Triveram 20mg10mg5mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,82 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 10 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43,28 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 40 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Atorvastatinum, perindoprilum, amlodipinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Triveram 10/5/5 mg sisaldab 27,46 mg laktoosmonohüdraati (sisaldab 26,09 mg laktoosi); Triveram 20/5/5 mg, 20/10/5 mg ja 20/10/10 mg sisaldab 54,92 mg laktoosmonohüdraati (sisaldab 52,17 mg laktoosi); Triveram 40/10/10 mg sisaldab 109,84 mg laktoosmonohüdraati (sisaldab 104,35 mg laktoosi). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Triveram 10/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm ja kõverusraadiusega 25 mm, mille ühel küljel on graveering " " ja teisel küljel “ ”. Triveram 20/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 8,8 mm ja kõverusraadiusega 32 mm, mille ühel küljel on graveering “ " ja teisel küljel “ ”. Triveram 20/10/5 mg: kollane, nelinurkne õhukese polümeerikattega tablett laiusega 9 mm ja kõverusraadiusega 16 mm, mille ühel küljel on graveering " " ja teisel küljel “ ”. Triveram 20/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 12,7 mm ja laiusega 6,35 mm, mille ühel küljel on graveering " " ja teisel küljel “ ”.

Triveram 40/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 16 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on graveering " " ja teisel küljel “ ”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia või kombineeritud hüperlipideemiaga seotud essentsiaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse koronaarhaiguse ravi täiskasvanud patsientidel, kellel haigus on allunud ravile atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamisel eraldi ravimitena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Samaaegne manustamine koos teiste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Patsientidel, kes võtavad Triveram’iga samaaegselt elbasviiri/grasopreviiri sisaldavaid C-hepatiidi viirusvastaseid ravimeid või letermoviiri tsütomegaloviirusinfektsiooni ennetamiseks, ei tohi Triveram’iga saadav atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas.

Triveram’i kasutamine ei ole soovitatav patsientidele, kes võtavad letermoviiri samaaegselt tsüklosporiiniga.

Neerukahjustus (vt lõik 4.4) Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga  60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min. Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Eakaid patsiente tohib Triveram’iga ravida vastavalt neerufunktsioonile.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Triveram’i tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Ägeda maksahaigusega patsientidele on Triveram vastunäidustatud.

Lapsed Triveram’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei ole kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav.

Manustamisviis Suukaudne. Triveram tablett tuleb manustada üksikannusena üks kord ööpäevas hommikuti, enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste AKE-inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide, statiinide või

lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

• Äge maksahaigus või seletamatu põhjusega maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab 3-

kordselt normi ülemise piiri;

• Raseduse ja imetamise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid

(vt lõik 4.6);

• Samaaegne kasutamine koos C-hepatiidi viirusvastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga;

• Raske hüpotensioon;
• Šokk (sh kardiogeenne šokk);
• Vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raske

aordistenoos);

• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus peale ägedat müokardi infarkti;
• Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKE-inhibiitori

kasutamisega;

• Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
• Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõvega või neerukahjustusega

(GFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1);

• Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Triveram’i ei tohi võtta enne 36 tunni

möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5);

• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega

(vt lõik 4.5);

• Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru

olemasolul (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Triveram’ile.

Maksakahjustus: Kuna Triveram sisaldab toimeainet atorvastatiini, tuleb regulaarselt teostada maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel tekivad ükskõik millised maksakahjustustele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsiente, kellel suureneb transaminaaside aktiivsus, tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni. Juhul kui transaminaaside aktiivsus püsib 3-kordselt üle normi ülemise piiri, tuleb vähendada atorvastatiini annust, kasutades toimeaineid eraldi või tuleb atorvastatiini kasutamine lõpetada (vt lõik 4.8). Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Triveram’i saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb Triveram’i kasutamine lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8) Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Triveram’iga ravi saavate ja raske maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik patsiendi hoolikas jälgimine.

Võttes arvesse atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini toimet, on Triveram’i kasutamine ägeda maksahaigusega või seletamatu põhjusega suurenenud transaminaaside tasemega (ületab 3-kordselt normi ülemise piiri) patsientidel vastunäidustatud. Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel ning patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Kui annuseid on vaja muuta, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Toimed skeletilihastele: Nagu teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib ka atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund, millele on iseloomulik märkimisväärselt suurenenud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) sisaldus (> 10 x ULN), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Väga harva on teatatud immuunvahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) juhtudest ravi ajal või pärast ravi mõnede statiinidega. IMNM-i iseloomustab kliiniliselt püsiv proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest; positiivne anti-HMG CoA reduktaasi antikeha; ja paranemine ravimisel immunosupressiivsete ainetega.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt kreatiinkinaasi sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui kreatiinkinaasi sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata.

Enne ravi: Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes olukordades:

• neerukahjustus hüpotüreoidism pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust olukorrad, kus võib ilmneda CK taseme tõus plasmas, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine. Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal:

