Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trelegy Ellipta 92 mikrogrammi/55 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks pihustatud inhaleeritav annus (huuliku kaudu väljuv annus) sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati, 65 mikrogrammi umeklidiiniumbromiidi (vastab 55 mikrogrammile umeklidiiniumile) ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab 100 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi, 74,2 mikrogrammi umeklidiiniumbromiidi (vastab 62,5 mikrogrammile umeklidiiniumile) ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina) mõõdetud annusele.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Annustatud inhalatsioonipulber (inhalatsioonipulber)
Valge pulber helehallis inhalaatoris (Ellipta), millel on beež huuliku kate ja annuselugeja.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Trelegy Ellipta on näidustatud mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse säilitusraviks täiskasvanutele, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta -agonisti kombinatsiooni või pikatoimelise beeta -agonisti ja pikatoimelise muskariiniretseptorite 2 2 antagonisti kombinatsiooniga (toime sümptomite kontrollile ja ägenemiste ennetamisele vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Soovitatav ja maksimaalne annus on üks inhalatsioon üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal.
Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.
Patsientide erirühmad
Eakad
65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb Trelegy Ellipta’t kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed
Puudub Trelegy Ellipta asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta) KOKi näidustusel.
Manustamisviis
Ainult inhalatsiooni teel manustamiseks.
Kasutamisjuhend:
30 annust (30 päeva varu) sisaldava inhalaatori kohta järgnevalt toodud juhised kehtivad ka 14 annust (14 päeva varu) sisaldava inhalaatori kasutamisel.
a) Annuse ettevalmistamine
Kui olete valmis annust sisse hingama, avage kate. Inhalaatorit ei tohi raputada.
Lükake kate täiesti alla, kuni kostub „klõps“. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis.
Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. Kui „klõpsu“ kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Inhalaatoriga tuleb minna nõu küsimiseks tagasi apteeki.
b) Kuidas ravimit inhaleerida
Inhalaatorit tuleb hoida suust eemal ja hingata välja nii sügavalt kui on mugav. Mitte hingata välja inhalaatorisse.
Huulik tuleb panna huulte vahele ja sulgeda huuled tihedalt selle ümber. Kasutamise ajal ei tohi sulgeda sõrmedega õhuavasid.
- Hingata üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoida hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt 3...4 sekundit).
- Eemaldada inhalaator suust.
- Hingata aeglaselt ja rahulikult välja.
Ravimit või selle maitset ei pruugi olla tunda, isegi kui inhalaatorit kasutatakse õigesti.
Inhalaatori huulikut võib puhastada kuiva pabersalvrätiga enne katte sulgemist.
c) Inhalaatori sulgemine ja suu loputamine
Lükake kate ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta.
Pärast inhalaatori kasutamist loputage suud veega, kuid ärge vett alla neelake.
Nii tekivad väiksema tõenäosusega sellised kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus.
Täiendavad juhised inhalaatori käsitsemise kohta vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Astma
Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada astmahaigetel, sest nendel patsientidel ei ole ravimi kasutamist uuritud.
Mitte kasutada ägedate episoodide raviks
Puuduvad kliinilised andmed, mis toetaksid Trelegy Ellipta kasutamist ägedate bronhospasmi episoodide või KOKi ägenemise raviks (st hooravina).
Haiguse süvenemine
Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks võib näidata seisundi halvenemist. Kui KOK süveneb Trelegy Ellipta kasutamise ajal, tuleb uuesti hinnata patsiendi seisundit ja KOKi raviskeemi.
Patsiendid ei tohi lõpetada ravi Trelegy Ellipta’ga ilma arsti järelevalveta, sest pärast ravi lõpetamist võivad sümptomid uuesti tekkida.
Paradoksaalne bronhospasm
Flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli manustamine võib põhjustada paradoksaalset bronhospasmi, mis avaldub kohe pärast manustamist tekkiva vilistava hingamise ja hingeldusena ning võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada. Tuleb hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.
