Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Terbinafin Actavis, 250 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 250 mg terbinafiini (terbinafiinvesinikkloriidina). INN. Terbinafinum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett.
Valged ümmargused lamedad tabletid, mõlemal küljel poolitusjoon, läbimõõduga 11 mm. Ühel küljel on poolitusjoonest ülevalpool surutrükis „T ” ja allpool „1”, teisel küljel on ainult poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Terbinafiinile tundlike seeninfektsioonide, nt Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, ravi (dermatofüütide põhjustatud, vt lõik 5.1), kui haiguse asukoht, raskusaste ja ulatus õigustavad suukaudse ravi kasutamist.
Dermatofüütide poolt põhjustatud onühhomükoosi (terbinafiinile tundlike seente põhjustatud küüneseentõbi) ravi. Märkus: Suukaudselt manustatav terbinafiin ei toimi Pityriasis versicolor’isse. Mikroobide resistentsuse ja seentevastaste ravimite kasutamisel ja määramisel tuleb järgida kohalikke juhiseid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud 250 mg üks kord ööpäevas.
Naha infektsioonid Soovitatav ravikestus Tinea pedis, Tinea corporis ja Tinea cruris korral on 2…4 nädalat. Tinea pedis’e (interdigitaalne, plantaarne/mokassiinitüüpi): soovitatav ravikuuri pikkus võib olla kuni 6 nädalat. Infektsiooni sümptomite kadumine ja täielik paranemine ei pruugi ilmneda enne mitme nädala pikkust antimükootilist ravi.
Onühhomükoos Enamikel patsientidel on tulemuslik 6...12-nädalane ravi.
Sõrmeküünte onühhomükoos: Enamikel juhtudel piisab sõrmeküünte onühhomükoosi korral 6- nädalasest ravist.
Varbaküünte onühhomükoos: Varbaküüne onühhomükoosi korral piisab enamikel juhtudel 12- nädalasest ravist, kuigi mõned patsiendid võivad vajada kuni 6 kuud kestvat ravi. Aeglane küünte kasv esimeste ravinädalate jooksul võimaldab eristada patsiendid, kellele on vaja pikemat ravi. Infektsiooni sümptomid ja nähud ei pruugi täielikult kaduda enne mõne nädala möödumist pärast seenevastase ravi kuuri ning on nähtavad alles mõne kuu möödudes ravi lõpetamisest, kuna see on aeg, mis kulub tervete küünte väljakasvuks.
Lapsed (<18-aastased) Terbinafiinravi kogemus lastel ja noorukitel on piiratud ja seetõttu on ei ole ravimi kasutamine soovitatav.
Kasutamine eakatel Puuduvad tõendid, mis viitaksid sellele, et eakad patsiendid vajavad erinevaid annuseid või kogevad erinevaid kõrvaltoimeid kui nooremad patsiendid. Terbinafiini tablettide määramisel selles vanusegrupis tuleb arvesse võtta olemasoleva maksa- või neerufunktsiooni kahjustuse võimalikkust (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus Kroonilise või aktiivse maksahaigusega patsientidele ei ole terbinafiini tabletid soovitatavad (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole terbinafiini tablettide kasutamist adekvaatselt uuritud ning seetõttu ei soovitata kasutada selles populatsioonis (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Manustamisviis Suukaudne.
Ravi kestus sõltub näidustusest ja infektsiooni raskusest.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske neerukahjustus. Raske maksakahjustus.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksafunktsioon Terbinafiin ei ole soovituslik patsientidele, kellel on krooniline või aktiivne maksahaigus. Enne terbinafiini väljakirjutamist tuleb kindlasti kontrollida ka maksafunktsioone. Hepatotoksilisus võib esineda nii varasema olemasoleva maksahaigusega patsientidel, kui ka selle puudumisel, seetõttu on soovituslik perioodiliselt (4…6 nädalat pärast ravi alustamist) maksafunktsiooni kontrollida. Terbinafiinravi tuleb otsekohe lõpetada, kui esinevad kõrgenenud maksafunktsiooni näidud. Väga harvadel juhtudel on teatatud terbinafiini kasutajatel tõsisest maksapuudulikkusest (mõnel juhul fataalse lõppega, või on vajanud maksatransplantatsiooni). Enamikel juhtudel oli patsiendil tõsiseid olemasolevaid süsteemseid seisundeid ja põhjuslik seos terbinafiini kasutamisega ei ole kindel (vt lõik 4.8).
Patsiente, kellele on terbinafiini tabletid välja kirjutatud, tuleb hoiatada, et nad teataksid viivitamatult sellistest sümptomitest nagu seletamatu püsiv iiveldus, vähenenud söögiisu, nõrkus, oksendamine, valu paremal ülemises kõhuosas, või kollatõbi, tume uriin või hele väljaheide. Selliste sümptomitega
patsiendid peavad suukaudse terbinafiini võtmise lõpetama ning koheselt tuleb hinnata patsiendi maksafunktsiooni (vt lõik 4.8).
