ATC Kood: R03AL11

Toimeaine: formoterool +glükopürroonium +budesoniid

Tootja: AstraZeneca AB

Artikli sisukord

Näidustus: Trixeo Aerosphere on näidustatud säilitusraviks keskmise raskusega kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidele, kellel inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta-2-agonisti või pikatoimelise beeta-2-agonisti ja pikatoimelise muskariiniretseptorite agonisti kombinatsioon ei anna piisavat ravitulemust (teavet toime kohta sümptomite kontrollimisel ja ägenemiste ärahoidmisel vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Trixeo Aerosphere 5 mikrogrammi/7,2 mikrogrammi/160 mikrogrammi, inhalatsiooniaerosool, (formoteroli fumaras dihydricus /glycopyrronium/budesonidum)

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Trixeo Aerosphere ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist

3. Kuidas Trixeo Aerosphere'i kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Trixeo Aerosphere'i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Kasutusjuhend

1. Mis ravim on Trixeo Aerosphere ja milleks seda kasutatakse

Trixeo Aerosphere sisaldab kolme toimeainet: formoteroolfumaraatdihüdraat, glükopürroonium ja budesoniid.

Formoteroolfumaraatdihüdraat ja glükopürroonium kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse bronhilõõgastiteks. Need ravimid toimivad erineval moel, hoides ära lihaste pinguletõmbumise hingamisteede ümber, mistõttu on õhul kergem kopsudesse ja sealt välja pääseda.
Budesoniid kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse kortikosteroidideks. Need vähendavad põletikku kopsudes.

Trixeo Aerosphere on inhalaator, mida kasutatakse täiskasvanutel, kellel on kopsuhaigus, mida nimetatakse krooniliseks obstruktiivseks kopsuhaiguseks (KOK), mis on krooniline hingamisteede haigus.

Trixeo Aerosphere'i kasutatakse hingamise kergendamiseks ja KOK-i sümptomite, näiteks hingelduse, vilistava hingamise ja köha leevendamiseks. Trixeo Aerosphere võib samuti ära hoida KOK-i sümptomite intensiivistumist (ägenemine).

Trixeo Aerosphere toimetab sissehingamisel toimeained otse teie hingamisteedesse. Kui te kasutate seda ravimit regulaarselt kaks korda ööpäevas, aitab see vähendada KOK-i mõju teie igapäevaelule.

2. Mida on vaja teada enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist

Trixeo Aerosphere'i ei tohi kasutada

kui olete formoteroolfumaraatdihüdraadi, glükopürrooniumi, budesoniidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Trixeo Aerosphere'i kasutatakse KOK-i pikaajaliseks säilitusraviks. Ärge kasutage seda ootamatult tekkiva hingelduse või vilistava hingamise ravimiseks.

Ravimi kasutamise järgne hingamisraskus Kui teil tekib vahetult pärast Trixeo Aerosphere'i kasutamist survetunne rinnus, köha, vilistav hingamine või hingeldus, lõpetage selle kasutamine ja teatage tekkinud sümptomitest kohe oma arstile (vt lisateavet lõigu 4 algusest „Tõsised kõrvaltoimed“).

Kui Trixeo Aerosphere'i kasutamise ajal hingeldus, survetunne rinnus, vilistav hingamine või köha süveneb, peate jätkama Trixeo Aerosphere'i kasutamist, kuid pöörduma nii kiiresti kui võimalik arsti poole, sest võite vajada lisaravi.

Enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist pidage nõu oma arstiga:

kui teil on kõrge vererõhk või südameprobleemid;
kui teil on suhkurtõbi;
kui teil on kopsuinfektsioon;
kui teil on probleemid kilpnäärmega;
kui teie vere kaaliumisisaldus on väike;
kui teil on eesnäärmeprobleemid või mistahes raskused urineerimisel;
kui teil on silmaprobleem, mida nimetatakse suletud nurga glaukoomiks;

kui teil on neeru- või maksaprobleemid.

Kui te arvate, et ülalnimetatu võib kehtida teie kohta, pidage nõu oma arstiga. Lapsed ja noorukid Trixeo Aerosphere’i ei ole lastel ja noorukitel uuritud. Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele või noorukitele.

Muud ravimid ja Trixeo Aerosphere Teatage oma arstile või apteekrile, kui kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka käsimüügiravimeid või taimseid preparaate. Seda seepärast, et Trixeo Aerosphere võib mõjutada teiste ravimite toimet. Mõned ravimid võivad mõjutada Trixeo Aerosphere'i toimet või suurendada kõrvaltoimete tekkevõimalust.

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

ravimid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks (nt atenolool või propranolool) ja kasutatakse kõrge vererõhu või südameprobleemide või glaukoomi raviks (nt timolool);
seennakkuste ravimid, nagu ketokonasool või itrakonasool;
ravimid, mida kasutatakse HIV infektsiooni raviks, näiteks ritonaviir või kobitsistaat;
ravimid, mis vähendavad kaaliumisisaldust teie veres, näiteks suu kaudu võetavad kortikosteroidid (nt prednisoloon), uriini eritumist suurendavad ravimid ehk diureetikumid (nt furosemiid või hüdrokloortiasiid), mida võidakse kasutatakse kõrge vererõhu raviks, metüülksantiinid (nt teofülliin), mida kasutatakse hingamisprobleemide korral;
mis tahes ravimid, mis toimivad samamoodi kui Trixeo Aerosphere, näiteks ravimid, mis sisaldavad toimeainena tiotroopiumi, ipratroopiumi, aklidiiniumi, umeklidiiniumi või salmeterooli, arformoterooli, vilanterooli, olodaterooli või indakaterooli. Ärge kasutage Trixeo Aerosphere'i, kui te juba kasutate neid ravimeid;
ravimid, mida kasutatakse südame rütmihäirete korral (nt amiodaroon);
ravimid, mis võivad pikendada QT intervalli (muutus südame elektrilises aktiivsuses), näiteks depressiooniravimid (nt monoamiini oksüdaasi inhibiitorid või tritsüklilised antidepressandid), bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatavad antibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin või telitromütsiin), allergiliste reaktsioonide ravimid (antihistamiinid).

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta või te ei ole selles kindel, pidage enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge kasutage Trixeo Aerosphere'i kui olete rase, välja arvatud juhul, kui arst ütleb teile, et võite seda teha.

Ärge kasutage seda ravimit kui imetate last, välja arvatud juhul, kui arst ütleb teile, et võite seda teha.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine On ebatõenäoline, et see ravim mõjutaks autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Siiski võib aeg-ajalt tekkida pearinglus, millega tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada.

3. Kuidas Trixeo Aerosphere'i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju kasutada Soovitatav annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas – kaks inhalatsiooni hommikul ja kaks inhalatsiooni õhtul.

Tähtis on kasutada Trixeo Aerosphere'i iga päev, isegi siis, kui teil ei ole parasjagu KOK-i sümptomeid.

Pidage meeles! Loputage pärast igat Trixeo Aerosphere’i kasutamist suud veega. See on vajalik suhu jäänud ravimi eemaldamiseks. Sülitage loputusvesi välja – ärge neelake seda alla.

Kuidas kasutada Trixeo Aerosphere on ette nähtud inhalatsioonina kasutamiseks. Palun lugege infolehe lõpus olevat kasutusjuhendit. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Trixeo Aerosphere'i võtmist nõu arsti või apteekriga.

Trixeo Aerosphere'i kasutamine koos vahemahutiga Teil võib olla raske korraga inhalaatori annustile vajutada ja sisse hingata. Sellisel juhul pöörduge oma arsti või apteekri poole. Teil võib olla abi inhalaatori kasutamisest koos vahemahutiga. Kui te kasutate Trixeo Aerosphere'i rohkem, kui ette nähtud Kui olete kasutanud Trixeo Aerosphere'i rohkem, kui ette nähtud, võtke kohe ühendust arsti või apteekriga. Te võite vajada arstiabi. Te võite märgata, et teie süda lööb kiiremini kui tavaliselt, teil võivad olla värinad, nägemishäired, suukuivus, peavalu või iiveldus.

Kui te unustate Trixeo Aerosphere'i kasutada Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke annus kohe, kui see teile meenub.

Kui järgmise annuse võtmise aeg on lähedal, ärge vahelejäänud annust võtke. Ärge kasutage rohkem kui kaht inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.

Kui te lõpetate Trixeo Aerosphere'i kasutamise See ravim on ette nähtud kasutamiseks pika aja jooksul. Kasutage seda ravimit nii kaua, kui arst on teile öelnud. See toimib üksnes niikaua, kuni te seda kasutate.

Ärge lõpetage ravimi kasutamist arstiga nõu pidamata, seda ka siis, kui teie enesetunne on parem, sest sümptomid võivad süveneda. Kui te soovite ravi lõpetada, rääkige kõigepealt oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kasutamisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Rasked kõrvaltoimed

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

Ravimi kasutamise järgne hingamisraskus:

kui teil tekib hingamisraskus (nt survetunne rinnus, köha, vilistav hingamine või hingeldus) kohe pärast Trixeo Aerosphere'i kasutamist, lõpetage selle ravimi kasutamine ja teatage kohe oma arstile.

Allergilised reaktsioonid:

näopiirkonna turse, eelkõige suu piirkonnas (keele ja kurgu turse, mis võib põhjustada neelamisraskust);
lööve või nõgeslööve koos hingamisraskusega;
äkiline nõrkustunne.

Need sümptomid võivad olla allergilise reaktsiooni nähud, mis võivad muutuda raskeks. Lõpetage selle ravimi kasutamine ja pöörduge arsti poole, kui te märkate ükskõik millist ülalmainitud tõsist kõrvaltoimet.

Muud kõrvaltoimed Pöörduge oma arsti või apteekri poole, kui märkate ükskõik millist järgmist kõrvaltoimet.

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st:

suu kandidiaas (seennakkus). Suu loputamine veega kohe pärast igat Trixeo Aerosphere’i kasutamist võib aidata seda ära hoida;
ärevustunne;
unehäired;
iiveldus (süda on paha);
peavalu;
köha või kähe hääl;
lihaskrambid;
oma südamelöökide tundmine (palpitatsioonid);
suur veresuhkrusisaldus (analüüside tulemuste alusel);
valulik ja sage urineerimine (need võivad olla kuseteede infektsiooni nähud);
pneumoonia (kopsupõletik).

Kui tel tekib Trixeo Aerosphere'i kasutamise ajal mõni järgmistest kõrvaltoimetest, siis võivad need olla kopsupõletiku sümptomid:

palavik või külmavärinad;
suurenenud rögaeritus, röga värvuse muutus;
köha raskenemine või hingamisraskuse süvenemine.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

värisemine, treemor või pearinglus;
suukuivus, kerge kõriärritus;
verevalumid nahal;
rahutus, närvilisus või erutus;
depressioon;
kiire või ebaregulaarne südamerütm;

valu või pigistav tunne rinnus (stenokardia);

urineerimisraskused.

Väga harv (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st):

käitumishäired;
mõju neerupealistele.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

nägemise hägustumine;
silmaläätse tuhmumine (katarakti sümptom);
silma siserõhu suurenemine (glaukoom);
näopiirkonna turse, eelkõige suu piirkonnas (keele ja kurgu turse, mis võib põhjustada neelamisraskust);

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Trixeo Aerosphere'i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Trixeo Aerosphere'i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, fooliumkotil ja rõhukonteineril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Pärast fooliumkoti avamist tuleb inhalaator ära kasutada 3 kuu jooksul.

Hoidke inhalaatorit suletud fooliumkotis – võtke inhalaator fooliumkotist välja alles vahetult enne esmakordset kasutamist. Kirjutage fooliumkoti avamise kuupäev inhalaatori etiketil olevasse selleks ette nähtud kohta.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida kuivas kohas.

Parima tulemuse saamiseks tuleb seda ravimit hoida enne kasutamist toatemperatuuril.

Rõhukonteinerit ei tohi purustada, läbi torgata ega põletada isegi siis, kui see näib olevat tühi. Hoida kuumuse eest kaitstult eemal lahtisest leegist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Trixeo Aerosphere sisaldab Toimeained on formoteroolfumaraatdihüdraat, glükopürroonium ja budesoniid.

Üks inhaleeritav annus (huulikust väljutatav annus) sisaldab 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 9 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 7,2 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 160 mikrogrammi budesoniidi.

