Topotecan accord 1mgml – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Topotecan Accord 1 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Üks 1 ml viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina). Üks 4 ml viaal sisaldab 4 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

INN. Topotecanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kollast värvi lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. pH vahemikus 1,5…2,5 ja osmolaarsus vahemikus ligikaudu 100…40 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

• metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esmavaliku ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.
• retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi raviks, kui korduv ravi esmavaliku ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas. Topotekaani manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese ravikuuri manustamist peab patsientidel ravieelne neutrofiilide arv olema ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk Algannus Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2 kehapinna kohta ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul 5 järjestikusel päeval, kusjuures enne iga ravikuuri algust peetakse 3-nädalane paus. Hea taluvuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ning hemoglobiinitase ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani kas koos teiste ravimpreparaatidega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2 ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2 ööpäevas (või järgnevalt vähendada vajadusel kuni annuseni 1,0 mg/m2 ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni annuseni 1,0 mg/m2 ööpäevas ja kõrvaltoimete ohjamiseks oleks olnud vajalik annuse edasine vähendamine.

Emakakaela kartsinoom Algannus Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2 ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2 ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel 6 korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimpreparaatidega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv. Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2 ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2 ööpäevas). Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk) Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata sellel patsiendigrupil kasutada (vt lõik 4.4).

Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk- kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2 ööpäevas 5 järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaelavähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega vähem või võrdne 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaelavähiga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid Väikesele rühmale maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5 ja 10 mg/dl) manustati viiel päeval intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2/ööpäevas, iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Siiski ei ole andmed piisavad, et anda annustamissoovitusi sellele patsiendirühmale (vt lõik 4.4).

Puudub piisav kogemus topotekaani kasutamisega tsirroosi tagajärjel tekkinud raske maksafunktsiooni kahjustuse (seerumi bilirubiin  10 mg/dl) korral. Selles patsiendirühmas ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Topotekaan tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Raske ülitundlikkus toimeaine või mis tahes abiaine suhtes.
• Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
• Raske luuüdi depressioon enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab ravieelne neutrofiilide arv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb pidevalt määrata täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8). Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev IKH, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ainete ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate kopsusümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb topotekaani määramisel arvesse võtta, näiteks kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide oht (nt palavik, infektsioon ja sepsis) on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal veendumaks, et see ei ole halvenenud PS 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumi bilirubiin ≥ 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Nendes patsiendirühmades ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.2).

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 ööpäevas 5 päeva jooksul iga 3 nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Kuid ei ole piisavalt andmeid, et anda annustamissoovitusi selle patsiendigrupi jaoks (vt lõik 4.2).

Topotecan Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui aga Topotecan Accordi lahjendatakse enne manustamist tavalise soolalahusega (0,9% naatriumkloriidi lahus), on saadava naatriumi kogus kõrgem.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse manustamisviisi populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivne ja inaktiivne vorm) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vajalik kombineeritud ravi taluvuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaani ravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaani ravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse topotekaani ravi 5. päeval.

Kui topotekaani (0,75 mg/m2 ööpäevas 5 järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2 ööpäevas 1. päeval) manustati 13 munasarjavähiga patsiendile, täheldati 5. päeval AUC (12%, n = 9) ja C (23%, n = 11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/naiste ja meeste kontratseptsioon Prekliinilistes uuringutes on topotekaan põhjustanud embrüo-loote surma ja väärarenguid (vt lõik5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada, et ravi ajal topotekaaniga tuleb hoiduda rasestumisest.