Eelneva maksahaigusega patsientidel on ühekordse annuse farmakokineetilistes uuringutes ilmnenud, et terbinafiini kliirens võib olla ligikaudu 50% aeglustunud (vt lõik 5.2). Terbinafiini terapeutilist kasutust kroonilise või ägeda maksahaigusega patsientidel ei ole prospektiivsetes kliinilistes uuringutes uuritud, mistõttu seda ei saa soovitada.
Dermatoloogilised toimed Terbinafiini kasutajatel on väga harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest (nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs). Kui tekib süvenev nahalööve, tuleb ravi terbinafiiniga lõpetada.
Hematoloogilised toimed Väga harvadel juhtudel on terbinafiini võtnud patsientidel teatatud verepildi häiretest (neutropeenia, agranulotsütoos, trombotütopeenia, pantsütopeenia). Iga verehäire, mis esineb terbinafiiniga ravitavatel patsientidel, etioloogiat tuleb hinnata ning võimalusel tuleb kaaluda ravirežiimi muutmist, sealhulgas terbinafiin-ravi lõpetamine.
Terbinafiini kasutavaid patsiente, kellel tekib kõrge palavik või valulik kurk, tuleb võimalike hematoloogiliste reaktsioonide osas uurida.
Neerufunktsioon Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens väiksem kui 50 ml/min või seerumi kreatiniini tase on suurem kui 300 mikromooli/l) ei ole terbinafiini tablettide kasutamist piisavalt uuritud ning seetõttu ei ole terbinafiin soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Patsientidel, kellel on psoriaas või lupus erythematosus, tuleb terbinafiini kasutada ettevaatusega, kuna väga harvadel juhtudel on kirjeldatud lupus erythematosus’e juhte.
Muu Kuna terbinafiin on tugev CYP2D6 ensüümi pärssija, tuleb sellega arvestada, kui terbinafiini kombineeritakse selle ensüümi kaudu metaboliseeruvate ravimitega, mille annused on individuaalselt tiitritud (vt lõik 4.5). Vajalik võib olla annuste muutmine.
Abiaine Naatrium Ravim siisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite mõju terbinafiinile Tsütokroom P450 ensüümi indutseerijad (nagu rifampitsiin) võivad kiirendada terbinafiini plasmakliirensit ning metabolismi inhibeerijad (nagu tsimetidiin) seda aeglustada. Kui selliste preparaatidega koos manustamine on vajalik, tuleb vajadusel terbinafiini annust vastavalt kohandada.
Järgmised ravimid võivad terbinafiini mõju või plasmakontsentratsiooni suurendada
Tsimetidiin vähendas terbinafiini kliirensit 33% võrra.
Flukonasooli toimel suurenesid terbinafiini C (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) vastavalt 52% ja 69% ensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Samasugust ekspositsiooni suurenemist võib esineda juhul, kui samaaegselt terbinafiiniga manustatakse teisi ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP2C9 kui CYP3A4, näiteks ketokonasool ja amiodaroon.
Järgmised ravimid võivad terbinafiini mõju või plasmakontsentratsiooni vähendada
Rifampitsiin suurendas terbinafiini kliirensit 100%.
Terbinafiini mõju teistele ravimitele In vitro katsed ja uuringud tervete vabatahtlikega on näidanud, et terbinafiin võib vähesel määral mõjutada (inhibeerida või suurendada) enamike tsütokroom P450 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nt tsüklosporiin, terfenadiin, triasolaam, tolbutamiid või suukaudsed kontratseptiivid) elimineerumist.
Terbinafiin ei mõjuta antipüriini või digoksiini kliirensit.
Üksikjuhtudel on siiski teatatud menstruaaltsükli häiretest, nagu läbimurde verejooks ja ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, naistel, kes on samaaegselt võtnud terbinafiini tablette ja suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid, kuigi nende häirete esinemissagedus jäi samaks naistega, kes kasutava d ainult suukaudseid kontratseptiive.
Terbinafiin võib järgmiste ravimite mõju või plasmakontsentratsiooni suurendada
Kofeiin Terbinafiin vähendas intravenoosselt manustatud kofeiini kliirensit 19% võrra.
Ained, mida metaboliseeritakse peamiselt CYP2D6 poolt In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et terbinafiin inhibeerib CYP2D6 isoensüümi vahendatud metabolismi. See võib kliinilises praktikas omada tähtsust selliste kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite korral, mis metaboliseeruvad CYP2D6 isoensüümi vahendusel, nt tritsüklilised antidepressandid, beetablokaatorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, antiarütmikumid (sh 1A, 1B ja 1C klass) ja B-tüüpi monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorid (vt lõik 4.4).