See vastab mõõdetud annusele (st ventiilist väljuv annus), mis sisaldab 5,3 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 9,6 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 7,7 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 170 mikrogrammi budesoniidi. Teised koostisosad on HFO 1234ze(E), distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid.

Ravim sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase. Üks inhalaator sisaldab 9,5 g HFO 1234ze(E), mis vastab 0,000013 tonnile CO2 ekvivalendile (globaalse soojenemise potentsiaal GWP = 1,37). HFO 1234ze(E) on propellent, mis viib ravimi annuse otse teie kopsudesse.

Kuidas Trixeo Aerosphere välja näeb ja pakendi sisu Trixeo Aerosphere on inhalatsiooniaerosool, suspensioon.

Trixeo Aerosphere on annusenäidikuga konteiner, millel on kollane plastannusti ja huulik. Huulik on kaetud eemaldatava halli kaitsekorgiga.

Trixeo Aerosphere on pakendatud fooliumkotti, mis sisaldab desikandi pakikest. Fooliumkott on omakorda pakendatud kartongkarpi.

Trixeo Aerosphere on saadaval pakendis, mis sisaldab ühte inhalaatorit 120 mõõtannusega ja mitmikpakendis, mis sisaldab 3 karpi, iga 1 inhalaator 120 mõõtannusega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca Dunkerque Production 224 Avenue de la Dordogne 59640 Dunkerque Prantsusmaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550

България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 24455000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel.: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000

Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich

AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 210 6871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 91 301 91 00 Tel.: +48 22 245 73 00 France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00 Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41

Ireland Slovenija AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC AstraZeneca UK Limited Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Slovenská republika Vistor AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777 Italia Suomi/Finland

AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Lugege enne inhalaatori kasutamist

KASUTUSJUHEND

TRIXEO AEROSPHERE

formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroonium/budesoniid Inhalatsiooniaerosool, suspensioon Inhaleerimiseks

Palun lugege neid juhiseid tähelepanelikult. Teie Trixeo Aerosphere (nimetatakse selles infolehes „inhalaatoriks”) võib erineda teie poolt varem kasutatud inhalaatoritest.

Tähtis teave

Ainult inhaleerimiseks suu kaudu.
Enne inhalaatori esmakordset kasutamist valmistage see kontrollkatsete abil ette.
Loputage kollast annustit iganädalaselt.
Manustage 2 ravimiannust hommikul ja 2 ravimiannust õhtul.

Inhalaatori hoiustamine

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida kuivas kohas.
Ärge hoidke inhalaatorit niiskes keskkonnas, näiteks vannitoas.
Hoidke oma inhalaator ning kõik ravimid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Inhalaatori osad

Annusenäidiku lugemine

Annusenäit väheneb 1 võrra iga kord, kui te ravimit pihustate.

Osuti Osutab allesolevate annuste arvule

Kollane ala Kui osuti on suunatud kollasele alale, on aeg osta välja uus inhalaator

Punane ala Kui osuti on suunatud 0-le punasel alal, tuleb inhalaator ära visata

Ärge üritage pihustada ravimit, kui osuti on suunatud 0-le, sest te ei saa täit annust.

Uue inhalaatori väljaostmine

Kui annusenäidiku osuti on kollasel alal, on aeg osta uus inhalaator.

Inhalaatori äraviskamine Visake oma inhalaator ära, järgides kohalikke juhiseid, kui:

annusenäidik kuvab 0

inhalaatori fooliumkotist eemaldamisest on möödunud 3 kuud

Ärge taaskasutage või kasutage annustit teiste inhalaatorite ravimikonteineritega. Ärge torgake konteinerit ega visake konteinerit tulle ega ahju.

ENNE ESMAKORDSET KASUTAMIST – Tehke enne inhalaatori esmakordset kasutamist 4 kontrollkatset

Valmistage inhalaator enne esmakordset kasutamist ette, et saaksite kasutades õige koguse ravimit.

Eemaldage huulikult kaitsekork.

Loksutage inhalaatorit kõvasti ja pihustage 1 testannus õhku, suunaga endast eemale. Korrake protseduuri, kuni kokku saab 4 testpihustust, loksutades inhalaatorit enne igat pihustuskorda.

Loksuta ja testpihusta kokku 4x

Kontrollkatsete jaoks on lisatud lisaannused. Ärge jätke kontrollkatseid tegemata.

Kontrollige inhalaatorit uuesti: Inhalaatori uuesti kontrollimiseks pihustage 2

pärast annusti loputamist testannust, loksutades inhalaatorit enne igat
kui see kukkus maha testpihustust.
kui seda pole kasutatud enam kui 7 päeva

IGAPÄEVANE KASUTAMINE, hommik & õhtu – Ravimi manustamine

Igapäevane annus: 2 pihustust hommikul ja 2 pihustust õhtul.

Loputage suud veega pärast 2. annust, et ennetada seeninfektsiooni teket.

Eemaldage huulikult kaitsekork. Veenduge, et huulik oleks puhas, ja vajadusel puhastage enne kasutamist.

Loksutage Hingake nii Asetage huulik Hingake sügavalt Hoidke hinge kinni inhalaatorit sügavalt välja, suhu ja suruge ja aeglaselt sisse nii kaua kui kõvasti enne igat kui te suudate. huuled ümber ning pihustage suudate, kuni

pihustuskorda. huuliku kokku. samal ajal 10 sekundit.

3. samm 4. samm 5. samm

Korrake teiseks annuse manustamiseks

2. sammu

IGANÄDALANE LOPUTUS – Loputage annustit kord nädalas

Loputage kollast annustit iganädalaselt, et ravim ei koguneks annustile ega takistaks selle

uue annuse pihustumist läbi huuliku.

Ärge laske konteineril märjaks saada.
Kontrollige inhalaatorit uuesti pärast loputamist (kontrollkatsed).

Eemaldage konteiner ja asetage kõrvale. Ärge Eemaldage huulikult kaitsekork. tehke konteinerit märjaks.

Laske soojal veel voolata 30 sekundi vältel läbi huuliku ja seejärel 30 Raputage võimalikult sekundi vältel läbi annusti ülemise osa. Loputage kokku 60 palju vett annustilt maha. sekundit.

30 30 sek sek

Uurige annustit ja huulikut veendumaks, et Kuivatage õhu käes, soovitatavalt üle öö. Ärge sellesse pole jäänud ravimi jääke. Kui seal on pange konteinerit tagasi annustisse, kui see on endiselt jääke, korrake loputamise samme 3-5. veel märg.

Kui annusti on kuiv, asetage esmalt tagasi Inhalaatori uuesti kontrollimiseks pihustage 2 huuliku kaitsekork, ja seejärel suruge konteiner testannust, loksutades inhalaatorit enne igat õrnalt tagasi annustisse. testpihustust.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5 mikrogrammi/7,2 mikrogrammi/160 mikrogrammi, inhalatsiooniaerosool, suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus (huulikust väljuv annus) sisaldab 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 9 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 7,2 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 160 mikrogrammi budesoniidi.

Üks mõõdetud annus sisaldab 5,3 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi, 9,6 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 7,7 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 170 mikrogrammi budesoniidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon

Valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trixeo Aerosphere on näidustatud säilitusraviks keskmise raskusega kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidele, kellel inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta-2-retseptori agonisti või pikatoimelise beeta-2-retseptori agonisti ja pikatoimelise muskariiniretseptorite agonisti kombinatsioon ei anna piisavat ravitulemust (teavet toime kohta sümptomite kontrollimisel ja ägenemiste ärahoidmisel vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav ja maksimaalne annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas (kaks inhalatsiooni hommikul ja kaks inhalatsiooni õhtul).

Kui annus jääb võtmata, tuleb seda manustada niipea kui võimalik ja järgmine annus manustada tavapärasel ajal. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib seda ravimit soovitatavas annuses kasutada. Raske neerukahjustusega ja dialüüsravi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel võib ravimit soovitatavas annuses kasutada üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib seda ravimit soovitatavas annuses kasutada. Raske maksakahjustusega patsientidel võib ravimit soovitatavas annuses kasutada üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole selle ravimi kasutamine KOK-i näidustusel asjakohane.

Manustamisviis

Inhalatsioon.

Kasutusjuhend Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või mõni muu tervishoiutöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit õigesti kasutada, ja samuti regulaarselt kontrollima, kas patsiendi inhaleerimistehnika on õige. Patsiendile tuleb öelda, et ta loeks hoolikalt pakendi infolehte ja järgiks infolehes toodud juhiseid.

Oluline on patsiente juhendada:

et nad ei kasutaks inhalaatorit, kui fooliumkotikeses olev kuivatusaine on pakendist välja tulnud. Parima tulemuse saamiseks tuleb seda ravimit hoida enne kasutamist toatemperatuuril;
et nad eeltäidaksid enne esmakordset kasutamist inhalaatori seda hoolikalt raputades ja pihustaksid aerosooli neli korda õhku, samuti pihustaksid aerosooli kaks korda õhku juhul, kui inhalaatorit pole üle seitsme päeva kasutatud, pärast inhalaatori iganädalast pesemist või kui see on maha kukkunud;
et nad pärast annuse inhaleerimist loputaksid suud veega, et vältida suu ja neelu kandidiaasi teket. Mitte alla neelata.

Trixeo Aerosphere'i inhalaatori kasutamisel väljutatakse ühele vajutusele vastav suspensiooni hulk rõhukonteinerist suure kiirusega. Kui patsient hingab inhalaatori kasutamisega samal ajal huuliku kaudu sisse, siis liigub ravim koos õhuga hingamisteedesse.

Patsiendid, kellel on raske kooskõlastada inhalaatori kasutamist sissehingamisega, võivad ravimi õigesti manustamiseks kasutada Trixeo Aerosphere'i koos vahemahutiga. Trixeo Aerosphere’i võib kasutada vahemahutitega, teiste seas Aerochamber Plus Flow-Vu vahemahutiga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte kasutada akuutseks raviks See ravim ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide ravimiseks (st hooravimina).

Paradoksaalne bronhospasm

Formoterooli/glükopürrooniumi/budesoniidi manustamine võib esile kutsuda paradoksaalse bronhospasmi, mis avaldub vilistava hingamise ja õhupuudusena kohe pärast annustamist ning võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb ravi selle ravimiga kohe katkestada. Patsiendi seisundit tuleb hinnata ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Ravi selle ravimiga ei ole soovitatav äkki katkestada. Kui patsientidele tundub, et ravi ei ole tõhus, peavad nad raviga jätkama, aga pöörduma arsti poole. Lühitoimelise bronhilõõgasti suurenev kasutamine viitab haigusseisundi halvenemisele ja ravi ülevaatamise vajadusele. KOK-i sümptomite järsk ja progresseeruv süvenemine võib olla eluohtlik, mistõttu patsient vajab kohest meditsiinilist hindamist.

Kardiovaskulaarsed toimed

Muskariiniretseptorite antagonistide ja sümpatomimeetiliste ravimite, sh glükopürrooniumi ja formoterooli manustamise järel võivad tekkida kardiovaskulaarsed toimed, näiteks südame rütmihäired, sh kodade virvendus ja tahhükardia. Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kliiniliselt oluline -kontrollimata ja raske kardiovaskulaane haigus, nagu ebastabiilne südame isheemiatõbi, äge südamelihase infarkt, kardiomüopaatia, südame rütmihäired ja raske südamepuudulikkus.

Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide ravimisel, kellel on teadaolev või kahtlustatav QTc intervalli pikenemine (QTc > 450 millisekundit meestel või > 470 millisekundit naistel), sõltumata sellest, kas see on kaasasündinud või põhjustatud ravimitest.

Kortikosteroidi süsteemsed toimed

Süsteemsed toimed võivad ilmneda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidi puhul, eriti kui suuri annuseid on kasutataud pikaajaliselt. Nende toimete ilmnemine on inhaleeritava ravi korral palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide puhul. Võimalike süsteemsete toimete hulka kuuluvad Cushingi sündroom, kushingoidsed nähud, neerupealiste pärssumine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom. Võimalikku toimet luu mineraalsele tihedusele peab arvesse võtma patsientide puhul, kes saavad ravi pikaajaliselt suurtes annustes ja kellel esinevad lisaks osteoporoosi riskitegurid.

