RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trumenba süstesuspensioon süstlis

B-grupi meningokoki vaktsiin (rekombinantne, adsorbeeritud)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (0,5 ml) sisaldab:

B-serogrupi Neisseria meningitidis’e fHbp-valgu alamtüüp A1,2,3 60 mikrogrammi B-serogrupi Neisseria meningitidis’e fHbp-valgu alamtüüp B1,2,3 60 mikrogrammi

1 rekombinantne lipiidmodifitseeritud fHbp (H-faktorit siduv valk) 2 toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil 3 adsorbeeritud alumiiniumfosfaadile (0,25 milligrammi alumiiniumi annuse kohta)

Teadaolevat toimet omavad abiained

Trumenba sisaldab 0,018 mg polüsorbaat 80 ühes 0,5 ml annuses, mis vastab 0,035 mg/ml polüsorbaat 80-le.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon. Valge vedel suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trumenba on näidustatud Neisseria meningitidis’e B-serogrupi poolt põhjustatud invasiivse meningokokilise haiguse vastaseks aktiivseks immuniseerimiseks alates 10 aasta vanusest.

Teavet immuunvastuse kohta spetsiifilistele B-serogrupi tüvedele vt lõik 5.1.

Selle vaktsiini kasutamine peab toimuma vastavalt kohalikele kehtivatele immuniseerimisjuhistele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esmane vaktsineerimine 2 annust: (mõlemad 0,5 ml), mis manustatakse 6-kuulise intervalliga (vt lõik 5.1).

3 annust: 2 annust (mõlemad 0,5 ml), mis manustatakse vähemalt 1-kuulise intervalliga, millele järgneb kolmas annus vähemalt 4 kuud pärast teist annust (vt lõik 5.1).

Revaktsineerimine Revaktsineerimist tuleb kaaluda invasiivse meningokokilise haiguse riskiga isikutel ükskõik kumma annustamisskeemi järgselt (vt lõik 5.1).

Teised lapsed Trumenba ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 eluaasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed imikute kohta on esitatud lõigus 4.8 ja 1…9-aastaste laste kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, kuid annustamissoovitusi ei ole piiratud andmete tõttu võimalik anda.

Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Trumenbat kasutada 2…6-kuustel imikutel (vt lõik 4.8).

Manustamisviis

Ainult intramuskulaarseks süstimiseks. Eelistatud süstekoht on deltalihas õlavarre ülaosas.

Vaktsiini manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Andmed Trumenba mõne teise meningokoki B-serogrupi vastase vaktsiiniga asendamise kohta vaktsineerimisseeria lõpetamiseks puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus

Juhuks kui vaktsiini manustamise järel peaks tekkima anafülaktiline reaktsioon, peab sobilik meditsiiniline ravi ja järelevalve olema alati kiiresti kättesaadav.

Sünkoop

Sarnaselt teiste süstitavate vaktsiinidega, võib Trumenba manustamisega seoses esineda sünkoopi (minestamist). Minestamisega kaasneda võivate kehavigastuste vältimiseks tuleb võtta kasutusele vastavad ettevaatusabinõud.

Kaasuv äge haigus

Palavikuga kulgeva ägeda haigusega isikutel tuleb vaktsineerimine edasi lükata. Kergekujulise infektsiooni, näiteks külmetushaiguse korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Intramuskulaarne süstimine

Trumenbat ei tohi manustada intravenoosselt, intradermaalselt ega subkutaanselt.

Trumenbat ei tohi manustada isikutele, kellel esineb trombotsütopeenia või muu hüübimishäire, mille puhul on intramuskulaarne süst vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab selgelt manustamisega kaasneva riski.

Immuunkompetentsuse häire

Immuunpuudulikkusega isikutel (k.a immunosupressiivset ravi saavad) võib immuunvastus Trumenbale olla nõrgem. Immunogeensusandmed on saadaval komplemendi puudulikkuse või põrna

funktsioonihäirega isikute kohta (vt lõik 5.1). Päriliku komplemendi puudulikkusega isikutel (nt C5 või C3 puudulikkus) ja terminaalse

komplemendi aktiveerumist pärssivat ravi (nt ekulizumabiga) saavatel isikutel on suurenenud Neisseria meningitidis’e B-serogrupi poolt põhjustatud invasiivse haiguse tekkerisk ka juhul, kui neil tekivad antikehad pärast vaktsineerimist Trumenbaga. Kaitse meningokokilise haiguse vastu

Nagu kõikide vaktsiinide puhul, ei pruugi Trumenbaga vaktsineerimine kõiki vaktsineerituid kaitsta. Kliiniliste uuringute piirangud

Trumenba kasutamise kohta 40…65-aastastel isikutel on andmed piiratud ja vanematel kui 65-aastastel isikutel andmed puuduvad.