Kardiovaskulaarsed toimed
Muskariiniretseptorite antagonistide ja sümpatomimeetikumide (sh vastavalt umeklidiiniumi ja vilanterooli) kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu kodade virvendusarütmia ja tahhükardia (vt lõik 4.8). Seetõttu peab ebastabiilse või eluohtliku kardiovaskulaarse haigusega patsientidel Trelegy Ellipta’t kasutama ettevaatlikult.
Maksakahjustusega patsiendid
Trelegy Ellipta’t saavaid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiente tuleb jälgida kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). Kortikosteroidide süsteemsed toimed
Kõigi inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Nende toimete tekke tõenäosus on palju väiksem kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel.
Nägemishäired
Süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamisel võidakse kirjeldada nägemishäireid. Kui patsiendil tekivad sellised sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti konsultatsioonile võimalike põhjuste hindamiseks, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvaesinevad haigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, mida on kirjeldatud pärast süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamist.
Kaasuvad haigused
Trelegy Ellipta’t tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevad krambiseisundid või türeotoksikoos, ning samuti patsientidel, kes on ebatavaliselt tundlikud beeta -agonistide suhtes.
Trelegy Ellipta’t peab ettevaatlikult kasutama kopsutuberkuloosi või krooniliste või ravimata infektsioonidega patsientidel.
Antikolinergiline toime
Trelegy Ellipta’t peab ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel esineb suletud nurga glaukoom. Patsiente tuleb teavitada ägeda suletud nurga glaukoomi nähtudest ja sümptomitest ning juhendada, et nimetatud nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb Trelegy Ellipta kasutamine otsekohe lõpetada ja ühendust võtta arstiga.
Ettevaatlik tuleb olla Trelegy Ellipta määramisel patsientidele, kellel on uriinipeetus või uriinipeetuse riskifaktorid, nt eesnäärme healoomuline hüpertroofia. Turuletulekujärgselt on täheldatud ägeda uriinipeetuse juhtumeid (vt lõik 4.8).
Pneumoonia KOKiga patsientidel
Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOKiga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Saadud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud.
Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski suurusjärguga.
Arstid peavad olema valvsad pneumoonia võimaliku tekkimise suhtes KOKiga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOKi ägenemise sümptomitega.
KOKiga patsientidel kuuluvad pneumoonia riskitegurite hulka suitsetamine, kõrgem vanus, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.
Hüpokaleemia
Beeta -agonistid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda väljendunud hüpokaleemia, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Seerumi kaaliumisisalduse vähenemine on tavaliselt mööduv ning ei vaja kaaliumi manustamist. Trelegy Ellipta kliinilistes uuringutes ei ole soovitatava terapeutilise annuse kasutamisel täheldatud kliiniliselt olulist hüpokaleemilist toimet. Ettevaatlik peab olema Trelegy Ellipta kasutamisel koos teiste ravimitega, mis võivad samuti põhjustada hüpokaleemiat (vt lõik 4.5). Hüperglükeemia
Beeta -agonistid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda mööduva hüperglükeemia. Flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli kliinilistes uuringutes ei ole soovitatava terapeutilise annuse kasutamisel täheldatud kliiniliselt olulist toimet vereplasma glükoosisisaldusele. Flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooliga ravitud suhkurtõvega patsientidel on kirjeldatud vere glükoosisisalduse suurenemist ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel suhkurtõve anamneesiga patsientidele (vt lõik 4.8). Suhkurtõvega patsientidel tuleb pärast Trelegy Ellipta’ga ravi alustamist sagedamini jälgida vere glükoosisisaldust. Abiained
See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliiniliselt oluliste koostoimete teke flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ei ole tõenäoline inhalatsiooni teel manustamise järgselt saavutatavate madalate plasmakontsentratsioonide tõttu.
Koostoimed beetablokaatoritega
Beeta -adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta -agonistide (nt vilanterooli) toimet. 2 2 Juhul, kui ravi beetablokaatoritega on vajalik, tuleb kaaluda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ettevaatlik peab olema nii mitteselektiivsete kui selektiivsete beetablokaatorite samaaegsel kasutamisel. Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega
Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab ensüüm CYP3A4.