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Triveram’iga, tuleb patsiendil määrata kreatiinkinaasi sisaldust. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui kreatiinkinaasi sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Kui sümptomid leevenevad ja kreatiinkinaasi sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist atorvastatiini või muu statiini väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida. Ravi Triveram’iga tuleb kohe katkestada, kui esineb kreatiinkinaasi sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi koos teiste ravimitega: Atorvastatiini sisalduse tõttu on rabdomüolüüsi risk suurem, kui Triveram’i manustada koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nt tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia oht võib olla suurem ka siis, kui samal ajal kasutatakse gemfibrosiili ja teisi fibriinhappe derivaate, C-hepatiidi viirusvastaseid ravimeid (HCV) (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi. Võimaluse korral tuleb kaaluda nende ravimpreparaatide asemel alternatiivsete (koostoimeteta) ravimeetodite kasutamist.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiini) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Triveram`i kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2-3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale. Kui Triveram’i ja nende ravimite samaaegne manustamine on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga kaasnevat kasu ja riski. Kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis tõstavad atorvastatiini kontsentratsiooni, on soovitatav kasutada madalaimat atorvastatiini maksimaalset annust, kaaluda tuleb annuse vähendamist tiitrides toimeainete annused individuaalselt. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite kasutamise korral, tuleb kaaluda madalaima atorvastatiini algannuse kasutamist, samuti on soovitatav nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5). Atorvastatiinkomponendi sisalduse tõttu ei tohi Triveram’i manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes on saanud fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsienti tuleb nõustada, et selliste sümptomite ilmnemisel, nagu lihasnõrkus, valu või hellus, tuleb otsekohe pöörduda arsti poole. Statiinraviga võib alustada uuesti 7 päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline ravi süsteemse fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Triveram’i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhtumipõhiselt ja pideva meditsiinilise järelvalve all.

Raskekujuline müasteenia, okulaarne müasteenia: Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Triveram’i kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Interstitsiaalne kopsuhaigus: Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud erandlikest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi Triveram’iga katkestada.

Suhkurtõbi: Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust ning võib mõnedel diabeeti haigestumise kõrge riskiga patsientidel tekitada hüperglükeemia, mis vajab hoolikat jälgimist ja ravi. See ei ole siiski Triveram-ravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riiklike juhendite kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) ravi ajal Triveram’iga jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemilisest aspektist. Suukaudseid suhkrutõvevastaseid ravimeid või insuliini kasutavatel diabeeti põdevatel patsientidel tuleb AKE inhibiitorit sisaldava ravimi (nagu Triveram) kasutamise esimesel kuul jälgida pidevalt vere glükoositaset (vt lõik 4.5). Südamepuudulikkus: Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Triveram’i kasutada ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III ja IV klass), oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravitute rühmas suurem kui platseebot saanutel (vt lõik 5.1). Kui patsiendil esineb südame paispuudulikkus, tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini sisaldavaid ravimeid kasutada ettevaatusega, sest need ravimid võivad suurendada kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Hüpotensioon: AKE inhibiitorid, nagu perindopriil, võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus, näiteks pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustama ning annust kohandama hoolika meditsiinilise järelevalve all (vt lõik 4.8). Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei välista edasiste annuste manustamist, mis ei tekita tavaliselt probleeme, kui vererõhk on taastunud pärast intravenoosse lahuse manustamist. Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib olla vajalik Triveram’i annust vähendada või ravi katkestada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos: Nagu teistegi ravimite puhul, mis sisaldavad AKE inhibiitorit, nagu perindopriil, tuleb Triveram’i manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või mitte väga raskekujulise aordistenoosi korral. Triveram’i kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb vasaku vatsakese väljavoolu takistus (vt lõik 4.3).

Neerutransplantatsioon: Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon: Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Neerufunktsiooni kahjustus: Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga  60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min (mõõdukas kuni raske neerukahjustus). Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi. Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub neerukahjustusega patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega, nagu perindopriil, ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Sellisel juhul on teatatud ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Mõnedel uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on esinenud uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis tavaliselt taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub ka renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Mõnedel eelneva neeru vaskulaarhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esineva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda Triveram’i ja/või diureetikumi annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine.

Amlodipiini võib neerupuudulikkusega patsientidel kasutada tavalistes annustes. Muutused

amlodipiini plasmakontsentratsioonis ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Triveram’is sisalduva kombinatsiooni toimet ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Triveram’i annustamisel tuleb lähtuda eraldi iga toimeaine annustamissoovitustest. Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ülitundlikkus/angioödeem: AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Triveram’iga koheselt katkestada ja jälgida patsienti, kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe rakendada esmaabi. Selle käigus võib olla vajalik adrenaliini manustamine ja/või hingamisteede avatuna hoidmine. Patsient peab jääma jälgimisele kuni sümptomite täieliku leevenemiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal Triveram’iga (vt lõik 4.3). Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C-1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. Triveram’iga ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.

Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal: Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kes on saanud AKE- inhibiitoreid ja kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal: On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid sisaldavate ravimite, nt Triveram, ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel. Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia:

AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Triveram’i tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseerivat ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Triveram’i kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsioonimärgist (nt kurguvalu, palavik).

Rass: AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel. Triveram’il, mis sisaldab AKE-inhibiitorit perindopriili, võib vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.

Köha: AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on iseloomult mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. Triveram’i kasutavatel patsientidel tuleb AKE inhibiitoritest indutseeritud köha arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.

Kirurgia/anesteesia: Triveram võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.

Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkrutõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist Triveram’iga peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5). Liitium: Liitiumi ja perindopriili sisaldava ravimi, nt Triveram’i, kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism: Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Abiained: Ravimi laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga või täieliku laktaasipuudulikkusega patsiendid Triveram’i võtta.

Naatriumisisaldus Triveram sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Koostoimeid Triveram’i ja teiste ravimite vahel ei ole teostatud, samas on tehtud uuringuid atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga eraldi. Nende uuringute tulemused on toodud allpool.

Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Triveram’iga ravi saavatel patsientidel tekkida ilmneda. Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumit säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski. Seega, Triveram’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust. Kombinatsioonid, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3):

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Perindopriil Aliskireen Triveram’ja aliskireeni samaaegne ravi on vastunäidustatud Kehavälised Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere ravimeetodid kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või Atorvastatiin Glekapreviir/ Samaaegne kasutamine koos Triveram’iga on pibrentasviir vastunäidustatud müopaatia suurenenud riski tõttu.