Abiained

Vaktsiin sisaldab polüsorbaat 80 (vt lõik 2). Polüsorbaat 80 võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses. Madala naatriumisisaldusega dieedil

olevaid isikuid võib teavitada, et see vaktsiin on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Trumenbat võib manustada samaaegselt ükskõik milliste järgmiste vaktsiinidega: teetanuse, vähendatud annuses difteeria, atsellulaarse läkaköha ja inaktiveeritud poliomüeliidi vaktsiin (TdaP-IPV); neljavalentne inimese papilloomiviiruse vaktsiin (HPV4); meningokoki serogruppide A, C, W, Y konjugeeritud vaktsiin (MenACWY); teetanuse, vähendatud annuses difteeria ja atsellulaarse läkaköha adsorbeeritud vaktsiiniga (TdaP).

Trumenba manustamisel samaaegselt teiste vaktsiinidega tuleb kasutada süstimiseks erinevaid süstekohti.

Trumenbat ei tohi segada samas süstlas teiste vaktsiinidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trumenba kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Võimalik oht rasedatele ei ole teada. Sellele vaatamata ei peaks vaktsineerimisest loobuma, kui on otsene kokkupuute oht meningokokkinfektsiooniga.

Emaste küülikutega läbi viidud reproduktsiooniuuringute käigus ei leitud tõendeid Trumenba kahjuliku toime kohta emaslooma viljakusele ega lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas Trumenba eritub rinnapiima. Trumenbat võib kasutada imetamise ajal ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Trumenbat ei ole hinnatud isasloomade fertiilsuse kahjustumise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trumenba ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas võivad mõned lõigus 4.8 nimetatud kõrvaltoimed ajutiselt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiil põhineb lõpuleviidud kliiniliste uuringute andmetel, kus analüüsiti ligikaudu 17 000 uuritavat (vanuses 1 aasta ja vanemad), keda vaktsineeriti vähemalt ühe Trumenba annusega.

Üle 16 000 ≥ 10-aastasel uuritaval olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed peavalu, diarröa, iiveldus, lihasevalu, liigesevalu, väsimus, külmavärinad ja valu, turse ning punetus süstekohas.

301 uuritaval vanuses 15...23 aastat sarnanesid revaktsineerimisele järgnenud kõrvaltoimed ligikaudu 4 aastat varem Trumenbaga tehtud esmasel vaktsineerimisel avaldunud kõrvaltoimetega.

Kõrvaltoimete tabel

Kümneaastastel ja vanematel isikutel tehtud kliiniliste uuringute käigus teatatud kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse ja raskusastme vähenemise järjekorras.

Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Immuunsüsteemi häired Teadmata: allergilised reaktsioonid*

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Seedetrakti häired Väga sage: diarröa, iiveldus Sage: oksendamine

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: lihasevalu (müalgia), liigesevalu (artralgia)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: külmavärinad, väsimus, punetus (erüteem), turse (induratsioon) ja valu süstekohas Sage: palavik ≥ 38 °C (püreksia)

*Teatatud turuletulekujärgselt. Andmed pärinevad spontaansetest teatistest, mille sagedust ei ole võimalik määratleda, mistõttu tuleb neid käsitleda kui teadmata sagedusega.

Lapsed vanuses < 10 aastat Lapsed/väikelapsed

Uuringus, milles osales 294 last vanuses 2…9 aastat, esinesid järgmised kõrvaltoimed väga sageli (≥ 1/10): peavalu, diarröa, oksendamine, lihasevalu, liigesevalu, palavik, väsimus ning valu, turse ja punetus süstekohas. Palavikust (≥ 38 °C) teatati 24,5%-l uuritavatest. Uuringus, milles osales 220 väikelast vanuses 1…< 2 aastat, esinesid järgmised kõrvaltoimed väga sageli (≥ 1/10): unisus, ärrituvus (rahutus), isutus või söögiisu vähenemine, palavik ning valu, turse ja

punetus süstekohas. Palavikust (≥ 38 °C) teatati 37,3%-l uuritavatest. Kliinilistes uuringutes esines palavikku (≥ 38 °C) seda sagedamini, mida noorem oli uuritav.

Vaktsineerimisjärgne palavik avaldus prognoositava korrapärasusega: palavik tekkis 2…4 päeva jooksul, kestis ühe päeva ja oli raskuselt kerge kuni mõõdukas. Palaviku esinemissagedus ja raskusaste näisid järgmiste Trumenba vaktsineerimiste ajal vähenevat.

Revaktsineerimine lastel 147 uuritaval vanuses 3...5 aastat sarnanesid revaktsineerimisele järgnenud kõrvaltoimed ligikaudu 2 aastat varem Trumenbaga tehtud esmasel vaktsineerimisel avaldunud kõrvaltoimetega. Alla 1-aastased imikud

Uuringus, milles osales 115 2-kuust imikut, ja 48 6-kuust imikut kellele manustati Trumenbat või Trumenbat sisaldavat uuritavat meningokokivastast kombinatsioonvaktsiini koos selle vanuserühma jaoks heaks kiidetud teiste vaktsiinidega, tekkisid väga sageli (≥ 1/10) järgmised kõrvaltoimed: uimasus, ärrituvus (rahutus), isutus või söögiisu vähenemine, palavik ning valu, turse ja punetus süstekohas.