Nägemishäired

Kortikosteroidide süsteemse ja lokaalse kasutamise korral on teatatud nägemishäiretest. Kui patsiendil tekivad sellised sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, siis tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarstile, et hinnata selle võimalikke põhjusi, näiteks katarakt, glaukoom või harvaesinev haigus tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millistest on teatatud süsteemsete ja lokaalsete kortikosteroidide kasutamisel (vt lõik 4.8). Üleminek suukaudselt ravilt

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes lähevad inhaleeritavale ravile üle suukaudsete steroidide kasutamiselt, sest neil võib pikka aega esineda neerupealiste funktsiooni halvenemise risk. Ohustatud võivad olla ka patsiendid, kes on vajanud ravi kortikosteroidide suurte annustega või kes on pikka aega kasutanud inhaleeritavate kortikosteroidide maksimaalselt soovitatavaid annuseid. Nendel patsientidel võivad tõsise stressi olukorras tekkida neerupealiste puudulikkuse nähud ja sümptomid. Stressi või plaaniliste operatsioonide korral tuleb kaaluda süsteemsete kortikosteroidide täiendavat manustamist.

Pneumoonia KOK-iga patsientidel

Inhaleeritavaid kortikosteroide saavate KOK-iga patsientide seas on täheldatud pneumoonia, sealhulgas hospitaliseerimist vajanud penumoonia esinemissageduse suurenemist. On mõningaid tõendeid pneumoonia riski suurenemise kohta steroidide suuremate annuste korral, aga seda pole kõigis uuringutes veenvalt näidatud.

Puuduvad kindlad kliinilised tõendid pneumoonia riski ulatuse erinevuse kohta inhaleeritavate kortikosteroidide ravimiklassi sees.

Arstid peavad olema valvsad võimaliku pneumoonia tekke suhtes KOK-iga patsientidel, sest pneumoonia sümptomid on nendel patsientidel sarnased KOK-i ägenemise sümptomitega. Pneumoonia riskitegurid KOK-iga patsientidel on suitsetamine, vanem iga, väike kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Hüpokaleemia

Ravi β2-adrenoretseptori agonistidega võib põhjustada raske hüpokaleemia. See võib põhjustada soovimatuid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske KOK-i korral, sest hüpoksia võib seda toimet tugevdada. Hüpokaleemia tekkeriski võib samuti suurendada samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat, nagu ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid (vt lõik 4.5).

Hüperglükeemia

Kui inhaleerida β2-adrenoretseptori agonistide suuri annuseid, võib suureneda vereplasma glükoosisisaldus. Seetõttu tuleb ravi ajal jälgida vere glükoosisisaldust, järgides diabeediga patsientide jaoks välja töötatud juhiseid.

Samaaegsed seisundid

Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega türeotoksikoosiga patsientidel.

Antikolinergiline toime

Antikolinergilise toime tõttu tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega sümptomaatilise eesnäärme hüperplaasia, uriinipeetuse või kitsa nurga glaukoomiga patsientidel. Patsiente tuleb nõustada ägeda kitsa nurga glaukoomi nähtude ja sümptomite ära tundmise suhtes ning neile tuleb öelda, et nad lõpetaksid selle ravimi kasutamise ja pöörduksid kohe oma arsti poole, kui tekib mõni neist nähtudest või sümptomitest.

Selle ravimi samaaegne manustamine koos teiste antikolinergiliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Neerukahjustus

Kuna glükopürroonium eritub peamiselt neerude kaudu, siis võib raske neerukahjustusega patsiente (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), sealhulgas dialüüsravi vajavaid lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ravida selle ravimiga üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel võib seda ravimit kasutada üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Selliseid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ravimite koostoimete kliinilisi uuringuid ei ole selle ravimiga tehtud, aga in vitro uuringute alusel võib metaboolsete koostoimete tekkevõimalust pidada väikeseks (vt lõik 5.2).

Formoterool ei inhibeeri terapeutiliste kontsentratsioonide juures CYP450 ensüüme (vt lõik 5.2). Budesoniid ja glükopürroonium ei inhibeeri ega indutseeri terapeutiliste kontsentratsioonide juures CYP450 ensüüme.

Budesoniidi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4 (vt lõik 5.2). Samaaegne ravi tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, nagu itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi inhibiitorid ja kobitsistaati sisaldavad ravimid, suurendab tõenäoliselt süsteemsete kõrvaltoimete tekke riski, mistõttu tuleb samaaegset ravi vältida, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem kui kortikosteroidide kasutamisel tekkinud kõrgenenud süsteemsete kõrvaltoimete tekkerisk; sellisel juhul tuleb patsiente jälgida kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suhtes. Lühiajalisel ravil (1…2 nädalat) ei ole selles osas nimetamisväärset kliinilist tähendust.

Piiratud andmed antud koostoime kohta kõrges annuses inhaleeritava budesoniidi kasutamisel näitavad, et plasmasisaldus võib suureneda (keskmiselt 4 korda) kui intrakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) manustada sama aegselt koos inhaleeritava budesoniidiga (1000 mikrogrammi ühekordse annusena).

Kuna glükopürroonium eritub peamiselt neerude kaudu, siis võivad tekkida koostoimed ravimitega, mis mõjutavad renaalseid ekskretsioonimehhanisme. Glükopürroonim on in vitro renaalsete transporterite OCT2 ja MATE1/2K substraat. OCT2 ja MATE1 etaloninhibiitori tsimetidiini samaaegsel manustamisel koos inhaleeritava glükopürrooniumiga täheldati viimase süsteemse koguekspositsiooni (AUC ) vähest suurenemist 22% ja renaalse kliirensi kerget vähenemist 23%. Farmakodünaamilised koostoimed

Teised antimuskariinsed ja sümpatomimeetilised ravimid Selle ravimi samaaegset manustamist koos teiste antikolinergiliste ja/või pikatoimelist β - adrenoretseptorite agonisti sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ja see ei ole soovitatav, sest see võib tugevdada inhaleeritavate muskariiniretseptorite antagonistide või β -adrenoretseptorite agonistide teadaolevaid kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.9). Samaaegsel kasutamisel koos teiste beeta-adrenergiliste ravimitega võib esineda täiendav toime, seetõttu tuleb olla ettevaatlik teiste beeta-adrenergiliste ravimite kasutamisel koos formoterooliga. Ravimitest põhjustatud hüpokaleemia Samal ajal kasutatavad ravimid, sealhulgas ksantiini derivaadid, steroidid ja kaaliumi mittesäästvad diureetikumid, võivad süvendada algselt esinenud hüpokaleemiat (vt lõik 4.4). Hüpokaleemia võib suurendada südame rütmihäirete tekkeriski patsientidel, keda ravitakse südame glükosiididega. β-adrenoretseptori blokaatorid β-adrenoretseptori blokaatorid (sh silmatilgad) võivad nõrgendada või pärssida formoterooli toimet. β-adrenoretseptori blokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhtudel, kus saadav kasu ületab võimaliku riski. Kui β-adrenoretseptori blokaatori kasutamine on vajalik, tuleb eelistada kardioselektiivseid β-adrenoretseptori blokaatoreid.

Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sealhulgas sarnaste omadustega ravimitega, nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib soodustada hüpertensiivsete reaktsioonide teket.

Patsientidel, kellel kasutatakse anesteesiaks halogeenitud hüdrokarboone, on suurem risk südame rütmihäirete tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole või ei ole piisavalt andmeid.

Üle 2500 ravi saanud raseda andmed osutavad, et budesoniidi kasutamisega ei kaasnenud suurenenud teratogeenset riski. Ühekordse annustamisega uuringud inimestel on näidanud, et väga väike kogus glükopürrooniumi läbib platsentabarjääri.

Propellent HFO 1234ze(E) kasutamise kogemus raseduse või imetamise ajal puudub. Loomkatsetes ei leitud HFO 1234ze(E) kasutamisel kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid reproduktsioonifunktsioonile ega embrüofetaalsele arengule.

Loomadel ei ole selle ravimiga reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Rottidel ja küülikutel on näidatud, et budesoniid põhjustab embrüofetaalset toksilisust, mis on glükokortikoidide klassi toime. Väga suurte annuste / süsteemse ekspositsiooni taseme juures põhjustas formoterool implanteerunud loodete hukkumist ning sünnikaalu ja varase postnataalse elulemuse vähenemist, samas kui glükopürrooniumi puhul ei leitud olulisi toimeid reproduktsioonile (vt lõik 5.3).

Selle ravimi kasutamist võib raseduse korral kaaluda üksnes juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalik risk lootele.

Imetamine

Kliinilise farmakoloogia uuring näitas, et inhaleeritud budesoniid eritub rinnapiima. Samas ei leitud budesoniidi rinnapiima saavate vastsündinute vereproovidest. Farmakokineetiliste näitajate alusel võib eeldada, et plasmakontsentratsioon lapsel on alla 0,17% ema plasmakontsentratsioonist. Seetõttu ei ole rinnapiima saavatel lastel, kelle emasid ravitakse selle ravimi terapeutiliste annustega, oodata budesoniidist tingitud toimeid. Ei ole teada, kas glükopürroonium või formoterool erituvad inimese rinnapiima. On teada, et glükopürroonium ja formoterool erituvad lakteerivate rottide piima.

Selle ravimi manustamist imetavale naisele võib kaaluda üksnes juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui mis tahes võimalik risk lapsele.

Fertiilsus Uuringud rottidega on näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele üksnes annuste korral, mis ületavad formoterooli suurimat ekspositsiooni inimesel (vt lõik 5.3). Budesoniid ja glükopürroonium ei põhjustanud eraldi manustades ühtki kahjulikku toimet rottide fertiilsusele. On ebatõenäoline, et see ravim mõjutaks soovitatavate annuste korral inimese fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib aeg-ajalt kõrvaltoimena tekkida peapööritus, mida tuleb arvestada autojuhtimise või masinatega töötamise ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiili iseloomustavad tüüpilised kortikosteroidide, antikolinergilised ja β -adrenergilised toimed, mis on seotud kombinatsioonravimi individuaalsete komponentidega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed selle ravimiga ravitud patsientidel olid pneumoonia (4,6%), suuõõne kandidiaas (3,0%), peavalu (2,7%) ja kuseteede infektsioon (2,7%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimete loend põhineb selle ravimi kliinilistes uuringutes kasutamise kogemusel ja ravimi individuaalsete komponentide kasutamise kogemusel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete klassifikatsioon esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel

Organsüsteemi klass Eelistatud termin Esinemissagedus Infektsioonid ja Pneumoonia Sage infestatsioonid Kuseteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Endokriinsüsteemi häired Glükokortikosteroidide süsteemse toime nähud Väga harv Ainevahetus- ja Hüperglükeemia Sage toitumishäired Psühhiaatrilised häired Ärevus Sage

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Silma kahjustused Glaukoom Teadmata Südame häired Südamepekslemine Sage Respiratoorsed, rindkere Düsfoonia Sage ja mediastiinumi häired Köha Seedetrakti häired Iiveldus Sage Naha ja nahaaluskoe Verevalumid Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihasspasmid Sage sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Uriinipeetus Aeg-ajalt häired

Üldised häired ja Rindkerevalu Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pneumoonia

KRONOS oli 24-nädalane uuring kokku 1896-l mõõduka kuni väga raske KOK-iga patsiendil (keskmine bronhilõõgasti manustamise järgne FEV väärtus sõelumisel oli 50% eeldatavast, standardhälve [SD] 14%), kellest 26% oli uuringusse kaasamise eelsel aastal esinenud KOK-i ägenemine. Kinnitatud pneumoonia juhtude esinemissagedus kuni 24 nädala vältel oli 1,9% (12 patsienti) Trixeo Aerosphere'i rühmas (n = 639), 1,6% (10 patsienti) formoteroolfumaraatdihüraadi/glükopürrooniumi (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikorogrammi rühmas (n = 625), 1,9% (6 patsienti) formoteroolfumaraatdihüdraadi/budesoniidi (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogrammi rühmas (n = 314) ja 1,3% (4 patsienti) avatud formoteroolfumaraatdihüdraadi/budesoniidi Turbuhaleri (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogrammi (n = 318) rühmas. ETHOS oli 52-nädalane uuring kokku 8529-l mõõduka kuni väga raske KOK-iga patsiendil (ohutuse populatsioonis), kellel olid viimase 12 kuu vältel anamneesis mõõdukad või rasked KOK-i ägenemisepisoodid (keskmine brohilõõgasti manustamisjärgne FEV väärtus sõelumisel oli 43% eeldatavast, SD 10%). Kinnitatud pneumoonia esinemissagedus oli 4,2% (90 patsienti) Trixeo Aerosphere'i rühmas (n = 2144), 3,5% (75 patsienti) formoteroolfumaraatdihüdraadi/glükopürrooniumi/budesoniidi (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogrammi rühmas (n = 2124), 2,3% (48 patsienti) FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogrammi (n = 2125) rühmas ja 4,5% (96 patsienti) FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammi rühmas (n = 2136). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada ülemääraseid antikolinergilisi ja/või β -adrenergilisi nähte ja sümptomeid, millest kõige sagedamad on ähmane nägemine, suukuivus, iiveldus, lihasspasmid, treemor, peavalu, südamepekslemine ja süstoolne hüpertensioon. Kui ravimit kasutatakse pikka aega ülemäärastes annustes, võivad avalduda glükokortikosteroidide süsteemsed toimed. Selle ravimi üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida toetavalt koos vajaliku asjakohase jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, k.a kolmikkombinatsioonid kortikosteroididega, ATC-kood: R03AL11

Toimemehhanism

Trixeo Aerosphere sisaldab glükokortikosteroidi budesoniidi ja kahte bronhilõõgastit: pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist glükopürroonium (antikolinergiline aine) ja pikatoimeline β - adrenoretseptorite agonist formoterool. Budesoniid on glükokortikosteroid, millel on inhaleerimisel kiire toime algus (tundide vältel) ja annusest sõltuv põletikuvastane toime hingamisteedes.