Kombinatsioonid, mida ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4):

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Atorvastatiin Tugevad CYP3A4 Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid (CYP3A4) vahendusel ja on maksa transportvalkude,

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Perindopriil Aliskireen Patsientidele, kellel ei ole suhkruhaigust või neerukahjustust, Samaaegne ravi AKE Kirjanduses on avaldatud, et diagnoositud aterosklerootilise inhibiitori ja haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani angiotensiini retseptori kahjustusega diabeediga patsientidel on AKE inhibiitori blokaatoriga (nagu Triveram’s sisalduv perindopriil) ja angiotensiini Estramustiin Suurenenud kõrvaltoimete risk, nt angioneurootiline ödeem Liitium Liitiumi ja AKE-inhibiitori koosmanustamisel on teatatud Kaaliumit säästvad On teada, et need ravimid indutseerivad hüperkaleemia teket diureetikumid (nt (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega triamtereen, amiloriid, (lisanduv hüperkaleemiline toime). Triveram’i kasutamine eplerenoon, koos nende ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui spironolaktoon), samaaegne kasutus on siiski näidustatud, tuleb neid kasutada kaaliumi soolad ettevaatusega ja jälgida pidevalt seerumi kaaliumi- ja Amlodipiin Dantroleen (infusioon) Loomadel on pärast verapamiili manustamist koos Atorvastatiin/ Greipfruut või Suures koguses greipfruudimahla ja atorvastatiini samaaegne Amlodipiin greipfruudimahl manustamine ei ole soovitatav (vt tabel 1).

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Atorvastatiin Mõõdukad CYP3A4 Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, inhibiitorid diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom Digoksiin Mitmete digoksiiniannuste ja 10 mg atorvastatiini Esetimiib Esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sh Fusidiinhape Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Gemfibrosiil / Fibraatide monoteraapia on vahetevahel seotud fibriinhappe lihashäiretega, sh rabdomüolüüsiga (vt tabel 1). Atorvastatiini derivaadid ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, letermoviir) Varfariin Pikaajalist varfariini ravi saavate patsientidega tehtud Perindopriil Diabeedivastased Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE ravimid (insuliin, inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne kasutamine võib hüpoglükeemilised suurendada vere glükoosisisaldust langetavat toimet koos ained) hüpoglükeemia tekkeriskiga. See võib ilmneda kõige Baklofeen Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Jälgida vererõhku ja

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Mittesteroidsed AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastased ained põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhape (MSPVA-d) (sh põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja atsetüülsalitsüülhape mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse ≥ 3 g ööpäevas) toime vähenemine. Amlodipiin CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või CYP3A4 indutseerijad Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb arvesse võtta mõningast ettevaatust:

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Atorvastatiin Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoime uuringuid ei ole Kolestipool Kui kolestipooli manustati samaaegselt koos atorvastatiiniga, Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga ravimiga Suukaudsed Atorvastatiini kooskasutamine suukaudse rasestumisvastase kontratseptiivid preparaadiga suurendas noretindrooni ja etünüülöstradiooli Perindopriil Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite Tritsüklilised Teatud tüüpi anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide antidepressandid/ ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine koos AKE- Antipsühhootikumid/ inhibiitoritega võib põhjustada täiendavat vererõhku Anesteetikumid langetavat toimet (vt lõik 4.4). Kuld Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, Amlodipiin Digoksiin, atorvastatiin Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin või varfariin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat. Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse Rapamütsiini märklaua mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja (mTOR) inhibiitorid everoliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringuid ei ole läbi Perindopriil / Antihüpertensiivsed Nende ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada Amlodipiin ravimid ja Triveram’i hüpotensiivse toime suurenemist. Nitroglütseriini vasodilataatorid ja teiste nitraatide või muude vasodilataatorite samaaegne

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt Atorvastatiin manustatav ravim ja Annus AUC& suhe Kliinilised soovitused# annustamisskeem Tipranaviir 500 mg kaks 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui on vaja manustada korda ööpäevas/ 10 mg 20. päeval samaaegselt atorvastatiiniga, ei Ritonaviir 200 mg kaks tohi atorvastatiini ööpäevane korda ööpäevas, 8 päeva annus ületada 10 mg. (14. kuni 21. päeval) Soovitatav on neid patsiente Telapreviir 750 mg iga 8 20 mg, üksikannus 7,9 kliiniliselt jälgida. tunni järel, 10 päeva Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg, üks kord 8,7 ööpäevas, püsiv annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks 20 mg, üks kord 5,9 Kui on vaja manustada korda ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva samaaegselt atorvastatiiniga,