Ettevaatlik peab olema manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir, kobitsistaati sisaldavad ravimid), sest suureneda võib nii flutikasoonfuroaadi kui ka vilanterooli süsteemne ekspositsioon, mille tulemusena võib suureneda kõrvaltoimete tekkevõimalus. Koosmanustamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud ohu ning sellisel juhul tuleb patsiente jälgida kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suhtes. Tervetel isikutel viidi läbi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja ketokonasooli (400 milligrammi, tugev CYP3A4 inhibiitor) korduvannuste manustamise uuring. Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC ja C väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse 0...24 tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC ja C väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei (0-t) max seostatud beeta -agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele või vere kaaliumisisaldusele. Koostoimed CYP2D6 inhibiitoritega/CYP2D6 polümorfism Umeklidiinium on tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) substraat. Umeklidiiniumi tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikat hinnati tervetel vabatahtlikel, kellel puudus CYP2D6 (aeglased metaboliseerijad). Terapeutilisest annusest 8 korda suurema annuse kasutamisel ei täheldatud toimet umeklidiiniumi AUC või C väärtustele. 16 korda suurema annuse kasutamisel täheldati umeklidiiniumi AUC ligikaudu 1,3-kordset max suurenemist; C väärtused ei muutunud. Nende muutuste ulatuse alusel ei ole oodata kliiniliselt olulisi max koostoimeid flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli manustamisel koos CYP2D6 inhibiitoritega või patsientidele, kellel esineb CYP2D6 aktiivsuse geneetiline puudulikkus (aeglased metaboliseerijad). Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat, umeklidiinium ja vilanterool on P-glükoproteiintransporteri (P-gp) substraadid. Tervetel vabatahtlikel hinnati mõõduka P-gp inhibiitori verapamiili (240 mg üks kord ööpäevas) toimet umeklidiiniumi ja vilanterooli tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikale. Ei täheldatud verapamiili toimet umeklidiiniumi või vilanterooli C väärtustele. Täheldati umeklidiiniumi AUC ligikaudu 1,4-kordset suurenemist, samal ajal kui puudus toime vilanterooli AUC väärtustele. Nende muutuste ulatuse alusel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud. Teised pikatoimelised muskariiniretseptorite antagonistid ja pikatoimelised beeta -agonistid Trelegy Ellipta kasutamist koos teiste pikatoimeliste muskariiniretseptorite antagonistide või pikatoimeliste beeta -agonistidega ei ole uuritud ning see ei ole soovitatav, sest võib potentseerida kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.8 ja 4.9).
Hüpokaleemia
Samaaegne hüpokaleemiat põhjustav ravi metüülksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib suurendada beeta -agonistide võimalikku hüpokaleemilist toimet, mistõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt mitteoluliste ekspositsiooni väärtuste puhul (vt lõik 5.3).
Trelegy Ellipta manustamist rasedatele tuleb kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.
Imetamine
Ei ole teada, kas flutikasoonfuroaat, umeklidiinium, vilanterool või nende metaboliidid erituvad rinnapiima. Samas on rinnapiimast leitud teisi kortikosteroide, muskariiniretseptorite antagoniste ja beeta -agoniste. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Trelegy Ellipta’ga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus
Puuduvad andmed flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ega vilanterooli toimet meeste või naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Flutikasoonfuroaat/umeklidiinium/vilanterool ei mõjuta või mõjutavad ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on nasofarüngiit (7%), peavalu (5%) ja ülemiste hingamisteede infektsioon (2%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Trelegy Ellipta ohutusprofiil põhineb kolme III faasi kliinilise uuringu ohutusandmetel ja spontaansetel teatistel.
Uuringutevahelised erinevused kõrvaltoimete esinemissageduses on esitatud allpool.
Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.
