Thyrogen – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thyrogen 0,9 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga Thyrogen’i viaal sisaldab nominaalkogusena 0,9 mg alfa-türeotropiini (thyrotropinum alfa). Pärast lahustamist sisaldab iga Thyrogen’i viaal 0,9 mg alfa-türeotropiini 1,0 milliliitris.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber. Valge või valkjas lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Thyrogen on näidustatud türeoglobuliini (Tg) määramiseks seerumis, koos radiojoodpiltdiagnostikaga või ilma, kilpnäärme jääkkoe ja kõrge diferentseerumisastmega kilpnäärmevähi avastamiseks türoidektoomia järgselt türoksiin-supressioonravi (THST) saavatel patsientidel.

Kõrge diferentseerumisastmega kilpnäärmevähiga madala riskiga patsiente, kellel Tg sisaldus seerumis ei ole THST korral määratav ja puudub rh TSH (rekombinantne inimese türeotropiin) stimuleeritud Tg sisalduse tõus, võib jälgida, mõõtes rh TSH-stimuleeritud Tg sisaldust.

Thyrogen on näidustatud ravieelseks stimulatsiooniks kombinatsioonis radioaktiivse joodiga vahemikus 30 mCi (1,1 GBq) kuni 100 mCi (3,7 GBq) kilpnäärme jääkkoe ablatsiooniks patsientidel, kellel on teostatud täielik või peaaegu täielik türeoidektoomia kõrge diferentseerumisastmega kilpnäärmevähi tõttu ning puuduvad tõendid kilpnäärmevähi kaugmetastaaside kohta (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma kilpnäärmevähi alal pädevate arstide järelvalve all. Annustamine Soovitatav annustamisrežiim on kaks 0,9 mg annust alfa-türeotropiini manustatuna 24-tunnise intervalliga ainult intramuskulaarse süstina.

Lapsed Andmed Thyrogen’i kasutamisest lastel puuduvad, mistõttu võib Thyrogen’i manustada lastele ainult erandolukorras.

Eakad Kontrollitud uuringute tulemused ei näidanud erinevusi Thyrogen’i ohutuses ja efektiivsuses kuni 65-aastaste ja üle 65-aastaste täiskasvanud patsientide vahel Thyrogen´i diagnostilisel eesmärgil kasutamisel.

Eakatel ei pea annust kohandama (vt lõik 4.4).

Neeru-, maksakahjustusega patsiendid Turustamisjärgse järelvalve ja kirjanduses avaldatud andmete alusel on Thyrogen'i väljutamine oluliselt aeglasem dialüüsist sõltuvatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel, mis tingib kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH, türeotropiin) sisalduse pikemaajalise tõusu mitme ravijärgse päeva jooksul. See võib suurendada peavalu ja iivelduse riski. Puuduvad uuringud Thyrogen’i alternatiivse annustamisskeemi kohta lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, et anda juhiseid annuse vähendamise kohta. Raske neerukahjustusega patsientidel peab radiojoodi aktiivsuse hoolikalt valima nukleaarmeditsiini eriarst.

Erinõuded Thyrogen’i kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

Manustamisviis Pärast lahustamist süsteveega manustatakse 1,0 ml lahust (0,9 mg alfa-türeotropiini) lihasesisese süstina tuharalihasesse. Ravimi kasutamiskõlblikuks muutmise juhiseid enne manustamist vt lõik 6.6.

Radiojoodpiltdiagnostika või ablatsiooni korral tuleb radiojoodi manustada 24 tundi pärast viimast Thyrogen’i süsti. Diagnostiline stsintigraafia tuleb teha 48...72 tundi pärast radiojoodi manustamist, samas võib ablatsioonijärgse stsintigraafia mitme päeva võrra edasi lükata, et taustaktiivsus väheneks.