Samaaegselt Atorvastatiin manustatav ravim ja Annus AUC& suhe Kliinilised soovitused# annustamisskeem Ritonaviir 100 mg kaks soovitatakse kasutada korda ööpäevas, 14 päeva väiksemat atorvastatiini Klaritromütsiin 500 mg 80 mg, üks kord 4,5 säilitusannust. 20 mg ületavate kaks korda ööpäevas, 9 ööpäevas, 8 päeva atorvastatiini annuste puhul päeva soovitatakse patsiente Sakvinaviir 400 mg kaks 40 mg, üks kord 3,9 Kui on vaja manustada korda ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva samaaegselt atorvastatiiniga, Ritonaviir (300 mg kaks soovitatakse kasutada korda ööpäevas alates väiksemat atorvastatiini 5…7 päevast, 8. päeval säilitusannust. 40mg ületavate suurendatakse annust 400 atorvastatiini annuste puhul mg-ni kaks korda soovitatakse patsiente ööpäevas), 4…18. päeval; kliiniliselt jälgida. 30 minutit pärast atorvastatiini manustamist Darunaviir 300 mg kaks 10 mg, üks kord 3,4 korda ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks 40 mg, üksikannus 3,3 kord ööpäevas, 4 päeva Fosamprenaviir 700 mg 10 mg, üks kord 2,5 kaks korda ööpäevas/ ööpäevas, 4 päeva Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg 10 mg, üks kord 2,3 kaks korda ööpäevas, 14 ööpäevas, 4 päeva päeva Letermoviir 480 mg üks 20 mg, üksikannus 3,29 Samaaegsel manustamisel koos kord ööpäevas, 10 päeva letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks 10 mg, üks kord 1,74 Spetsiifilised soovitused korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva puuduvad. Greipfruudimahl, 240 ml 40 mg, üksikannus 1,37 Atorvastatiini ja suurtes üks kord ööpäevas* kogustes greipfruudimahla Diltiaseem 240 mg üks 40 mg, üksikannus 1,51 Patsientide asjakohane kord ööpäevas, 28 päeva kliiniline jälgimine on Erütromütsiin 500 mg 10 mg, üksikannus 1,33 Soovitatakse väiksemat neli korda ööpäevas, 7 maksimaalset annust ja nende päeva patsientide kliinilist jälgimist. Amlodipiin 10 mg, 80 mg, üksikannus 1,18 Spetsiifilised soovitused üksikannus puuduvad. Tsimetidiin 300 mg neli 10 mg, üks kord 1,00 Spetsiifilised soovitused korda ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat puuduvad.

Samaaegselt Atorvastatiin manustatav ravim ja Annus AUC& suhe Kliinilised soovitused# annustamisskeem Kolestipool 10 mg kaks 40 mg, üks kord 0,74** Spetsiifilised soovitused korda ööpäevas, 24 ööpäevas, 8 nädalat puuduvad. nädalat Magneesium- ja 10 mg, üks kord 0,66 Spetsiifilised soovitused alumiiniumhüdroksiidist ööpäevas, 15 päeva puuduvad. koosnev antatsiidide suspensioon, 30 ml neli korda ööpäevas, 2 nädalat Efavirens 600 mg üks 10 mg, 3 päeva 0,59 Spetsiifilised soovitused kord ööpäevas, 14 päeva puuduvad. Rifampitsiin 600 mg üks 40 mg üksikannus 1,12 Kui samaaegset manustamist ei kord ööpäevas, 7 päeva saa vältida, on soovitatav (koosmanustatuna) atorvastatiini ja rifampitsiini Rifampitsiin 600 mg üks 40 mg üksikannus 0,20 täpselt ühel ajal manustada ja kord ööpäevas, 5 päeva patsienti kliiniliselt jälgida. (eraldi manustatuna) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg üksikannus 1,35 Soovitatav on kasutada korda ööpäevas, 7 päeva väiksemat algannust ja Fenofibraat 160 mg üks 40 mg üksikannus 1,03 Soovitatav on kasutada kord ööpäevas, 7 päeva väiksemat algannust ja Botsepreviir 800 mg 40 mg ühekordne 2,3 Soovitatav on kasutada kolm korda ööpäevas , 7 annus väiksemat algannust ja päeva patsiente kliiniliselt jälgida. Glekapreviir 400 mg üks 10 mg üks kord 8,3 Manustamine koos kord ööpäevas/ ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri pibrentasviir 120 mg üks sisaldavate ravimitega on kord ööpäevas, 7 päeva vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordne 1,95 Samaaegsel manustamisel koos ööpäevas/ grasopreviir annus elbasviiri või grasopreviiri 200 mg üks kord sisaldavate ravimitega, ei tohi ööpäevas, 13 päeva atorvastatiini annus ületada & Esindab raviviiside suhet (koosmanustatud ravim pluss atorvastatiin versus ainult atorvastatiin). # Kliinilist olulisust vt lõikudest 4.4 ja 4.5. * Sisaldab üht või rohkemat ühendit, mis inhibeerivad CYP3A4 ja võivad suurendada CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. 240-milliliitrise klaasitäie greipfruudimahla manustamine põhjustas samuti aktiivse orto-hüdroksü-metaboliidi AUC vähenemist 20,4% võrra. Greipfruudimahla suured kogused (5 päeva jooksul üle 1,2 liitri päevas) suurendasid atorvastatiini AUC 2,5 korda ning aktiivsete HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC 1,3 korda. ** Suhe põhineb ühel proovil, mis on võetud 8…16 tunni jooksul pärast annust. Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale Atorvastatiini Samaaegselt manustatav ravim annustamisskeem Ravim/annus (mg) AUC& suhe Kliinilised soovitused 80 mg, üks kord Digoksiin, 0,25 mg, üks kord 1,15 Digoksiini võtvaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb vastavalt jälgida.

40 mg, üks kord Suukaudne kontratseptiiv üks 1,28 Spetsiifilised soovitused ööpäevas, 22 päeva kord ööpäevas, 2 kuud 1,19 puuduvad. 80 mg, üks kord *Fenasoon, 600 mg, 1,03 Spetsiifilised soovitused ööpäevas, 15 päeva üksikannus puuduvad. 10 mg, üksikannus Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Spetsiifilised soovitused 10 mg, üksikannus, 4 Fosamprenaviir 1400 mg, kaks 0,73 Spetsiifilised soovitused päeva korda ööpäevas, 14 päeva puuduvad. 10 mg, üksikannus, 4 Fosamprenaviir 700 mg kaks 0,99 Spetsiifilised soovitused päeva korda ööpäevas/ puuduvad.