Kõrvaltoimete esinemissageduse määratlemisel kasutatakse järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sagedus
Infektsioonid ja Pneumoonia Sage infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, Harv Ainevahetus- ja Hüperglükeemia Harv toitumishäired Psühhiaatrilised häired Ärevus Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Silma kahjustused Ähmane nägemine (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt Südame häired Supraventrikulaarne tahhüarütmia Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Köha Sage mediastiinumi häired Orofarüngeaalne valu Seedetrakti häired Kõhukinnisus Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Sage kahjustused Seljavalu Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus Harv
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Pneumoonia Kokku 1810 kaugelearenenud KOKiga (keskmine bronhodilataatori manustamise järgne FEV1 45% eeldatavast normist, standardhälve [SD] 13%) patsiendi seas, kellest 65%-l oli uuringuga (uuring CTT116853) liitumisele eelneva aasta jooksul esinenud mõõdukas/raske KOKi ägenemine, oli Trelegy Ellipta’t saanud patsientidel kuni 24 nädala jooksul kirjeldatud pneumoonia esinemissagedus suurem (20 patsienti, 2%) kui budesoniidi/formoterooli saanud patsientidel (7 patsienti, 1%). Haiglaravi vajanud pneumoonia tekkis kuni 24 nädala jooksul 1%-l Trelegy Ellipta’t saanud ja 1%-l budesoniidi/formoterooli saanud patsientidest. Ühte surmaga lõppenud pneumoonia juhtu kirjeldati patsiendil, kes sai Trelegy Ellipta’t. Kuni 52 nädala jooksul ravi saanud 430 patsiendiga alarühmas oli pneumooniajuhtude esinemissagedus nii Trelegy Ellipta kui budesoniidi/formoterooli rühmas võrdselt 2%. Pneumoonia esinemissagedus Trelegy Ellipta kasutamisel on võrreldav sellega, mida täheldati KOKi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli (FF/VI) kliiniliste uuringute FF/VI 100/25 rühmas.
52-nädalases uuringus, kus osales kokku 10 355 KOKiga patsienti, kellel oli anamneesis eelnenud 12 kuul mõõdukas või raske ägenemine (keskmine bronhodilataatori manustamise järgne FEV sõelumisel 46% eeldatavast normist, SD 15%) (uuring CTT116855), oli pneumoonia tekkesagedus Trelegy Ellipta’ga (n = 4151) 8% (317 patsienti), flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga (n = 4134) 7% (292 osalejat) ja umeklidiiniumi/vilanterooliga (n = 2070) 5% (97 osalejat). Pneumoonia tõttu suri Trelegy Ellipta’t saanud 4151 patsiendist 12 (3,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), flutikasoonfuroaati/vilanterooli saanud 4134 patsiendist viis (1,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) ja umeklidiiniumi/vilanterooli saanud 2070 patsiendist viis (2,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Üleannustamisel ilmnevad tõenäoliselt üksikkomponentide farmakoloogilisest toimest tingitud nähud, sümptomid või kõrvaltoimed (nt Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, suukuivus, akommodatsiooni häired, tahhükardia, arütmiad, treemor, peavalu, südamepekslemine, iiveldus, hüperglükeemia ja hüpokaleemia).
Trelegy Ellipta üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega.
Kardioselektiivset beetablokaadi tuleb kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik.
Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, k.a kolmikkombinatsioonid kortikosteroididega, ATC-kood: R03AL08
Toimemehhanism
Flutikasoonfuroaat/umeklidiinium/vilanterool on inhaleeritava sünteetilise kortikosteroidi, pikatoimelise muskariiniretseptorite antagonisti ja pikatoimelise beeta -agonisti (IKS/LAMA/LABA) kombinatsioon. Pärast suu kaudu inhaleerimist avaldavad umeklidiinium ja vilanterool lokaalset toimet hingamisteedele, kutsudes esile bronhodilatatsiooni erinevate mehhanismide kaudu, ning flutikasoonfuroaat vähendab põletikku. Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat on tugeva põletikuvastase toimega kortikosteroid. Flutikasoonfuroaadi täpne toimemehhanism KOKi sümptomite korral on teadmata. Kortikosteroidid avaldavad mitmesuguseid toimeid
paljudele põletiku tekkes osalevatele rakutüüpidele (nt eosinofiilidele, makrofaagidele, lümfotsüütidele) ja
mediaatoritele (nt tsütokiinidele ja kemokiinidele). Umeklidiinium Umeklidiinium on pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist (mida nimetatakse ka antikolinergiliseks aineks). Umeklidiinium avaldab bronhe lõõgastavat toimet, inhibeerides konkureerivalt atsetüülkoliini seondumist muskariiniretseptoritega hingamisteede silelihastes. Prekliinilistes mudelites täheldati ravimi manustamisel otse kopsudesse inimese M3-muskariiniretseptoritele avaldatava toime aeglast pöörduvust in vitro ning pikka toime kestust in vivo.