Glükopürroonium on pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist, mida sageli nimetatakse ka antikolinergiliseks aineks. Antikolinergiliste ravimite peamiseks sihtmärgiks on hingamisteedes asuvad muskariiniretseptorid. Hingamisteedes avaldab see farmakoloogilist toimet silelihaste retseptori M3 inhibeerimise teel, mis lõõgastab bronhe. Antagonism on konkureeriv ja pöörduv. Metüülkoliini ja atsetüülkoliini poolt esile kutsutud bronhide ahenemise ärahoidmine oli annusest sõltuv ning kestis üle 12 tunni.

Formoterool on selektiivne β -adrenoretseptorite agonist, mis inhaleerituna põhjustab patsientidel kiiret ja pikatoimelist bronhide silelihaste lõõgastumist ning bronhide obstruktsiooni leevenemist. Bronhe laiendav toime sõltub annusest ja algab 1…3 minuti jooksul pärast inhaleerimist. Toime kestab pärast ühekordset inhaleerimist vähemalt 12 tundi. Kliiniline efektiivsus

Trixeo Aerosphere'i hinnati mõõduka kuni väga raske KOK-iga patsientidel kahes randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus ETHOS ja KRONOS. Mõlemad uuringud oli mitmekeskuselised topeltpimedad uuringud. Uuringusse kaasatud patsiendid oli sümptomaatilised ja nende KOK-i hindamise testi (CAT) skoor oli ≥10 vaatamata kahe või enama säilitusravimi kasutamisele vähemalt 6 nädala vältel enne sõelumist.

ETHOS oli 52-nädalane uuring (N = 8588 randomiseeritud patsienti; 60% mehed, keskmine vanus 65 aastat), milles võrreldi Trixeo Aerosphere'i, formoteroolfumaraatdihüdraati/glükopürrooniumi (FOR/GLY) MDI annuses 5/7,2 mikrogrammi ja formoteroolfumaraatdihüdraati/budesoniidi (FOR/BUD) MDI annuses 5/160 mikrogrammi, mida kõiki manustati kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Patsientidel oli tegemist mõõduka kuni väga raske KOK-iga (bronhilõõgasti manustamise järgne FEV vahemikus ≥25% kuni <65%eeldatavast) ja neil pidi olema anamneesis üks või enam mõõdukas või raske KOK-i ägenemine sõelumisele eelnenud aasta vältel. Mõõduka, raske ja väga raske KOK-iga patsientide osakaal oli vastavalt 29%, 61% ja 11%. Keskmine algtaseme FEV kõigis ravirühmades oli 1021...1066 ml, keskmine bronhilõõgasti manustamise järgne FEV väärtus sõelumisel oli 43% eeldatavast ja keskmine CAT-i skoor oli 19,6. Esmane tulemusnäitaja uuringus ETHOS oli raviaegsete mõõdukate või raskete KOK-i ägenemiste esinemissagedus Trixeo Aerosphere’i rühmas võrreldes FOR/GLY MDI-ga ja FOR/BUD MDI-ga. KRONOS oli 24-nädalane uuring (N = 1902 randomiseeritud patsienti; 71% mehed, keskmine vanus 65 aastat), milles võrreldi Trixeo Aerosphere'i, FOR/GLY MDI annust 5/7,2 mikrogrammi, FOR/BUD MDI annust 5/160 mikrogrammi ja avatud meetodil manustatud aktiivset võrdlusravimit formoteroolfumaraatdihüdraat/budesoniid Turbuhalerit (FOR/BUD TBH) annuses 6/200 mikrogrammi, mida kõiki manustati kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Patsientidel oli tegemist mõõduka kuni väga raske KOK-iga (bronhilõõgasti manustamise järgne FEV vahemikus ≥25% kuni <80% eeldatavast). Mõõduka, raske ja väga raske KOK-iga patsientide osakaal oli vastavalt 49%, 43% ja 8%. Keskmine algtaseme FEV kõigis ravirühmades oli 1050…1193 ml, keskmine bronhilõõgasti manustamise järgne FEV väärtus sõelumisel oli 50% eeldatavast, enam kui 26% patsientidest oli anamneesis üks või enam mõõdukat või rasket KOK-i ägenemisepisoodi viimase aasta jooksul ning keskmine CAT-i skoor oli 18,3. Üks patsientide alarühm osales 28-nädalases jätku- uuringus, saades kokku 52 nädalat ravi. Esmane tulemusnäitaja uuringus KRONOS oli raviaegne FEV kontsentratsioonikõvera alune pindala 0…4 tundi pärast manustamist (FEV AUC ) 1 1 0-4 24-nädalase ravi järel Trixeo Aerosphere’iga võrreldes FOR/BUD MDI-ga ning raviaegne hommikuse

annuse manustamise eelse minimaalse FEV muutus võrdluses algtasemega pärast 24-nädalast ravi Trixeo Aerosphere’iga võrreldes FOR/GLY MDI-ga. Uuringu alguses olid uuringutes ETHOS ja KRONOS kõige sagedamini kasutatud KOK-i säilitusravi skeemid inhaleeritavad kortikosteroidid + pikatoimelised beeta-2-agonistid + pikatoimelised muskariiniretseptorite agonistid (vastavalt 39% ja 27%), inhaleeritavad kortikosteroidid + pikatoimelised beeta-2-agonistid (vastavalt 31% ja 38%) ja pikatoimelised muskariiniretseptorite agonistid + pikatoimelised beeta-2-agonistid (vastavalt 14% ja 20%).

Toime ägenemisepisoodidele

Mõõdukad või rasked ägenemisepisoodid 52-nädalases uuringus ETHOS vähendas Trixeo Aerosphere oluliselt raviaegsete mõõdukate/raskete ägenemisepisoodide aastast esinemissageduse määra 24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) võrreldes FOR/GLY MDI-ga (esinemissageduse määr üha patsiendi kohta 1,08 vs. 1,42 juhtu aastas) ning 13% (95% CI: 5, 21; p < 0,0027) võrreldes FOR/BUD MDI-ga (esinemissageduse määr üha patsiendi kohta 1,08 vs. 1,24 juhtu aastas).

KOK-i mõõdukate/raskete ägenemisepisoodide aastase esinemissageduse määra osas täheldatud kasu oli uuringus KRONOS üldiselt sarnane uuringus ETHOS täheldatuga. Paranemised võrreldes FOR/GLY MDI-ga olid statistiliselt olulised, samas kui paranemised võrreldes FOR/BUD MDI-ga ja FOR/BUD TBH-ga ei saavutanud statistiliselt olulist taset.

Rasked ägenemisepisoodid (vajasid hospitaliseerimist või põhjustasid surma) Uuringus ETHOS vähendas Trixeo Aerosphere raviaegsete raskete ägenemisepisoodide esinemissageduse aastapõhist määra 16% (95% CI: –3, 31; p = 0,0944) võrreldes FOR/GLY MDI-ga (esinemissageduse määr ühe patsiendi kohta 0,13 vs. 0,15 juhtu aastas) ja 20% (95% CI: 3, 34; p < 0,0221, ei peetud statistiliselt oluliseks pärast mitmekordsete võrdluste korrigeerimist) võrreldes FOR/BUD MDI-ga (esinemissageduse määr ühe patsiendi kohta 0,13 vs. 0,16 juhtu aastas).

Mõlemas uuringus täheldati kasulikku toimet ägenemisepisoodidele nii mõõduka, raske, kui ka väga raske KOK-iga patsientidel.

Toimed kopsufunktsioonile

Uuringutes ETHOS ja KRONOS parandas Trixeo Aerosphere raviaegset kopsufunktsiooni (FEV ) võrreldes FOR/GLY MDI-ga ja FOR/BUD MDI-ga (vt tabel 2 uuringu ETHOS kohta ja tabel 3 uuringu KRONOS kohta). Mõlemas uuringus täheldati püsivat toimet 24-nädalase raviperioodi vältel ning 52 nädala vältel uuringus ETHOS. Tabel 2. Kopsufunktsiooni analüüsid – ETHOS (spiromeetria alauuring) Toimeaja lõpu 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml 76 ml FEV (ml) LS-i (25, 60) (58, 94) keskmine muutus p < 0,0001 p < 0,0001# 24 nädala vältel võrreldes algtasemega (SE) FEV AUC LS- 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml 99 ml 1 0–4 i keskmine (31, 66) (82, 117) muutus 24 nädala p < 0,0001# p < 0,0001

vältel võrreldes algtasemega (SE) # p-väärtus ei ole hierarhilises testimisplaanis kohandatud mitmesuse suhtes. LS = vähimruudud, SE = standardviga, CI = usaldusvahemik, N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Tabel 3. Kopsufunktsiooni analüüsid – KRONOS

Trixeo FOR/G FOR/B FOR/B Ravitoime erinevus Aerosp LY UD UD 95% CI here MDI MDI TBH Trixeo Trixeo Trixeo (N=639) (N=625) (N=314) (N=318) Aerosphere Aerosphere Aerosphere Toimeaja lõpu 147 125 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml 74 ml 59 ml FEV (ml) LS-i (6,5) (6,6) (4, 39) (52, 95) (38, 80) keskmine p = 0,0139 p < 0,0001 p < 0,0001# muutus 24 nädala vältel võrreldes algtasemega (SE) FEV AUC 305 288 201 214 16 ml 104 ml 91 ml 1 0–4 LS-i keskmine (8,4) (8,5) (11,7) (11,5) (–6, 38) (77, 131) (64, 117) muutus 24 p = 0,1448# p < 0,0001 p < 0,0001 nädala vältel võrreldes algtasemega (SE) # p-väärtus ei ole hierarhilises testimisplaanis kohandatud mitmesuse suhtes. LS = vähimruudud, SE = standardviga, CI = usaldusvahemik, N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Sümptomite leevenemine Uuringus ETHOS olid algtaseme keskmised düspnoe skoorid kõigis ravirühmades vahemikus 5,8…5,9. Trixeo Aerosphere vähendas oluliselt hingeldust (mõõdetuna ülemineku düspnoe indeksi (TDI) alusel pärast 24-nädalast ravi) võrreldes FOR/GLY MDI-ga (0,40 ühikut; 95% CI: 0,24; 0,55; p < 0,0001) ja võrreldes FOR/BUD MDI-ga (0,31 ühikut; 95% CI: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Paranemine püsis 52 nädala vältel. Uuringus KRONOS olid algtaseme keskmised düspnoe skoorid kõigis ravirühmades vahemikus 6,3…6,5. Trixeo Aerosphere vähendas pärast 24-nädalast ravi oluliselt hingeldust võrreldes FOR/BUD TBH-ga (0,46 ühikut; 95% CI: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Paranemine võrreldes FOR/GLY MDI-ga ja FOR/BUD TBH-ga ei saavutanud statistiliselt olulist taset.