Seerumi türeoglobuliinisisalduse (Tg) määramisel diagnostiliseks järelkontrolliks tuleb seerumi proov võtta 72 tundi pärast viimast Thyrogen’i süsti. Thyrogen’i kasutamine türeoidektoomiajärgsel Tg määramisel kõrge difentseerumisastmega kilpnäärmevähiga patsientidel peab toimuma vastavalt ametlikule juhendile.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus veise või inimese kilpnääret stimuleeriva hormooni suhtes või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.
• Rasedus ( vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Thyrogen’i ei tohi manustada veenisiseselt.

Kasutamisel alternatiivina kilpnäärmehormooni ärajätmisele tagab kogu keha stsintigraafia kombinatsioonis Tg määramisega pärast Thyrogen’i manustamist kõrgeima tundlikkuse kilpnäärme jääkkoe või -vähi avastamiseks. Thyrogen ei välista valenegatiivseid tulemusi. Kui on suur kahtlus metastaatilise haiguse püsimisest, tuleb kaaluda kinnitavat kogu keha stsintigraafiat ja Tg määramist pärast hormoonravi ärajätmist. Tg autoantikehade tekkimist võib oodata 18%...40% diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel ning see võib moonutada Tg mõõtmistulemusi. Seetõttu on vajalik nii TgAb kui Tg mõõtmine.

Thyrogen’i manustamine kõrge riskiga eakatele südamehaigusega (nt südameklapi haigus, kardiomüopaatia, südame isheemiatõbi ja eelnev või olemasolev tahhüarütmia, sealhulgas kodade virvendus) ja eemaldamata kilpnäärmega patsientidele nõuab kasu-riski suhte hoolikat hindamist.

Patsientidel, kellel on arvestatav kilpnäärme kude in situ, põhjustab Thyrogen teadaolevalt mööduvat, kuid olulist kilpnäärmehormooni kontsentratsiooni tõusu seerumis. Seetõttu peab märkimisväärse kilpnäärme jääkkoega patsientide puhul hoolikalt hindama individuaalset kasu-riski suhet.

Mõju tuumori kasvule ja/või suurusele Kilpnäärmevähiga patsientidel on mitmel juhul teatatud tuumori kasvu stimulatsioonist seoses kilpnäärmehormoonide ärajätmisega diagnostilisteks protseduurideks, mida on seostatud TSH sisalduse kaasuva prolongeeritud tõusuga. On teoreetiline võimalus, et Thyrogen võib sarnaselt kilpnäärme hormooni ärajätmisega stimuleerida tuumori kasvu. Kliinilistes uuringutes alfa-türeotropiiniga, mis põhjustab seerumi TSH sisalduse lühiajalist tõusu, ei teatatud ühestki tuumori kasvu juhtumist. Thyrogen‘i kasutamisele järgnenud TSH sisalduse tõusu tagajärjel võib metastaseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel, eriti neil, kelle metastaasid paiknevad piiratud ruumis nagu peaaju, seljaaju ja silmakoobas või on levinud kaelapiirkonda, tekkida paikne turse või verevalumid nende metastaaside asukohas, mis põhjustab kasvaja mõõtmete suurenemist. See võib tekitada ägedaid sümptomeid olenevalt kudede anatoomilisest paiknemisest, näiteks oli kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel hemipleegiat, hemipareesi ja nägemise kadu. Samuti on teatatud kõriturse, trahheotoomiat nõudvate hingamishäirete ja valu tekkest metastaasi asukohas pärast Thyrogen’i manustamist. Patsientide puhul, kellel kasvaja lokaalne levik võib ohustada elutähtsaid anatoomilisi struktuure, soovitatakse kaaluda eelravi kortikosteroididega.