Palavikust (≥ 38 °C) teatati 74%-l uuritavatest, sealhulgas 69%-l (33 uuritaval 48-st) 6-kuustest uuritavatest ja 76%-l (87 uuritaval 115-st) 2-kuustest uuritavatest. Palavikku (> 38,9 °C…40,0 °C) esines hoolimata paratsetamooli kasutamisest mõlemas vanuserühmas väga sageli (12,0…25,0%). Kõige noorematel imikutel palaviku esinemissagedus ja raskusaste teise vaktsineerimise järel ei vähenenud.

Uuring lõpetati, kuna kahel 2-kuusel imikul tekkis pärast esimest vaktsineerimist palavik (vastavalt 39,3 °C ja 39 °C), mis vaatamata antipüreetilisele ravile vajas arstiabi ja uuringuid, sh lumbaalpunktsiooni. Liikvori analüüs näitas 1 imikul pleotsütoosi ilma mikrobioloogilise analüüsi positiivse tulemuseta. Mõlemal juhul said imikud ravi eeldatava infektsiooni vastu. Sümptomid taandusid mõlemal imikul. Turuletulekujärgsete andmete põhjal tuvastati 1..3-kuustel imikutel veel kolm palaviku juhtu, mille korral vajati 1 päev pärast Trumenba manustamist arstiabi ja uuringuid, sh lumbaalpunktsiooni. Liikvori analüüs 2 juhul pleotsütoosi ei näidanud ja 1 juhul näitas pleotsütoosi ilma mikrobioloogilise analüüsi positiivse tulemuseta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teave üleannustamise kohta on piiratud. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida elulisi funktsioone ja kasutada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: meningokokkvaktsiinid, ATC-kood: J07AH09

Toimemehhanism

Trumenba on vaktsiin, mis koosneb kahest rekombinantsest lipiiditud H-faktorit siduva valgu (fHbp) tüübist. fHbp paikneb meningokokkide pinnal ja aitab bakteril vältida peremeesorganismi immuunvastust. fHbp variandid jagunevad kahte immunoloogiliselt erinevasse alamtüüpi (A ja B) ning üle 96% Euroopas esineva meningokoki B-serogrupi isolaadi ekspresseerib vähemalt üht neist kahest fHbp alamtüübist oma pinnal.

Immuniseerimine Trumenbaga, mille koostises on üks fHbp variant mõlemast alamtüübist (A ja B), on ette nähtud stimuleerima meningokoki poolt ekspresseeritud fHbp-d tuvastavate bakteritsiidsete antikehade tootmist. Seose leidmiseks fHbp pinnaekspressiooni ulatuse ja meningokoki B serogrupi tüvede hävitamise vahel seerumi bakteritsiidsuse analüüsiga, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit (hSBA), töötati välja meningokokk-antigeeni pinnaekspressiooni (Meningococcal Antigen Surface Expression, MEASURE) analüüs. Uuring hõlmas 2150 erineva invasiivse meningokoki B serogrupi isolaati, mis koguti 7 Euroopa riigist, Ameerika Ühendriikidest ja Kanadast ajavahemikus 2000-2014, ning näitas, et üle 91% kõigist meningokoki B serogrupi isolaatidest ekspresseerib piisaval määral fHbp-d tagamaks vaktsiinist indutseeritud antikehade vahendatud bakteritsiidset toimet.

Kliiniline efektiivsus

Trumenba efektiivsust ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Vaktsiini efektiivsusele viitab bakteritsiidsete antikehade indutseerimine seerumis neljale analüüsitud meningokoki B serogrupi tüvele (vt lõik „Immunogeensus”). Neljal analüüsitud tüvel avaldus kaks fHbp alamtüüpi (A ja B), mis koosvõetuna esindavad meningokoki B serogrupi invasiivset haigust põhjustavaid tüvesid.

Immunogeensus

Invasiivse meningokokkinfektsiooni vastast kaitset vahendavad seerumi bakteritsiidsed antikehad, mis on suunatud bakteriaalsete pinnaantigeenide vastu. Meningokoki hävitamisel toimivad bakteritsiidsed antikehad kooskõlas inimese komplemendiga. Seda protsessi hinnatakse in vitro meningokoki B-serogrupile suunatud hSBA-ga. hSBA tiitrit, mis on ≥ 1 : 4, peetakse meningokokkinfektsiooni vastu kaitsvaks. Trumenba immunogeensuse analüüsis kasutati hSBA tiitri puhul konservatiivsemat läve ≥ 1 : 8 või 1 : 16, sõltuvalt hSBA tüvest.

Vaktsiini mõju uurimiseks analüüsiti meningokoki B-serogrupi nelja peamist representatiivset tüve: kahte A-alamtüübi fHbp-d ekspresseerivat tüve (variandid A22 ja A56) ning kahte B-alamtüübi fHbp-d ekspresseerivat tüve (variandid B24 ja B44). Et kinnitada vaktsiini laiemat mõjuala, analüüsiti veel 10 meningokoki B-serogrupi tüve, millest kuus ekspresseerisid A-alamtüübi fHbp-d (variandid A06, A07, A12, A15, A19 ja A29) ning neli ekspresseerisid B-alamtüübi fHbp-d (variandid B03, B09, B15 ja B16).