Tervisega seotud elukvaliteet

Uuringus ETHOS parandas Trixeo Aerosphere pärast 24-nädalast ravi märkimisväärselt haigusspetsiifilist terviseseisundit (hinnatuna St. George'i respiratoorse küsimustiku [SGRQ] üldskoori alusel) võrreldes FOR/GLY MDI-ga (paranemine –1,62; 95% CI: –2,27; –0,97; p < 0,0001) ja võrreldes FOR/BUD MDI-ga (paranemine –1,38; 95% CI: –2,02; –0,73; p < 0,0001). Paranemine püsis 52 nädala vältel. Uuringus KRONOS ei saavutanud paranemised võrreldes FOR/GLY MDI-ga, FOR/BUD MDI-ga ja FOR/BUD TBH-ga statistiliselt olulist taset.

Hooravi kasutamine

Uuringus ETHOS vähendas Trixeo Aerosphere 24 nädala vältel oluliselt hooravi raviaegset kasutamist võrreldes FOR/GLY MDI-ga (ravitoime erinevus –0,51 inhaleerimist päevas; 95% CI: -0,68; –0,34;

p < 0,0001) ja FOR/BUD MDI-ga (ravitoime erinevus –0,37 inhaleerimist päevas; 95% CI: –0,54; – 0,20; p < 0,0001). Vähenemised püsisid 52 nädala vältel. Uuringus KRONOS ei olnud erinevused võrreldes FOR/GLY MDI-ga, FOR/BUD MDI-ga ja FOR/BUD TBH-ga statistiliselt olulised. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Trixeo Aerosphere'iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOK-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Formoterooli, glükopürrooniumi ja budesoniidi kombinatsioonravi inhaleerimise järel oli ravimi kõigi komponentide farmakokineetika sarnane iga toimeaine eraldi manustamisel täheldatuga.

Vahemahuti mõju

Selle ravimi kasutamine koos Aerochamber Plus Flow-Vu vahemahutiga tervetel vabatahtlikel ei suurendanud süsteemset koguekspositsiooni (mõõdetuna AUC0-t alusel) budenosiidi, glükopürrooniumi ja formoterooli osas. Budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli puhul täheldati vahemahuti kasutamisel Cmax suurenemist vastavalt 27%, 88% ja 50% võrra. Isikutel, kelle ekspositsioon ilma vahemahutita oli madal (tõenäoliselt halva inhalatsioonitehnika tõttu), oli vahemahuti kasutamisel suurem süsteemne kogusekspositsioon.

Imendumine

Budesoniid Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel KOK-iga patsientidele saabus budesoniidi C 20…40 minuti jooksul. Püsikontsentratsiooni staadium saabub selle ravimi korduva annustamise korral ligikaudu ühe päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 1,3 korda suurem kui esimese annuse järel. Glükopürroonium Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel KOK-iga patsientidele saabus glükopürrooniumi C 6 minuti pärast. Püsikontsentratsiooni staadium saabub selle ravimi korduva annustamise korral umbes kolme päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 1,8 korda suurem kui esimese annuse järel. Formoterool Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel KOK-iga patsientidele saabus formoterooli C 40…60 minuti vältel. Püsikontsentratsiooni staadium saabub selle ravimi korduva annustamise korral umbes 2 päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 1,4 korda suurem kui pärast esimest annust. Jaotumine Budesoniid Budesoniidi hinnanguline näiv jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 1200 l. Budesoniidi seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 90%.

Glükopürroonium Glükopürrooniumi hinnanguline näiv jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 5500 l. Kontsentratsioonide vahemikus 2…500 nmol/l oli glükopürrooniumi seondumine plasmavalkudega vahemikus 43…54%.

Formoterool Formoterooli hinnanguline näiv jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 2400 l. Kontsentratsioonide vahemikus 10…500 nmol/l oli formoterooli seondumine plasmavalkudega vahemikus 46…58%.

Biotransformatsioon

Budesoniid Budesoniid allub esmasel maksapassaažil ulatuslikule (ligikaudu 90%) biotransformatsioonile, mille käigus tekivad vähese glükokortikosteroidse aktiivsusega metaboliidid. Peamiste metaboliitide 6 β-hüdroksübudesoniidi ja 16-hüdroksüprednisolooni glükokortikosteroidne aktiivsus on vähem kui 1% budesoniidi aktiivsusest.

Glükopürroonium Kirjanduse ja inimese hepatotsüütide in vitro uuringu andmetel on metabolism glükopürrooniumi üldises eritumises vähetähtis. Peamine glükopürrooniumi metabolismis osalev ensüüm on CYP2D6.

Formoterool Formoterooli peamine metaboliseerumistee on otsene glükuroonimine ja O-demetüülimine, millele järgneb konjugeerimine inaktiivseteks metaboliitideks. Teisene metaboliseerumistee on deformuleerimine ja konjugeerimine sulfaatidega. O-demetüülimine toimub eelkõige CYP2D6 ja CYP2C vahendusel.

Eritumine

Budesoniid Budesoniid eritub metabolismi vahendusel, mida katalüüsib peamiselt ensüüm CYP3A4. Budesoniidi metaboliidid erituvad muutumatul kujul või konjugeeritud vormis uriiniga. Muutumatul kujul budesoniidi on uriinis leitud üksnes vähesel määral. Formoterooli lõplik eritumise poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 5 tundi.

Glükopürroonium Pärast 0,2 mg radioaktiivselt märgistatud glükopürrooniumi intravenoosset manustamist eritus 48 tunni vältel manustamise järel uriiniga 85% annusest, mingil määral leiti radioaktiivsust ka sapis. Glükopürrooniumi lõplik eritumise poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 15 tundi.

Formoterool Formoterooli eritumist uuriti kuuel tervel vabatahtlikul pärast radioaktiivselt märgistatud formoterooli samaaegset suukaudset ja intravenoosset manustamist. Uuringus eritus 62% ravimiga seotud radioaktiivsusest uriiniga ja 24% eritus väljaheitega. Formoterooli lõplik eritumise poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 10 tundi.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu, rass või etniline kuuluvus ja kehakaal

Budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli farmakokineetiliste parameetrite alusel ei ole patsiendi vanusest, soost ega kehakaalust lähtudes vaja annust kohandada. Tervete Jaapani, Hiina ja Euroopa päritolu uuritavate vahel ei märgatud ühegi toimeaine süsteemse koguekspositsiooni (AUC) osas märkimisväärseid erinevusi. Muu etnilise või rassilise päritoluga patsientide kohta ei ole piisavalt farmakokineetilisi andmeid.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole selle ravimiga farmakokineetilisi uuringuid korraldatud. Kuna nii budesoniid kui ka formoterool erituvad peamiselt maksametabolismi teel, siis võib raske

maksakahjustusega patsientidel eeldada ekspositsiooni suurenemist. Glükopürroonium eemaldatakse süsteemsest tsirkulatsioonist peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mistõttu ei mõjuta maksafunktsiooni kahjustus eeldatavasti süsteemset ekspositsiooni.

Neerukahjustus Uuringuid neerukahjustuse mõju hindamiseks budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli farmakokineetikale ei ole korraldatud.

Neerukahjustuse mõju budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli ekspositsioonile kuni 24 nädala vältel hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli vahemikus 31…192 ml/min, mis vastab mõõdukale neerufunktsiooni kahjustusele kuni normaalsele neerufunktsioonile. Glükopürrooniumi süsteemse ekspositsiooni (AUC ) simulatsioon KOK-iga patsientidel, kellel oli tegemist mõõduka neerukahjustusega (eGFR 45 ml/min), näitas, et glükopürrooniumi ekspositsioon oli ligikaudu 68% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga KOK-iga patsientidel (eGFR > 90 ml/min). Neerufunktsioon ei mõjutanud budesoniidi ega formoterooli ekspositsiooni. KOK-iga patsientidel, kellel on korraga nii väike kehakaal kui ka mõõdukas kuni raske neerufunktsiooni kahjustus, võib glükopürrooniumi süsteemne ekspositsioon olla ligikaudu kaks korda suurem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli kombinatsiooniga läbi viidud.

Reproduktsiooniuuringutes katseloomadel on näidatud, et glükokortikosteroidid, nagu budesoniid, kutsuvad esile väärarenguid (suulaelõhe, skeleti väärarengud). Samas ei ole loomkatsete tulemused ravimi soovitatavate annuste kontekstis inimestel asjakohased (vt lõik 4.6). Budesoniidi korral on hiirtel näidatud tumorigeenset potentsiaali. Rottidel on leitud hepatotsellulaarsete kasvajate suurenenud esinemissagedust, mida peetakse kortikosteroidide pikaajalise ekspositsiooni klassi toimeks rottidel.

Formoterooliga tehtud reproduktsiooniuuringud katseloomadel on näidanud isasrottide veidi vähenenud fertiilsust suure süsteemse ekspositsiooni korral ja implanteerunud loodete hukkumist, samuti varase postnataalse elulemuse ja sünnikaalu vähenemist märkimisväärselt suurema süsteemse ekspositsiooni puhul, kui võrrelda kliinilise kasutamise korral saavutatuga. Formoterooliga ravitud rottidel ja hiirtel on emaka leiomüoomide esinemissagedus veidi suurenenud, mida peetakse β -adrenoretseptori agonistide suurte annuste pikaajalise ekspositsiooni spetsiifiliseks toimeks närilistel. Glükopürrooniumiga tehtud reproduktsiooniuuringud katseloomadel on näidanud loodete kaalu vähenemist rottidel ja küülikutel ning väikest kaaluiivet rottide järglastel enne emapiimast võõrutamist, aga seda märkimisväärselt suurema süsteemse ekspositsiooni puhul, kui saavutatakse kliinilise kasutamise korral. Rottidel ja hiirtel ei ole leitud tõendeid kartsinogeense toime kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

HFO 1234ze(E) 1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin Kaltsiumkloriid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata. Hoida kuivas kohas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Trixeo Aerosphere on rõhu all mõõdetud annustega inhalaator, mis koosneb kaetud alumiiniumkonteinerist, kollasest plastannustist, halli plastkaitsekorgiga kaetud huulikust ja annusenäidikust. Iga inhalaator on pakendatud fooliumkotti, mis sisaldab kuivatusaine pakikest. Fooliumkott on omakorda pakendatud kartongkarpi.

Pakendis on üks inhalaator, milles on 120 mõõtannust. Mitmikpakendis on 360 mõõtannust (kolm inhalaatorit, igas 120 mõõtannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Rõhukonteinerit ei tohi lõhkuda, läbi torgata ega põletada isegi siis, kui see näib olevat tühi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/002 120 annust EU/1/20/1498/003 360 annust (kolm 120 annusega pakendit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5 mikrogrammi/14,4 mikrogrammi/160 mikrogrammi, inhalatsiooniaerosool, suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus (huulikust väljuv annus) sisaldab 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 18 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 14,4 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 160 mikrogrammi budesoniidi.

Üks mõõdetud annus sisaldab 5,3 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi, 19,1 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 15,3 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 170 mikrogrammi budesoniidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon

Valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trixeo Aerosphere on näidustatud astma säilitusraviks patsientidele alates 12 aasta vanusest, kellel keskmises annuses inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta-2-retseptorite agonisti kombinatsioon ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav ja maksimaalne annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas (kaks inhalatsiooni hommikul ja kaks inhalatsiooni õhtul).

Patsientidele tuleb soovitada, et nad manustaksid Trixeo Aerosphere'i iga päev, isegi kui sümptomid puuduvad.

Kui annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik ja järgmine annus manustada tavapärasel ajal. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib seda ravimit kasutada soovitatavas annuses. Raske neerukahjustusega ja dialüüsravi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel võib ravimit soovitatavas annuses kasutada üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib seda ravimit kasutada soovitatavas annuses. Raske maksakahjustusega patsientidel võib ravimit soovitatavas annuses kasutada üksnes juhul, kui oodatav kasu on suurem kui võimalik risk (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Noorukitel vanuses 12...17 aastat ei ole vaja astma raviks kasutatavat annust kohandada.

Trixeo Aerosphere'i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Inhalatsioon.

