Timonil 600 retard – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TIMONIL 150 RETARD, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid TIMONIL 300 RETARD, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid TIMONIL 600 RETARD, 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TIMONIL 150 RETARD: 1 toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg karbamasepiini. TIMONIL 300 RETARD: 1 toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 300 mg karbamasepiini. TIMONIL 600 RETARD: 1 toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 600 mg karbamasepiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine TIMONIL RETARD sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

TIMONIL 150 RETARD: valged ümarad lamedad tabletid, mille ühel poolel on tableti neljaks veerandiks jagavad poolitusjooned ja teisel poolel sissetrükk „T 150“. TIMONIL 300 RETARD: valged ümarad lamedad tabletid, mille ühel poolel on tableti neljaks veerandiks jagavad poolitusjooned ja teisel poolel sissetrükk „T“. TIMONIL 600 RETARD: valged piklikud tabletid, mille ühel poolel on poolitusjoon ja teisel poolel sissetrükk „T“.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi alleneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia. Kolmiknärvi neuralgia ja glossofarüngeaalneuralgia. Diabeetiline neuropaatia. Alkoholi võõrutussündroom.

Hoiatus. TIMONIL RETARD’i võib alkoholi võõrutussündroomiga seotud krampide vältimiseks kasutada ainult haiglatingimustes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi TIMONIL RETARD’i toimeainet aeglaselt vabastavate tablettidega tuleb alustada annust järk-

järgult suurendades. Algannus tuleb valida sõltuvalt haiguse kliinilisest pildist võimalikult väike. Annust suurendatakse järk-järgult kuni efektiivseima säilitusannuseni. Üldjuhul on ööpäevane karbamasepiini annuste vahemik 300…1200 mg. Reeglina ei tohi ületada ööpäevast koguannust 1600 mg, sest suuremate annuste kasutamisel tekib rohkem kõrvaltoimeid. Raviannus, eriti kombineeritud ravi korral, tuleb määrata vastavalt ravimi plasmakontsentratsioonile. Kogemuste põhjal on karbamasepiini terapeutiline tase 4…12 µg/ml. Vajalik annus võib teatud juhtudel erineda soovitatavatest alg- ja säilitusannustest (nt ensüümi induktsioonist metabolismi kiirenemise tõttu või koostoimete tõttu kombineeritud ravi korral). TIMONIL RETARD’i toimeainet aeglaselt vabastavaid tablette tuleks eelistatult kasutada monoteraapiana. Ravikulgu peab jälgima vastava eriala spetsialist (neuroloog, neuropediaater). Kui patsient viiakse TIMONIL RETARD’iga ravile üle teistelt antiepileptikumidelt, peab eelmise antiepileptikumi annust vähendama astmeliselt.

Epilepsia. Üldjuhul on algannus täiskasvanul 150…300 mg ööpäevas, mida tuleb suurendada järk-järgult kuni säilitusannuseni 600...1200 mg ööpäevas. Tavaline säilitusannus lapsele on 10...20 mg/kg ööpäevas. Soovitatav on järgmine annustamisskeem:

Täiskasvanud 150…300 mg 600…1200 mg Lapsed* 1...6 aastat* 150 mg 150…400 mg 6...10 aastat 150 mg 300…600 mg 10...15 aastat 150 mg 600…1000 mg

* Märkus: Alla 6-aastastele lastele on ravi alustamiseks ja säilitusraviks saadaval toimeainet konventsionaalselt vabastavad ravimvormid. Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamist lastel ei saa soovitada teaduslike andmete puudumise tõttu.

Kolmiknärvi neuralgia, glossofarüngeaalneuralgia. Algannust 150…450 mg ööpäevas suurendatakse keskmiselt 300…900 mg-ni kuni valu kadumiseni. Mõnedel juhtudel on võimalik seejärel jätkata ravi väiksemate säilitusannustega 300…450 mg ööpäevas (jagatuna 2 üksikannuseks). Eakatel ja tundlikel patsientidel on adekvaatseks algannuseks 150 mg ööpäevas.

Diabeetiline neuropaatia. Keskmine annus on 600 mg ööpäevas, jagatuna 2 üksikannuseks. Erandjuhtudel vajatakse annuseid kuni 1200 mg ööpäevas.

Krampide vältimiseks alkoholi võõrutusnähtudega hospitaliseeritud patsiendil. Keskmine annus on 600 mg karbamasepiini ööpäevas, jagatuna 2 üksikannuseks. Rasketel juhtudel võib ravi esimestel päevadel algannust suurendada, maksimaalselt kuni 1200 mg ööpäevas. Karbamasepiini tablette ei ole soovitatav kombineerida sedatiivse-hüpnootilise ravimiga. Olenevalt kliinilisest seisundist võib vajadusel karbamasepiini tablette siiski kombineerida alkoholi abstinentsisündroomi ravis kasutatavate teiste ravimitega. Regulaarselt tuleb kontrollida karbamasepiini plasmakontsentratsiooni. Kesknärvisüsteemi ja vegetatiivse süsteemi võimalike kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.8) on vajalik haige pidev jälgimine.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus/Neerukahjustus Andmed puuduvad karbamasepiini farmakokineetika kohta neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Eakad Eakatel patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult; algannus peab olema väike (vt lõik 4.4). MÄRKUS: Enne ravi alustamist tuleb hanid (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu patsiendid võimalusel skriinida HLA-B*1502 suhtes, kuna see alleel viitab ägeda karbamasepiiniga seotud SJS (Stevens-Johnsoni sündroom) tekke riskile (vt lõik 4.4 - teave geneetilise testimise ja nahareaktsioonide kohta).

Ravi kestus

Ravi kestus sõltub näidustusest ja patsiendi individuaalsest reaktsioonist ravile. Patsient ei tohi kunagi ravi iseseisvalt katkestada. Krambivastane ravi on põhiolemuselt pika-ajaline. Karbamasepiiniga ravi alustamise, jätkamise ja lõpetamise üle otsustab spetsialist (neuroloog või neuropediaater). Üldjuhul ei tohi alustada ravimi annuse vähendamist enne ravi lõpetamist juhul, kui patsiendil ei ole krampe esinenud üle 2 aasta. Ravi tuleb lõpetada järk-järgult, vähendades annust 1 või 2 aasta jooksul. Laste puhul võib annuse vähendamise asemel lasta neil nö “annusest välja kasvada”, kuid seejuures ei tohi EEG näitajad halveneda.

Alkoholi võõrutussündroomi ravi korral võib TIMONIL RETARD’iga ravi lõpetada astmeliselt annust vähendades pärast 7…10 päeva. Neuralgia ravi korral on valu vaigistamiseks osutunud efektiivseks säilitusannuse manustamine ainult mõne nädala jooksul. Seejärel tuleb annust ettevaatlikult vähendada, et teha kindlaks, kas vahepeal on tekkinud spontaanne remissioon. Kui valu ilmneb uuesti, tuleb ravi jätkata algse säilitusannusega. Sama kehtib ravi kestuse kohta diabeetilise neuropaatia puhul esineva valu korral.

Manustamisviis

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks. TIMONIL RETARD’i toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleb alla neelata tervelt söögi ajal või pärast sööki koos vähese vedelikuga. Tablette võib ka vajadusel lahustada (suspendeerida) väheses koguses vees, ilma et prolongeerivalt toimeainet vabastavad omadused kaoksid. Tablettide suspendeerimise korral tuleb seda teha vahetult enne manustamist. Toimeainet prolongeerivalt vabastavate tablettide ööpäevane annus manustatakse tavaliselt 1…2 üksikannusena. Mõnel juhul on osutunud eriti efektiivseks ööpäevase koguannuse jagamine 4…5 üksikannuseks (selleks sobivad toimeainet konventsionaalselt vabastavad ravimvormid).

4.3 Vastunäidustused

Karbamasepiini ei tohi manustada järgmiste seisunditega patsientidele:

• ülitundlikkus toimeaine või sarnase struktuuriga ainete (nagu tritsüklilised antidepressandid, nt amitriptüliin, desipramiin ja nortriptüliin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• luuüdi kahjustus (sh anamneesis);
• AV blokaad jt ülejuhtehäireid;
• maksaporfüüria, ka anamneesis (nt äge intermiteeruv porfüüria, tähniline porfüüria, nahahilisporfüüria);
• samaaegne ravi vorikonasooliga, sest vorikonasooli plasmakontsentratsioon võib oluliselt väheneda (vt lõik 4.5).

Karbamasepiini ei tohi manustada samaaegselt MAO-inhibiitoritega või 14 ööpäeva pärast viimastega ravi lõpetamist (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alljärgnevatel juhtudel võib karbamasepiini kasutada üksnes pärast kasu/riski suhte hoolikat kaalumist ning järgides kohaseid ettevaatusabinõusid:

• varem esinenud või käesoleval ajal esinevad hematoloogilised häired, anamneesis hematoloogiline reaktsioon teistele ravimitele;
• naatriumi ainevahetuse häire;
• raske südamehaigus, maksa või neerude talitlushäire, sealhulgas meditsiinilises anamneesis (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8);
• patsiendid, kellel on anamneesis müotooniline düstroofia, sest antud patsientide rühmas esineb sageli südame erutusjuhtehäireid;
• samaaegne ravi stiripentooliga (kasutatakse väikelaste raske müokloonilise epilepsia (SMEI) raviks, vt lõik 4.5).