Immunogeensus 10-aastastel ja vanematel uuritavatel Selles lõigus kirjeldatakse Trumenba immunogeensust II ja III faasi kliiniliste uuringute tulemuste põhjal:

• Ameerika Ühendriikides ja Euroopas pärast kahte vaktsineerimist (0 ja 6. kuul) uuritavatel vanuses 10...25 aastat (uuring B1971057)
• Ülemaailmselt pärast kolme vaktsineerimist (0, 2. ja 6. kuul) uuritavatel vanuses 10...25 aastat (uuringud B1971009 ja B1971016) ja

• Euroopas pärast kahte vaktsineerimist (0 ja 6. kuul) ning kolme vaktsineerimist (0, 1. kuni 2. ja 6. kuul) uuritavatel vanuses 11...18 aastat (uuring B1971012).

Uuring B1971057 on III faasi randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, vaatleja jaoks pimendatud, mitmekeskuseline uuring, milles uuritavatele vanuses 10…25 aastat manustati 0 ja 6. kuul Trumenbat (esimene annus manustati koos MenACWY-CRM-iga) või 0 ja 6. kuul uuritavat viievalentset meningokokivastast vaktsiini. Kokku said Trumenbat 1057 osalejat ja uuritavat kontrollvaktsiini 543 osalejat. Peamiste analüüsitud tüvede hSBA tiitrid on esitatud tabelis 1. Tabelis 2 on esitatud hSBA tiitrid veel 10 analüüsitud tüve puhul, mis kinnitab, et vaktsiini mõjuala on laiem kui nelja peamise representatiivse tüve puhul näidati.

Tabel .1 hSBA tiitrid peamiste tüvede puhul 1 kuu pärast 2. annust nendel uuritavatel vanuses 10…25 aastat, kellele manustati Trumenbat 0 ja 6. kuu raviskeemi järgi (uuring B1971057) ≥ 4-kordne Enne Pärast 2. annust suurenemine(1) 1. vaktsineerimis N N Tüvi (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) 73,8 91,0 49,3 A22 827 852 (70,6; 76,7) (88,8; 92,8) (46,2; 52,6) 95,0 99,4 139,5 A56 823 854 (93,3; 96,4) (98,6; 99,8) (130,6; 149,1) 1,8 74,3 67,4 79,3 21,2 (1,0; 2,9) (71,2; 77,3) B24 835 842 (64,1; 70,6) (76,4; 82,0) (19,6; 22,9) 86,4 94,5 37,8 B44 850 853 (83,9; 88,6) (92,7; 95,9) (35,1; 40,8) Lühendid: GMT (geometric mean titre) = tiitri geomeetriline keskmine, hSBA = seerumi bakteritsiidsuse analüüs, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit. (1) ≥ 4-kordne suurenemine on määratletud kui 1) hSBA tiiter ≥ 1 : 16 nendel uuritavatel, kellel oli enne vaktsineerimist hSBA tiiter < 1 : 4, 2) neljakordne 1 : 8 või 1 : 16 lävi või neljakordne hSBA tiiter võrreldes vaktsineerimise eelse väärtusega, olenevalt sellest, mis on suurem nendel uuritavatel, kellel oli vaktsineerimise eelne hSBA tiiter ≥ 1 : 4. (2) Kõigi tüvede puhul kasutati tiitri läve 1 : 8, v.a tüvi A22, mille puhul oli lävi 1 : 16. (3) GMT puhul on N sama, mis on esitatud eelmises veerus tiitri ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16 puhul. (4) Nende uuritavate osakaal, kellel oli kõigi nelja peamise tüve puhul hSBA koondtiiter kokku ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16. Tabel 2. hSBA tiitrid täiendavate tüvede puhul 1 kuu pärast 2. annust nendel uuritavatel vanuses 10…25 aastat, kellele manustati Trumenbat 0 ja 6. kuu raviskeemi järgi (uuring B1971057) A06 159 89,3 83,4; 93,6 A07 157 96,8 92,7; 99,0 A12 157 83,4 76,7; 88,9 A15 165 89,1 83,3; 93,4 A19 167 90,4 84,9; 94,4 A29 166 95,2 90,7; 97,9 B03 164 74,4 67,0; 80,9 B09 166 71,1 63,6; 77,8 B15 167 85,0 78,7; 90,1 B16 164 77,4 70,3; 83,6 Lühend: hSBA = seerumi bakteritsiidsuse analüüs, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit. (1) Kõigi tüvede puhul kasutati tiitri läve 1 : 8, v.a tüved A06, A12 ja A19, mille puhul oli lävi 1 : 16.