Oluline on patsiente juhendada:

et nad ei kasutaks inhalaatorit, kui fooliumkotikeses olev kuivatusaine on pakendist välja tulnud. Parima tulemuse saamiseks tuleb inhalaatorit hoida enne kasutamist toatemperatuuril;
et nad eeltäidaksid enne esmakordset kasutamist inhalaatori seda hoolikalt raputades ja pihustaksid aerosooli neli korda õhku, samuti pihustaksid aerosooli kaks korda õhku juhul, kui inhalaatorit pole üle seitsme päeva kasutatud, pärast inhalaatori iganädalast pesemist või kui see on maha kukkunud;
et nad loputaksid pärast annuse inhaleerimist suud veega, et vältida suu ja neelu kandidiaasi teket. Mitte alla neelata.

Patsiendid, kellel on raske kooskõlastada inhalaatori kasutamist sissehingamisega, võivad ravimi õigesti manustamiseks kasutada Trixeo Aerosphere'i koos vahemahutiga. Trixeo Aerosphere'i võib kasutada koos vahemahutitega, teiste seas Aerochamber Plus Flow-Vu vahemahutiga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte kasutada akuutseks raviks

See ravim ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide ravimiseks (st hooravimina).

Paradoksaalne bronhospasm

Formoterooli/glükopürrooniumi/budesoniidi manustamine võib põhjustada paradoksaalse bronhospasmi teket, mis avaldub vilistava hingamise ja õhupuudusena kohe pärast annustamist ning võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb ravi selle ravimiga kohe katkestada. Patsiendi seisundit tuleb hinnata ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Ravi selle ravimiga ei ole soovitatav järsku katkestada. Kui patsientidele tundub, et ravi ei ole tõhus, peavad nad raviga jätkama, kuid pöörduma arsti poole. Lühitoimelise bronhilõõgasti suurenev kasutamine viitab haigusseisundi halvenemisele ja ravi ülevaatamise vajadusele. Astma sümptomite järsk ja progresseeruv süvenemine võib olla eluohtlik, mistõttu patsient vajab kohest meditsiinilist hindamist.

Kardiovaskulaarsed toimed

Muskariiniretseptorite antagonistide ja sümpatomimeetiliste ravimite, sh glükopürrooniumi ja formoterooli manustamise järel võivad tekkida kardiovaskulaarsed toimed, näiteks südame rütmihäired, sh kodade virvendus ja tahhükardia. Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kliiniliselt oluline ravimata ja raske kardiovaskulaane haigus, nagu ebastabiilne südame isheemiatõbi, äge südamelihase infarkt, kardiomüopaatia, südame rütmihäired ja raske südamepuudulikkus.

Samuti peab olema ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on teadaolev või kahtlustatav QTc-intervalli pikenemine (QTc > 450 millisekundit meestel või > 470 millisekundit naistel), sõltumata sellest, kas see on kaasasündinud või põhjustatud ravimitest.

Kortikosteroidi süsteemsed toimed

Süsteemsed toimed võivad ilmneda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidi puhul, eriti kui suuri annuseid on kasutatud pikaajaliselt. Nende toimete ilmnemine on inhaleeritava ravi korral palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide puhul. Võimalike süsteemsete toimete hulka kuuluvad Cushingi sündroom, kushingoidsed nähud, neerupealiste pärssumine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom. Võimalikku toimet luu mineraalsele tihedusele peab arvesse võtma patsientide puhul, kes saavad ravi pikaajaliselt suurtes annustes ja kellel esinevad lisaks osteoporoosi riskitegurid.

Nägemishäired

Kortikosteroidide süsteemse ja lokaalse kasutamise korral on teatatud nägemishäiretest. Kui patsiendil tekivad sellised sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, siis tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarstile, et hinnata võimalikke põhjuseid, nagu näiteks katarakt, glaukoom või harvaesinev haigus tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millistest on teatatud süsteemsete ja lokaalsete kortikosteroidide kasutamisel (vt lõik 4.8). Üleminek suukaudselt ravilt

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes lähevad inhaleeritavale ravile üle suukaudsete steroidide kasutamiselt, sest neil võib pikka aega esineda neerupealiste funktsiooni halvenemise risk. Ohustatud võivad olla ka patsiendid, kes on vajanud ravi kortikosteroidide suurte annustega või kes on pikka aega kasutanud inhaleeritavate kortikosteroidide maksimaalseid soovitatavaid annuseid. Nendel patsientidel võivad tõsise stressi olukorras tekkida neerupealiste puudulikkuse nähud ja sümptomid. Stressi või plaaniliste operatsioonide korral tuleb kaaluda süsteemsete kortikosteroidide täiendavat manustamist.

Hüpokaleemia

Ravi β2-adrenoretseptori agonistidega võib põhjustada rasket hüpokaleemiat. See võib põhjustada soovimatuid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske astmaga patsientide puhul, sest hüpoksia võib seda toimet tugevdada. Hüpokaleemia tekkeriski võib suurendada ka samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat, nagu ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid (vt lõik 4.5).

Hüperglükeemia

β2-adrenoretseptori agonistide suurte annuste inhaleerimisel võib suureneda vereplasma glükoosisisaldus. Seetõttu tuleb ravi ajal jälgida vere glükoosisisaldust, järgides diabeediga patsientide jaoks välja töötatud juhiseid.

Samaaegsed haigusseisundid

Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega türeotoksikoosiga patsientidel.

Antikolinergiline toime

Selle ravimi samaaegne manustamine koos teiste antikolinergiliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Lapsed

Lastel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate kortikosteroididega, on soovitatav regulaarselt jälgida pikkuskasvu. Kui kasv aeglustub, tuleb ravi uuesti hinnata eesmärgiga vähendada inhaleeritava kortikosteroidi annust võimaluse korral väikseima annuseni, mille puhul säilib tõhus astmakontroll. Kortikosteroidravist saadavat kasu ja kasvu pärssimise võimalikku riski tuleb hoolikalt kaaluda. Lisaks tuleb kaaluda patsiendi suunamist laste kopsuarsti vastuvõtule.

Pikaajalistest uuringutest saadud piiratud andmed viitavad sellele, et enamik inhaleeritava budesoniidiga ravitud lapsi ja noorukeid saavutab lõpuks oma täiskasvanuea prognoositava pikkuse. Siiski on täheldatud esialgset väikest, kuid mööduvat kasvu vähenemist (ligikaudu 1 cm). See leiab üldjuhul aset esimesel raviaastal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ravimite koostoimete kliinilisi uuringuid ei ole selle ravimiga tehtud, aga in vitro uuringute alusel võib metaboolsete koostoimete tekkevõimalust pidada väikeseks (vt lõik 5.2).

Budesoniidi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4 (vt lõik 5.2). Samaaegne ravi tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, nagu itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi inhibiitorid ja kobitsistaati sisaldavad ravimid, suurendab tõenäoliselt süsteemsete kõrvaltoimete tekke riski, mistõttu tuleb samaaegset ravi vältida, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem kui kortikosteroidide kasutamisel tekkinud suurenenud süsteemsete kõrvaltoimete tekkerisk; sellisel juhul tuleb patsiente jälgida kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suhtes. Lühiajalisel ravil (1…2 nädalat) ei ole selles osas nimetamisväärset kliinilist tähendust.

Piiratud andmed antud koostoime kohta suures annuses inhaleeritava budesoniidi kasutamisel näitavad, et plasmakontsentratsioon võib oluliselt suureneda (keskmiselt 4 korda), kui intrakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) manustada samaaegselt koos inhaleeritava budesoniidiga (1000 mikrogrammi ühekordse annusena).

Teised antimuskariinsed ja sümpatomimeetilised ravimid Selle ravimi samaaegset manustamist koos teiste antikolinergiliste ja/või pikatoimelist β -adrenoretseptorite agonisti sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ja see ei ole soovitatav, sest see võib tugevdada inhaleeritavate muskariiniretseptorite antagonistide või β -adrenoretseptorite agonistide teadaolevaid kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.9). Samaaegsel kasutamisel koos teiste beeta-adrenergiliste ravimitega võib esineda täiendav toime, seetõttu tuleb olla ettevaatlik teiste beeta-adrenergiliste ravimite kasutamisel koos formoterooliga. Ravimitest põhjustatud hüpokaleemia Samal ajal kasutatavad ravimid, sealhulgas ksantiini derivaadid, steroidid ja kaaliumi mittesäästvad diureetikumid, võivad süvendada algselt esinenud hüpokaleemiat (vt lõik 4.4). Hüpokaleemia võib suurendada südame rütmihäirete tekkeriski patsientidel, keda ravitakse südameglükosiididega. β-adrenoretseptori blokaatorid β-adrenoretseptori blokaatorid (sh silmatilgad) võivad nõrgendada või pärssida formoterooli toimet. β-adrenoretseptori blokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhtudel, kus oodatav kasu ületab võimaliku riski. Kui β-adrenoretseptori blokaatori kasutamine on vajalik, tuleb eelistada kardioselektiivseid β-adrenoretseptori blokaatoreid.

Muud farmakodünaamilised koostoimed Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, antihistamiinide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite, tritsükliliste antidepressantide ja fenotiasiinidega võib pikendada QT-intervalli ja suurendada ventrikulaarsete arütmiate tekkeriski. Peale selle võivad Ldopa, Ltüroksiin, oksütotsiin ja alkohol halvendada südame taluvust β -sümpatomimeetikumide suhtes. Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sealhulgas sarnaste omadustega ravimitega, nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib soodustada hüpertensiivsete reaktsioonide teket.

Patsientidel, kellel kasutatakse anesteesiaks halogeenitud hüdrokarboone, on suurem risk südame rütmihäirete tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Enam kui 2500 inhaleeritavat budesoniidi saanud raseda andmed näitavad, et budesoniidi kasutamisega ei kaasnenud suurenenud teratogeenset riski. Ühekordse annustamisega uuringud inimestel on näidanud, et väga väike kogus glükopürrooniumi läbib platsentabarjääri.

Propellent norfluraani (HFA-134a) raseduse või imetamise ajal kasutamise kogemus või tõendid sellega seotud ohutusprobleemide kohta puuduvad. Loomkatsetes ei leitud HFA-134a kasutamisel kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid reproduktiivfunktsioonile ega embrüo/loote arengule.

Loomadel ei ole selle ravimiga reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Rottidel ja küülikutel on näidatud, et budesoniid põhjustab embrüofetaalset toksilisust, mis on glükokortikoidide klassiefekt. Väga suurte annuste / süsteemse ekspositsiooni taseme juures põhjustas formoterool implanteerunud loodete hukkumist ning sünnikaalu ja varase postnataalse elulemuse vähenemist, samas kui glükopürrooniumi puhul ei leitud olulisi toimeid reproduktsioonile (vt lõik 5.3).

Selle ravimi kasutamist võib raseduse korral kaaluda üksnes juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalik risk lootele.

Imetamine

Kliinilise farmakoloogia uuring näitas, et inhaleeritav budesoniid eritub rinnapiima. Samas ei leitud budesoniidi rinnapiima saavate vastsündinute vereproovidest. Farmakokineetiliste näitajate alusel võib eeldada, et plasmakontsentratsioon lapsel on alla 0,17% ema plasmakontsentratsioonist. Seetõttu ei ole rinnapiima saavatel lastel, kelle emasid ravitakse selle ravimi terapeutiliste annustega, oodata budesoniidist tingitud toimeid. Ei ole teada, kas glükopürroonium või formoterool erituvad inimese rinnapiima. On teada, et glükopürroonium ja formoterool erituvad lakteerivate rottide piima.