& Esindab raviviiside suhet (koosmanustatud ravim pluss atorvastatiin versus ainult atorvastatiin). * Atorvastatiini ja fenasooni annuste korduval koosmanustamisel oli fenasooni kliirensile vähene või mittetuvastatav mõju.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Triveram on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad kasutamaTriveram-ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Atorvastatiin Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel naistel läbi viidud. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest ekspositsiooni HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootes. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide taset langetavate ravimite kasutamise rasedusaegsel tavapärasel katkestamisel peaks olema vähene mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvatele pikaajalistele riskidele. Neil põhjustel ei tohi atorvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, püüavad rasestuda või kahtlustavad, et on rasedad. Ravi atorvastatiiniga tuleb peatada raseduse lõpuni või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Perindopriil AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Imetamine Atorvastatiin Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas ning piimas samasugune (vt lõik 5.3). Tingituna tõsiste kõrvaltoimete tekkimise võimalusest ei tohi atorvastatiini võtvad naised oma lapsi imetada. Imetamise ajal on atorvastatiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Perindopriil Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiin Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus Atorvastatiin Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- ega emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Perindopriil Toime reproduktsioonivõimele ja viljakusele puudub.

Amlodipiin Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Triveram’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

• Atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
• Perindopriil ei mõjuta otseselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel

patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid, eriti ravi alguses või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

• Amlodipiin võib mõjutada väheselt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kui amlodipiini võtval patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud.

Selle tulemusena võib Triveram´i võtvatel patsientidel autojuhtimise või masinate käsitlemise võime väheneda. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini eraldi manustamisel on: nasofarüngiit, ülitundlikkus, hüperglükeemia, peavalu, kurgu,- neeluvalu, epistaksis, kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus, muutused soolestiku töös, lihasvalu, liigesvalu, valu jäsemetes, lihasspasmid, liigeste turse, pahkluu turse, seljavalu, maksafunktsiooni testide häire, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, uimasus, pearinglus, palpitatsioonid, nahaõhetus,

kõhuvalu, turse, väsimus, paresteesia, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertigo, hüpotensioon, köha, düspnoe, oksendamine, düsgeusia, lööve, sügelus, asteenia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Ravi ajal atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud allpool vastavalt MedDRA organsüsteemide klassile ja esinemissagedusele järgmise konventsiooni alusel: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemide klass Infektsioonid ja Nasofarüngiit Sage - - infestatsioonid Riniit - Väga harv Aeg-ajalt Vere ja Trombotsütopeenia Harv Väga harv Väga harv lümfisüsteemi Leukopeenia/neutropeenia - Väga harv Väga harv häired Eosinofiilia - Aeg-ajalt* - Agranulotsütoos või pantsütopeenia - Väga harv - Haemolüütiline anaemia kaasasündinud - Väga harv - G-6PDH puudulikkusega patsientidel Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Sage - Väga harv häired Anafülaksia Väga harv - -

Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse - Harv - häired sündroom Ainevahetus-ja Hüperglükeemia Sage - Väga harv toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt * - Hüponatreemia - Aeg-ajalt * - Hüperkaleemia, mis on ravi lõpetamisel - Aeg-ajalt * - pöörduv (vt lõik 4.4) Anoreksia Aeg-ajalt - - Psühhiaatrilised Unetus Aeg-ajalt - Aeg-ajalt häired Meeleolu muutused (sh ärevus) - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Unehäired Aeg-ajalt - Depressioon - Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Õudusunenäod Aeg-ajalt - - Segasusseisund - Väga harv Harv

Närvisüsteemi Uimasus - Aeg-ajalt * Sage häired Pearinglus Aeg-ajalt Sage Sage Peavalu Sage Sage Sage Treemor - - Aeg-ajalt Düsgeusia Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt

Minestus - Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Hüpoesteesia Aeg-ajalt - Aeg-ajalt Paresteesia Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Hüpertoonia - - Väga harv Perifeerne neuropaatia Harv - Väga harv

Insult, mis võib kõrge riskiga - Väga harv - patsientidel olla sekundaarne raskele hüpertensioonile (vt lõik 4.4) Amneesia Aeg-ajalt - - Ekstrapüramidaalsed häired - - Teadmata (ekstrapüramidaalne sündroom) Raskekujuline müasteenia Teadmata - - Silma kahjustused Nägemiskahjustus Harv Sage Sage

Diploopia - - Sage Hägune nägemine Aeg-ajalt - -

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemide klass Okulaarne müasteenia Teadmata - - Kõrva- ja Tinnitus Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt labürindi Vertiigo - Sage - kahjustused Kuulmiskadu Väga harv - - Südame häired Müokardiinfarkt, mis võib kõrge - Väga harv Väga harv riskiga patsientidel olla sekundaarne liigsele hüpotensioonile (vt lõik 4.4) Stenokardia (vt lõik 4.4) - Väga harv - Arütmia (sh bradükardia, - Väga harv Aeg-ajalt ventrikulaarne tahhükardia ja kodade virvendus) Tahhükardia - Aeg-ajalt * - Palpitatsioonid - Aeg-ajalt * Sage Vaskulaarsed Hüpotensioon (ja sellega seotud - Sage Aeg-ajalt häired toimed) Vaskuliit Harv Aeg-ajalt * Väga harv Nahaõhetus - Harv * Sage Raynaud’ fenomen - Teadmata - Respiratoorsed, Kurgu-neeluvalu Sage - - rindkere ja Epistaksis Sage - - mediastiinumi Köha - Sage Aeg-ajalt häired Düspnoe - Sage Sage Bronhospasm - Aeg-ajalt - Eosinofiilne kopsupõletik - Väga harv - Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Oksendamine Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Üla- ja alakõhuvalu Aeg-ajalt Sage Sage Düspepsia Sage Sage Sage

Kõhulahtisus Sage Sage Sage Kõhukinnisus Sage Sage Sage Suukuivus - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Pankreatiit Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Gastriit - - Väga harv