Uuring B1971009 oli III faasi randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, vaatleja jaoks pimendatud mitmekeskuseline uuring, kus uuritavatele vanuses 10...18 aastat manustati ühte kolmest Trumenba partiist või aktiivse kontrollravimina A-hepatiidi viiruse (Hep A) vastast vaktsiini või füsioloogilist lahust (kontroll). Kokku 2693 uuritavat said vähemalt ühe annuse Trumenbat ja 897 uuritavat vähemalt ühe annuse Hep A-vaktsiini / füsioloogilist lahust. Uuringus hinnati Trumenba kolme partii ohutust, taluvust, immunogeensust ja toodetavust manustatuna 0, 2. ja 6. kuu raviskeemi alusel. 1. partii ja kontrollvaktsiiniga saavutatud hSBA tiitrid peamiste analüüsitud tüvede puhul pärast kolmandat annust on esitatud tabelis 3. Kuna hinnati ainult kahte uuritavat tüve, ei lisatud andmeid 2. ja 3. partii kohta. 2. ja 3. partii puhul täheldati sarnaseid tulemusi nagu 1. partii puhul.

Uuring B1971016 oli III faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatleja jaoks pimendatud mitmekeskuseline uuring, kus uuritavad vanuses 18...25 aastat randomiseeriti suhtes 3 : 1 saama kas 0, 2. ja 6. kuul Trumenbat või 0, 2. ja 6. kuul füsioloogilist lahust. Kokku 2471 uuritavat said Trumenbat ja 822 uuritavat said füsioloogilist lahust. hSBA tiitrid peamiste analüüsitud tüvede puhul pärast kolmandat annust on toodud tabelis 3.

Tabel 3. hSBA tiitrid peamiste tüvede puhul uuritavatel vanuses 10...25 aastat 1 kuu pärast Trumenba 3. annust või kontrollravimi manustamist 0, 2. ja 6. kuu raviskeemiga (uuring B1971009 ja uuring B1971016) Tüvi N GMT N GMT N N ≥ 4-kordne 83,2 9,6 80,5 6,3 suurenemine(1) (81,0; 85,2) (7,6; 12,0) (78,6; 82,4) (4,5; 8,7) A22 hSBA ≥ 1 : 16 1266 749 1714 577 hSBA GMT 1266 749 1714 577 ≥ 4-kordne 90,2 11,3 90,0 10,3 suurenemine(1) (88,4; 91,9) (8,1; 15,1) (88,4; 91,4) (7,9; 13,2) hSBA ≥ 1 : 8 1229 363 1708 552 A56 (98,9; 99,8) (23,0; 32,5) (98,9; 99,7) (30,3; 38,4) hSBA GMT 1229 363 1708 (167,8; 552 ≥ 4-kordne 79,8 2,7 79,3 5,5 suurenemine(1) (77,4; 82,0) (1,6; 4,1) (77,3; 81,2) (3,8; 7,7) B24 hSBA ≥ 1:8 1250 762 1702 573 hSBA GMT 1250 762 1702 573 ≥ 4-kordne 85,9 1,0 79,6 1,6 suurenemine(1) (83,8; 87,8) (0,3; 2,6) (77,6; 81,5) (0,7; 3,0) B44 hSBA ≥ 1 : 8 1210 393 1703 577

