Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 87 mg laktoosi.
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 72 mg laktoosi ja toiduvärvi päikseloojangukollane FCF (E110).
Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 84 mg laktoosi.
Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 117 mg laktoosi.
Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 180 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 150 mg laktoosi.
Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 250 mg temosolomiidi.
Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 209 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel rohelise tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel rohelise tindiga märgistus „T 5 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 16 mm pikkune.
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel oranži tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel oranži tindiga märgistus „T 20 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 18 mm pikkune.
Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel roosa tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel roosa tindiga märgistus „T 100 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 19,5 mm pikkune.
Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel sinise tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel sinise tindiga märgistus „T 140 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 22 mm pikkune. Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel punase tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel punase tindiga märgistus „T 180 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 22 mm pikkune.
Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid Kõvakapslitel on opaakne valge kapslikorpus ja kapslikaas, kaanel musta tindiga tehtud kaks triipu ning kapslikorpusel musta tindiga märgistus „T 250 mg”. Iga kapsel on ligikaudu 22 mm pikkune.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Temozolomide Teva on näidustatud:
- täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks
- üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Temozolomide Teva’t tohib ordineerida ainult ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.
Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).
Annustamine
Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga
Temozolomide Teva’t manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).
Samaaegne faas TMZ-d manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m² ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse radioteraapiaga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal
tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49 päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:
- neutrofiilide koguarv (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l
- üldise toksilisuse kriteeriumi (CTC) mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).
Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud Tabelis 1.
Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja Toksilisus TMZ katkestaminea TMZ lõpetamine
Neutrofiilide koguarv ≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombotsüütide arv ≥ 10 ja < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC mitte-hematoloogiline toksilisus (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) CTC aste 2 CTC aste 3 või 4 a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l; CTC mitte-hematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks). Monoteraapia faas Neli nädalat pärast TMZ + radioteraapia samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m² üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates tsüklist 2, suurendatakse annust 200 mg/m², kui esimese tsükli ajal jäi CTC mitte-hematoloogiline toksilisus astmele ≤ 2 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m² ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, v.a, kui tekib toksilisus. Annuse vähendamised ja lõpetamised monoteraapia faasi ajal tuleb läbi viia vastavalt Tabelites 2 ja 3 antud juhistele.
Ravi 22. päeval (so 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb määrata täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele Tabelis 3.
Annuse tase TMZ annus Märkused (mg/m²/ööpäevas) –1 100 Vähendamine eelnenud toksilisuse tõttu 0 150 Annus 1. tsükli ajal
1 200 Annused 2...6 tsükli ajal, juhul kui toksilisus puudub
Tabel 3. TMZ annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal
Toksilisus Vähendada TMZ 1 Lõpetada TMZ Neutrofiilide koguarv < 1,0 x 109/l Vt kommentaari b
Trombotsüütide arv < 50 x 109/l Vt kommentaari b
CTC mitte-hematoloogiline toksilisus (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) CTC aste 3 CTC aste 4b a: TMZ annuse tasemed on kirjas Tabel 2. b: TMZ tuleb lõpetada, kui:
- annuse tasemel -1 (100 mg/m²) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus mitte-hematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast annuse vähendamist
Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom
Ravitsükli kestuseks on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ suukaudselt annusena 200 mg/m² üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m² üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m² üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).
Eripopulatsioonid
Lapsed
3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-d ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus sellistel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Maksa- või neerukahjustusega patsiendid
Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustuse või igasuguse raskusastmega neerukahjustusega patsientidel osutuks vajalikuks annuste vähendamine. Sellele vaatamata tuleb TMZ manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.
Eakad patsiendid
Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit 19...78-aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70 aastased) on suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).
Manustamisviis
Temozolomide Teva kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata.
Kapsleid tuleb neelata alla tervelt, koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada ega närida.
Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes.
Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Oportunistlikud infektsioonid ja infektsioonide reaktivatsioon
TMZ–ravi ajal on täheldatud oportunistlikke infektsioone (nt Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik) ja infektsioonide reaktivatsiooni (nt B–hepatiidi viirus (HBV), tsütomegaloviirus) (vt lõik 4.8).