Alla 6-aastastele lastele võib TIMONIL RETARD’i kasutada ainult äärmisel vajadusel, pärast kasu/riski suhte kaalumist.

Krambihood Kuna karbamasepiin ei toimi absansside korral ning võib neid põhjustada või ägestada, on ta selle seisundi korral vastunäidustatud. Müokloonuse korral ei ole karbamasepiin valikravimiks. Segatüüpi krambihoogude korral tuleb karbamasepiini kasutada ettevaatusega, sest võib suureneda generaliseerunud krampide tekkeoht. Krambihoogude süvenemise korral tuleb ravi TIMONIL RETARD’iga katkestada.

Hematoloogilised häired Karbamasepiinravi on teadaolevalt seotud agranulotsütoosi ja aplastilise aneemiaga. Samas on nende väikse esinemissageduse tõttu antud riski keeruline hinnata. Ravi mittesaavas patsientide populatsioonis on agranulotsütoosi tekke tõenäosus 4,7 juhtu miljoni inimese kohta aastas ja aplastilise aneemia tekke tõenäosus 2,0 juhtu miljoni inimese kohta aastas. Karbamasepiini kasutamise korral täheldatakse väga sageli trombotsüütide või leukotsüütide arvu ajutist või püsivat vähenemist. Enamikul juhtudest on see ajutise iseloomuga ega ennusta ilmtingimata algavat agranulotsütoosi või aplastilist aneemiat. Soovitatav on kontrollida vererakkude arvu (sealhulgas trombotsüütide ja retikulotsüütide arvu ning seerumi rauasisaldust) enne ravi alustamist karbamasepiiniga, seejärel iga nädal esimese ravikuu jooksul ning edasi kord kuus. Pärast 6-kuulist ravi piisab 2…4 kontrollimiskorrast aastas.

Patsiente tuleb teavitada võimalike hematoloogiliste häirete varastest nähtudest ning naha- ja maksareaktsioonide sümptomitest. Kui karbamasepiinravi ajal tekivad palavik, kurguvalu, allergilised nahareaktsioonid, nt lööve koos lümfisõlmede suurenemisega, gripisarnased nähud, suu limaskesta haavandid, kalduvus verevalumite, täppverevalumite ja/või purpuri tekkeks, peab patsient koheselt konsulteerima arstiga ja kontrollima verepilti. Teatud verepildi muutuste korral (eelkõige leukopeenia ja trombotsütopeenia) võib ilmneda, et ravi karbamasepiiniga tuleb lõpetada. Seda tuleb kindlasti teha siis, kui samal ajal esinevad allergilised nähud, püreksia, suuõõne ja neelu valu või nahaverejooks. Alljärgnevate nähtude või sümptomite korral tuleb pidada nõu arstiga või ravi karbamasepiiniga katkestada.

1. Kohene (ühe nädala jooksul) konsulteerimine arstiga on vajalik, kui esineb üks alljärgnevatest nähtudest või sümptomitest:

• püreksia, infektsioon;
• nahalööve;
• üldine asteenia;
• suuõõne ja neelu valu, suu limaskesta haavandid;
• kalduvus verevalumite tekkeks;

• transaminaaside sisalduse suurenemine;
• leukotsüütide arvu vähenemine alla 3000 raku/µl või granulotsüütide arvu vähenemine alla 1500 raku/µl;
• trombotsüütide arvu vähenemine alla 125 000 raku/µl;
• retikulotsüütide arvu vähenemine alla 0,3% (20 000 raku/µl);
• seerumi rauasisalduse suurenemine üle 150 µg/dl.

2. Alljärgnevatel juhtudel tuleb ravi karbamasepiiniga katkestada:

• rasked allergilised reaktsioonid;
• verejooks koos täppverevalumite või purpuri esinemisega;
• erütrotsüütide arvu vähenemine alla 4 miljoni raku/µl;
• hematokriti vähenemine alla 32%;
• hemoglobiinisisalduse vähenemine alla 11 g/dl;
• leukotsüütide arvu vähenemine alla 2000 raku/µl, granulotsüütide arvu vähenemine alla 1000 raku/µl või trombotsüütide arvu vähenemine alla 80 000 raku/µl;
• sümptomaatilised vererakkude arvu normist kõrvalekalded.

Maksatalitlus Enne ravi alustamist karbamasepiiniga on soovitatav teha maksatalitluse testid, seejärel iga nädal esimese ravikuu jooksul ja edasi kord kuus. Pärast 6-kuulist ravi piisab 2…4 kontrollimise korrast aastas. Eriti kehtib see teadaolevate maksatalitluse häiretega ja eakate patsientide kohta. Patsiendile peab selgitama, et hepatiidi sümptomite tekkimisel, nagu roidumus, isutus, iiveldus, naha kollasus või maksa suurenemine, peab koheselt võtma ühendust arstiga. Kui maksakahjustus süveneb või kui tekib äge maksakahjustus, siis tuleb ravi karbamasepiiniga kohe katkestada.

Neerutalitlus Enne ravi alustamist karbamasepiiniga ja regulaarselt ravi ajal on soovitatav kontrollida uriini analüüse ning vere jääklämmastikusisaldust.

Nahareaktsioonid Karbamasepiini kasutamisel on täheldatud eluohtlikke nahareaktsioone, Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilist nekrolüüsi (TEN). Patsiente tuleb nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi tekkeoht on kõige suurem esimestel ravinädalatel. Kui ilmnevad Stevensi-Johnsoni sündroomi või epidermise toksilise nekrolüüsi nähud või sümptomid (nt progressiivne nahalööve, mis esineb tihti koos villidega või kolletega limaskestas), tuleb karbamasepiini kasutamine lõpetada. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi ravi on kõige tulemuslikum varajase diagnoosimise ning kahtlustäratavate ravimite kasutamise kohesel lõpetamisel. Kasutamise varajast lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on karbamasepiini kasutamise ajal tekkinud Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs, ei tohi see patsient hakata karbamasepiini mingil juhul uuesti kasutama. Valdavalt Kaukaasia rassi kuuluva elanikkonnaga riikides on tõsiste ja mõnikord surmaga lõppeda võivate nahareaktsioonide, näiteks toksilise epidermise nekrolüüsi (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) esinemissagedus hinnanguliselt 1…6 juhtu 10 000 uue karbamasepiini kasutaja kohta, samas on see risk mõnedes Aasia riikides hinnanguliselt umbes kümme korda suurem.

Üha rohkem andmeid näitab, et patsientide eelsoodumuses immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkeks etendavad oma osa erinevad HLA alleelid (vt lõik 4.2).

HLA-B*1502 alleel – Hiina hanidel, Tai päritolu patsientidel ja teistes Aasia populatsioonides Karbamasepiinravi saavate hanide (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu patsientide ning neil esineva HLA-B*1502 vahel on täheldatud tugevat seost ägedate nahareaktsioonide tekke riskiga nagu Stevens-Johnsoni südroom (SJS). HLA-B*1502 alleeli kandluse levimus Hiina hanidel ja Tai päritolu patsientidel on umbes 10%. Enne karbamasepiinravi alustamist peavad alleeli esinemise riski- gruppi kuuluvad patsientidel olema skriinitud (vt lõik 4.2). Karbamasepiinravi ei tohi alustada patsientidel, kellel esineb alleel, va juhul, kui teised ravivõimalused puuduvad. Patsientidel, kellel ei leitud HLA-B*1502, esineb madal SJS tekke risk, kuid vaatamata sellele võivad reaktsioonid siiski väga harva tekkida. Osad tõendid viitavad suurenenud riskile karbamasepiiniga seostatud tõsise TEN/SJS tekkeks teiste Aasia rahvuste seas. HLA-B*1502 alleeli esindatuse tõttu teiste Aasia rahvuste seas (nt üle 15% filipiinlaste ja malaisialaste seas) tuleks riskipopulatsiooni hulgas mõelda geneetilisele testimisele HLA-B*1502 alleeli suhtes.

HLA-B*1502 alleeli levimus on testitud Euroopa päritolu, Aafrika ja Hispaania päritolu populatsioonides ning jaapanlaste ja korealaste hulgas on väike (< 1%).

HLA-A*3101 alleel – Euroopa päritolu ja Jaapani populatsioonid On mõningaid andmeid, mis seostavad HLA-A*3101 alleeli karbamasepiinist põhjustatud tõsiste nahareaktsioonidega, nagu SJS, TEN ja ravimlööve koos eosinofiiliaga (DRESS), või vähemtõsiste nahareaktsioonidega, nagu äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP) ja makulopapuloosne lööve (vt lõik 4.8) eurooplastel ning jaapanlastel. HLA-A*3101 alleeli esinemissagedus on erinevates etnilistes populatsioonides väga erinev. Nii näiteks on HLA-A*3101 alleeli levimus Euroopa populatsioonides vahemikus 2…5% ja Jaapani populatsioonis umbes 10%. HLA-A*3101 alleeli esinemine võib suurendada karbamasepiinist põhjustatud nahareaktsioonide tekkeriski (enamasti vähemtõsised reaktsioonid) 5,0%-lt üldpopulatsioonis 26,0%-ni Euroopa päritolu patsientidel, samas kui selle puudumine võib langetada antud riski 5,0%-lt 3,8%-ni. Ei ole veel piisavalt andmeid, et soovitada HLA-A*3101 alleeli skriinimist patsientidel enne ravi alustamist karbamasepiiniga. Kui Euroopa või Jaapani päritolu patsientidel on teada HLA-A*3101 alleeli esinemine, siis võib karbamasepiini kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasulikkus kaalub üles võimalikud riskid.