Vilanterool Vilanterool on selektiivne pikatoimeline beeta -adrenomimeetikum (LABA). Beeta -agonistide, kaasa arvatud vilanterooli farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenülaattsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist ja pärsib kiiret tüüpi ülitundlikkusega seotud mediaatorite vabanemist rakkudest, eeskätt nuumrakkudest. Farmakodünaamilised toimed
Südame elektrofüsioloogia Põhjalikus QT (TQT) uuringus ei ole hinnatud flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli toimet QT-intervallile. FF/VI ja umeklidiiniumi/vilanterooli (UMEC/VI) TQT uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist toimet QT-intervallile flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ja vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste manustamisel.
Kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile ei täheldatud tsentraalselt hinnatud EKG-de ülevaatuse põhjal, mis saadi 911-lt kuni 24 nädala jooksul flutikasoonfuroaati/umeklidiiniumi/vilanterooli saanud KOKiga uuringualuselt või kuni 52 nädala jooksul ravi saanud 210 uuringualusest koosnevas alarühmas.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Üks kord ööpäevas manustatud Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogrammi) efektiivsust on hinnatud kahes aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus ja ühes mittehalvemus-uuringus KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Kõik kolm uuringut olid mitmekeskuselised, randomiseeritud ja topeltpimedad ning patsiendid pidid olema sümptomaatilised, KOKi hindamise testi CAT (COPD Assessment Test) skooriga 10 ja vähemalt kolme kuu vältel enne uuringuga liitumist saama igapäevast KOKi säilitusravi.
FULFIL (CTT116853) oli 24-nädalane uuring (N = 1810) koos 52-nädalase jätku-uuringuga osalejate ühes alarühmas (n = 430), kus võrreldi Trelegy Ellipta’t (92/55/22 mikrogramm) kaks korda ööpäevas manustatud budesoniidi/formoterooliga 400/12 mikrogrammi (BUD/FOR). Sõelumisel oli keskmine bronhodilataatori manustamise järgne FEV 45% eeldatavast normist ning 65%-l patsientidest oli anamneesis viimase aasta jooksul üks või rohkem mõõdukat/rasket ägenemist. IMPACT (CTT116855) oli 52-nädalane uuring (N = 10 355), kus võrreldi Trelegy Ellipta’t (92/55/22 mikrogrammi) flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga annuses 92/22 mikrogrammi (FF/VI) ja umeklidiiniumi/vilanterooliga annuses 55/22 mikrogrammi (UMEC/VI). Sõelumisel oli keskmine bronhodilataatori manustamise järgne FEV 46% eeldatavast normist ning rohkem kui 99% patsientidest oli anamneesis viimase aasta jooksul üks või rohkem mõõdukat/rasket ägenemist. Uuringutes FULFIL ja IMPACT olid uuringuga liitumise ajal kõige sagedamini kasutatavad KOKi ravimite kombinatsioonid IKS+LABA+LAMA (vastavalt 28% ja 34%), IKS+LABA (vastavalt 29% ja 26%), LAMA+LABA (vastavalt 10% ja 8%) ja LAMA (vastavalt 9% ja 7%). Need patsiendid võisid võtta ka teisi KOKi ravimeid (nt mukolüütikume või leukotrieeni retseptorite antagoniste).