Tabel 3. hSBA tiitrid peamiste tüvede puhul uuritavatel vanuses 10...25 aastat 1 kuu pärast Trumenba 3. annust või kontrollravimi manustamist 0, 2. ja 6. kuu raviskeemiga (uuring B1971009 ja uuring B1971016) Tüvi N GMT N GMT N N hSBA GMT 1210 393 1703 577 Koondtiiter(2) Enne 1. vaktsineerimist 1088 354 1612 541 Pärast 3. annust 1170 353 1664 535 Lühendid: GMT (geometric mean titre) = tiitri geomeetriline keskmine; hSBA = seerumi bakteritsiidsuse analüüs, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit; Hep A = A hepatiidi viiruse vastane vaktsiin. (1) ≥ 4-kordne suurenemine on määratletud kui 1) hSBA tiiter ≥ 1 : 16 nendel uuritavatel, kellel oli enne vaktsineerimist hSBA tiiter< 1 : 4, 2) neljakordne 1 : 8/16 lävi või neljakordne hSBA tiiter võrreldes vaktsineerimise eelse väärtusega, olenevalt sellest, mis on suurem nendel uuritavatel, kellel oli vaktsineerimise eelne hSBA tiiter ≥ 1 : 4. (2) Nende uuritavate osakaal, kellel oli kõigi nelja peamise tüve puhul hSBA koondtiiter kokku ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16. Uuringutes B1971009 ja B1971016 määrati nende uuritavate osakaal, kes saavutasid pärast kolme Trumenba annust, manustatuna 0, 2. ja 6. kuul, 10 täiendavalt analüüsitud tüve vastu hSBA tiitri ≥ 1 : 8 (variandid A07, A15, A29, B03, B09, B15, B16) või ≥ 1 : 16 (variandid A06, A12, A19). Mõlemas uuringus saavutas enamik uuritavatest – kuue A-alamtüüpi fHbp-ga tüve puhul vahemikus 71,3…99,3% ja nelja B-alamtüüpi fHbp-ga tüve puhul vahemikus 77,0…98,2% – hSBA tiitri ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16, mis on kooskõlas nelja peamise analüüsitud tüve puhul täheldatud tulemustega. II faasi uuringus B1971012, mis tehti Euroopas 11…18-aastastel uuritavatel, määrati pärast kahe kolmeannuselise raviskeemi (0, 1. ja 6. kuul ja 0, 2. ja 6. kuul) ja kaheannuselise raviskeemi (0 ja 6. kuul) lõppu nelja peamise analüüsitud tüve vastu tekkinud hSBA tiitrid. Mõlema kolmeannuselise raviskeemi puhul täheldati 1 kuu pärast kolmandat annust sarnast tugevat ja laia immuunvastust: hSBA tiitri ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16 saavutas 86,1…99,4% ja hSBA tiitri 4-kordse suurenemise saavutas 74,6…94,2% uuritavatest. Üks kuu pärast kaheannuselise raviskeemi (0 ja 6. kuul) lõppu hSBA tiitri ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16 saavutas 77,5...98,4% ja hSBA tiitri 4-kordse suurenemise saavutas 65,5...90,4%. Uuring B1971033 oli avatud järelkontrolli uuring osalejatega, kes olid eelnevalt registreeritud põhiuuringusse, sh B1971012 uuringusse. Uuritavatelt võeti vereanalüüsid uuringuvisiitide käigus 4 aasta jooksul ja nad said ühe Trumenba revaktsineerimisannuse ligikaudu 4 aastat pärast Trumenba esmast vaktsineerimist (2 või 3 annust). Põhiuuringu B1971012 1. rühma (0, 1. ja 6. kuul), 2. rühma (0, 2. ja 6. kuul) ja 3. rühma (0 ja 6. kuul) registreerunud osalejate hSBA tiitrid 4 aastat pärast esmast seeriat ja 26 kuud pärast revaktsineerimisannust on toodud tabelis 4. 1 kuu möödumisel Trumenba annusest, mis manustati ligikaudu 4 aastat pärast esmast 2 annuse (3. rühm) või 3 annuse seeriat (1. ja 2. rühm), täheldati immuunvastust revaktsineerimisele, mõõdetuna hSBA-ga.

Tabel 4. hSBA tiitrid 11…18-aastastel uuritavatel, kellele manustati Trumenbat 0, 1. ja 6. kuu; 0, 2. ja 6. kuu ning 0 ja 6. kuu raviskeemidega ja keda revaktsineeriti 4 aastat pärast esmase vaktsineerimisseeria lõpetamist (uuring B1971033) Tüvi Ajapunkt N (95% CI) (95% CI) N (95% CI) (95% CI) N (95% CI) (95% CI) ts a ts im

1. kuul 59

m s e ts a ir e e n is

12. kuul 99

r ä tk Pa v 48. kuul 59 57 61 A22 ts im 1. kuul 59 ir 155,8) 226,7) 196,1) e e n 31,6 is 74,1 33,6 77,8 44,1 80,0 tk 12. kuul 58 54 60 (23,5; a (61,0; 84,7) (24,5; 46,1) (64,4; 88,0) (31,2; 62,4) (67,7; 89,2) v 42,5) e r ts 27,1 a 73,5 34,7 61,9 r ä 26. kuul 0 NE(2) NE(2) 34 42 (18,6; P (55,6; 87,1) (23,0; 52,4) (45,6; 76,4) ts a ts im

1. kuul 58

m s e ts a ir e e n is

12. kuul 98

r ä tk Pa v 43,4 10,7 56,4 15,0 43,5 10,8

48. kuul 53 55 62

A56 ts im 1. kuul 57 ir 464,7) 575,9) 100,0) e e n 81,4 is 90,9 47,3 89,1 64,0 41,0 tk 12. kuul 55 55 59 (69,1; a (80,0; 97,0) (34,3; 65,3) (77,8; 95,9) (42,6; 96,2) (26,7; 62,7) v 90,3) e r ts 57,5 a 82,8 37,8 16,0 r ä 26. kuul 0 NE(2) NE(2) 29 40 (40,9; P (64,2; 94,2) (21,3; 67,2) (9,9; 25,8) ts a ts im

1. kuul 59

m s e ts a ir e e n is

12. kuul 98

r ä tk Pa v 48. kuul 59 57 62 B24 ts im 1. kuul 58 ir e 77,4 e n 65,5 21,1 74,1 25,7 22,4 is 12. kuul 58 54 62 (65,0; tk (51,9; 77,5) (14,2; 31,3) (60,3; 85,0) (17,7; 37,5) (16,4; 30,5) a 87,1) v e r 59,5 ts a 26. kuul 0 NE(2) NE(2) 33 r ä (61,1; 91,0) (16,1; 36,8) (9,9; 21,3) P 74,4) ir B44 ts a r ä P ts a m s e e e n is tk