Herpeetiline meningoentsefaliit
Turuletulekujärgselt on temosolomiidi koos kiiritusraviga (sh samaaegselt steroide) saanud patsientidel täheldatud herpeetilist meningoentsefaliiti (sh surmajuhte).
Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik
Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-d kombineeritult radioteraapiaga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) tekkeriskile. Seetõttu on PCP vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49- päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-d ja RT-d, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ aste 1. Kui TMZ-d manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PCP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ- ravi, ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.
Täheldatud on HBV reaktivatsioonist põhjustatud hepatiiti, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist B-hepatiidi suhtes positiivse seroloogilise analüüsiga (sealhulgas aktiivse haigusega) patsientidel tuleb konsulteerida maksahaiguse ekspertidega. Ravi ajal tuleb patsiente asjakohaselt jälgida ja käsitleda.
Maksatoksilisus
TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat pärast viimast ravi TMZ-iga.
Maliigsused
Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).
Antiemeetiline ravi
Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.
Esimest korda diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid
Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.
Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid
Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. raskusaste) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.
Laboratoorsed näitajad
TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sh pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sh karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l, või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse tasemeteks on 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m². Lapsed
TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).
Eakad patsiendid (> 70 aasta vanused)
Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-d eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.
Naispatsiendid
Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Meespatsiendid
TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6).
Abiaine(d)
Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid Päikseloojangukollane FCF (E110) Abiainena on kapslite kestadesse lisatud toiduvärvi päikseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine temosolomiidi imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.
TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas C vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna C muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Temozolomide Teva’t manustada ilma max toiduta. II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H2-retseptorite blokaatorid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist. TMZ mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2). TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad andmed rasedate naiste kohta. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-d annuses 150 mg/m² , täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temozolomide Teva ei tohi rasedatele naistele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.
Imetamine
Ei ole teada, kas TMZ eritub inimese rinnapiima; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Meeste fertiilsus
TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu peavad sellega ravitavad mehed kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning neile tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
TMZ-il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliiniliste uuringute kogemus
Patsientidel, kes said TMZ ravi kliinilistes uuringutes, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, isutus, peavalu, väsimus, krambihood ja lööve. Enamikust hematoloogilistest kõrvaltoimetest teatati sageli; 3. ja 4. astme laboratoorsete tulemuste esinemissagedus on toodud tabeli 4 järel.
Taastuva või progresseeruva glioomiga patsientidel olid iiveldus (43%) ja oksendamine (36%) tavaliselt 1. või 2. raskusastmega (0...5 oksendamise episoodi 24 tunni jooksul) ning kas iselimiteeruvad või standardse antiemeetilise raviga täielikult ravitavad. Raske iivelduse ja oksendamise esinemissagedus oli 4%. Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kliinilistes uuringutes esinenud ja TMZ turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4. Need kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse grupid on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) , harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioonid, vöötohatis, farüngiita, suu kandidiaas Aeg-ajalt: Oportunistlikud infektsioonid (sh pneumotsüsti-pneumoonia), sepsis†, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Aeg-ajalt: Müelodüsplastiline sündroom (MDS), sekundaarsed pahaloomulised Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Febriilne neutropeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, Aeg-ajalt: Prolongeeritud pantsütopeenia, aplastiline aneemia†, pantsütopeenia, Immuunsüsteemi häired Sage: Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt: Anafülaksia Endokriinsüsteemi häired Sage: Cushingi laadne sündroomc Aeg-ajalt: Magediabeet Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Isutus Sage: Hüperglükeemia Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Agiteeritus, amneesia, depressioon, ärevus, segasus, unetus