Naatrium See ravimpreparaat sisaldab alla 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe süsti kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid uuringuid Thyrogen’i ja teiste ravimpreparaatide koostoime kohta ei ole teostatud. Thyrogen’i ja kilpnäärmehormoonide trijodotüroniini (T ) ja türoksiini (T ) samaaegsel manustamisel kliinilistes uuringutes koostoimeid ei täheldatud. Thyrogen’i kasutamine võimaldab teostada radiojoodpiltdiagnostikat kilpnäärmehormoone pärssivat ravi saavatel patsientidel. Andmed radiojoodi kineetikast näitavad, et radiojoodi väljutumine toimub eutüreoidses seisundis ligikaudu 50% kiiremini kui hüpotüreoidses seisundis, mil neerutalitlus on alanenud, tagades piltdiagnostika ajal radiojoodi väiksema peetuse kehas. Seda faktorit tuleb arvestada piltdiagnostika jaoks radioaktiivse joodi valimisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Reproduktiivsuse loomkatseid Thyrogen’iga ei ole teostatud. Ei ole teada, kas Thyrogen võib rasedatele naistele manustatuna põhjustada lootekahjustusi või kas Thyrogen võib mõjutada paljunemisvõimet.

Thyrogen koos kogu keha diagnostilise radiojoodiga stsintigraafiaga on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest sellega kaasneb loote kokkupuude suure annuse radioaktiivse materjaliga.

Imetamine Ei ole teada, kas türeotropiin-alfa ja selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiimaga. Ei saa välistada ohtu imikule. Thyrogen’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Ei ole teada, kas Thyrogen võib mõjutada inimeste fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Thyrogen võib vähendada võimet juhtida autot või töötada masinatega, sest on teatatud pööritustunde ja peavalu tekkest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on iiveldus ja peavalu, mis tekivad vastavalt ligikaudu 11% ja 6% patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel Tabelis mainitud kõrvaltoimed on kombineeritud kuuest prospektiivsest kliinilisest uuringust (n=481) ja turustamisjärgse kogemuse ajal Sanofi’ile teatatud kõrvaltoimetest.

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused klassifitseeritakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Infektsioonid ja Gripp infestatsioonid Hea-, Kasvaja turse, pahaloomulised ja metastaaside valu täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Närvisüsteemi Pööritustunne, Ageusia, Insult, treemor häired peavalu düsgeusia, Südame häired Palpitatsioonid Vaskulaarsed Õhetus häired Respiratoorsed, Hingeldus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Kõhulahtisus Naha ja Urtikaaria, lööve Sügelus, nahaaluskoe liighigistamine kahjustused Lihaste, luustiku ja Kaelavalu, Artralgia, müalgia sidekoe seljavalu kahjustused Üldised häired ja Väsimus, asteenia Gripitaoline Halb enesetunne, manustamiskoha haigus, palavik, valu, sügelus, reaktsioonid külmavärinad, süstekoha lööve ja Uuringud TSH langus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Väga harvadel juhtudel on 0,9 mg Thyrogen’i manustamisel osaliselt või tervenisti säilunud kilpnäärmega patsientidele täheldatud hüpertüroidismi või kodade fibrillatsiooni.

Nii kliinilistes uuringutes kui ka turustamisjärgselt täheldati harva ülitundlikkusele viitavaid reaktsioone. Nendeks reaktsioonideks olid urtikaaria, lööve, sügelus, õhetus ning respiratoorsed nähud ja sümptomid.