Igemete hüperplaasia - - Väga harv Muutused soolestiku töös - - Sage Eruktatsioon Aeg-ajalt - -

Kõhugaasid Sage - - Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit Aeg-ajalt Väga harv Väga harv häired (vt lõik 4.4) Ikterus - - Väga harv

Kolestaas Harv - - Maksapuudulikkus Väga harv - -

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemide klass Naha ja Lööve Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt nahaaluskoe Sügelus Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt kahjustused Urtikaaria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Purpur - - Aeg-ajalt Nahavärvuse muutus - - Aeg-ajalt Hüperhidroos - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Eksanteem - - Aeg-ajalt Alopeetsia Aeg-ajalt - Aeg-ajalt Angioödeem (vt lõik 4.4) Harv Aeg-ajalt Väga harv Eksfoliatiivne dermatiit - - Väga harv Pemfigoid - Aeg-ajalt * - Psoriaasi süvenemine - Harv* - Stevensi-Johnsoni sündroom Harv - Väga harv Valgustundlikkuse reaktsioon - Aeg-ajalt * Väga harv Toksiline epidermaalne nekrolüüs Harv - Teadmata Multiformne erüteem Harv Väga harv Väga harv

Lihhenoidne ravimi reaktsioon Harv - - Lihaste, luustiku ja Liigeste turse Sage - - sidekoe Pahkluu turse - - Sage kahjustused Valu jäsemetes Sage - - Artralgia Sage Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Lihasspasmid Sage Sage Sage Müalgia Sage Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Seljavalu Sage - Aeg-ajalt

Kaelavalu Aeg-ajalt - - Lihasväsimus Aeg-ajalt - - Müopaatia Harv - -

Müosiit Harv - - Rabdomüolüüs Harv - -

Lihasrebend Harv - - Tendinopaatia, millega vahel kaasneb Harv - - rebestus Luupusesarnane sündroom Väga harv - - Immunvahendatud nekrotiseeriv Teadmata - - müopaatia (vt lõik 4.4) Neerude ja Urineerimishäired - - Aeg-ajalt kuseteede häired Noktuuria - - Aeg-ajalt

Pollakiuuria - - Aeg-ajalt Neerupuudulikkus - Aeg-ajalt - Äge neerupuudulikkus - Harv - Anuuria/oliguuria - Harv * -

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemide klass Reproduktiivse Erektsioonihäired - Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia Väga harv - Aeg-ajalt häired Üldised häired ja Asteenia Aeg-ajalt Sage Sage manustamiskoha Väsimus Aeg-ajalt - Sage reaktsioonid Turse - - Väga sage Rinnavalu Aeg-ajalt Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Valu - - Aeg-ajalt Halb enesetunne Aeg-ajalt Aeg-ajalt * Aeg-ajalt Perifeerne turse Aeg-ajalt Aeg-ajalt * - Palavik Aeg-ajalt Aeg-ajalt * - Uuringud Vere uureasisalduse suurenemine - Aeg-ajalt * - Vere kreatiniinisisalduse suurenemine - Aeg-ajalt * - Maksaensüümide aktiivsuse tõus - Harv Väga harv **

Vere bilirubiinisisalduse suurenemine - Harv - Kehakaalu tõus Aeg-ajalt - Aeg-ajalt Valgevererakkude esinemine uriinis Aeg-ajalt - - Kehakaalu langus - - Aeg-ajalt

Häired maksafunktsiooni testides Sage - - Kreatiinkinaasi suurenemine veres Sage - - Hemoglobiini ja hematokriti - Väga harv - vähenemine veres Vigastus, Kukkumine - Aeg-ajalt * - mürgistus ja protseduuri tüsistused * Esinemissagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel **Enamasti koos kolestaasiga Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on atorvastatiini saanud patsientidel täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8%-l atorvastatiini saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus

tühja kõhuga ≥5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide tõusnud tase, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Info Triveram´i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Atorvastatiin: Sümptomid ja ravi Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Perindopriil: Sümptomid: AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud nähud võivad hõlmata hüpotensiooni, tsirkulatoorset šokki, elektrolüütide tasakaaluhäireid, neerupuudulikkust, hüperventilatsiooni, tahhükardiat, palpitatsioone, bradükardiat, pearinglust, ärevust ja köha.

Ravi: Üleannustamise soovituslik ravi on 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse infusioon. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse. Võimalusel võib kaaluda ka angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Perindopriili saab eemaldada süsteemsest vereringest dialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravi südamestimulaatoriga tuleb kaaluda ravi- resistentse bradükardia korral. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide taset ja kreatiniini kontsentratsiooni plasmas.

Amlodipiin: Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid: Olemasolevatest andmetest nähtub, et rohke üleannustamine võib põhjustada ulatuslikku perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärse ja arvatavasti pikaaegse süsteemse hüpotensiooni juhtumitest, mis ulatuvad surmaga lõppeva šokini. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi: Amlodipiini üleannustamisel tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sealhulgas südame- ja kopsufunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ja ringleva veremahu ning uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib kasu olla vasokonstriktoritest, eeldusel, et selleks ei ole mingeid vastunäidustusi. Intravenoosne kaltsiumglükonaat võib aidata pöörata kaltsiumkanalite blokeerimise tagajärgi. Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid; atorvastatiin, amlodipiin ja perindopriil. ATC kood: C10BX11

Toimemehhanism:

Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein, LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL- retseptor) poolt.

Perindopriil Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Amlodipiin Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed: Atorvastatiin Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi suurendamiseks. Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Perindopriil Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kerge, mõõdukas, raske; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis. Perindopriil vähendab perifeerset vaskulaarset resistentsust, mille tagajärjel vererõhk langeb. Selle tulemusena perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Südamepuudulikkus: Vähendades südame eel- ja järelkoormust vähendab perindopriil südame koormust.