Selle ravimi manustamist imetavale naisele võib kaaluda üksnes juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui mis tahes võimalik risk lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trixeo Aerosphere ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib aeg-ajalt kõrvaltoimena tekkida pearinglus, mida tuleb arvestada autojuhtimise või masinatega töötamise ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiili iseloomustavad tüüpilised kortikosteroidide, antikolinergilised ja β -adrenergilised toimed, mis on seotud kombinatsioonravimi individuaalsete komponentidega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed astmaga patsientidel olid peavalu (2,2%), düsfoonia (1,9%) ja kuseteede infektsioon (1,0%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimete loend põhineb selle ravimi kliinilistes uuringutes kasutamise kogemusel ja ravimi individuaalsete komponentide kasutamise kogemusel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon Sage infestatsioonid Suuõõne kandidiaas Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Endokriinsüsteemi häired Glükokortikosteroidide süsteemse toime nähud Väga harv Ainevahetus- ja Hüperglükeemia Sage toitumishäired Psühhiaatrilised häired Ärevus Sage

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Silma kahjustused Glaukoom Teadmata Südame häired Südamepekslemine Sage Respiratoorsed, rindkere Düsfoonia Sage ja mediastiinumi häired Köha Seedetrakti häired Iiveldus Sage Naha ja nahaaluskoe Verevalumid Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihasespasmid Sage sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Uriinipeetus Aeg-ajalt häired

Üldised häired ja Rindkerevalu Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid

Lapsed

Kahe 24…52-nädalase uuringu (KALOS ja LOGOS) kõikidesse ravirühmadesse kaasati kokku 128 kontrollimata astmaga noorukit vanuses 12 kuni < 18 aastat (vt lõik 5.1). Noorukite ohutusprofiil oli sarnane kogu uuringupopulatsioonis täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Toimemehhanism

Trixeo Aerosphere sisaldab glükokortikosteroidi budesoniidi ja kahte bronhilõõgastit: pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist glükopürroonium (antikolinergiline aine) ja pikatoimeline β -adrenoretseptorite agonist formoterool. Budesoniid on glükokortikosteroid, millel on inhaleerimisel kiire toime algus (tundide vältel) ja annusest sõltuv põletikuvastane toime hingamisteedes.

Farmakodünaamilised toimed

Kahes 24…52-nädalases III faasi uuringus (KALOS ja LOGOS) ilmnes kõigis ravirühmades kiire toime algus, mida näitas 1. päeval FEV paranemine 5. minutil võrreldes algväärtusega. Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi kasutamisel oli rühmasisene keskmine muutus võrreldes algväärtusega 161 ml (95% CI: 145; 177) ja 180 ml (95% CI: 162; 197) vastavalt uuringutes KALOS ja LOGOS. Kliiniline efektiivsus

Kahes randomiseeritud topeltpimedas paralleelsete rühmadega uuringus KALOS ja LOGOS hinnati Trixeo Aerosphere’i efektiivsust ja ohutust ebapiisavalt kontrollitud astmaga patsientidel alates 12 aasta vanusest.

KALOS ja LOGOS olid kaks 24…52-nädalast uuringut (KALOS: 2144 randomiseeritud ja ravi saanud patsienti; 65% naissoost, keskmine vanus 52 [vahemik: 12…80 aastat], 24% 65-aastased ja vanemad; ning LOGOS: 2167 randomiseeritud ja ravi saanud patsienti; 61% naissoost, keskmine vanus 52 [vahemik: 12…80 aastat], 19% 65-aastased ja vanemad) nelja ravirühmaga, kus võrreldi Trixeo Aerosphere’i annuses 5/14,4/160 mikrogrammi, Trixeo Aerosphere’i annuses 5/7,2/160 mikrogrammi, formoteroolfumaraatdihüdraadi/budesoniidi aerosoolinhalaatori (FOR/BUD MDI) 5/160 mikrogrammi ja FOR/BUD MDI annuses 4,5/160 mikrogrammi manustamist kahe inhalatsioonina kaks korda ööpäevas. Enne randomiseerimist said patsiendid mõlemas uuringus 4-nädalase sissejuhatava perioodi jooksul FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammi kahe inhalatsioonina kaks korda ööpäevas. FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammi kasutas sama inhalaatorit ja patenditud Aerosphere’i manustamissüsteemi nagu Trixeo Aerosphere.

Mõlemas uuringus osalesid astmaga patsiendid alates 12 aasta vanusest, kelle sümptomid püsisid ja kelle astma oli ebapiisavalt kontrollitud, mida näitas ACQ-7 (astmakontrolli küsimustik, Asthma Control Questionnaire) üldskoor ≥ 1,5 hoolimata ravist keskmises või suures annuses inhaleeritava kortikosteroidi (IKS)/pikatoimelise β -agonistiga (LABA) ning bronhilõõgasti manustamise eelne FEV väärtus < 80% eeldatavast ≥ 18-aastastel osalejatel või < 90% eeldatavast 12 kuni < 18-aastastel osalejatel. Uuringus KALOS osalenud patsientide astma kestuse mediaan oli 16 aastat (vahemik: 1…74), bronhilõõgasti manustamise eelse FEV keskmine algväärtus oli 59% eeldatavast (standardhälve [SD] 12%) ja ACQ-5 keskmine algskoor oli 2,49 (SD 0,66). Uuringule eelneval aastal ei olnud 33%-l patsientidest esinenud ühtegi rasket ägenemist, 46%-l oli esinenud üks raske ägenemine ja 21%-l patsientidest ≥ 2 rasket ägenemist. Uuringuga liitumise ajal said 57% patsientidest keskmises annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga ning 43% patsientidest suures annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga. Uuringus LOGOS osalenud patsientide astma kestuse mediaan oli 15 aastat (vahemik: 1…76), bronhilõõgasti manustamise eelse FEV keskmine algväärtus oli 59% eeldatavast (SD 13%) ja ACQ-5 keskmine algskoor oli 2,49 (SD 0,66). Uuringule eelneval aastal ei olnud 51%-l patsientidest esinenud ühtegi rasket ägenemist, 40%-l oli esinenud üks raske ägenemine ja 9%-l patsientidest ≥ 2 rasket ägenemist. Uuringuga liitumise ajal said 73% patsientidest keskmises annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga ning 26% patsientidest suures annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga. Uuringute KALOS ja LOGOS liidetud uuringupopulatsioonis ei olnud uuringule eelneval aastal 42%-l patsientidest esinenud ühtegi rasket ägenemist, 43%-l oli esinenud üks raske ägenemine ja 15%-l patsientidest ≥ 2 rasket ägenemist. Uuringuga liitumise ajal said 65% patsientidest keskmises annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga ning 34% patsientidest suures annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga. Eraldi uuringutes KALOS ja LOGOS oli esmane tulemusnäitaja hommikuse annuse-eelse minimaalse FEV muutus algväärtusest 24 nädala jooksul Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi manustamisel võrreldes liidetud FOR/BUD ravirühmadega.

Uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsil põhinev esmane liittulemusnäitaja oli raskete astma ägenemiste esinemismäär Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi manustamisel võrreldes liidetud FOR/BUD ravirühmadega.

Uuringute KALOS ja LOGOS põhiline teisene tulemusnäitaja oli FEV AUC muutus algväärtusest 24 nädala jooksul Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi manustamisel võrreldes liidetud FOR/BUD ravirühmadega. Toime kopsufunktsioonile Nii uuringus KALOS kui LOGOS viis ravi Trixeo Aerosphere’iga annuses 5/14,4/160 mikrogrammi liidetud FOR/BUD ravirühmadega võrreldes hommikuse annuse-eelse minimaalse FEV ja FEV AUC algväärtusega võrreldud muutuse statistiliselt olulise paranemiseni 24 nädala jooksul (vt 0…3 tabel 2). Tabel 2. Kopsufunktsiooni analüüsid – KALOS ja LOGOS Ravi1 Trixeo Liidetud Trixeo Liidetud Hommikuse annuse-eelse minimaalse FEV (ml) muutus võrreldes algväärtusega 24 nädala jooksul n 593 1204 582 1183 LS keskmine 155 99 171 74 muutus Erinevus 56 97 95% CI (31; 82) (70; 123) p-väärtus < 0,0013 < 0,0013 FEV AUC (ml) muutus võrreldes algväärtusega 24 nädala jooksul 1 0…3 n 593 1205 582 1186 LS keskmine 308 239 345 232 muutus Erinevus 69 112 95% CI (44; 94) (87; 138) p-väärtus < 0,0013 < 0,0013 1.Manustatuna kahe inhalatsioonina kaks korda ööpäevas 2.Liidetud FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammi ja FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogrammi

3. Statistiliselt oluline vastavalt 1. tüüpi vea kontrolli protseduurile

AUC = kõveraalune pindala 0…3 tunni jooksul; CI = usaldusvahemik; FEV = forsseeritud ekspiratoorne 0…3 1 sekundimaht; N = uuritavate arv ravirühmas; n = uuritavate arv, kelle kohta ei olnud puuduvaid väärtusi 24 nädala jooksul Uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsis viis ravi Trixeo Aerosphere’iga annuses 5/14,4/160 mikrogrammi (N = 1179) hommikuse annuse-eelse minimaalse FEV suurenemiseni 166 ml võrra algväärtusest (LS keskmine muutus) 24 nädala jooksul võrreldes 90 ml-ga liidetud FOR/BUD ravirühmades (erinevus: 76 ml, 95% CI: 57; 94). Sarnast paranemist täheldati FEV AUC muutuse puhul algväärtusest 24 nädala jooksul uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsis 0…3 Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi võrdlemisel liidetud FOR/BUD ravirühmadega (erinevus: 90 ml, 95% CI: 72; 108). Kopsufunktsiooni paranemine püsis 52 nädala jooksul. Toime rasketele ägenemistele Astma ägenemisi hinnati kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul. Raskeid astma ägenemisi määratleti kui astma sümptomite halvenemist, mis vajas vähemalt 3-päevast ravi süsteemsete kortikosteroididega, erakorralise meditsiini osakonna külastust süsteemsete kortikosteroidide manustamise ajal, haiglaravi ja/või lõppes surmaga.

Uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsis viis ravi Trixeo Aerosphere’iga annuses 5/14,4/160 mikrogrammi raskete astma ägenemiste aastase esinemismäära statistiliselt olulise vähenemiseni (14%) võrreldes liidetud FOR/BUD ravirühmadega (vt tabel 3).

Tabel 3. Raskete ägenemiste esinemismäärad – uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüs

Kogu uuringupopulatsioon N = 1179 N = 2400 Vähemalt 1 juhuga patsientide arv (%) 398 (34%) 914 (38%) Juhtude arv 612 1444 Kohandatud aastane juhtude esinemismäär 0,54 0,63 Määrade suhe võrreldes võrdlusravimiga 0,86 (0,76; 0,97) (95% CI) p-väärtus 0,0122 Patsiendid, kellel esines eelneva aasta jooksul N = 665 N = 1367 ≥ 1 rasket ägenemist Vähemalt 1 juhuga patsientide arv (%) 255 (38%) 590 (43%) Juhtude arv 419 976 Kohandatud aastane juhtude esinemismäär 0,62 0,72 Määrade suhe võrreldes võrdlusravimiga 0,86 (0,74; 1,00) (95% CI) Patsiendid, kellel ei esinenud eelneva aasta N = 514 N = 1033 jooksul raskeid ägenemisi Vähemalt 1 juhuga patsientide arv (%) 143 (28%) 324 (31%) Juhtude arv 193 468 Kohandatud aastane juhtude esinemismäär 0,46 0,55 Määrade suhe võrreldes võrdlusravimiga 0,83 (0,68; 1,02) (95% CI) CI = usaldusvahemik; N = uuritavate arv ravirühmas 1.Liidetud FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammi ja FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogrammi 2.Statistiliselt oluline vastavalt 1. tüüpi vea kontrolli protseduurile

Astmakontroll ja tervisega seotud elukvaliteet Astmakontrolli ja astmaga seotud elukvaliteeti hinnati kummaski uuringus, kasutades astmakontrolli küsimustikku (ACQ-5 ja ACQ-7) ning astma elukvaliteedi küsimustikku (AQLQ+12).

Uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsis ilmnes kõigis ravirühmades sümptomite kontrolli ja tervisega seotud elukvaliteedi tulemuste paranemine võrreldes algtasemega, mida näitasid ACQ-7 ja AQLQ+12 skoori muutused. Patsientide osakaal, kes saavutasid minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse (MCID; ≥ 0,5) ACQ-7 puhul, oli 70% Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi rühmas võrreldes 65%-ga liidetud FOR/BUD ravirühmades 24 nädala jooksul (šansside suhe [odds ratio, OR] 1,26; 95% CI: 1,08; 1,47). Patsientide osakaal, kes saavutasid MCID ≥ 0,5 AQLQ+12 puhul, oli 58% Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi rühmas võrreldes 57%-ga liidetud FOR/BUD ravirühmades 24 nädala jooksul (OR 1,10; 95% CI: 0,94; 1,29). Ravivastuse saavutanute määrad olid ACQ-5 (sisaldab 5 küsimust sümptomite kohta küsimustikust ACQ-7) põhjal sarnased ACQ-7 puhul täheldatuga 24 nädala jooksul.