Aeg-ajalt: Käitumishäire, emotsionaalne labiilsus, hallutsinatsioonid, apaatia Närvisüsteemi häired Väga sage: Krambihood, hemiparees, afaasia/düsfaasia, peavalu Sage: Ataksia, tasakaaluhäire, kognitiivne häire, keskendumishäired, teadvustaseme Aeg-ajalt: Epileptiline staatus, hemipleegia, ekstrapüramidaalne häire, parosmia, Silma kahjustused Sage: Hemianoopia, hägune nägemine, nägemishäiree, nägemisvälja defekt, Aeg-ajalt: Nägemisteravuse vähenemine, kuivsilmsus Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Kurtusf, vertiigo, tinnitus, kõrvavalug Aeg-ajalt: Kuulmiskahjustus, hüperakuusia, keskkõrvapõletik Südame häired Aeg-ajalt: Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage: Hemorraagia, kopsuembolism, süvaveenitromboos, hüpertensioon Aeg-ajalt: Tserebraalne hemorraagia, õhetus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Pneumoonia, düspnoe, sinusiit, bronhiit, köha, ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt: Hingamispuudulikkus†, interstitsiaalne pneumoniit / pneumoniit, Seedetrakti häired Väga sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine Sage: Stomatiit, kõhuvaluh, düspepsia, düsfaagia Aeg-ajalt: Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetrakti häire, hemorroidid, suu kuivus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksapuudulikkus†, maksakahjustus, hepatiit, kolestaas, hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Lööve, alopeetsia Sage: Erüteem, kuiv nahk, kihelus Aeg-ajalt: Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, angioödeem, Teadmata: Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: Müopaatia, lihasnõrkus, artralgia, seljavalu, lihas-skeleti valu, müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage: Sage urineerimine, uriinipidamatus Aeg-ajalt: Düsuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, rinnanäärme valu, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus Sage: Palavik, gripilaadsed sümptomid, asteenia, halb enesetunne, valu, turse, Aeg-ajalt: Seisundi ägenemine, külmavärinad, näo turse, keele värvuse muutus, janu, Uuringud
Sage: Maksaensüümide aktiivsuse suureneminej, kehakaalu vähenemine, kehakaalu Aeg-ajalt: Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: Kiirituskahjustusk a Hõlmab: farüngiit, nasofarüngeaalne farüngiit, streptokokk-farüngiit b Hõlmab: gastroenteriit, viiruslik gastroenteriit c Hõlmab: Cushingi-laadne sündroom, Cushingi sündroom d Hõlmab: neuropaatia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia e Hõlmab: nägemise halvenemine, silma kahjustus f Hõlmab: kurtus, bilateraalne kurtus, neurosensoorne kurtus, unilateraalne kurtus g Hõlmab: kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas h Hõlmab: kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus i Hõlmab: perifeersed tursed, perifeerne paistetus j Hõlmab: maksafunktsiooni analüüsitulemuste väärtuste suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine k Hõlmab: kiirituskahjustus, naha kiirituskahjustus † Hõlmab: surmaga lõppenud juhud
Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom
Laboratoorsed tulemused
Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste ainete, sh TMZ, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a neutropeenia juhud, 8% patsientidest. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a. trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ-d saanud patsientidest. Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom
Laboratoorsed tulemused
Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiiriga] 21. päeva ja 28. päeva vahel) ning kiirelt paranev, st tavaliselt 1...2 nädala jooksul. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (ANC < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288-l esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil läbiviidud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest.
Lapsed
Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve taastuva glioomiga või taastuva kõrgema astme astrotsütoomiga (3-...18-aastastel) lapspatsientidel annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m² (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitav läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained-teised alküülivad ained. ATC-kood: L01A X03.
Toimemehhanism
Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidiks (MTIC). Arvatakse, et MTICi tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7- positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom
Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ + radioteraapiat (n = 287) või ainult radioteraapiat (n = 286). Patsiendid, kes said TMZ + radioteraapiat (radioteraapia grupp) said samal ajal TMZ-d (75 mg/m²) üks kord päevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia lõppu monoteraapia TMZ-ga (150...200 mg/m²) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainult radioteraapiat. Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui TMZ kombineeritud ravi ajal.