Muud nahareaktsioonid Kergemad nahamuutused (nt isoleeritud makulaarne või makulopapulaarne eksanteem) võivad samuti ilmneda, mis on tavalislet ohutud ning mööduvad spontaanselt päevade või nädalate jooskul kas ravi jätkamisel või pärast annuse vähendamist. Kuna nahareaktsiooni varaste sümptomite järgi on raske teha vahet kergemal ja raskemal astmel, tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida ravi kohese katkestamise arvestusega juhul, kui reaktsioon ravi jätkudes halveneb. Kinnitust ei ole leidnud HLA-B*1502 alleeli esinemise seos teiste karbamasepiini poolt põhjustatud vähemtõsiste nahareaktsioonide (antikonvulsantide suhtes ülitundlikkuse sündroom või kerge laigulissõlmeline lööve) tekke riskiga. Ülitundlikkus Karbamasepiiniga on teatatud I klassi (kohest tüüpi) ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas lööbest, sügelusest, urtikaariast, angioödeemist ja anafülaksia juhtudest. Kui patsiendil tekivad need nähud ravi ajal TIMONIL RETARDiga, tuleb selle kasutamine katkestada ja alustada alternatiivse raviga. Karbamasepiin võib esile kutsuda ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas ravimlöövet koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom), hilist tüüpi mitut organsüsteemi hõlmavaid ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad erinevates kombinatsioonides esinev palavik, nahalööve, vaskuliit, lümfisõlmede turse, liigesevalu, leukopeenia, eosinofiilia, maksa ja põrna suurenemine, muutused maksatalitluse analüüsides ja sapijuhade kadumise sündroom (maksasiseste sapijuhade hävimine ja kadumine). Tabatud võivad olla ka muud organid (näiteks kopsud, neerud, kõhunääre, südamelihas ja käärsool) (vt lõik 4.8).

Ristuv allergia Patsientidele, kelle anamneesis esineb ülitundlikkust okskarbasepiini, fenütoiini, fenobabitaali või lamotrigiini suhtes, tohib TIMONIL RETARD’i manustada ainult pärast võimalike riskide ja eeldatavate kasulike toimete hoolikat hindamist, sest neil on suurenenud risk ülitundlikkuse tekkeks ka karbamasepiini suhtes. Karbamasepiini ja okskarbamasepiini puhul võib esineda ristuvat allergiat keskmiselt 25…30% patsientidest. Ristuvat ülitundlikkust võib samuti esineda karbamasepiini ja epilepsiavastaste ravimite puhul (nt fenütoiin, primidoon ja fenobarbitaal). Ristuva allergia risk karbamasepiini ja fenobarbitaali või fenütoiini vahel on umbes 75%. Ravi tuleb otsekohe lõpetada, kui ilmnevad ülitundlikkuse sümptomid. Hüponatreemia Karbamasepiini kasutamisel võib esineda hüponatreemia. Eelneva neerufunktsiooni häirega patsientidel, millega kaasneb naatriumitaseme alanemine või patsientidel, keda ravitakse samaaegselt naatriumisisaldust vähendavate raviainetega (nt diureetikumid ja raviained, mida seostatakse ebaadekvaatse ADH sekretsiooniga) tuleb määrata seerumi naatriumisisaldus enne ravi alustamist karbamasepiiniga. Seejärel tuleks naatriumitaset mõõta umbes kahe nädala pärast ja järgneva kolme ravikuu ajal kuuajaste intervallidega või vastavalt kliinilisele vajadusele. Need riskifaktorid on eriti olulised eakate patsientide puhul. Kui hüponatreemiat jälgitakse, siis kliinilisel näidustusel on oluline vastumeede vedeliku tarbimise piiramine.

Hüpotüreoos Karbamasepiin võib ensüümide indutseerimise tõttu vähendada kilpnäärmehormoonide sisaldust veres, mistõttu hüpotüreoosiga patsientidel võib olla vajalik suurendada kilpnäärmehormoonide asendusravi annuseid. Seetõttu on soovitatav jälgida kilpnäärmetalitlust, et vajaduse korral kohandada kilpnäärmehormoonide asendusravi.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism karbamasepiini saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Rasedus ja rasestumisvõimelised naised Karbamasepiin võib rasedale manustamisel kahjustada loodet. Sünnieelne kokkupuude karbamasepiiniga võib suurendada raskete kaasasündinud väärarendite ja muude arenguhäirete riski (vt lõik 4.6). Rasestumisvõimelised naised ei tohi karbamasepiini kasutada, v.a kui pärast teiste sobivate ravivõimaluste hoolikat kaalutlemist otsustatakse, et ravimi kasulikkus ületab riskid. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb põhjalikult teavitada võimalikust riskist lootele, kui nad võtavad karbamasepiini raseduse ajal. Enne rasestumisvõimeliste naiste ravi alustamist karbamasepiiniga tuleb kaaluda rasedustesti tegemist. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kaks nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt allpool lõik „Hormonaalsed kontratseptiivid“, lõigud 4.5 ja 4.6). Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada seoses vajadusega konsulteerida oma arstiga kohe, kui nad kavatsevad rasestuda, et arutada enne rasestumist ja enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist üleminekut muule ravile (vt lõik 4.6). Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada pöörduda kohe arsti poole, kui nad rasestuvad

karbamasepiini võtmise ajal või kahtlustavad, et võivad olla rasedad.

Kukkumised Ravi TIMONIL RETARD’iga on seostatud ataksia, peapöörituse, unisuse, hüpotensiooni, segasusseisundi ja sedatsiooniga (vt lõik 4.8), mis võib põhjustada kukkumisi ja kaasnevaid luumurde või teisi vigastusi. TIMONIL RETARD’iga pikaajlist ravi saavaid patsiente, kelle haigused, seisundid või ravi võivad neid toimeid süvendada, tuleb korduvalt täielikult hinnata kukkumisohtude suhtes. Laboratoorsed uuringud Regulaarselt tuleb määrata karbamasepiini plasmakontsentratsiooni ja kombineeritud ravi korral ka teiste krambivastaste ravimite plasmakontsentratsiooni ning vajadusel vähendada annuseid. Ehkki seos karbamasepiini annuse ja plasmasisalduse ning samuti seos karbamasepiini plasmasisalduse ja kliinilise efektiivsuse või ravimi talutavuse vahel on äärmiselt küsitav, võib karbamasepiini plasmasisalduse jälgimine olla kasulik järgmistel juhtudel: krampide esinemissageduse märgatav suurenemine, patsiendi ravisoostumuse jälgimine, raseduse ajal, laste ja noorukite ravimisel, malabsorptsiooni esinemisel või juhul, kui samaaegse ravi korral teiste ravimitega kahtlustatakse karbamasepiini toksilisust (vt lõik 4.5).

Arvestades eelnimetatud kõrvaltoimete ja ülitundlikkusreaktsioonide võimalust on eriti pika-ajalise ravi korral oluline kontrollida regulaarselt verepilti ja maksa- ning neerufunktsiooni näitajaid.

Antikolinergilised toimed Karbamasepiinil on nõrk antikolinergiline toime. Seetõttu tuleb glaukoomi ja uriinipeetusega patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“).

Annuse vähendamine ja võõrutusnähud Karbamasepiinravi järsk lõpetamine võib põhjustada krampe. Seetõttu tuleb ravi karbamasepiiniga lõpetada järk-järgult 6 kuu jooksul. Kui vajalikuks osutub karbamasepiinravi asendamine teise krambivastase raviga, ei tohi üleminek olla järsk vaid astmeline. Karbamasepiin tuleb ära jätta astmeliselt ning teise ravimi manustamist alustada aeglaselt. Kui epilepsiaga patsiendil on vajalik asendada karbamasepiin mõne teise epilepsiavastase ravimiga, tuleb seda teha, kasutades samal ajal sobivat krambivastase toimega ravimit.

Alkoholi võõrutussündroom Hoiatus: näidustusel „krampide vältimine alkoholi võõrutussündroomi korral” võib karbamasepiini kasutada üksnes haiglatingimustes. Alkoholi võõrutussündroomi korral võivad karbamasepiini kõrvaltoimed olla sarnased võõrutusnähtudega, mistõttu võidakse neid pidada võõrutusnähtudeks.. Regulaarselt tuleb kontrollida karbamasepiini plasmakontsentratsiooni. Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Karbamasepiiniga ravitud patsientidel, kes kasutavad samal ajal hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (näiteks „pille”), on teatatud läbimurdeverejooksudest. Ensüüme indutseeriva toime tõttu võib karbamasepiin põhjustada hormonaalsete kontratseptiivide ravitoime puudumist, mistõttu tuleb rasestumisvõimelisi naisi nõustada muude efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamise suhtes (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Liitium Kui karbamasepiini kasutatakse erandjuhul koos liitiumiga maniakaal-depressiivsete perioodide raviks juhul kui liitiumi monoteraapia ei ole andnud tulemusi, tuleb silmas pidada koostoimete vältimiseks (vt lõik 4.5), et ei ületataks karbamasepiini teatud plasmakontsentratsiooni (8 g/ml), et liitiumi kontsentratsioon oleks madalaimal terapeutilisel tasemel (0,3…0,8 mmol/l) ja et ravi neuroleptikumidega oleks lõpetatud vähemalt 8 nädalat varem ning et seda ei alustataks uuesti.