Amlodipiin Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel määratletud; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

1) Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust

(järelkoormust), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

2) Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide

laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali või variantstenokardia).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Triveram`i toimet haigestumisele ja suremusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel. On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Mitmekeskuselises, 8 nädalat kestnud ravimi tasuta kasutamise avatud uuringus, millel oli vabatahtlik varieeruva pikkusega pikendatud faas, osales 335 patsienti, kellest 89-l tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annustes kuni 80 mg ööpäevas.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) on 2x2 faktoriaalse disainiga rahvusvaheline randomiseeritud uuring. ASCOT´i eesmärgiks oli võrrelda kahe antihüpertensiivse raviskeemi toimet 19257-l patsiendil (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) ja 10 mg atorvastatiini lisamist võrreldes platseeboga 10305-l patsiendil (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele. Neid atorvastatiini toimeid fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati hüpertensiivsetel patsientidel, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55 aastat, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL- C >6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Patsiendid said antihüpertensiivset ravi amlodipiini või atenolooliga. Et saavutada vererõhu kontrolli (< 140/90 mmHg mitte-diabeetikutel, < 130/80 mmHg diabeediga patsientidel), võib amlodipiini rühmas lisada perindopriili ja atenolooli rühmas lisada bendroflumetiasiidi. Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas ööpäevas 10 mg atorvastatiini (n= 5168) või platseebot (n=5137). Amlodipiini ja atorvastatiini kombinatsiooni tulemusel vähenes esmase kombineeritud tulemusnäitajana letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti risk 53% (95%CI

[0,31; 0,69], p <0.0001) võrreldes platseebo+ amlodipiini ravirühmaga ning 39% (95%CI [0,08; 0,59], p <0,016) võrreldes atorvastatiini+ atenolooli ravirühmaga. ASCOT-LLA alarühma patsientidel, kes said samaaegset ravi atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga (n=1814) täheldati post-hoc analüüsi käigus 38%-list langust letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti juhtudes (95%CI [0,36; 1,08]) võrreldes atorvastatiini, atenolooli ja bendroflumetiasiidiga (n=1978). Samuti esines märkimisväärne langus, 24%, kogu kardiovaskulaarsetes juhtudes ja protseduurides (95%CI [0,59;0,97]), 31%-line langus koronaarhaiguse juhtudes (95%CI [0,48;1,00]) ja oluline langus, 50%, fataalsete ja mittefataalsete insuldi juhtudes (95%CI [0,29;0,86]), 39% liittulemusena müokardiinfarkti, fataalsete koronaarjuhtude ja koronaar-resvaskularisatsiooni protseduurides (95%CI (0,38;0,97]) ja 42% liittulemusena kardiovaskulaarse suremuse, müokardiinfarkti ja insuldi juhtudes (95%CI [0.40;0.85]).

Perindopriil Hüpertensioon: Maksimaalne antihüpertensiivne toime saabub 4...6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib vähemalt 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Abistav ravi tiasiidiga toob kaasa aditiivset tüüpi sünergia. Samuti vähendab AKE inhibiitori kombineerimine tiasiididega diureetikumraviga tekkinud hüpokaleemia riski.

Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid EUROPA uuring oli multitsentriline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteist tuhat kakssada kaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriil tertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) (n=6110) või platseebo rühma (n=6108). Uuringus osalenutel oli südame isheemiatõve tunnuseid ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beetablokaatorid. Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi 8 mg perindopriil tertbutüülamiiniga (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) üks kord ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja 1,9% vähenemise (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Muu: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin Hüpertensiooniga patsientidel tagab amlodipiini ühekordne ööpäevane annus vererõhu languse kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna preparaadi toime algab aeglaselt, ei ole amlodipiin näidustatud ägeda hüpertensiooni raviks.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST segmendi 1 mm-se depressiooni aega ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiini kasutamisel ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, mistõttu sobib kasutamiseks ka haigetele, kes põevad astmat, diabeeti või podagrat.

Koronaararteritõvega patsiendid Amlodipiini efektiivsust kliiniliste juhtude ennetamisel koronaararteritõvega patsientidel hinnati sõltumatus, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 1997 patsiendil; Amlodipiini vs enalapriili võrdlus, et piirata tromboosi esinemist (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Nendest patsientidest said 663 ravi amlodipiiniga annuses 5....10 mg, 673 patsienti said enalapriili annuses 10...20 mg ning 655 patsienti said platseebot; lisaks said nad 2 aastal jooksul standardravi statiinidega, beetablokaatoritega, diureetikumidega ja aspiriiniga. Efektiivuse peamised tulemused on esitatud allolevas tabelis. Tulemused näitavad, et ravi amlodipiiniga saab seostada koronaararteritõvega patsientidel väiksema hospitaliseerimise arvuga stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu.

Oluliste kliiniliste tulemuste juhud CAMELOT uuringus Tulemused Amlodipiin Platseebo Enalapriil Ohutegur (95% CI) P-väärtus

Esmane tulemusnäitaja Kardiovaskulaarsed 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54…0,88) 0,003 kõrvaltoimed

Individuaalsed juhud Koronaarne 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54…0,98) 0,03 resvaskularisatsioon Hospitaliseerimine 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0.58 (0,41…0,82) 0,002 stenokardia tõttu

Mitte-fataalse lõppega 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37…1,46) 0,37 müokardiinfarkt Insult või mööduv 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19…1,32) 0.15 isheemiline atakk

Kardiovaskulaarne surm 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48…12,7) 0.27

Hospitaliseerimine 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14…2,47) 0,46 südame paispuudulikkuse tõttu Elustamist vajav 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 südameseiskus