Despiramiin Terbinafiin vähendas desipramiini kliirensit 82% võrra.
Terbinafiin võib järgmiste ravimite mõju või plasmakontsentratsiooni vähendada
Tsüklosporiin Terbinafiin suurendas tsüklosporiini kliirensit 15% võrra.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Terbinafiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Terbinafiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.
Imetamine Terbinafiin eritub rinnapiima, mistõttu ei tohi imetavad emad saada terbinafiinravi rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus Loomadel läbiviidud lootetoksilisuse ja fertiilsuse uuringud ei viidanud mingitele kõrvaltoimetele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Terbinafiini tablettide toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kelle tekib kõrvaltoimena pearinglus, peaksid hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.
4.8 Kõrvaltoimed
Järgmised kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Kõrvaltoimed (Tabel 1) on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi alljärgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1 Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: Hematoloogilised häired, nagu neutropeenia, agranulotsütoos ja Teadmata: Aneemia. Immuunsüsteemi häired Väga harv: Anafülaktoidne reaktsioon, angioödeem, kutaanne ja süsteemne erütematoosne Teadmata: Anafülaktilised reaktsioonid, seerumi-haiguse sarnased reaktsioonid. Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Söögiisu vähenemine. Psühhiaatrilised häired Väga harv: Depressioon, ärevus*. Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu. Aeg-ajalt: Ageusia**, hüpogeusia**, düsgeusia**. Harv: Paresteesia, hüpoesteesia, pearinglus. Teadmata: Anosmia. Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata: Hüpoakuusia, kuulmise kahjustus, tinnitus. Vaskulaarsed häired Teadmata: Vaskuliit. Seedetrakti häired Väga sage: Düspepsia, täiskõhutunne, iiveldus, kõhuvalu, diarröa. Teadmata: Pankreatiit. Maksa ja sapiteede häired Harv: Maksapuudulikkus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Allergilised nahareaktsioonid (lööve, urtikaaria). Harv: Tõsised nahareaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline Väga harv: Multiformne erüteem, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, Teadmata: Valgusülitundlikkusreaktsioon, fotodermatoos, valgustundlikkusest tingitud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Artralgia ja müalgia. Need võivad tekkida ülitundlikkusreaktsiooni osana koos Teadmata: Rabdomüolüüs. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: Halb enesetunne, väsimus. Teadmata: Gripilaadne haigus, püreksia. Uuringud Teadmata: Vere kreatiinfosfokinaasi suurenenud tase, kehakaalu vähenemine***. *Ärevus ja depressiivsed sümptomid lisanduvad düsgeusiale.
** Ligikaudu 0,6% patsientidest, kes kasutasid terbinafiini, on teatatud maitsehäiretest (düsgeusia, hüpogeusia), sh maitse kadumisest (ageusia). See möödub tavaliselt ravi katkestamisel. Üksikutel juhtudel on teatatud püsivatest maitsehäiretest. ***Kehakaalu vähenemine lisanduvalt hüpogeusiale.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
On teateid üksikutest üleannustamise (kuni 5 g) juhtudest. Sümptomite hulka kuuluvad peavalu, iiveldus, valu ülakõhus ja pearinglus.
Üleannustamise soovitatav ravi on ravimi elimineerimine, peamiselt aktiivsöe manustamisega, ning vajadusel sümptomaatiline ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: dermatoloogias kasutatavad ained, seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks ATC-kood: D01BA02.
Terbinafiin on allüülamiin, millel on lai seenhaiguste tekitajate vastane toimespekter. Madalates kontsentratsioonides toimib terbinafiin fungitsiidselt dermatofüütide, hallitus- ja teatud dimorfsetesse seentesse. Toime pärmseentesse on sõltuvalt liigist kas fungitsiidne või fungistaatiline.
Terbinafiin mõjutab selektiivselt seene sterooli biosünteesi varases staadiumis. Selle tagajärjel tekib seeneraku membraanis ergosterooli puudus ja skvaleeni kumuleerumine raku sees. Mõlemad, nii ergosterooli puudus kui skvaleeni kumuleerumine tekitavad raku surma. Samuti inhibeerib terbinafiin skvaleenepoksüdaasi seeneraku membraanis. Suukaudsel manustamisel kumuleerub toimeaine nahka, juustesse ja küüntesse fungitsiidsetes kontsentratsioonides. Mõõdetavad kontsentratsioonid on seal endiselt sedastatavad 15...20 päeva möödudes ravi lõpetamisest. Terbinafiini kasutatakse naha ja küünte seeninfektsioonide raviks, kui nakkuse põhjustajaks on Trichophyton (nt T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ja Epidermophyton floccosum. Allolevas tabelis on toodud vastavate dermatofüütide kasvu pärssivad minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) vahemikud.