Kliinilistes uuringutes 481 patsiendiga ei tekkinud ühelgi patsiendil antikehi alfa-türeotropiini suhtes nii preparaadi ühekordsel kui korduval piiratud (27 patsienti) kasutamisel. Pärast Thyrogen’i manustamist ei ole soovitatav TSH sisaldust mõõta. Ei saa välistada antikehade teket, mis mõjutavad endogeense TSH uuringutulemust regulaarsetel kontrollvisiitidel. Pärast ravi Thyrogen’iga võib tekkida kilpnäärme jääkkoe või metastaaside suurenemine. See võib põhjustada ägedaid sümptomeid, mis olenevad koe anatoomilisest asukohast. Kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel on näiteks tekkinud hemipleegia, hemiparees või nägemise kadumine. Samuti on teatatud kõriturse, trahheotoomiat nõudvate hingamishäirete ja valu tekkest metastaasi asukohas pärast Thyrogen’i manustamist. Patsientide puhul, kellel kasvaja lokaalne levik võib ohustada elutähtsaid anatoomilisi struktuure, soovitatakse kaaluda eelravi kortikosteroididega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed soovitatud annusest suurema doosiga kokkupuute kohta piirduvad kliiniliste uuringute ja eriravi programmide andmetega. Kolmel kliinilise uuringu patsiendil ja ühel eriravi programmi patsiendil tekkisid sümptomid pärast soovitatust suurema annuse Thyrogen’i manustamist. Kahel patsiendil tekkis iiveldus pärast 2,7 mg annuse manustamist lihasesse; ühel neist patsientidest kaasus iiveldusega ka nõrkus, pööritustunne ja peavalu. Kolmandal patsiendil tekkisid iiveldus, oksendamine ja kuumahood pärast 3,6 mg annuse manustamist lihasesse. Eriravi programmis manustati 77-aastasele patsiendile, kellel oli metastaatiline kilpnäärmevähk, kuid türeoidektoomiat ei olnud teostatud, 6 päeva jooksul 4 annust Thyrogen’i 0,9 mg, misjärel tekkis kodade virvendusarütmia, südame dekompensatsioon ja surmaga lõppenud südamelihase infarkt 2 päeva hiljem.

Ühel kliinilisse uuringusse kaasatud patsiendil tekkisid sümptomid pärast Thyrogen’i manustamist veenisiseselt. Patsiendile manustati ühekordse veenisisese boolusannusena 0,3 mg Thyrogen’i ning 15 minuti pärast tekkis patsiendil tugev iiveldus, oksendamine, tugev higistamine, hüpotensioon ja tahhükardia.

Üleannustamise raviks soovitatakse vedelikubilansi taastamist ning samuti võib kaaluda antiemeetiku manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpofüüsi ja hüpotaalamuse hormoonid ja nende analoogid, ATC-kood: H01AB01.

Toimemehhanism Alfa-türeotropiin (rekombinantne inimese kilpnääret stimuleeriv hormoon) on rekombinantse DNA- tehnoloogia abil valmistatud heterodimeerne glükoproteiin. See koosneb kahest mittekovalentselt ühendatud komponendist. cDNA kodeerib 92 aminohappe jäägist koosnevat alfa-komponenti, mis sisaldab kahte N-seotud glükosülatsioonikohta ning 118 jäägiga beeta-komponenti ühe N-seotud glükosülatsioonikohaga. Selle biokeemilised omadused on võrreldavad naturaalse inimese kilpnääret stimuleeriva hormooniga (TSH). Alfa-türeotropiini sidumine TSH-retseptoritega kilpnäärme epiteelrakkudel stimuleerib joodi neeldumist ja organifitseerimist koos türeoglobuliini, trijodotüroniini (T ) ja türoksiini (T ) sünteesi ja vabanemisega. 3 4