Uuring 200812 oli 24-nädalane mittehalvemus-uuring (N = 1055), kus võrreldi Trelegy Ellipta’t
(92/55/22 mikrogrammi) ja FF/VI (92/22 mikrogrammi) + UMEC (55 mikrogrammi) manustatuna koos, mitme inhalaatoriga üks kord ööpäevas patsientidele, kellel oli anamneesis eelneva 12 kuu jooksul mõõdukas või raske ägenemine. Kopsufunktsioon Trelegy Ellipta bronhe lõõgastav toime ilmnes esimesel ravipäeval ja püsis 24-nädalase raviperioodi jooksul
(FEV keskmine muutus võrreldes algväärtusega oli 90...222 ml esimesel päeval ja 160....339 ml 24. nädalal). Trelegy Ellipta parandas oluliselt (p < 0,001) kopsufunktsiooni (määratletuna minimaalse FEV muutuse järgi uuringu algusest 24. nädalani) (vt tabel 1); paranemine püsis 52. nädalani ravi jätkanud patsientide alarühmas. Tabel 1. Kopsufunktsiooni tulemusnäitaja uuringus FULFIL FEV (L) 24. nädalal, LS keskmine muutus 0,142 –0,029 0,171 algväärtusest (SE)a (0,0083) (0,0085) (0,148; 0,194) FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, L = liitrid, LS = vähimruudud, SE = standardviga, N = ravikavatsuse kohase üldkogumi arv, CI = usaldusintervall. a Statistiliselt olulist ravierinevust FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR täheldati ka hindamise teistes ajapunktides (2., 4. ja 12. nädalal). Uuringus IMPACT parandas Trelegy Ellipta 52-nädalase perioodi jooksul oluliselt (p < 0,001) kopsufunktsiooni võrreldes FF/VI ja UMEC/VI-ga (vt tabel 2). Tabel 2. Kopsufunktsiooni tulemusnäitaja uuringus IMPACT FEV (L) 52. nädalal, LS 0,097 0,054 keskmine muutus 0,094 –0,003 0,040 (0,085; (0,039; algväärtusest (SE) a (0,004) (0,004) (0,006) 0,109) 0,069) FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, L = liitrid, LS = vähimruudud, SE = standardviga, N = ravikavatsuse kohase üldkogumi arv, CI = usaldusintervall. a Statistiliselt olulist ravierinevust FF/UMEC/VI vs. FF/VI ja FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI täheldati ka hindamise teistes ajapunktides (4., 16., 28. ja 40. nädalal). Uuringu 200812 nädalal 24 ei olnud Trelegy Ellipta FEV parandamisel algväärtustest halvem kui FF/VI+UMEC (manustatuna koos, kahe inhalaatoriga). Enne määratletud mittehalvemuspiir oli 50 ml. Ägenemised Uuringus IMPACT vähendas Trelegy Ellipta 52 nädala jooksul oluliselt (p < 0,001) mõõdukate/raskete ägenemiste aastast määra: 15% (95% CI: 10, 20) võrreldes FF/VI-ga (määr; 0,91 vs. 1,07 juhtu patsiendiaasta kohta) ja 25% (95% CI: 19, 30) võrreldes UMEC/VI-ga (määr; 0,91 vs. 1,21 juhtu patsiendiaasta kohta). Uuringu FULFIL kuni 24 nädala andmete järgi vähendas Trelegy Ellipta oluliselt (p = 0,002) mõõdukaid/raskeid ägenemisi, nimelt 35% (95% CI: 14, 51) võrreldes BUD/FOR-iga. Uuringus IMPACT pikendas Trelegy Ellipta oluliselt esimese mõõduka/raske ägenemiseni kuluvat aega ja vähendas oluliselt (p < 0,001) mõõduka/raske ägenemise riski (mõõdetuna ajas esimese ägenemiseni) võrreldes nii FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3, 19,9) kui ka UMEC/VI-ga (16,0%; 95% CI: 9,4; 22,1). Uuringus FULFIL vähendas Trelegy Ellipta 24 nädala jooksul oluliselt mõõduka/raske ägenemise riski võrreldes BUD/FOR-iga (33%; 95% CI: 12, 48; p = 0,004).
