumist või ravi näidake seda kaarti arstile, apteekrile või kirurgile.

Patsiendi andmed Patsiendi nimi: Sünniaeg:

Hädaolukorras helistage: Nimi: Tel. nr:

Ravi andmed (täidab arst või patsient)

VANFLYTA on määratud üks kord ööpäevas võetavas annuses: mg Alates: /(kk/aa)

Ravi määraja andmed (täidab arst või patsient)

Lisateabe saamiseks või hädaolukorras võtke ühendust: Arsti nimi: Tel. nr:

Tähtis teave patsiendile

VANFLYTA võib kutsuda esile Teie südame ebanormaalset elektrilist aktiivsust, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks ja mis võib põhjustada eluohtlikke südame rütmihäireid. Seetõttu on väga tähtis kontrollida südame elektrilist aktiivsust regulaarselt elektrokardiogrammi (EKG) abil.

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui:

• Tunnete pearinglust või uimasust või tekib minestustunne.
• Tunnete muutusi südame rütmis, nt südamepekslemist või häireid pulsi töös. Võite tunda südametegevuse liigset kiirenemist, kuid ka vähem konkreetseid või ebamääraseid muutusi.
• Minestasite või kaotasite teadvuse, kas või lühikeseks ajaks, näiteks mõneks sekundiks.
• Teil tekib kõhulahtisus või oksendamine või Te ei suuda piisavas koguses süüa või vedelikke juua.
• Teil tekib muu äkiline muutus enesetundes.
• Mõni teine arst peale teile VANFLYTAt määranud arsti muudab Teie ravimeid.

Enne VANFLYTA võtmist koos ükskõik millise muu ravimiga, sealhulgas retseptita ostetud ravimite või toidulisanditega, pidage nõu oma arstiga, sest need võivad Teil suurendada QT-intervalli pikenemise riski.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Tähtis teave tervishoiutöötajatele

VANFLYTAt on seostatud QT-intervalli pikenemisega, mis võib suurendada ventrikulaarsete arütmiate või torsades de pointes’i tekkimise riski.

• Kui QTcF on ≥ 501 ms, katkestage ravi VANFLYTAga, ning kui raviga kaasnevad torsades de pointes, polümorfne ventrikulaarne tahhükardia või eluohtliku arütmia nähud/sümptomid, lõpetage ravi lõplikult. VANFLYTA on vastunäidustatud kaasasündinud pika QT-intervalli sündroomiga patsientidele.
• Ravi ajal VANFLYTAga tuleb kontrollida seerumi elektrolüütide sisaldust ning vajaduse korral hüpokaleemiat ja hüpomagneseemiat korrigeerida.
• Vältige QT-intervalli pikendavaid ravimeid, mis ei ole hädavajalikud. Kui need on vältimatud, jälgige sageli EKGd.
• Samaaegsel kasutamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb VANFLYTA annust vähendada.

Lisateavet vt ravimi omaduste kokkuvõttest.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt pakendi infolehte.

Daiichi-Sankyo (logo)