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, peab topotekaaniga ravitavaid patsiente nõustama, et nemad või nende partnerid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal topotekaaniga ja 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostada last ravi ajal topotekaaniga ja 3 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal topotekaaniga, peab teda hoiatama võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine Topotekaan on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla siiski ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni ohutusprofiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei olnud tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage Infektsioon Sage Sepsis1

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt „Seedetrakti häired”), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia Sage Pantsütopeenia Teadmata Raske veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve Harv Anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia (mis võib olla raske)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on lõppenud surmaga) Seedetrakti häired

Väga sage Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (kõik võivad olla rasked), kõhukinnisus, kõhuvalu2, mukosiit Teadmata Seedetrakti perforatsioon Maksa ja sapiteede häired

Sage Hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Sage Kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia, asteenia, väsimus Sage Halb enesetunne Väga harv Ekstravasatsioon3 Teadmata Limaskestapõletik 1 Topotekaaniga ravitud patsientidel on teatatud surmajuhtudest sepsise tõttu (vt lõik 4.4). 2 Teatatud on topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena tekkinud neutropeenilisest koliidist, sealhulgas surmlõppega neutropeeniline koliit (vt lõik 4.4). 3 Reaktsioon on olnud kerge ja enamasti ei ole vajanud eriravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halva üldseisundiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaani raviga.

Hematoloogilised Neutropeenia. Raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) esimese ravikuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures selle kestus ≥ 7 päeva esines 20%-l ja üldse kokku 77%-l patsientidest (39% keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16%- l patsientidest esimese ravikuuri jooksul ja kokku 23%-l patsientidest (6% keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 9. päeval ning kestis keskmiselt 7 päeva. Raske neutropeenia kestis üle 7 päeva 11%-l juhtudest kõigi ravikuuride kohta kokku. Kõigist kliiniliste uuringute käigus ravitud patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% ravikuuride lõikes) palavik ja 26%-l (9% ravikuuride lõikes) infektsioon. Lisaks arenes 5%-l kõigist ravitud patsientidest (1% ravikuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte < 25 x 109/l) arenes 25%-l patsientidest (8% ravikuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25%-l patsientidest (15% ravikuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt 5 päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi ravikuuride lõikes. Teateid trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harva.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37%-l patsientidest (14% ravikuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52%-le patsientidest (21% ravikuuride lõikes). Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit (14%). Raske (3. või 4. aste) iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4%, 3%, 2% ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4% patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25% patsientidest väsimust ja 16% asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli mõlemal korral 3%.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15%-l patsientidest.

Teised rasked kõrvaltoimed, mis registreeriti kui topotekaani raviga seotud või võimalikult seotud, olid isutus (12%), üldine halb enesetunne (3%) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4% ja kihelust 1,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada ww.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on teatatud intravenoosse topotekaaniga (soovitatust kuni 10 korda suurem annus) ja topotekaani kapslitega (soovitatust kuni 5 korda suurem annus) ravitud patsientidel. Pärast üleannustamist täheldatud nähud ja sümptomid vastasid topotekaani teadaolevatele kõrvaltoimetele (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoossel üleannustamisel teatatud ka maksaensüümide aktiivsuse tõusust.

Topotekaanil puudub teadaolev antidoot. Edasine ravi tuleb määrata vastavalt kliinilisele näidustusele või vastavalt riikliku mürgistuskeskuse soovitustele, kui see on olemas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, ATC-kood: L01CE01. Toimemehhanism Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsidiveerunud munasarjavähk Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n = 112 ja n = 114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) ja mediaanne aeg

progresseerumiseni 19 nädalat versus 15 nädalat (riskitiheduse suhe 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Mediaanne üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riskitiheduse suhe 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16%. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise mediaanne aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast ravi tsisplatiiniga (n = 186), oli ravivastuse määr 10%.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, eriti olulise hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91% uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3%.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n = 71) ainult BSC-ga (n = 70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esmavaliku ravimit (mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni [time to progression, TTP] pärast esmavaliku ravimit: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p = 0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskitiheduse suhe ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Suukaudse topotekaani + BSC patsientidel oli mediaanne elulemus 25,9 nädalat (95% CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95% CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p = 0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kellel haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal. Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse topotekaani või intravenoosse topotekaaniga

Mediaanne elulemus (nädalad) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95% CI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)

Riskitiheduse suhe (95% CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Ravivastuse määr (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Ravivastuse määra erinevus 8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5) (95% CI)

Mediaanne aeg haiguse 14,9 13,1 11,9 14,6 progresseerumiseni (nädalad) (95% CI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Riskitiheduse suhe (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = ravitud patsientide koguarv. CI = usaldusvahemik (confidence interval). Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles intravenoosset (i.v.) topotekaani tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku väikerakk- kopsuvähiga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3% topotekaani ja 18,3% CAV grupi puhul. Mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Mediaanne elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. I.v. topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95% CI: 0,78; 1,40).