Uuringus IMPACT vähendas ravi Trelegy Ellipta’ga raskete (st haiglaravi vajate või surmaga lõppevate) ägenemiste aastast määra 13% võrreldes FF/VI-ga (95% CI: –1, 24; p = 0,064). Ravi Trelegy Ellipta’ga vähendas oluliselt raskete ägenemiste aastast määra, nimelt 34% võrreldes UMEC/VI-ga (95% CI: 22, 44; p < 0,001). Tervisega seotud elukvaliteet
Trelegy Ellipta parandas tervisega seotud elukvaliteeti (mõõdetuna St. George'i hingamisteede küsimustiku [SGRQ] koguskoori abil) oluliselt (p < 0,001) nii uuringus FULFIL (24. nädal) võrreldes BUD/FOR-iga (– 2,2 ühikut; 95% CI: -3,5; -1,0) kui ka uuringus IMPACT (52. nädal) võrreldes FF/VI (–1,8 ühikut; 95% CI: – 2,4; –1,1) ja UMEC/VI-ga (–1,8 ühikut; 95% CI: –2,6; –1,0). Nende patsientide protsent, kelle SGRQ koguskoor paranes kliiniliselt oluliselt, oli Trelegy Ellipta’t saanute
hulgas suurem esiteks uuringus FULFIL 24. nädalal võrreldes BUD/FOR-i saanutega (vastavalt 50% ja 41%), ravivastuse olemasolu vs. puudumise riskisuhted (OR) (1,41, 95% CI: 1,16; 1,70), ning teiseks uuringus IMPACT 52. nädalal võrreldes FF/VI ja UMEC/VI-ga (vastavalt 42%, 34% ja 34%), OR vs. FF/VI (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) ja OR vs. UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); kõigi ravide võrdlused olid statistiliselt olulised (p < 0,001).
Uuringus FULFIL oli 24. nädalaks CAT-i järgi (määratletud kui kaks või rohkem ühikut alla algväärtuse) ravivastuse saavutanute osakaal Trelegy Ellipta’ga ravitud patsientide seas oluliselt suurem (p < 0,001) kui BUD/FOR-iga ravitud patsientide seas (53% vs. 45%; OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). Uuringus IMPACT oli 52. nädalaks CAT-i järgi ravivastuse saavutanute osakaal Trelegy Ellipta’ga ravitud patsientide seas oluliselt suurem (p < 0,001; 42%) kui FF/VI-ga ravitud (37%; OR 1,24; 95% CI: 1,14; 1,36) ja UMEC/VI-ga ravitud patsientide seas (36%; OR 1,28; 95% CI: 1,15; 1,43).
Sümptomite leevendus Hingelduse hindamiseks kasutati uuringus FULFIL 24. nädalal ja uuringus IMPACT 52. nädalal (patsientide alarühm, n = 5058) düspnoe muutuse indeksi (TDI) koondskoori. Uuringus FULFIL oli TDI järgi ravivastuse (määratletud kui vähemalt üks ühik) saavutanute osakaal Trelegy Ellipta’ga oluliselt suurem (p < 0,001) kui BUD/FOR-iga (61% vs. 51%; OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). Uuringus IMPACT oli ravivastuse saavutanute osakaal samuti Trelegy Ellipta’ga oluliselt suurem (p < 0,001; 36%) kui FF/VI (29%; OR 1,36; 95% CI: 1,19; 1,55) ja UMEC/VI-ga (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57).
Uuringus FULFIL parandas Trelegy Ellipta KOKi igapäevaseid sümptomeid (kui hinnati KOKi respiratoorsete sümptomite hindamisinstrumendi E-RS-i üldskoori põhjal) võrreldes BUD/FOR-iga (vähenemine ≥ 2 ühikut võrreldes algväärtusega). 21.–24. nädalal oli Trelegy Ellipta’ga ravitud patsientide seas ravivastuse saavutanute osakaal oluliselt suurem (p < 0,001) kui BUD/FOR-iga ravitud patsientide seas (vastavalt 47% ja 37%; OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94).
Hooravimi kasutamine Uuringus FULFIL vähendas Trelegy Ellipta 1. ja 24. nädala võrdluses oluliselt (p < 0,001) hooravimi kasutamist võrreldes BUD/FOR-iga (ravierinevus: –0,2 juhtu päeva kohta; 95% CI: –0,3; –0,1).