Kõrge diferentseerumisastmega kilpnäärmevähiga patsientidel teostatakse peaaegu täielik või täielik türeoidektoomia. Kilpnäärme jäänuste või vähi optimaalseks diagnoosimiseks radiojoodpiltdiagnostika või türeoglobuliini määramise teel ning kilpnäärme jääkkoe radiojoodraviks on vajalik TSH kõrge sisaldus seerumis, et stimuleerida radiojoodi neeldumist ja/või türeoglobuliini vabanemist. Standartne viis TSH sisalduse tõstmiseks on patsientide türoksiin-supressioonravi (THST) katkestamine, mis tavaliselt põhjustab patsientidel hüpotüreoosi ilmingute ja sümptomite teket. Thyrogen’i kasutamisel saavutatakse radiojoodi neeldumiseks ja türeoglobuliini vabanemiseks vajalik TSH stimulatsioon, kuid patsiendid jäävad eutüreoidseks jätkates THST-d, millega välditakse hüpotüreoosiga seotud morbiidsust. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Diagnostiline kasutamine Thyrogen’i efektiivsust ja ohutust radiojoodpiltdiagnostikas koos seerumi türeoglobuliini määramisega kilpnäärme jääkkoe ja vähi diagnoosimisel on näidanud kaks uuringut. Ühes neist uuringutest võrreldi kahte annustamisrežiimi: 2 annust 0,9 mg lihasesiseselt 24 tunni järel (0,9 mg x 2) ja kolm annust 0,9 mg lihasesiseselt iga 72 tunni järel (0,9 mg x 3). Mõlemad režiimid osutusid tõhusaks ning ei erinenud statistiliselt kilpnäärme hormoonide supressioonravi ärajätmisest radiojoodi neeldumise stimuleerimiseks piltdiagnostika eesmärgil. Mõlemad annustamisrežiimid parandasid Thyrogen’iga stimuleeritud türeglobuliini määramise tundlikkust, täpsust ja negatiivset prognoosväärtust, nii eraldi kui kombineeritult radiojoodpiltdiagnostikaga, võrreldes määramisega patsientidel, kellel jätkus ravi kilpnäärmehormoonidega.

Kliinilistes uuringutes kilpnäärme jääkkoe või -vähi avastamiseks eemaldatud kilpnäärmega patsientidel kasutatud türeoglobuliini määramisel alumise tundlikkuspiiriga 0,5 ng/ml vastasid Thyrogen’iga stimuleeritud türeoglobuliini sisaldused 3 ng/ml, 2 ng/ml ja 1 ng/ml türeoglobuliini sisaldustele pärast kilpnäärmehormooni ärajätmist vastavalt 10 ng/ml, 5 ng/ml ja 2 ng/ml. Nendes uuringutes ilmnes Thyrogen’iga türeoglobuliini määramise suurem tundlikkus, võrreldes türeoglobuliini määramisega jätkuva TSHT korral. Seejuures III faasi uuringus 164 patsiendiga moodustas kilpnäärmekoe leiuprotsent Thyrogen’i türeoglobuliintesti korral 73%...87%, samal ajal kui türeoglobuliini kasutamisel TSHT foonil oli see 42%...62% samade piir- ja normväärtuste puhul.

Metastaatiline haigus leiti ravijärgse skanneerimise või lümfisõlmede biopsia abil 35 patsiendil. Thyrogen’iga stimuleeritud türeoglobuliini sisaldused olid üle 2 ng/ml kõigil 35 patsiendil, samas kui THST foonil oli türeoglobuliin üle 2 ng/ml 79% neist patsientidest.

Ravieelne stimuleerimine Võrdlevas uuringus, mis hõlmas 60 hinnatavat patsienti, oli türeoidektoomiajärgse kilpnäärme jääkkoe eduka ablatsiooni sagedus 100 mCi/3,7 GBq (±10%) radioaktiivse joodiga samaväärne patsientidel, keda raviti pärast kilpnäärme hormoonravi katkestamist, ja patsientidel, keda raviti pärast Thyrogen’i manustamist. Uuritavad patsiendid olid täiskasvanud (vanemad kui 18 aastat) ja neil oli äsja diagnoositud diferentseerunud papillaarne või follikulaarne kilpnäärme vähk, sealhulgas papillaar- follikulaarne variant, mida põhimõtteliselt (54 juhul 60-st) sai iseloomustada kui T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-klassifikatsiooni järgi). Kilpnäärme jääkkoe ablatsiooni edukust hinnati radiojoodpiltdiagnostika ja seerumi türeoglobuliintesti abil 8 kuud pärast ravi. Kõigil 28 patsiendil (100%), keda raviti pärast THST katkestamist, ja kõigil 32 patsiendil (100%), keda raviti pärast Thyrogen’i manustamist, puudus nähtav radiojoodi neeldumine kilpnäärme loožis või nähtavuse korral moodustas neeldumine kilpnäärme loožis <0,1% manustatud radiojoodi aktiivsusest. Kilpnäärme jäänuste ablatsiooni edukust hinnati samuti Thyrogen’i stimuleeritud seerumi Tg sisalduse <2 ng/ml kriteeriumi järgi kaheksa kuud pärast ablatsiooni, kuid ainult anti-Tg antikehade suhtes negatiivsetel patsientidel. Tg kriteeriumi kasutamisel moodustas kilpnäärme jäänuste edukas ablatsioon katkestatud THST rühmas ja Thyrogen’i saanud rühmas vastavalt 18/21 patsienti (86%) ja 23/24 patsienti (96%). Elukvaliteet langes oluliselt kilpnäärmehormooni ärajätmisel, kuid säilis Thyrogen’i kasutamisel mõlema annustamisrežiimi ja mõlema näidustuse korral.