Topotekaani ravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n = 480) oli 20,2% esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Mediaanne elulemus oli 30,3 nädalat (95% CI: 27,6; 33,4).

Refraktaarse väikerakk-kopsuvähiga patsientidel (kes ei reageerinud esmavaliku ravimile) oli topotekaani ravile reageerimise sagedus 4,0%.

Emakakaela kartsinoom Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbiviidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p = 0,033).

Elulemus (kuud) (n = 146) (n = 147) Mediaan (95% CI) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9) Riskitiheduse suhe (95% CI) 0,76 (0,59; 0,98) Logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,033 Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid Elulemus (kuud) (n = 46) (n = 44) Mediaan (95% CI) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Riskitiheduse suhe (95% CI) 0,51 (0,31; 0,82) Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid

Elulemus (kuudes) (n = 72) (n = 69) Mediaan (95% CI) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9) Riskitiheduse suhe (95% CI) 0,85 (0,59; 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli mediaanne elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95% CI: 2,6; 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95% CI: 2,9; 9,6); riskitiheduse suhe 1,15 (0,59; 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli mediaanne elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% CI: 7; 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95% CI: 4,9; 9,5); riskitiheduse suhe 0,75 (0,49; 1,16).

Lapsed Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina 5-l päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravivastusest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43%) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1%) ravikuuri; kuuskümmend viis (60%) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46%) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 ravikuuri (30,5% ja 34,9%). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2 ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2 ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas 5 päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, ligikaudu 132 l (SD 57), ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35%) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Biotransformatsioon Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliit: topotekaani AUC suhe oli < 10% nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis. Eritumine Topotekaaniga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76% manustatud i.v. annusest. Ligikaudu 51% eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3% N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7%. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7% (vahemik 4...9%) kogu topotekaaniga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0%.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34%-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Vanus/kehakaal Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed 5 päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse soliidtuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust. Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Viinhape (E334) Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 36 kuud.

Lahjendatud lahus Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 päeva jooksul temperatuuril 25 °C normaalse valgustatuse tingimustes ja temperatuuril 2 °C…8 °C valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Topotecan Accord 1 mg/ml, 1 ml on saadaval 2 ml-ses I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm flurotec kummikorgi ja kuningsinise 13 mm äratõmmatava alumiiniumist kaanega.

Topotecan Accord 1 mg/ml, 4 ml on saadaval 5 ml-ses I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm flurotec kummikorgi ja kuningsinise 13 mm äratõmmatava alumiiniumist kaanega.

Topotecan Accord on saadaval karpides, mis sisaldavad 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Topotecan Accord on saadaval steriilse kontsentraadina, mis sisaldab 1 mg topotekaani 1 ml-s lahuses või 4 mg topotekaani 4 ml-s lahuses.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. See ravim on kollast värvi selge lahus. Kui lahuses on nähtavaid osakesi, ei tohi ravimit manustada. Enne patsiendile manustamist tuleb sobiv kogus lahust lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega, nii et topotekaani lõplik kontsentratsioon saadud infusioonilahuses oleks vahemikus 25…50 mikrogrammi/milliliitris. Tuleb rakendada vähivastaste ravimite käsitlemise ja hävitamise standardprotseduure.

• Personal peab olema saanud väljaõppe ravimi ettevalmistamiseks.
• Rasedad töötajad ei tohi seda ravimit käsitleda.
• Selle ravimi manustamiskõlblikuks muutmisel osalev personal peab kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.
• Kõik vahendid, mida kasutatakse ravimi manustamisel või puhastamisel, sh kindad, tuleb ära visata ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse, et kõrgel temperatuuril tuhastada.
• Ravimi juhuslikul sattumisel nahale või silma tuleb piirkonda otsekohe loputada rohke veega. Kui ärritus püsib, tuleb konsulteerida arstiga.
• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

783112

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.05.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025