Fotosensitiivsusreaktsioonid

Fotosensitiivsusreaktsiooni tekke võimaluse tõttu peavad patsiendid ravi ajal karbamasepiiniga võtma meetmeid, et kaitsta ennast tugeva päikesevalguse eest. Teave abiainete kohta TIMONIL RETARD sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Igasugune ravi MAO-inhibiitoritega tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne karbamasepiini kasutamise alustamist.

Karbamasepiini toime teiste ravimite sisaldusele plasmas. Karbamasepiin indutseerib tsütokroom P450 ensüümsüsteemi (eelkõige CYP3A4 isoensüümi), teisi I faasi ja II faasi ensüümsüsteeme ja transportvalk P-glükoproteiini sel määral, et ravimite (mida metaboliseerib vastavalt tsütokroom P450 ensüümsüsteem ja transportvalk P-glükoproteiin) kontsentratsioonid võivad väheneda ja mõningatel juhtudel muutuda ebaefektiivseks. Karbamasepiini ensüüme indutseeriv toime võib püsida veel umbes kaks nädalat pärast ravi lõpetamist. See kehtib näiteks järgmiste ravimite kohta:

• analgeetikumid: buprenorfiin, fentanüül, metadoon, paratsetamool, fenasoon, tramadool;
• antidepressandid: bupropioon (vt ka altpoolt), tsitalopraam, mianseriin, nefasodoon (vt ka altpoolt alalõigust „Muud koostoimed”), mirtasapiin, sertraliin, trasodoon (trasodooni depressioonivastane toime ilmselt tugevneb), tritsüklilised antidepressandid, nt imipramiin, amitriptüliin, nortriptüliin, klomipramiin (vt lõik 4.3);
• antiemeetikumid: aprepitant, ondansetroon;
• muud antiepileptikumid (klonasepaam, etosuksimiid, felbamaat, primidoon, tiagabiin, topiramaat, valproehape, lamotrigiin, eslikarbasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, zonisamiid;
• antihistamiinikumid: feksofenadiin;
• bensodiasepiinid: alprasolaam, klobasaam, midasolaam (patsientidel ei pruugi olla midasolaamile ravivastust);
• kortikosteroidid (nt prednisoloon, deksametasoon);
• immunosupressandid: tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus;
• antibiootikumid: tetratsükliinid (nt doksütsükliin);
• tuberkuloosivastased ravimid: rifabutiin;
• seenevastased ravimid: kaspofungiin, asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt vorikonasool, itrakonasool), mille tagajärjel patsientidel ei pruugi antimükootikumidele ravivastust olla. Patsientidel, kes saavad ravi vorikonasooli või itrakonasooliga, on soovitatav kasutada mõnda muud krambivastast ravimit (vt lõik 4.3);
• antihelmintikumid: prasikvanteel, albendasool;
• viirusevastased ravimid: proteaasi inhibiitorid HIV raviks (nt indinaviir, ritonaviir, sakvinaviir) ja ja viirusevastased ravimid C-hepatiidi raviks (ledipasviir, sofosbuviir);
• dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, nt felodipiin, nimodipiin; flunarisiin;
• muud südame- ja veresoonkonnahaiguste ravimid: propranolool, digoksiin, kinidiin, simvastatiin, atorvastatiin, lovastatiin, tserivastiin, ivabradiin;
• tüüpilised antipsühhootikumid: nt haloperidool;
• atüüpilised antipsühhootikumid: nt klosapiin, olansapiin, paliperidoon, risperidoon, kvetiapiin, aripiprasool, ziprasidoon;
• psühhostimulaatorid: metüülfenidaat;
• bronhodilataatorid, astmavastased ravimid: teofülliin;
• antikoagulandid: nt varfariin, fenindioon, fenprokumoon, dikumarool, atsenokumarool, rivaroksabaan, dabigatraan, apiksabaan, edoksabaan;
• antineoplastilised ained: tsüklofosfamiid, imatiniib, lapatiniib, temsiroliimus, toremifeen;
• kilpnäärmehormoonid: levotüroksiin;
• östrogeenid, progesterooni derivaadid, hormonaalsed kontratseptiivid, nt „pillid” (vt ka eestpoolt);
• fosfodiesteraas-5 (PDE-5) inhibiitorid: tadalafiil;

• endometrioosi raviks kasutatavad ravimid: gestrinoon.

Hormonaalseid kontratseptiive võtvatel naistel võib tekkida tsükliväline veritsus, sest karbamasepiin vähendab hormonaalse kontratseptiivi toimet. Seetõttu tuleks kaaluda teiste mitte-hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Oma ensüüme indutseeriva toime tõttu võib karbamasepiin neutraliseerida östrogeenide ja/või progesterooni derivaatide toime (st põhjustada rasestumisvastase meetodi ebaõnnestumise). Fenütoiini sisaldus võib karbamasepiini toimel väheneda või suureneda, mis võib harvadel juhtudel viia segasusseisundi või isegi koomani. Et vältida fenütoiini toksilisust ja karbamasepiini subterapeutilisi kontsentratsioone, on soovitatav kohandada fenütoiini plasmakontsentratsioon enne samaaegse ravi alustamist karbamasepiiniga tasemele 13 µg/ml.

Karbamasepiin võib vähendada bupropiooni plasmasisaldust ja suurendada selle metaboliidi hüdroksübupropiooni sisaldust, vähendades seeläbi bupropiooni kliinilist efektiivsust ning ohutust.

Karbamasepiin võib kiirendada zotepiini metaboliseerimist.

Karbamasepiini kontsentratsiooni vähenemine plasmas. Karbamasepiin metaboliseerub tsütokroom P450 ensüümsüsteemi vahendusel (eelkõige CYP3A4 isoensüümi vahendusel). CYP3A4 indutseerijad võivad suurendada karbamasepiini metaboliseerumist ning seeläbi võib karbamasepiini plasmakontsentratsioon väheneda, samuti võib nõrgeneda terapeutiline efektiivsus. Vastupidine olukord, st kui ravi CYP3A4 indutseerijaga lõpetatakse, võib vähendada karbamasepiini metabolismi ja suurendada karbamasepiini plasmakontsentratsiooni.

Karbamasepiini taseme langust plasmas võivad põhjustada:

• epilepsiavastased ravimid: metsuksimiid, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, fensuksimiid,

primidoon, progabiid, valproehape ja võimalik, et ka (andmed on osaliselt vastukäivad) klonasepaam ja valpromiid. Et vältida fenütoiini toksilisust ja karbamasepiini subterapeutilisi kontsentratsioone, on soovitatav kohandada fenütoiini plasmakontsentratsioon enne samaaegse ravi alustamist karbamasepiiniga tasemele 13 µg/ml;

• bronhodilataatorid, astmaravimid: aminofülliin, teofülliin;
• tsütostaatikumid: tsisplatiin, doksorubitsiin;
• nahahaiguste ravimid: isotretinoiin. Karbamasepiini ja isotretinoiini samaaegse manustamise

korral tuleb jälgida karbamasepiini plasmakontsentratsioone;

• tuberkuloosivastased ravimid: rifampitsiin;
• naistepuna (Hypericum perforatum).

Felbamaadi samaaegne manustamine võib vähendada karbamasepiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni; felbamaadi plasmakontsentratsioon võib samal ajal väheneda. Mainitud vastastikuste koostoimete tõttu, eriti juhtudel, kui samaaegselt manustatakse erinevaid krambivastaseid aineid, soovitatakse jälgida karbamasepiini taset plasmas ning vajadusel korrigeerida annust. Karbamasepiini plasmataseme langus võib põhjustada haiguse süvenemist, nt epileptiliste krampide taastekkimist, krampe hulgiskleroosi korral või valutunnet näo, suu või kõri piirkonnas.

Karbamasepiini kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Karbamasepiin metaboliseerub tsütokroom P450 ensüümsüsteemi vahendusel (eelkõige CYP3A4 isoensüümi vahendusel) aktiivseks metaboliidiks karbamasepiin-10,11-epoksiidiks. Seega võib karbamasepiini plasmakontsentratsioon suureneda samaaegse ravi korral tsütokroom P450 ensüümsüsteemi inhibiitoritega.

Karbamasepiini plasmakontsentratsiooni suurenemine võib viia lõigus 4.8 kirjeldatud sümptomite

(näiteks pearinglus, väsimus, ebakindel kõnnak, kahelinägemine) tekkele. Nimetatud sümptomite ilmnemisel tuleb kontrollida karbamasepiini plasmakontsentratsiooni ja vajaduse korral annust vähendada. Karbamasepiini plasmakontsentratsiooni võivad suurendada

• antibiootikumid: tsiprofloksatsiin, makroliid-antibiootikumid, nagu erütromütsiin, troleandomütsiin, josamütsiin ja klaritromütsiin);
• tuberkuloosivastased ravimid: isoniasiid;
• asooli derivaatidest seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, vorikonasool). Patsientidel, kes saavad ravi vorikonasooli või itrakonasooliga, on soovitatav kasutada mõnda muud krambivastast ravimit (vt lõik 4.3);
• viirusevastased ravimid: proteaasi inhibiitorid HIV raviks (nt ritonaviir);
• kaltsiumi antagonistid: nt verapamiil, diltiaseem;
• trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid: tiklopidiin;
• diureetikumid: atsetasoolamiid;
• analgeetikumid: ibuprofeen, dekstropropoksüfeen/propoksüfeen – samaaegne ravi koos dekstropropoksüfeeniga võib põhjustada karbamasepiini toksilisust;
• teised krambivastased ravimid: stiripentool, vigabatriin;
• antidepressandid: fluoksetiin, fluvoksamiin, nefasodoon (vt ka alalõik „Muud koostoimed” ), paroksetiin, trasodoon, viloksasiin, võimalik, et ka desipramiin;
• neuroleptikumid: loksapiin, olansapiin, kvetiapiin;
• antihistamiinid: terfenadiin;
• endometrioosi korral kasutatavad ravimid: danasool;
• lihaslõõgastid: oksübutüniin, dantroleen;
• greipfruudimahl, nikotiinamiid (suurtes annustes);
• haavandtõve ravimid: omeprasool, võimalik, et ka tsimetidiin.