Algse uuringu lõpetanud patsientidega viidi läbi jätku-uuring, millest on andmed 51 patsiendi kohta. Jätku-uuringu peamine eesmärk oli kinnitada kilpnäärme jääkkoe ablatsiooniseisundit, kasutades

Thyrogen’iga stimuleeritud staatilist radiojood-piltdiagnostikat kaelapiirkonnast pärast 3,7- aastast jälgimisperioodi (mediaan, vahemik 3,4...4,4 aastat) pärast ablatsiooni radiojoodiga. Määrati ka Thyrogen’iga stimuleeritud türeoglobuliin. Ablatsioon loeti edukaks patsientidel, kui skaneeringul puudus nähtav neeldumine kilpnäärme loožis või nähtav neeldumine oli alla 0,1%. Kõikide algses uuringus eduka ablatsiooniga patsientide ablatsioon leidis kinnitust ka jätku-uuringus. Lisaks sellele ei olnud ühelgi patsiendil kindlat retsidiivi 3,7-aastase jälgimisperioodi vältel. Kokkuvõttes puudusid 48/51 patsiendil (94%) tõendid vähi retsidiivi kohta, 1 patsiendil oli võimalik vähi retsidiiv (kuigi ei olnud selge, kas antud patsiendi puhul oli tegemist tõelise retsidiivi või persisteeriva kasvajaga algse uuringu alul tuvastatud regionaalsest haigusest) ning 2 patsienti ei olnud võimalik hinnata.

Kokkuvõttes osutus Thyrogen olulise tähtsusega uuringu ja selle jätku-uuringu andmetel samaväärseks kilpnäärme hormoonravi ärajätmisega TSH sisalduse tõstmisel ravieelseks stimulatsiooniks kombinatsioonis radiojoodiga kilpnäärme operatsioonijärgse jääkkoe ablatsiooniks.

Kahes suures prospektiivses randomiseeritud HiLo uuringus (Mallick) ja ESTIMABL1 uuringus (Schlumberger) võrreldi kilpnäärme jääkkoe ablatsioonimeetodeid diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel, kellele oli tehtud türeoidektoomia. Mõlemas uuringus jagati patsiendid nelja ravigruppi: Thyrogen + 30 mCi 131I, Thyrogen + 100 mCi 131I, kilpnäärme hormoonravi ärajätmine + 30 mCi 131I või kilpnäärme hormoonravi ärajätmine + 100 mCi 131I ning patsiente hinnati ligikaudu 8 kuud hiljem. HiLo uuringus juhuslikustati 438 patsienti (kasvaja staadiumid T1-T3, Nx, N0 ja N1, M0) 29 uuringukeskuses. Radiojoodpiltdiagnostika ja stimuleeritud Tg sisalduse (n = 421) alusel hinnates oli ablatsiooni edukusmäär kõigis neljas ravigrupis ligikaudu 86%. Kõikide erinevuste 95% usaldusvahemikud olid ±10 protsendipunkti piirides, mis näitab ennekõike radioaktiivse joodi madala aktiivsuse samaväärsust kõrgega. T3 ja N1 patsientide analüüs näitas, et neil alagruppidel oli sama hea ablatsiooni edukusmäär kui väiksema riskiga patsientidel. ESTIMABL1 uuringus juhuslikustati 752 patsienti, kellel oli madala riskiga kilpnäärmevähk (kasvajate klassifikatsioonid pT1 < 1 cm ja N1 või Nx, pT1 > 1-2 cm ning kõik N klassifikatsioonid või pT2 N0, kõik patsiendid M0) 24 uuringukeskuses. 684 hinnatud patsiendi kaela ultraheliuuringu ja stimuleeritud Tg sisalduse põhjal oli üldine ablatsiooni edukusmäär 92% ja nelja grupi vahel polnud statistilisi erinevusi.