Lapsed

Uuringutes KALOS ja LOGOS randomiseeriti kokku 128 kontrollimata astmaga noorukit vanuses 12 kuni < 18 aastat saama kahe inhalatsioonina kaks korda ööpäevas Trixeo Aerosphere’i annuses 5/14,4/160 mikrogrammi (N = 30) või Trixeo Aerosphere’i annuses 5/7,2/160 mikrogrammi (N = 19) võrreldes liidetud FOR/BUD MDI annustega 5/160 mikrogrammi ja 4,5/160 mikrogrammi (N = 79) kahe inhalatsioonina kaks korda ööpäevas.

Uuringutes KALOS ja LOGOS said 72% noorukitest uuringueelselt keskmises annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga ja 27% noorukitest suures annuses IKS-i kombinatsioonis LABA-ga. Hommikuse annuse-eelse minimaalse FEV muutus algväärtusest 24 nädala jooksul oli Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi puhul 344 ml vs. 289 ml liidetud FOR/BUD ravirühmade puhul (erinevus 55 ml, 95% CI: -58; 169). FEV AUC muutus algväärtusest 24 nädala jooksul oli Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi puhul 459 ml vs. 404 ml liidetud FOR/BUD ravirühmade puhul (erinevus 56 ml, 95% CI: -51; 162). Noorukite seas, kes said ravi Trixeo Aerosphere’iga annuses 5/14,4/160 mikrogrammi, oli raskete astma ägenemiste esinemismäär 0,19 vs. 0,38 liidetud FOR/BUD ravirühmade puhul (määrade suhe 0,51; 95% CI: 0,18; 1,48). Uuringute KALOS ja LOGOS koondanalüüsis ei täheldatud noorukite ja kogu uuringupopulatsiooni vahel üldiseid erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada formoteroolfumaraatdihüdraadi/glükopürrooniumi/budesoniidiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta astma korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Formoterooli, glükopürrooniumi ja budesoniidi kombinatsioonravi inhaleerimise järel oli ravimi kõigi komponentide farmakokineetika sarnane iga toimeaine eraldi manustamisel täheldatuga.

Vahemahuti mõju

Selle ravimi kasutamisel koos Aerochamber Plus Flow-Vu vahemahutiga tervetel vabatahtlikel suurenes budenosiidi ja glükopürrooniumi süsteemne koguekspositsioon (mõõdetuna AUC alusel) vastavalt 33% ja 55%, samal ajal kui formoterooli ekspositsioon ei muutunud. Hea inhalatsioonitehnikaga tervetel vabatahtlikel vahemahuti kasutamisel süsteemne ekspositsioon ei suurenenud. Imendumine

Budesoniid Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel astmaga patsientidele oli mediaanaeg budesoniidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (T ) ligikaudu 40 minutit. Tasakaaluseisund saabub selle ravimi korduva annustamise korral ligikaudu ühe päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 1,3 korda suurem kui esimese annuse järel. Glükopürroonium Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel astmaga patsientidele oli glükopürrooniumi T ligikaudu 6 minutit. Tasakaaluseisund saabub selle ravimi korduva annustamise korral umbes 2,4 päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 2 korda suurem kui esimese annuse järel. Formoterool Selle ravimi inhalatsioonina manustamise järel astmaga patsientidele oli formoterooli T ligikaudu 1,5 tundi. Tasakaaluseisund saabub selle ravimi korduva annustamise korral umbes 2 päeva pärast ja ekspositsioon on ligikaudu 1,9 korda suurem kui pärast esimest annust. Jaotumine Budesoniid Budesoniidi hinnanguline näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 930 l. Budesoniidi seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 90%.

Glükopürroonium Glükopürrooniumi hinnanguline näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 5000 l. Kontsentratsioonide vahemikus 2…500 nmol/l oli glükopürrooniumi seondumine plasmavalkudega vahemikus 43…54%.

Formoterool Formoterooli hinnanguline näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 2700 l. Kontsentratsioonide vahemikus 10…500 nmol/l oli formoterooli seondumine plasmavalkudega vahemikus 46…58%.

Biotransformatsioon

Budesoniid Budesoniid läbib esmasel maksapassaažil ulatusliku (ligikaudu 90%) biotransformatsiooni, mille käigus tekivad vähese glükokortikosteroidse aktiivsusega metaboliidid. Peamiste metaboliitide 6 β-hüdroksübudesoniidi ja 16-hüdroksüprednisolooni glükokortikosteroidne aktiivsus on vähem kui 1% budesoniidi aktiivsusest.

Eritumine

Budesoniid Budesoniid eritub metabolismi vahendusel, mida katalüüsib peamiselt ensüüm CYP3A4. Budesoniidi metaboliidid erituvad muutumatul kujul või konjugeeritud vormis uriiniga. Muutumatul kujul budesoniidi on uriinis leitud üksnes vähesel määral. Budesoniidi efektiivne poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 5,2 tundi.

Glükopürroonium Pärast 0,2 mg radioaktiivselt märgistatud glükopürrooniumi intravenoosset manustamist eritus 48 tunni jooksul pärast manustamist uriiniga 85% annusest, mingil määral leiti radioaktiivsust ka sapis. Glükopürrooniumi efektiivne poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 12 tundi.

Formoterool Formoterooli eritumist uuriti kuuel tervel vabatahtlikul pärast radioaktiivselt märgistatud formoterooli samaaegset suukaudset ja intravenoosset manustamist. Uuringus eritus 62% ravimiga seotud radioaktiivsusest uriiniga ja 24% eritus väljaheitega. Formoterooli efektiivne poolväärtusaeg oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ligikaudu 11 tundi.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu, rass/etniline kuuluvus ja kehakaal Budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli farmakokineetiliste parameetrite alusel ei ole patsiendi vanusest, soost ega kehakaalust lähtudes vaja annust kohandada. Tervete Jaapani, Hiina ja Euroopa päritolu uuritavate vahel ei märgatud ühegi toimeaine süsteemse koguekspositsiooni (AUC) osas märkimisväärseid erinevusi. Muu etnilise või rassilise päritoluga patsientide kohta ei ole piisavalt farmakokineetilisi andmeid.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole selle ravimiga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Kuna nii budesoniid kui ka formoterool erituvad peamiselt maksametabolismi teel, siis võib raske

maksakahjustusega patsientidel eeldada ekspositsiooni suurenemist. Glükopürroonium eemaldatakse süsteemsest vereringest peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mistõttu maksakahjustus ei mõjuta eeldatavasti süsteemset ekspositsiooni.

Neerukahjustus Uuringuid neerukahjustuse mõju hindamiseks budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli farmakokineetikale ei ole läbi viidud.

Populatsiooni farmakokineetilises uuringus hinnati piiratud hulgal astmaga patsientidel budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli ekspositsiooni puuduva kuni mõõduka neerukahjustuse korral (uuringueelne hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 40…221 ml/min). Neerufunktsioon ei mõjutanud budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli ekspositsiooni, kuigi väikese valimi suuruse tõttu peab tulemusi tõlgendama ettevaatusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole budesoniidi, glükopürrooniumi ja formoterooli kombinatsiooniga läbi viidud.

Formoterooliga tehtud reproduktsiooniuuringud katseloomadel on näidanud isasrottide veidi vähenenud fertiilsust suure süsteemse ekspositsiooni korral ja implanteerunud loodete hukkumist, samuti varase postnataalse elulemuse ja sünnikaalu vähenemist märkimisväärselt suurema süsteemse ekspositsiooni puhul võrreldes kliinilise kasutamise korral saavutatuga. Formoterooliga ravitud rottidel ja hiirtel on emaka leiomüoomide esinemissagedus veidi suurenenud, mida peetakse β -adrenoretseptori agonistide suurte annuste pikaajalise ekspositsiooni spetsiifiliseks toimeks närilistel. Glükopürrooniumiga tehtud reproduktsiooniuuringud katseloomadel on näidanud loodete kaalu vähenemist rottidel ja küülikutel ning väikest kaaluiivet rottide järglastel enne emapiimast võõrutamist, aga seda märkimisväärselt suurema süsteemse ekspositsiooni puhul, kui saavutatakse kliinilise kasutamise korral. Rottidel ja hiirtel ei ole leitud tõendeid kartsinogeense toime kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Norfluraan 1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin Kaltsiumkloriid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata. Hoida kuivas kohas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Trixeo Aerosphere on rõhu all mõõdetud annustega inhalaator, mis koosneb kaetud alumiiniumkonteinerist, kollasest plastannustist, halli plastkaitsekorgiga kaetud huulikust ja annusenäidikust. Iga inhalaator on pakendatud fooliumkotti, mis sisaldab desikandi pakikest. Fooliumkott on omakorda pakendatud kartongkarpi.

Pakendis on üks inhalaator, milles on 120 mõõtannust. Mitmikpakendis on 360 mõõtannust (kolm inhalaatorit, igas 120 mõõtannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Rõhukonteinerit ei tohi lõhkuda, läbi torgata ega põletada isegi siis, kui see näib olevat tühi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/004 120 annust EU/1/20/1498/005 360 annust (kolm 120 annusega pakendit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AstraZeneca Dunkerque Production 224 Avenue de la Dordogne 59640 Dunkerque Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARTONGKARP – ÜKS INHALAATOR

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/ budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 9 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 7,2 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 160 mikrogrammi budesoniidi.

3. ABIAINED

HFO 1234ze(E), distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon 120 annust (1 inhalaator)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida temperatuuril alla 50 °C. Rõhukonteinerit mitte purustada. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/002 120 annust

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/7,2/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLINE KARTONGKARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

HFO 1234ze(E), distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon Mitmikpakend: 360 annust (3 pakendit, igas 120 annust)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida temperatuuril alla 50 °C. Rõhukonteinerit mitte purustada. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/003 360 annust (3 pakendit, igas 120 annust)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/7,2/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARTONGKARP, MITMIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

HFO 1234ze(E), distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon 120 annust (1 inhalaator). Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida temperatuuril alla 50 °C. Rõhukonteinerit mitte purustada. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/003 360 annust (3 pakendit, igas 120)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/7,2/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Kuivatuskotikest ei tohi alla neelata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INHALAATORI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrog inhalatsiooniaerosool formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum Inhalatsioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 annust

6. MUU

AstraZeneca

Avatud:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

RÕHUKONTEINERI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mcg inhalatsiooniaerosool formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum Inhalatsioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 annust

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARTONGKARP – ÜKS INHALAATOR

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/ budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati, 18 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (mis vastab 14,4 mikrogrammile glükopürrooniumile) ja 160 mikrogrammi budesoniidi.

3. ABIAINED

Norfluraan, distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon 120 annust (1 inhalaator)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/004 120 annust

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/14,4/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLINE KARTONGKARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Norfluraan, distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon Mitmikpakend: 360 annust (3 pakendit, igas 120 annust)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/005 360 annust (3 pakendit, igas 120 annust)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/14,4/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARTONGKARP, MITMIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Norfluraan, distearoüülfosfatidüülkoliin ja kaltsiumkloriid. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, suspensioon 120 annust (1 inhalaator). Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata. Hoida kuivas kohas.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1498/005 360 annust (3 pakendit, igas 120 annust)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

trixeo aerosphere 5/14,4/160 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, suspensioon formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast fooliumkoti avamist kasutada 3 kuu jooksul.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne kasutamist hoolikalt loksutada. Desikanti ei tohi alla neelata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INHALAATORI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 µg inhalatsiooniaerosool formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum Inhalatsioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 annust

6. MUU

AstraZeneca

Avatud:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

RÕHUKONTEINERI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 µg inhalatsiooniaerosool formoteroli fumaras dihydricus/glycopyrronium/budesonidum Inhalatsioon

Trixeo aerosphere - inhalatsiooniaerosool, suspensioon (5mcg +7,2mcg +160mcg 1mõõtannus)

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Trixeo Aerosphere ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist

3. Kuidas Trixeo Aerosphere'i kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Trixeo Aerosphere'i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Trixeo Aerosphere ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Trixeo Aerosphere'i kasutamist

3. Kuidas Trixeo Aerosphere'i kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Trixeo Aerosphere'i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

3. samm 4. samm 5. samm

2. sammu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

3. Statistiliselt oluline vastavalt 1. tüüpi vea kontrolli protseduurile

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)