Karbamasepiini aktiivse metaboliidi karbamasepiin-10,11-epoksiidi suurenenud plasmakontsentratsioon On kindlaks tehtud, et 10,11-transdiooli derivaadi moodustumise eest karbamasepiin-10,11-epoksiidist vastutab ensüüm nimega inimese mikrosomaalne epoksiidi hüdrolaas. Inimese mikrosomaalsete epoksiidi hüdrolaasi inhibiitorite samaaegne manustamine võib põhjustada karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni suurenemise. Karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni suurenemine võib tekitada lõigus 4.8 (Kõrvaltoimed) kirjeldatud sümptomeid (nt pearinglus, väsimus, ebakindel kõnnak, kahelinägemine). Seetõttu tuleb nimetatud sümptomite ilmnemisel kontrollida karbamasepiini plasmakontsentratsiooni ja vajaduse korral annust vähendada. Nimetatud sümptomite teket võib põhjustada samaaegne ravi loksapiini, okskarbasepiini, primidooni, brivaratsetaami, progabiidi, kvetiapiini, valproehappe, valnoktamiidi või valpromiidiga.

Teised koostoimed. Karbamasepiini samaaegne kasutamine koos liitiumi, neuroleptikumide või metoklopramiidiga võib põhjustada neuroloogilisi kõrvaltoimeid. Neuroleptikumidega ravitavate patsientide puhul tuleb meeles pidada, et karbamasepiin võib vähendada neuroleptikumi sisaldust plasmas ja sellega halvendada kliinilist seisundit. Vajalikuks võib osutuda neuroleptikumi annuse kohandamine. Peab märkima, et liitiumi ja karbamasepiini samaaegne kasutamine võib potentseerida mõlema ravimi neurotoksilisust. Seetõttu on vajalik hoolikalt määrata mõlema ravimi sisaldust plasmas. Karbamasepiini plasmakontsentratsioon ei tohi ületada 8 mg/l ja liitiumisisaldus tuleb hoida alumises terapeutilises vahemikus (0,3…0,8 mmol/l). Ravi neuroleptikumidega tuleb lõpetada vähemalt 8 nädalat varem ja neid ei tohi kasutada samal ajal koos karbamasepiiniga. Patsienti tuleb jälgida järgmiste neurotoksilisuse sümptomite suhtes: ebakindel kõnnak, ataksia, horisontaalne nüstagm, hüperrefleksia, lihastreemor (fastsikulatsioonid). Kirjanduse andmed viitavad võimalusele, et karbamasepiini lisamine raviskeemi neuroleptikume saavatel patsientidel suureneb maliigse neuroleptilise sündroomi või Stevensi-Johnsoni sündroomi

tekkerisk.

Karbamasepiini ja paratsetamooli (atsetaminofeeni) pikaajaline samaaegne kasutamine võib põhjustada maksatoksilisust. Isoniasiidi hepatotoksilisus võib karbamasepiini toimel tugevneda.

Karbamasepiini ja mõnede diureetikumide (hüdroklorotiasiid, furosemiid) kooskasutamine võib vähendada naatriumi sisaldust plasmas (hüponatreemia).

Lihasrelaksantide (nt pankuroonium) toime võib karbamasepiini toimel väheneda ning neuromuskulaarse blokaadi aeg lüheneda. Lihasrelaksante saavaid patsiente tuleb jälgida ning vajadusel nende ravimite annuseid suurendada.

Karbamasepiin kiirendab kilpnäärme hormoonide eliminatsiooni, mistõttu kilpnäärme funktsiooni häiretega patsientidel võib nende hormoonide vajadus suureneda. Kilpnäärme hormoonidega asendusravi saavatel patsientidel tuleb kilpnäärme funktsiooni kontrollida karbamasepiiniga ravi alustamisel ja lõpetamisel. Vajalikuks võib osutuda kilpnäärme hormooni annuse kohandamine. Karbamasepiini kasutamine koos teiste krambivastaste ravimitega (näiteks fenobarbitaaliga) võib mõjutada kilpnäärme talitlust.

Serotoniini tagasihaaret pärssivate antidepressantide (nt fluoksetiin) samaaegsel manustamisel võib tekkida toksiline serotoniini sündroom.

Karbamasepiini ja okskarbasepiini samaaegne manustamine vähendas karbamasepiini plasmakontsentratsiooni 0…22% võrra, samas kui karbamasepiinepoksiidi plasmakontsentratsioon suurenes 30% võrra.

Levetiratsetaami samaaegne manustamine võib suurendada karbamasepiini toksilisust.

Karbamasepiini ei ole soovitatav kasutada koos nefasodooniga (depressiooniravim), sest karbamasepiin võib põhjustada nefasodooni plasmasisalduse olulist vähenemist või isegi selle toime täielikult neutraliseerida. Peale selle suureneb nefasodooni ja karbamasepiini samaaegse manustamise korral karbamasepiini plasmasisaldus ja väheneb selle aktiivse metaboliidi karbamasepiin 10,11 epoksiidi plasmasisaldus.

Karbamasepiini samaaegne manustamine koos arütmiavastaste ravimite, tsükliliste antidepressantide või erütromütsiiniga suurendab südame erutusjuhtehäirete tekkeriski.

Karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadi samaaegsel manustamisel on täheldatud diploopiat, koordinatsioonihäireid ja pearinglust sagedamini kui eslikarbasepiinatsetaadi kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega. Karbamasepiini samaaegne manustamine võib suurendada eslikarbasepiinatsetaadi toksilisust. Nagu teiste psühhoaktiivsete ainete puhul, võib ka karbamasepiin vähendada patsiendi alkoholitaluvust. Seetõttu ei tohi patsiendid ravi ajal alkoholi tarvitada.

Karbamasepiini kasutamisel koos koheselt toimivate suukaudsete antikoagulantidega (rivaroksbaan, dabigatraan, apiksabaan ja edoksabaan) võivad koheselt toimivate suukaudsete antikoagulantide plasmasisaldused väheneda, millega kaasneb tromboosi tekkerisk. Juhul kui samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida tromboosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Mõju seroloogilistele testidele Mõju tõttu kõrgsurvevedelikkromatograafiale (HPLC) võib karbamasepiin põhjustada valepositiivseid perfenasiini kontsentratsioone. Fluorestsents-polarisatsioon-immuunanalüüsis võivad karbamasepiin ja

10,11-epoksiid põhjustada tritsükliliste antidepressantide valepositiivseid kontsentratsioone.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ajal võib karbamasepiini manustada ainult pärast hoolikalt kasu/ohu suhte kaalumist.

Rasedus Karbamasepiini ei tohi kasutada raseduse ajal psühhiaatriliste näidustuste ja neuropaatilise valu korral.

Epilepsiavastaste ravimitega seotud üldine risk On teada, et epileptikust ema järglastel on suurem soodumus arenguhäirete tekkeks, sealhulgas väärarenguteks. Eriarst peab epilepsiahoogude ja epilepsiavastase ravi võimalikest riskidest lootele selgitama kõigile epilepsiavastast ravi saavatele rasestumisvõimelistele naistele, eelkõige rasedust kavandavatele naistele ja rasedatele. Vältida tuleb epilepsiavastase ravi järsku katkestamist, sest see võib põhjustada epilepsiahoogude teket, millel võivad olla tõsised tagajärjed emale ja lootele. Epilepsia rasedusaegsel ravimisel tuleb võimaluse korral eelistada monoteraapiat, sest olenevalt epilepsiavastastest ravimitest võib mitme epilepsiavastase ravimi kasutamisega kaasneda suurem risk kaasasündinud väärarendite tekkeks kui monoteraapiaga.

Karbamasepiiniga seotud riskid TRIMONIL RETARD läbib inimese platsentat. Sünnieelne kokkupuude karbamasepiiniga võib suurendada kaasasündinud väärarendite ja muude arenguhäirete riski. Inimestel on sünnieelset kokkupuudet karbamasepiiniga seostatud tõsiste väärarendite 2–3 korda suurema esinemissagedusega kui üldpopulatsioonis, kus nende sagedus on 2–3%. Raseduse ajal karbamasepiini kasutanud naiste lastel on kirjeldatud selliseid väärarendeid nagu neuraaltoru defektid (spina bifida), kraniofatsiaalsed defektid, nt huule-/suulaelõhe, südameveresoonkonna väärarendid, hüpospaadiad, sõrmede hüpoplaasia ja eri organsüsteemide muud anomaaliad (teatud ka kui fetaalne antikonvulsandi sündroom). Epidemioloogilised uuringud viitavad, et spina bifida risk on suurenenud 1% võrra, s.t umbes kümme korda suurem kui normaalne esinemismäär. Selliste väärarendite suhtes on soovitatav sünnieelne erijälgimine. Epilepsiaga naistel, kes on raseduse ajal kasutanud karbamasepiini ainuravimina või koos teiste epilepsiavastaste ravimitega, on teatatud laste närvisüsteemi arenguhäiretest. Looteeas karbamasepiiniga kokku puutunud laste närvisüsteemi arenguhäirete riski uuringute tulemused on vastuolulised ja riski ei saa välistada.