Perifeerse vaskulaarse 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50…13,4) 0,24 haiguse uus teke Lühendid: CI: usaldusintervall.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Hemodünaamika uuringud ja kehalisel koormusel põhinevad kliinilised uuringud NYHA järgi II...IV astme südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et amlodipiin ei põhjustanud kliinilise seisundi halvenemist, hinnatuna koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ning kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel. Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE) osalesid NYHA järgi III...IV astme südamepuudulikkusega patsiendid, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid. Uuringust järeldus, et amlodipiin ei suurenda suremusriski ega südamepuudulikkusest tingitud suremuse ning haigestumuse ühisriski. Amlodipiini pikaaegses platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemia tõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Selles samas populatsioonis seostati amlodipiini ravi kopsuturse juhtude arvu suurenemisega. Südameinfarkti ennetava ravi uuring (ALLHAT) Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi eesmärgiga võrrelda uuemaid ravimeetmeid: amlodipiin 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10...40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral esimese rea ravimina, võrdluses tiasiiddiureetikum kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas.

Kokku randomiseeriti 33357 hüpertensiivset patsienti vanuses ≥55 aastat ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Neil patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või -insult (>6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%). Primaarseks tulemusnäitajaks oli kombinatsioon fataalse CHD või mittefataalse müokardiinfarktiga. Esmased tulemusnäitajad amlodipiini ja kloortalidooni grupis ei erinenud üksteisest oluliselt: RR 0,98 95% CI (0,90...1,07) p=0,65. Sekundaarsete tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) juhtude arv tunduvalt kõrgem amlodipiini grupis võrreldes kloortalidooni grupiga (10,2% vs 7,7%; RR,1,38, 95% CI [1,25...1.52] p<0,001). Samuti ei esinenud amlodipiinpõhise ning kloortalidoonpõhise ravigruppide vahel üldsuremuse erinevust (RR 0,96 95% CI [0,89...1,02] p=0,20).

Lapsed Andmed Triveram´i kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet on ravimispetsiifiliselt peatanud kohustuse esitada Triveram´iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta isheemilise koronaararterite haiguse, hüpertensiooni ja kolesteroolitaseme tõusu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ravimite koostoimeuuringus tervetel vabatahtlikel suurenes 40 mg atorvastatiini, 10 mg perindopriilarginiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamisel atorvastatiini AUC 23%, mis ei ole

kliiniliselt oluline. Perindopriili maksimaalne kontsentratsioon suurenes ligikaudu 19%, kuid

perindoprilaadi, aktiivse metaboliidi farmakokineetika jäi muutumatuks. Manustamisel koos atorvastatiini ja perindopriiliga ei erinenud amlodipiini imendumiskiirus- ja määr oluliselt sellest, kui amlodipiini manustati üksinda. Atorvastatiin Imendumine Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need ühendid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski, tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi. Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on teadaolevalt ka väljavoolutransporterite, nagu P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Eripopulatsioonid Eakad: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiidele oli võrreldav toimega nooremate patsientide populatsioonidele. Sugu: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (Naised: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud meestel ja naistel mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh’ B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda). SLOC1B1 polümorfism: kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise oht, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita

isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepatotsüütidesse haaramine. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

Perindopriil Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Lineaarsus/mittelineaarsus On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Eripopulatsioonid Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel. Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Tsirroosiga patsiendid: perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel, perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin Imendumine Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on seetõttu sobiv ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC ligikaudu 40…60%. Eakad: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südame paispuudulikkusega patsientidel oodatule.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi uuringuid Triveram´iga ei ole teostatud.

Atorvastatiin Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Loomkatsetest saadud andmete põhjal võivad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei mõjutanud atorvastatiin fertiilsust ega olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes täheldati rottidel ja küülikutel lootetoksilisust. Roti järeltulijate areng hilines ja postnataalne elulemus langes, kui emasloomadele manustati suurtes annustes atorvastatiini. Rottidel on tõendeid platsenta läbimisest. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimesel rinnapiima. Kartsinogenees, mutagenees: Neljas in vitro testis ja ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurtes annustes (6...11 korda suurem kui inimestel suurima soovitusliku annuse korral saavutatav AUC 0– 24h) hiirtele manustamisel tekitas see isasloomadel hepatotsellulaarset adenoomi ja emasloomadel hepatotsellulaarset kartsinoomi.

Perindopriil Korduvtoksilisus: Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja peri- ning postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogenees, mutagenees: In vitro ega in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Amlodipiin Reproduktiivtoksilisus: Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel. Fertiilsuse halvenemine: Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ning vähenes sperma tihedus ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Kartsinogenees, mutagenees: Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel. Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Kaltsiumkarbonaat (E170) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Naatriumtärklisglükonaat (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Maltodekstriin Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate: Glütserool (E422) Hüpromelloos (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E470b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

100 tabletti sisaldav kõrge tihedusega polüetüleenist purk: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 100 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

PP purk: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

HDPE purk (kõik tugevused, välja arvatud 40/10/10 mg) 100 tabletiga purgis: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

HDPE purk (40/10/10 mg) 100 tabletiga purgis: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga (N10 pakendi suurus on saadaval vaid tugevusele 10/5/5). Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat. 28 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga. Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat.

30 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga. Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat.

100 õhukese polümeerikattega tabletti kõrgtihedast polüetüleenist purgis, millel on polüpropüleenist kork. Keeratav kork sisaldab kuivatusainet. Konteiner sisaldab kuivatusainega kapsleid.

Karp sisaldab 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki) või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg: 885115 Triveram 20 mg/5 mg/5 mg: 885415 Triveram 20 mg/10 mg/5 mg: 885315 Triveram 20 mg/10 mg/10 mg: 885215 Triveram 40 mg/10 mg/10 mg: 885515

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025