Organism MIC vahemik (mikrogrammi/ml)
Trichophyton rubrum 0,001…0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001…0,05 Trichophyton verrucosum 0,001…0,006 Trichophyton violaceum 0,001…0,1
Microsporum canis 0,0001…0,1
Edidermorphyton fluccosum 0,001…0,05
Terbinafiini toime Candida liigi esindajatesse on väheefektiivne.
Vastupidiselt lokaalselt manustatavatele terbinafiinipreparaatidele ei toimi terbinafiini tabletid
Pityriasis (Tinea) versicolor’i puhul.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine 250 mg terbinafiini ühekordsel suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas – 0,97 mikrogrammi/ml – 2 tunni jooksul. Imendumise poolväärtusaeg on 0,8 tundi ja jaotumise poolväärtusaeg 4,6 tundi.
Jaotumine Terbinafiin seondub plasmavalkudega suures ulatuses (99%).
Ravim tungib kiiresti läbi naha ja kontsentreerub selle lipofiilsesse sarvkihti (stratum corneum’i). Et terbinafiin imendub rasusse, saavutatakse selle suur kontsentratsioon ka karvanääpsudes, juustes ja rasunäärmerikastes nahapiirkondades. On tõendeid, et terbinafiin imendub ravikuuri esimeste nädalate möödudes ka küüneplaati.
Biotransformatsioon Terbinafiin metaboliseeritakse kiirelt ja ulatuslikult CYP-isoensüümide poolt, peamiselt osalevad selles CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ning CYP2C19. Biotransformatsiooni käigus tekkivatel metaboliitidel seenevastane aktiivsus puudub ning need eritatakse peamiselt uriiniga.
Eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi. Miski ei viita kumuleerumisele.
Vanusest tingitud farmakokineetilisi muutusi ei ole täheldatud, kuid kahjustunud neeru- või maksafunktsiooniga haigetel võib olla vähenenud ravimi eliminatsiooni kiirus, mille tulemuseks on terbinafiini sisalduse suurenemine veres.
Eelneva kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel on ühekordse annuse farmakokineetika uuringutes näidatud terbinafiini kliirensi vähenemist ligikaudu 50%.
Toit mõjutab mõõdukalt terbinafiini biosaadavust, kuid mitte ulatuses, mis vajaks annuse kohandamist.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Nii hiirtel kui rottidel on DL ligikaudne väärtus üle 4 g/kg. Pikaajalistes uuringutes (kuni 1 aasta) rottide ja koertega ei täheldatud kummalgi liigil märkimisväärseid toksilisi toimeid suukaudsete annustega ligikaudu kuni 100 mg/kg päevas. Suuremate suukaudsete annuste korral olid potentsiaalseteks sihtorganiteks maks ja ilmselt ka neerud.
Kaks aastat kestnud kartsinogeensusuuringus hiirtel, suukaudse manustamise korral, ei leitud neoplastilisi ega teisi ravimiga seotud muutusi annustes kuni 130 (isased) ja 156 (emased) mg/kg päevas. Kaks aastat kestnud kartsinogeensusuuringus rottidega suurenes suurima suukaudse annuse – 69 mg/päevas – manustamise korral isasloomadel maksavähi sagedus, kusjuures süsteemne annus oli sarnane kliinilise annusega. Kasvaja tekke mehhanism ei ole teada. Kliiniline tähtsus ei ole teada. On täheldatud, et muutused, mis võivad olla seotud peroksüsoomi proliferatsiooniga, on liigispetsiifilised, kuna kartsinogeensuse uuringutes hiirte, koerte ega ahvidega need ei ilmnenud.
Suurte annustega läbiviidud uuringutes ahvidel esines suurimate annuste kasutamisel (mittetoksilise toime piir 50 mg/kg) reetinas refraktsiooni häireid. Need häired olid seotud terbinafiini teatud kindla metaboliidiga silmakoes ning need nähud möödusid pärast ravimi manustamise lõpetamist. Need muutused ei olnud seotud histoloogiliste muutustega.
Standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mutageenseid ega klastogeenseid omadusi.
Uuringutes rottide või küülikutega ei ilmnenud soovimatuid kõrvaltoimeid viljakusele või muudele reproduktiivsüsteemi näitajatele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Hüpromelloos Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blistrid (PVC/PVDC/alumiinium) ja HDPE purk LDPE keeratava korgiga.
Pakendi suurused: Blistrid: 7, 8, 10, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 112 tabletti. Tabletipurgid: 50, 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA
First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti
8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER
872615
9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
08.06.2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Aprill 2026