Rasestumisvõimelised naised ei tohi karbamasepiini kasutada, v.a kui pärast teiste sobivate ravivõimaluste hoolikat kaalutlemist otsustatakse, et ravimi kasulikkus ületab riskid. Naist tuleb täielikult teavitada karbamasepiini rasedusaegse kasutamise riskidest ja ta peab neist täielikult aru saama.

On tõendeid, et karbamasepiini kasutamisega seotud väärarendite risk võib sõltuda annusest. Väärarengud tekivad kõige tõenäolisemalt kõrgete plasmakontsentratsioonide tõttu. Toimeainet aeglaselt vabastavate tablettide kasutamisel tuleb ööpäevane annus manustada mitme väikse annusena jaotatult üle kogu päeva. Kui riskide ja kasulikkuse hoolika hindamise alusel muud ravivõimalust sobivaks ei peeta ja jätkatakse ravi karbamasepiiniga, on soovitatav kasutada monoteraapiat ja karbamasepiini kõige väiksemat efektiivset annust ning jälgida plasmakontsentratsiooni. Plasmakontsentratsiooni võib hoida terapeutilise vahemiku 4…12 µg/ml alumises osas eeldusel, et epilepsiahood püsivad kontrolli all. Loote väärarengute tekkerisk ravi korral karbamasepiiniga kombinatsioonis teiste ravimitega varieerub sõltuvalt individuaalsetest kasutatud ravimitest ja võib olla eelkõige suurem kombinatsioonravi korral valproehappega. Mõne epilepsiavastase ravimiga, nt karbamasepiiniga seoses on teatatud folaadisisalduse vähenemisest seerumis. Folaadivaegus võib ravitavate epilepsiaga naiste järglastel soodustada sünnidefektide esinemissageduse suurenemist. Enne rasedust ja raseduse ajal on soovitatav manustada täiendavalt foolhapet. Samuti on hüübimishäirete tekke vältimiseks soovitatav anda raseduse viimastel nädalatel naisele ja pärast sündi ka vastsündinule K1-vitamiini.

Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb enne rasestumist ja enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist igati üritada üleminekut muule sobivale ravile. Kui naine rasestub karbamasepiini võtmise ajal, tuleb ta suunata eriarsti juurde karbamasepiinravi uuesti hindamiseks ja muude ravivõimaluste kaalutlemiseks. On olnud mõned vastsündinu krambi- ja/või respiratoorse depressiooni juhud, mida on seostatud ema karbamasepiini või teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamisega. Ema karbamasepiini kasutamisega seoses on teatatud ka mõnest vastsündinu oksendamise, kõhulahtisuse ja/või vähenenud söömise juhust. Need reaktsioonid võivad vastsündinul tähendada ärajäämanähte.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised ei tohi karbamasepiini kasutada, v.a kui pärast teiste sobivate ravivõimaluste hoolikat kaalutlemist otsustatakse, et ravimi kasulikkus ületab riskid. Naist tuleb põhjalikult teavitada karbamasepiini rasedusaegse kasutamise võimalikust lootekahjustuse riskist ja ta peab sellest aru saama ning seega mõistma raseduse kavandamise tähtsust. Rasestumisvõimeliste naiste korral tuleb kaaluda rasedustesti tegemist enne karbamasepiinravi alustamist.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kaks nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ensüüme indutseeriva toime tõttu võib karbamasepiin põhjustada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite ravitoime puudumist (vt lõik 4.5), mistõttu tuleb rasestumisvõimelisi naisi nõustada teiste efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamise suhtes. Kasutada tuleb vähemalt üht efektiivset rasestumisvastast meetodit (nt emakasisene vahend) või kaht teineteist täiendavat rasestumisvastast meetodit, sealhulgas barjäärimeetod. Igal üksikjuhul tuleb rasestumisvastase meetodi valimisel hinnata individuaalseid asjaolusid, kaasates patsiendi arutellu.

Imetamine Karbamasepiin imendub rinnapiima (umbes 25…60% plasmakontsentratsioonist). Imetamise kasulikkust tuleb kaaluda imikul tekkida võivate kõrvaltoimete suhtes. Karbamasepiini võtvad emad võivad imikuid rinnaga toita tingimusel, et last jälgitakse võimalike kõrvaltoimete (nt väike kaaluiive, suurenenud unisus, allergilised nahareaktsioonid) tekkimise suhtes. Üksikjuhtudel on kirjeldatud kolestaatilist hepatiiti vastsündinutel, kes on karbamasepiiniga kokku puutunud kas prenataalselt või rinnaga toitmise ajal. Seetõttu tuleb hoolikalt maksa ja sapiteede kõrvaltoimete suhtes jälgida emapiima saavaid lapsi, kelle emasid ravitakse karbamasepiiniga. Kõrvaltoime tekkimisel tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus Väga harvadel juhtudel on teatatud seksuaalsest düsfunktsioonist, näiteks erektiilsest düsfunktsioonist või libiido vähenemisest, meeste vähenenud fertiilsusest ja/või ebanormaalsest spermatogeneesist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi alustamisel ja annuste suurendamisel või teiste kesknärvisüsteemi mõjustavate ravimite samaaegsel võtmisel võivad tekkida kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed nagu pearinglus, somnolentsus, väsimus, ataksia, kahelinägemine, akommodatsioonihäired ja ähmane nägemine, mistõttu karbamasepiin võib ka nõuetekohasel võtmisel ja sõltumata haigusest mõjustada reaktsioonikiirust nii, et autojuhtimine, masinatega töötamine või ilma kindla jalgealuseta olukordades töötamine on häiritud. See kehtib eriti alkoholi samaaegse võtmise kohta.

4.8 Kõrvaltoimed

Karbamasepiini kombineerimisel teiste ravimitega suureneb kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes karbamasepiini monoteraapiaga. Mõned kõrvaltoimed, nagu kesknärvisüsteemi häired (pearinglus, peavalu, ataksia, somnolentsus, sedatsioon, diploopia), seedekulgla häired (iiveldus, oksendamine) või

allergilised nahareaktsioonid, tekivad annusest sõltuvalt sageli või väga sageli eelkõige ravi alguses, liiga suure algannuse puhul või eakatel. Annusest sõltuvad kõrvaltoimed taanduvad tavaliselt esimeste ravipäevade jooksul või annuse ajutisel vähendamisel. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad viidata suhtelisele üleannustamisele või märkimisväärsele plasmakontsentratsiooni kõikumisele. Sellisel juhul soovitatakse määrata plasmakontsentratsioon. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata: inimese herpesviirus-6 infektsiooni reaktiveerumine.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: leukopeenia. Kirjanduse andmetel on kõige sagedasem kõrvaltoime mittetõsine leukopeenia, mis on mööduv 10%-l juhtudest ja püsiv 2%-l juhtudest. Sage: trombotsütopeenia, eosinofiilia, leukotsütoos. Harv: lümfadenopaatia, foolhappe defitsiit. Väga harv: agranulotsütoos, aneemia (nt aplastiline, hemolüütiline või megaloblastiline aneemia), punaste vererakkude pantsütopeenia või aplaasia (mõnikord eluohtlik), retikulotsütoos. Teadmata: splenomegaalia, luuüdi pärssimine.

Karbamasepiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekivad leukopeenia (üldjuhul neutropeenia, trombotsütopeenia) ja/või allergiline lööve ja palavik (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired Harv: hilinenud multiorganülitundlikkus koos palaviku, nahalöövete, vaskuliidi, lümfadenopaatia, pseudolümfoomi, artralgia, leukopeenia, eosinofiilia ning hepatosplenomegaaliaga, häiretega maksafunktsiooni testide tulemustes ja sapijuhasid hävitava sündroomiga (progressiivne kolestaatiline hepatopaatia koos maksasiseste sapijuhade hävimise ja kadumisega). Need toimed võivad ilmneda iga kombinatsiooni korral ja võivad mõjutada teisi organeid, nagu kopsud, neerud, pankreas, südamelihas ja käärsool. Väga harv: meningiit koos müokloonuse ja perifeerse eosinofiiliaga, anafülaktiline reaktsioon, angioödeem. Teadmata: allergilised ristreaktsioonid teiste epilepsiavastaste ravimitega. Endokriinsüsteemi häired Sage: turse, vedelike peetus, kehakaalu suurenemine, hüponatreemia ja vähenenud osmolaalsus karbamasepiini ADH-ga samalaadse toime tõttu, mis võib harva põhjustada veemürgistust koos letargia, oksendamise, peavalu, segasuse ja teiste neuroloogiliste häiretega. Väga harv: prolaktiinisisalduse suurenemine kliiniliste ilmingutega või ilma, nt galaktorröa, günekomastia, häired kilpnäärmetalitluse testide tulemustes (eelkõige kombinatsioonravi korral teiste epilepsiavastaste ravimitega): vähenenud L-türoksiini sisaldus (vaba türoksiin, türoksiin, trijoodtüroniin) ja suurenenud kilpnääret stimuleeriva hormooni sisaldus, tavaliselt kliiniliste sümptomiteta, luu ainevahetushäired (vähenenud kaltsiumi ja 25-OH-kolekaltsiferooli sisaldus seerumis), mis põhjustavad osteomalaatsiat ja osteoporoosi (vt ka Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused), suurenenud kolesteroolisisaldus, sh HDL-kolesterool ja triglütseriidid. Teadmata: on viiteid vitamiin B-12 vähenenud tasemest ja homotsüsteiini suurenenud tasemest plasmas.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: äge porfüüria (äge intermiteeruv porfüüria, tähniline porfüüria), mitteäge porfüüria (nahahilisporfüüria). Teadmata: hüperammoneemia Psühhiaatrilised häired Sage: erutatus ja segasus (eelkõige eakatel patsientidel). Harv: hallutsinatsioonid (visuaalsed või akustilised), depressioon, isutus, foobiad, agressiivsus, rahutus, maania. Väga harv: latentsete psühhooside aktiveerumine, meeleolu muutused. Teadmata: mõtlemisprotsesside aeglustumine, apaatia.