Uuringus ESTIMABL1 jälgiti haiguse retsidiivi suhtes 726 (97%) patsienti esialgsest 752 uuritavast. Mediaanne jälgimisperiood oli 5,4 aastat (0,5…9,2 aastat).

Järgnevates tabelites on pikaajalise jälgimise teave uuringutest ESTIMABL1 ja HiLo.

Tabel 1. Uuringus ESTIMABL1 retsidiivide esinemissagedus patsientidel, kellele manustati radiojoodi madalas või kõrges annuses ja neil, keda valmistati ette Thyrogen’iga või kilpnäärme hormoonravi ärajätmisega. Retsidiiviga patsientide koguarv (5,4 aastat) 7 (1,9%) 4 (1,1%) Madala aktiivsusega radiojood (1,1 GBq) 5 (1,3%) 1 (0,3%)

Kõrge aktiivsusega radiojood (3,7 GBq) 2 (0,5%) 3 (0,8%) Uuringus HiLo jälgiti haiguse retsidiivi suhtes 434 (99%) patsienti esialgsest 438 uuritavast. Mediaanne jälgimisperiood oli 6,5 aastat (4,5…7,6 aastat).

Tabel 2. Uuringus HiLo retsidiivide esinemissagedus patsientidel, kellele manustati radiojoodi madalas või kõrges annuses.

Retsidiiviga patsientide koguarv 11 10 Retsidiivide määr (3 aastat) 1,5% 2,1%

Retsidiivide määr (5 aastat) 2,1% 2,7% Retsidiivide määr (7 aastat) 5,9% 7,3% Riskitiheduste suhe (HR): 1,10; 95% usaldusvahemik (CI) 0,47…2,59; p-väärtus = 0,83 Tabel 3. Uuringus HiLo retsidiivide esinemissagedus patsientidel, keda valmistati ette ablatsiooniks Thyrogen’iga või kilpnäärme hormoonravi ärajätmisega.

Retsidiiviga patsientide koguarv 13 8 Retsidiivide määr (3 aastat) 1,5% 2,1% Retsidiivide määr (5 aastat) 2,1% 2,7% Retsidiivide määr (7 aastat) 8,3% 5,0% Riskitiheduste suhe (HR): 1,62; 95% usaldusvahemik (CI) 0,67…3,91, p-väärtus = 0,28

Uuringute ESTIMABL1 ja HiLo pikaajalised jälgimisandmed kinnitasid kõigi nelja ravirühma patsientide puhul sarnaseid tulemusi.