1. k ts im uul 58

Tabel 4. hSBA tiitrid 11…18-aastastel uuritavatel, kellele manustati Trumenbat 0, 1. ja 6. kuu; 0, 2. ja 6. kuu ning 0 ja 6. kuu raviskeemidega ja keda revaktsineeriti 4 aastat pärast esmase vaktsineerimisseeria lõpetamist (uuring B1971033) Tüvi Ajapunkt N (95% CI) (95% CI) N (95% CI) (95% CI) N (95% CI) (95% CI)

12. kuul 100 111 115

48. kuul 57 57 62

ts im 1. kuul 59 ir 188,0) 171,0) e e n 59,0 is 75,0 23,2 81,1 24,3 13,3 tk 12. kuul 56 53 61 (45,7; a (61,6; 85,6) (16,2; 33,2) (68,0; 90,6) (17,8; 33,3) (9,7; 18,3) v 71,4) e r ts a 66,7 16,0 r ä 26. kuul 0 NE(2) NE(2) 33 43 (46,7; P (48,2; 82,0) (10,4; 24,7) (9,8; 18,9) Koondtiiter(3) ts a ts im

1. kuul 57

m s e ts a ir e e n is

12. kuul 55

r ä tk Pa v 48. kuul 51 NE NE NE ts im 1. kuul 56 ir e e 61,4 n 52,8 4 64,6 5 is 12. kuul 53 NE NE (47,6; NE tk (38,6; 66,7) 8 (49,5; 77,8) 7 a 74,0) v e r 44,4 ts a 26. kuul 0 NE(2) NE r ä 7 (28,7; 68,1) 6 P 61,9) Lühendid: hSBA = seerumi bakteritsiidsuse analüüs, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit; NE (not evaluated) = ei hinnatud; GMT (geometric mean titre) = tiitri geomeetriline keskmine. (1) Kõigi tüvede puhul oli tiitri lävi 1 : 8, v.a tüvi A22, mille puhul oli lävi 1 : 16. (2) Uuritavaid ei jälgitud kauem kui 12 kuud pärast revaktsineerimist. (3) Nende uuritavate osakaal, kellel oli kõigi nelja peamise tüve puhul hSBA koondtiiter kokku ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16. Kõigi ajapunktide seerumiproove analüüsiti samaaegselt ühes ja samas seroloogiauuringus, v.a ajapunkti „12 kuud pärast esmast vaktsineerimist“ proovid, mille puhul saadi tulemused vaheanalüüsist. Immunogeensus patsientide erirühmades Komplemendi puudulikkuse või põrna funktsioonihäirega 10-aastased ja vanemad isikud Uuring B1971060 oli IV faasi uuring, milles 53 anatoomilise või funktsionaalse aspleeniaga (N = 51) või komplemendi puudulikkusega (N = 2) osalejat vanuses ≥ 10 aastat said Trumenbat 0 ja 6. kuul ning ohutus- ja immunogeensusandmeid võrreldi ajalooliste andmetega 53-lt vanuse ja soo järgi sobitatud tervelt kontrollisikult, kes olid saanud Trumenbat sama raviskeemi alusel. Nende uuritavate osakaalud, kellel olid Trumenba kahe annuse manustamise järel 1 kuu pärast teist vaktsineerimist 4 peamise analüüsitud tüve puhul hSBA tiitrid ≥ 1 : 8 või ≥ 1 : 16, on toodud tabelis 5.

Tabel 5. hSBA tiitrid peamiste tüvede puhul 1 kuu pärast 2. annuse manustamist ≥ 10 aasta vanustel immuunpuudulikkusega uuritavatel, kellele manustati Trumenbat 0 ja 6. kuu raviskeemiga (uuring B1971060), võrreldes kontrollisikutel täheldatutega (uuring B1971057)