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus, ataksia, uimasus, väsimus. Sage: peavalu, diploopia, akommodatsioonihäired (nt nägemise hägustumine) ja teised nägemishäired, sedatsioon, uimasus. Aeg-ajalt: soovimatud liigutused, nagu värinad, asteriksid, düstoonia, tikid või nüstagmid. Harv: düskineetilised häired, nagu orofatsiaalne düskineesia või koreoatetoos (eelkõige eakatel patsientidel), kõnehäired (nt düsartria, segane kõne), silmade liigutuse häired, paresteesia, polüneuropaatia, perifeerne neuropaatia, parees. Väga harv: maitsetundlikkuse häired, maliigne neuroleptiline sündroom. Teadmata: sclerosis multipex’i ägenemine, tundlikkushäired, perifeerne neuriit, mälu halvenemine. Nagu teistegi antiepilektikumide puhul, võib karbamasepiini kasutamisel krampide esinemine sageneda. Eriti võivad süveneda või tekkida absentsepilepsiahood.

Enamik nendest kõrvaltoimetest mööduvad iseenesest, üldiselt 8…14 päeva möödudes või pärast annuse ajutist vähendamist. Seetõttu tuleb annust võimalusel järk-järgult suurendada.

Silma kahjustused Sage: diploopia, akommodatsioonihäired (nt nägemise hägustumine) ja teised nägemishäired. Väga harv: läätse tuhmumine (katarakt), konjunktiviit, silma siserõhu tõus, reetina toksilisus.

Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv: kuulmishäired, nt tinnitus, hüperakuusia, hüpoakuusia või helikõrguse tajumise häired.

Südame häired Harv: bradükardia, arütmia või olemasoleva südamepärgarteritõve süvenemine (eelkõige eakatel patsientidel või teadaoleva südametalitluse häirega patsientidel), atrioventrikulaarne blokaad, võimalik, et koos minestamisega, hüpertensioon, hüpotensioon (eelkõige suurte annuste manustamisel), südame juhtehäired. Väga harv: vereringe kollaps, südamepuudulikkus, tromboflebiit, tromboemboolne haigus (nt kopsuemboolia). Teadmata: tromboos. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: kopsude ülitundlikkus, millega kaasneb palavik, düspnoe ja interstitsiaalne pneumoniit või pneumoonia. Teadmata: alveoliit, kopsufibroos.

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, oksendamine. Sage: suukuivus. Aeg-ajalt: kõhulahtisus, kõhukinnisus, isutus. Harv: kõhuvalu. Väga harv: glossiit, stomatiit, pankreatiit. Teadmata: koliit, gingiviit.

Nimetatud seedekulgla kõrvaltoimed mööduvad tihti iseenesest 8…14 päeva möödudes või pärast annuse ajutist vähendamist. Maksa ja sapiteede häired Väga sage: γ-GT sisalduse suurenemine (maksaensüümide indutseerimise tõttu), mis ei ole tavaliselt kliiniliselt oluline. Sage: aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine. Aeg-ajalt: maksa transaminaaside sisalduse suurenemine. Harv: erinevad hepatiidi vormid (kolestaatiline, hepatotsellulaarne või segavorm), sapijuhasid hävitav sündroom, ikterus. Väga harv: granulomatoosne maksahaigus, maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Üha rohkem tõendeid viitab seosele geneetiliste markerite ja nahareaktsioonide (nt SJS, TEN, DRESS, AGEP ja makulopapuloosne lööve) tekke vahel. Jaapanlaste ja eurooplaste seas on neid reaktsioone seostatud karbamasepiini kasutamise ning HLA-A*3101 alleeli esinemisega. Teise geneetiline markeri HLA-B*1502 alleeli korral on leitud tugev seos SJS-i ja TEN-i esinemisega Hiina hanidel, Tai päritolu patsientidel ning mõnedel teistel Aasia päritolu patsientidel (lisateavet vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Väga sage: allergilised nahareaktsioonid urtikaaria (võimalik, et raske) ja palavikuga või ilma. Sage: sügelus. Aeg-ajalt: süsteemne erütematoosne luupus, eksfoliatiivne dermatiit, erütrodermia, valgustundlikkus, eksudatiivne multiformne ja nodoosne erüteem, purpur, hüperhüdroos, juustekaotus, vaskuliit, lööve. Tõsised nahareaktsioonid: täheldatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi (vt lõik 4.4). Väga harv: naha pigmentatsiooni muutused, akne, hirsutism. Teadmata: vitiliigo, ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom), äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP), lihhenoidne keratoos, onühhomadees.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv: lihasnõrkus, Väga harv: liigesevalu, lihasvalu ja lihasspasmid (mööduvad ravi lõpetamisel). Teadmata: luumurd. On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad karbamasepiiniga pikaajalist ravi. Karbamasepiini toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada.

Neerude ja kuseteede häired Harv: neerutalitluse häired (nt albuminuuria, hematuuria, oliguuria), mida mõnikord seostatakse karbamasepiini antidiureetilise toimega. Väga harv: tubulointerstitsiaalne nefriit, neerupuudulikkus, pollakisuuria, uriinipeetus, vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine / asoteemia. Teadmata: düsuuria. Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: seksuaalfunktsiooni häired, erektiilne düsfunktsioon, spermatogeneesi häired (spermatosoidide arvu ja/või liikuvuse vähenemine), meeste vähenenud viljakus. Teadmata: libiido vähenemine.

Uuringud Väga harv: hüpogammaglobulineemia, vere kortisoolisisalduse suurenemine.

Vigastused, mürgistused ja protseduuriga seotud tüsistused Teadmata: kukkumine (seotud TIMONIL RETARD’iga ravist põhjustatud ataksia, peapöörituse,

unisuse, hüpotensiooni, segasusseisundi ja sedatsiooniga) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Esmaabivõtted, sümptomid ja antidoodid Mürgistuse korral tuleb arvestada, et manustatud on mitut ravimit nt enesetapu eesmärgil. Karbamasepiini mürgistus ilmneb tavaliselt väga suurte annuste korral (4…20 g), kus plasmakontsentratsioon on alati üle 20 g/ml. On kirjeldatud surmavat mürgistust (pärast karbamasepiini võtmist enesetapu eesmärgil). Juhusliku või tahtliku üleannustamise korral on patsiendid jäänud ellu juhul, kui plasmakontsentratsioon on olnud 38 g/ml.

Üleannustamise sümptomid Karbamasepiini üleannustamise korral võivad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8) avalduda tugevamalt: vertiigo, ataksia, uimasus, stuupor, iiveldus, oksendamine, rahutus, segasusseisund, tahtmatud liigutused, düsartria, müdriaas, nüstagm, nahapunetus, uriinipeetus, hingamise pärssimine, tsüanoos, opistotoonus, reflekside kiirenemine või aeglustumine. Lisaks võivad tekkida järgmised sümptomid: treemor, erutus, hüpotermia, toonilis-kloonilised krambid, teadvuse hägustumine, kooma, respiratoorsed ja kardiovaskulaarsed häired üldise madala vererõhuga (mõnikord võib esineda hüpertensioon), tahhükardia ja AV blokaad, teadvuse hägustumine kuni hingamise ja südame seiskumiseni, mao tühjenemise hilinemine. Võivad tekkida EEG- ja EKG-muutused (rütmihäired, ülejuhte häired). Üksikjuhtudel on tekkinud laboratoorsete näitajate muutused: leukotsütoos, leukopeenia, neutropeenia, glükosuuria ja atsetonuuria. Üksikutel juhtudel on karbamasepiini toksilisusega seoses teatatud rabdomüolüüsist.