TMZ-d manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282-st patsiendist 161-le (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult radioteraapia gruppi ning 277-st patsiendist 62-le (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ + radioteraapia gruppi. Koguelulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR = 1,33...1,91 jaoks) logaritmilise astmega p < 0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on
kõrgem radioteraapia + TMZ grupis. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse (overall survival [OS]) paranemist võrreldes ainult radioteraapiat saanutega (Joonis 1).
Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)
Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega patsientide alamgrupis (WHO PS = 2, n = 70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamgrupile mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.
Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom
Kirurgilise ravi või radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky jõudlusaste [KPS] ≥ 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-ga läbiviidud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ versus prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus oli esmaseks lõpp- punktiks progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise koguprotsent (objective response rate [ORR] ) oli MRT-uuringute põhjal 8%.
Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruut p = 0,0 19). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80.
Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30- punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = < 0,01...0,03). Taastuv anaplastiline astrotsütoom
Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu
progressioonivaba elulemus (PFS) 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (ITT n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.
Lapsed
Suu kaudu manustatavat TMZ-d on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3...18 aastat) uuritud annustamisreziimi puhul, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1- üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidina (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis. Mis puutub TMZ AUCsse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~ 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC poolväärtusaeg t sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi. 1/2 Imendumine Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.
Jaotumine
TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.
Inimestel läbi viidud PET-uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.
Eritumine
Plasma poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena. Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg annusest ei olene.
Eripopulatsioonid
Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid
kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.
AUC väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m² tsükli kohta.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uurimused. Esmasteks toksilisuse märklaudorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.
TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koerte puhul läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike. Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu laktoos A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat kolloidne veevaba ränidioksiid viinhape steariinhape
Kapsli kest želatiin titaandioksiid (E171)
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid
Trükitint šellak propüleenglükool titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) indigokarmiin Aluminium Lake (E132)
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid
Trükitint šellak propüleenglükool titaandioksiid (E171) päikeseloojangukollane FCF Aluminium Lake (E110)
Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid
Trükitint šellak propüleenglükool punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) titaandioksiid (E171)
Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid
Trükitint šellak propüleenglükool indigokarmiin Aluminium Lake (E132)
Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid
Trükitint šellak propüleenglükool punane raudoksiid (E172)
Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid
Trükitint šellak must raudoksiid (E172) propüleenglükool ammooniumhüdroksiid (E527)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpudelis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Oranžkollased klaaspudelid valge lastekindla polüpropüleenkorgiga, mis on varustatud polüetüleenist sisetihendiga, sisaldavad 5 või 20 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temozolomide Teva kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.
Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/001-012
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. jaanuar 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. august 2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Ner PharMa S.r.l. Viale Pasteur, 10 20014 Nerviano (MI) Itaalia
TEVA Santé SA Rue Bellocier, 89100 Sens Prantsusmaa
Haupt Pharma Amareg GmbH Donaustaufer Straβe 378 93055 Regensburg Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE
- Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa saamisel ei ole vaja esitada asjaomase ravimi perioodilist ohutusaruannet. Müügiloa hoidja peab esitama ravimi perioodilisi ohutusaruandeid juhul, kui ravim on lisatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetellu.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline.
Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/001 5 kapslit EU/1/09/606/002 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 5 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi ja toiduvärvi päikseloojangukollane FCF (E110). Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline.
Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/003 5 kapslit EU/1/09/606/004 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 20 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis.
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/005 5 kapslit EU/1/09/606/006 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 100 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis.
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/007 5 kapslit EU/1/09/606/008 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 140 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 180 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis.
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/009 5 kapslit EU/1/09/606/010 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 180 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid temosolomiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kõvakapsel sisaldab 250 mg temosolomiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateavet pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpudelis.
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/606/011 5 kapslit EU/1/09/606/012 20 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Temozolomide Teva 250 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 5 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 20 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 100 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 140 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 180 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Temozolomide Teva 250 mg kõvakapslid temosolomiid Suukaudne.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
5 kõvakapslit 20 kõvakapslit