Kokkuvõtvalt need uuringud toetavad madala aktiivsusega radiojoodi efektiivsust koos alfa- türeotropiiniga (vähendatud radioaktiivsuse korral). Alfa-türeotropiin oli samaväärne kilpnäärme hormoonravi ärajätmisega ravieelseks stimulatsiooniks kombinatsioonis radiojoodiga kilpnäärme operatsioonijärgse jääkkoe ablatsiooniks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Thyrogen’i farmakokineetikat uuriti kõrge diferentseerumisastmega kilpnäärmevähiga patsientidel pärast ühekordset 0,9 mg lihasesisest süsti. Pärast süsti saabus keskmine maksimaalne kontsentratsioon (C ) 116±38 mU/l ligikaudu 13±8 tundi pärast manustamist. Ekskretsiooni max poolväärtusaeg oli 22 ± 9 tundi. Alfa-türeotropiini peamiseks eliminatsiooniteeks loetakse neere ja vähemal määral maksa.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed on piiratud, kuid ei ole näidanud Thyrogen’i kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit manustada segatuna teiste ravimpreparaatidega samas süstlas.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast manustamiskõlblikuks muutmist Thyrogen’i lahus on soovitatav süstida kolme tunni jooksul. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib kuni 24 tundi säilitada külmkapis (2°C...8°C) valguse eest kaitstult ja mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml läbipaistvad I tüüpi klaasist viaalid. Kinnitus koosneb silikooniga kaetud butüülsulgurist ja süstlakindlast äratõmmatavast (flip-off) kaanest. Iga viaal sisaldab 1,1 mg alfa-türeotropiini. Pärast lahustamist 1,2 ml süstevees tõmmatakse 1,0 ml lahust (vastab 0,9 mg Thyrogen’ile) ja manustatakse patsiendile.

Täpse annuse saamiseks piisava mahu tagamiseks sisaldab iga Thyrogen’i viaal ületäitena 0,2 ml.

Pakendi suurus: üks või kaks viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahuse pulber tuleb lahustada süstevees. Üheks süstiks on vajalik ainult üks Thyrogen’i viaal. Iga Thyrogen’i viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Järgige aseptikat

Lisage 1,2 ml süstevett Thyrogen’i pulbriga viaali. Keerutage viaali sisu õrnalt kuni kogu aine on lahustunud. Ärge loksutage lahust. Kui pulber on lahustunud, on lahuse kogumaht viaalis 1,2 ml. Thyrogen’i lahuse pH on ligikaudu 7,0.

Kontrollige visuaalselt Thyrogen’i lahust viaalis võõrosakeste ja värvuse suhtes. Thyrogen’i lahus peab olema selge ja värvitu. Ärge kasutage võõrosakesi sisaldavaid, hägusa või värvunud lahusega viaale. Tõmmake viaalist 1,0 ml Thyrogen’i lahust. See vastab süstimiseks ette nähtud 0,9 mg alfa- türeotropiinile.

Thyrogen ei sisalda säilitusaineid. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb kohe hävitada. Erinõuded puuduvad.

Thyrogen’i lahus tuleb süstida kolme tunni jooksul, ehkki Thyrogen’i lahus säilib külmkapis (vahemikus 2°C...8°C) keemiliselt stabiilsena 24 tunni jooksul. Oluline on silmas pidada, et mikrobioloogiline ohutus sõltub aseptilistest tingimustest lahuse valmistamise ajal.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/122/001 EU/1/99/122/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. märts 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. jaanuar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimipreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Genzyme Corporation 45, 51, 68, 74, 76 and 80 New York Avenue Framingham, MA 01701 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – 1 VIAALIGA PAKK VÄLISPAKEND – 2 VIAALIGA PAKK

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thyrogen 0,9 mg süstelahuse pulber Thyrotropinum alfa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pärast lahustamist 1,2 ml süstevees, sisaldab iga viaal alfa-türeotropiini 0,9 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: Mannitool Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat Naatriumkloriid Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal süstelahuse pulbriga 2 viaali süstelahuse pulbriga, mis vastab 2 annusele manustamiseks 24-tunnise intervalliga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult lihasesiseseks süstimiseks. Süstlasse võib tõmmata vaid 1 ml lahust, mis sisaldab 0,9 mg alfa-türeotropiini. Manustada 3 tunni jooksul pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Hoida viaal välispakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kogu kasutamata lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/122/001 EU/1/99/122/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Thyrogen 0,9 mg süstelahuse pulber thyrotropinum alfa intramuskulaarne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Sanofi Winthrop Industrie