Üleannustamise ravi Karbamasepiini ägeda üleannustamise raviks puudub spetsiifiline antidoot. Seetõttu on mürgistuse ravi sümptomaatiline, nt hospitaliseerimine, karbamasepiini plasmasisalduse kontrollimine, et kinnitada karbamasepiini toksilisuse esinemist ja selle raskusastet, ravimi eemaldamine organismist oksendamise indutseerimise või maoloputuse teel ja imendumise vähendamine varase aktiivsöe või kõhulahtisti manustamise teel. Mao hilinenud tühjenemine võib viia imendumise edasilükkumiseni. Seetõttu võib patsiendi seisund mürgistusest taastumisel uuesti halveneda. Haiglatingimustes tuleb jälgida elulisi funktsioone: plasmakontsentratsiooni määramine, südamefunktsiooni jälgmine, vajadusel elektrolüütide tasakaalu häire korrigeerimine. Krampide tekkimisel tuleb manustada sobivaid antikonvulsante. Kirjanduse andmetel ei ole soovitatav manustada barbituraate, sest need võivad põhjustada hingamise pärssimist, seda eriti lastel. Soovitatav on hemoperfusioon koos aktiivsöega. Ka hemodialüüs on karbamasepiini üleannustamise raviks efektiivne võimalus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, karboksamiidi derivaadid, ATC-kood: N03AF01

Karbamasepiin on dibensoasepiini derivaat. Mõnedelt keemilistelt omadustelt on ravim sarnane fenütoiiniga. Toimemehhanism ei ole lõplikult selge. Ravimi oletatava toime võib jagada kaheks põhimehhanismiks:

a) karbamasepiini toime neuronaalsetele naatriumikanalitele, et pärssida kestvat kõrge sagedusega korduvat aktsioonipotentsiaalide teket Karbamasepiini toime peamine moodus on muuta neuronite võimet kiireteks aktsioonipotentsiaalideks naatriumikanalite inaktivatsiooni suurendamise kaudu. Karbamasepiin seondub naatriumikanalite inaktiivse vormiga, põhjustab kasutamisest ja voltaazhist sõltuvat naatriumkanalite blokaadi ning pärsib kestvaid kõrge sagedusega naatrium-sõltuvaid aktsioonipotentsiaale. Seega on karbamasepiin enam efektiivne krambilaengute generaliseerumise pärssimisel kui neuronid on depolariseeritud, sest enamus kanaleid on inaktiivses staadiumis. b) karbamasepiini toime sünaptilisele ülekandele Lisaks neuronaalse erutuvuse mõjustamisele, muudab karbamasepiin sarnaselt fenütoiinile sünaptilist ülekannet, mõjustades presünaptilisi naatriumikanaleid. Karbamasepiin blokeerib presünaptilised naatriumikanalid ja aktsioonipotentsiaali edastamise vähendades sellega voltaazhist sõltuvat kaltsiumi sisenemist ja sünaptilist ülekannet. Suurte annuste korral modifitseerib karbamasepiin GABA metabolismi ja võimalik, et ka katehhoolamiinergilist ülekannet. Need toimed võivad seletada ravimi psühhotroopseid ja maaniavastaseid omadusi. Valu vähenemine kolmiknärvi neuralgia korral on tõenäoliselt põhjustatud ülekande pärssimisest kolmiknärvi tuumas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine, plasmakontsentratsioonid Olenevalt ravimvormist imendub karbamasepiin suhteliselt aeglaselt kuid peaaegu täielikult pärast suukaudset manustamist. Samaaegne toidu võtmine ei mõjusta märkimisväärselt TIMONIL RETARD’i imendumise ulatust ja kiirust. Imendumise poolväärtusaeg on keskmiselt 8,5 tundi, kuid esinevad suured intra- ja interindividuaalsed erinevused (umbes 1.7…12 tundi). Pärast ühekordse annuse manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (olenevalt ravimvormist) täiskasvanutel 4…16 tunni pärast (väga harva kuni 35 tunni pärast) ja lastel 4…6 tunni pärast. Plasmatase ei ole lineaarses sõltuvuses annusest ning suuremate annuste puhul on kontsentratsiooni kõver lamedam. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub kiiremini suspensiooni manustamisel kui tavaliste tablettide või toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel. Plasmakontsentratsioon pärast toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist on madalam kui tavaliste tablettide manustamise järgselt. Püsikontsentratsioon saabub 2…8 päevaga. Karbamasepiini annuse ja püsikontsentratsiooni vahel puudub kindel seos. 8- või 12-tunnise manustamisintervalli korral on karbamasepiini või tema metaboliidi karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni kõikumine püsikontsentratsiooni tingimustes vähene. Kirjanduse andmetel on terapeutilise ja toksilise plasmakontsentratsiooni põhjal krambivaba seisund saavutatav plasmatasemega 4…12 µg/ml. Kui plasmakontsentratsioon ületab 20 µg/ml, võib patsiendi seisund halveneda. Kolmiknärvi neuralgia puhune valu nõrgeneb, kui ravimi kontsentratsioon plasmas on 5...18 µg/ml. Kõrvaltoimed tekivad, kui ravimi kontsentratsioon plasmas ületab 8...9 µg/ml. Jaotumine, seondumine plasmavalkudega Jaotusruumala inimestel on 0,81,9 l/kg. Karbamasepiin seondub plasmavalkudega umbes 70…80%. Vaba karbamasepiini hulk on konstantne kuni plasmakontsentratsioonini 50 g/ml. Farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karbamasepiin-10,11-epoksiid seondub plasmavalkudega 48…53% ulatuses. Karbamasepiini kontsentratsioon seljaaju vedelikus on umbes 33% plasmakontsentratsioonist. Karbamasepiini sisaldus süljes vastab vaba karbamasepiini hulgale. Kuna see korreleerub hästi plasmakontsentratsiooniga (umbes 20…30%) kui korrutada 4-ga, saab süljekontsentratsiooni kasutada plasmakontsentratsiooni määramiseks. Karbamasepiin läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima (umbes 58% plasmakontsentratsioonist).

Rinnaga toidetavate imikute plasmakontsentratsioon vastab ema rinnapiima kontsentratsioonile.

Metabolism Karbamasepiin läbib oksüdatsiooni, deaminatsiooni, hüdroksüleerumise ja esterifitseerumise glükuroonhappega maksas. Tänaseks on inimeste uriinist leitud karbamasepiini 7 metaboliiti. Kõige rohkem tekib trans-10,11- dihüdroksükarbamasepiini, mis oma toimelt on inaktiivne. 0,1…2% tekib metaboliit karbamasepiin- 10,11-epoksiidi, mis omab krambivastast toimet. Eliminatsioon, poolväärtusajad, eritumine Karbamasepiini üksikannuse eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 36 tundi (18…65). Ravimi kestval kasutamisel väheneb ensüümide induktsiooni tõttu poolväärtusaeg 50% võrra 10…20 tunnini. Poolväärtusaeg väheneb ka ravimi manustamisel koos teiste krambivastaste ainetega (keskmiselt 6…10 tundi) võrreldes monoteraapiaga (11…13 tundi). Lapsel on poolväärtusaeg lühem kui täiskasvanul, kuid vastsündinutel on poolväärtusaeg pikem kui lastel. Plasmakliirens tervetel isikutel on umbes 19,82,7 ml/h/kg, monoteraapiat saavatel patsientidel umbes 54,66,7ml/h/kg ja kombineeritud ravi korral umbes 11333,4 ml/h/kg. Umbes 72% ühekordsest annusest eritub metaboliitidena uriiniga, 2…3% eritub uriiniga muutumatul kujul. Järelejäänud 28% eritub väljaheitega, teatud osa muutumatu karbamasepiinina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Inimestel: vt lõik 4.9 „Üleannustamine“.

Krooniline toksilisus Ühekordse ja korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Siiski on katseloomadel läbi viidud uuringud ebapiisavad, et välistada karbamasepiini võimalik teratogeenne toime.

Pärast karbamasepiini suukaudset manustamist rottidele annustes 50, 100 ja 200 mg/kg ööpäevas 24 nädalat, ei ilmnenud mingeid organite degeneratiivseid muutusi. Suukaudsel manustamisel koertele annustes 100 mg/kg 52 nädala jooksul ei ilmnenud mingeid toksilisi toimeid.

Mutageenne ja kartsinogeenne potentsiaal Hepatoomide esinemissagedus suurenes rottidel nende eluea lõpul, kui karbamasepiini oli manustatud 2 aastat. Siiski ei ole mingeid andmeid, et need ilmingud oleksid relevantsed ravimi terapeutilise kasutamisega inimestel.

Genotoksilisus Erinevad standardsed mutageensusuuringud bakteritel ja imetajatel ei ole näidanud karbamasepiini genotoksilist toimet.

Reproduktsiooni toksilisus Erinevatel katseloomadel (hiired, rotid ja küülikud) läbi viidud uuringutest saadud kumulatiivsed tõendid näitavad, et inimesele soovitatavatest annustest 10…20 korda suuremate karbamasepiini annuste manustamine organogeneesi perioodil põhjustas suurenenud embrüonaalset suremust ja kasvu pidurdumist. Hiirtel täheldati embrüote kahjustusi (eelkõige ajuvatsakeste osas). Reproduktsiooniuuringutes rottidel täheldati ema annuse korral 192 mg/kg ööpäevas imetatavate järglaste kaaluiibe vähenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiained

Mikrokristalne tselluloos Magneesiumstearaat Metakrüülhappe kopolümeer (tüüp B ja C) Polü(o-karboksümetüül)tärklis-naatrium Ränidioksiid Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril alla 25 °C

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

150 mg, 300 mg, 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, 50 tk või 100 tk blisterpakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erijuhised puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg tablett: 058494 300 mg tablett: 225698 600 mg tablett: 058594

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

150 mg tablett: 30.10.1998/ 27.06.2014 300 mg tablett: 26.11.1998/27.06.2014 600 mg tablett: 30.10.1998/27.06.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE AEG

Märts 2024