1. vaktsineerimist manustamist 1. vaktsineerimist manustamist

Tüvi N N N N A22 43 44 42 43 A56 43 44 43 44 B24 42 44 43 44 B44 43 43 44 42 Lühendid: hSBA = seerumi bakteritsiidsuse analüüs, kus komplemendi allikana kasutatakse inimese seerumit; N = nende osalejate arv, kellel tuvastati vastava tüve puhul valiidsed ja määratavad hSBA tiitrid. (1) Tervete kontrollisikute vanus oli vahemikus ≥ 10…25 aastat. (2) Kõigi tüvede puhul oli tiitri lävi 1 : 8, v.a tüvi A22, mille puhul oli lävi 1 : 16. Immunogeensus 1…9-aastastel lastel Trumenba immunogeensust (manustamine raviskeemiga 0, 2. ja 6. kuul) väikelastel ja lastel vanuses 1…9 aastat hinnati kahes II faasi uuringus. Üks kuu pärast vaktsineerimise seeria lõpetamist saavutasid 81,4…100% isikutest hSBA tiitri kindlaks määratud läve meningokoki nelja peamise analüüsitud tüve vastu (hSBA ≥ 1 : 16 A22 korral; ≥ 1 : 8 A56, B24 ja B44 korral) võrreldes 0,4…6,5%-ga uuringueelselt. Väikelastel vanuses 1…< 2 aastat näitavad esmase vaktsineerimise seeria lõpetamise järgsed andmed immuunvastuse püsivuse kohta, et 6. kuul pärast vaktsineerimise seeria lõpetamist säilisid hSBA tiitrid ≥ 1 : 8 või 1 : 16 esmaste analüüsitud tüvede A22, A56, B24 ja B44 vastu vastavalt 12,4%, 59,1%, 10,3% ja 40,4%-l vaktsineeritutest ning 24. kuul pärast vaktsineerimise seeria lõpetamist vastavalt 3,7%, 22,8%, 3,7% ja 12,5%-l vaktsineeritutest. Kui need lapsed said ligikaudu 24 kuud pärast esmase vaktsineerimise seeria lõpetamist, vanuses 3…5 aastat, revaktsineerimisannuse, täheldati anamnestilist immuunvastust; 4 peamise tüve vastu saavutasid hSBA tiitrid ≥ 1 : 8 või 1 : 16 92,6…100,0% vaktsineeritutest. Lastel vanuses 2…9 aastat säilisid hSBA tiitrid ≥ 1 : 8 või 1 : 16 peamiste analüüsitud tüvede A22, A56, B24 ja B44 vastu 6 kuud pärast vaktsineerimise seeria lõpetamist vastavalt 32,5%, 82,4%, 15,5% ja 10,4%-l osalejatest. Andmed immuunvastuse püsivuse kohta kauem kui 6 kuud või andmed revaktsineerimisannuse kohta selles vanuserühmas puuduvad. Teave kasutamise kohta lastel vanuses 1…9 aastat vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Histidiin Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi Teavet adsorbendi kohta vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Trumenbat ei tohi segada samas süstlas teiste vaktsiinide ega ravimitega.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Redisperseerimiseks kuluva aja minimeerimiseks tuleb süstlaid hoida külmkapis horisontaalasendis. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml suspensioon süstlis (I tüüpi klaas), Luer-tüüpi plastikust lukkadaptriga, klorobutüülkummist kolvi ja sünteetilisest isopreen-bromobutüülkummist kaitsekorgi ning plastikust jäiga kaitsekorgi kattega, koos nõelaga või ilma. Süstli kaitsekorgi ja kummist kolvi valmistamisel ei ole kasutatud naturaalset kummilateksit.

Pakendis 1, 5 või 10 süstlit, koos nõelaga või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Säilitamise ajal võivad suspensiooni sisaldavasse süstlisse tekkida valge sade ja läbipaistev supernatant.

Enne kasutamist tuleb ühtlase valge suspensiooni saamiseks süstlit jõuliselt loksutada.

Kui vaktsiini ei ole võimalik uuesti suspendeerida, ei tohi seda kasutada.

Vaktsiini tuleb enne manustamist võõrosakeste ja värvimuutuse osas visuaalselt kontrollida. Võõrosakeste ja/või füüsikaliste muutuste märkamisel, ei tohi vaktsiini manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1187/001 EU/1/17/1187/002 EU/1/17/1187/003 EU/1/17/1187/004 EU/1/17/1187/005 EU/1/17/1187/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. mai 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Pfizer Health AB Mariefredsvägen 37 S-645 41 Strängnäs Rootsi

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1, 5 või 10 süstliga väliskarp, nõelaga või ilma

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trumenba süstesuspensioon süstlis meningokoki B-serogrupi vastane vaktsiin (rekombinantne, adsorbeeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

B-serogrupi Neisseria meningitidis’e fHbp alamtüüp A ja B, mõlemat 60 mikrogrammi

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, histidiin, süstevesi, alumiiniumfosfaat ja polüsorbaat 80 (E433).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensioon 1 üksikannus (0,5 ml) süstlis koos nõelaga 1 üksikannus (0,5 ml) süstlis ilma nõelata 5 üksikannust (0,5 ml) süstlites koos nõeltega 5 üksikannust (0,5 ml) süstlites ilma nõelteta 10 üksikannust (0,5 ml) süstlites koos nõeltega 10 üksikannust (0,5 ml) süstlites ilma nõelteta

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne. Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Redisperseerimiseks kuluva aja minimeerimiseks tuleb süstlaid hoida külmkapis horisontaalasendis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1187/001 - 1 annusega pakend eraldi nõelaga EU/1/17/1187/002 – 1 annusega pakend ilma nõelata EU/1/17/1187/003 - 5 annusega pakend eraldi nõeltega EU/1/17/1187/004 - 5 annusega pakend ilma nõelteta EU/1/17/1187/005 - 10 annusega pakend eraldi nõeltega EU/1/17/1187/006 - 10 annusega pakend ilma nõelteta

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Süstli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trumenba süstesuspensioon meningokokk B vastane vaktsiin i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist hoolikalt loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 annus (0,5 ml)

6. MUU