Uuringus IMPACT vähendas Trelegy Ellipta kõigil 4-nädalastel perioodidel oluliselt (p < 0,001) hooravimi kasutamist (juhud päeva kohta) võrreldes FF/VI ja UMEC/VI-ga. 49.–52. nädalal oli ravierinevus FF/VI-ga võrreldes –0,28 (95% CI: –0,37; –0,19) ja UMEC/VI-ga võrreldes –0,30 (95% CI: –0,41; –0,19).
Öised ärkamised Uuringus IMPACT vähendas Trelegy Ellipta 49.–52. nädalal öiseid KOKi tõttu ärkamisi statistiliselt oluliselt võrreldes FF/VI (–0,05; 95% CI: –0,08; –0,01; p = 0,005) ja UMEC/VI-ga (–0,10; 95% CI: –0,14; –0,05; p < 0,001). Olulist vähenemist täheldati kõigis ajapunktides UMEC/VI-ga (p < 0,001) ja kõigis ajapunktides peale kahe FF/VI-ga (p ≤ 0,021).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Trelegy Ellipta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Tervetele isikutele flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ja vilanterooli koosmanustamisel inhalatsiooni teel ühest inhalaatorist oli iga komponendi farmakokineetika sarnane flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni või umeklidiiniumi/vilanterooli kombinatsiooni või umeklidiiniumi kui ainuravimi manustamisel täheldatuga.
FF/UMEC/VI üldkogumi farmakokineetilised analüüsid viidi läbi kasutades kolmes III faasi uuringus osalenud 821 KOKiga patsiendi kombineeritud farmakokineetilisi andmeid. FF, UMEC ja VI süsteemsed ravimikontsentratsioonid (tasakaalukontsentratsiooni seisundi C ja AUC) olid pärast ühes inhalaatoris sisalduva FF/UMEC/VI (kolmikkombinatsioon) manustamist samas vahemikus, mida täheldati pärast FF/VI + UMEC manustamist kahe inhalaatoriga, kaksikkombinatsioonide (FF/VI ja UMEC/VI) ning samuti eraldi inhalaatorite (FF, UMEC ja VI) kasutamist. Kovariatsioonianalüüs näitas suuremat FF-i näivat kliirensit (42%), kui FF/VI-d võrreldi FF/UMEC/VI-ga, kuid seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Imendumine
Flutikasoonfuroaat Pärast flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli inhalatsiooni teel manustamist tervetele isikutele saabus flutikasoonfuroaadi C 15 minuti pärast. Flutikasoonfuroaadi absoluutne biosaadavus flutikasoonfuroaadi/vilanterooli inhalatsiooni teel manustamisel oli 15,2%, peamiselt kopsudesse inhaleeritud annuse osa imendumise tõttu; suukaudsel imendumisel oli ebaoluline roll. Pärast inhaleeritava flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund 6 päeva jooksul kuni 1,6-kordse kuhjumisega. Umeklidiinium Pärast flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli inhalatsiooni teel manustamist tervetele isikutele saabus umeklidiiniumi C 5 minuti pärast. Inhaleeritava umeklidiiniumi absoluutne biosaadavus oli keskmiselt 13%, suukaudsel imendumisel oli ebaoluline roll. Pärast inhaleeritava umeklidiiniumi korduvat manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund 7...10 päeva jooksul 1,5...2-kordse kuhjumisega. Vilanterool Pärast flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli inhalatsiooni teel manustamist tervetele isikutele saabus vilanterooli C 7 minuti pärast. Inhaleeritava vilanterooli absoluutne biosaadavus oli 27%, suukaudsel imendumisel oli ebaoluline roll. Pärast inhaleeritava umeklidiiniumi/vilanterooli korduvat manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund 6 päeva jooksul kuni 1,5-kordse kuhjumisega. Jaotumine
Flutikasoonfuroaat Pärast flutikasoonfuroaadi intravenoosset manustamist tervetele vabatahtlikele oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi keskmine jaotusruumala 661 liitrit. Flutikasoonfuroaat seondub erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt > 99,6%.
Umeklidiinium Pärast umeklidiiniumi intravenoosset manustamist tervetele vabatahtlikele oli keskmine jaotusruumala 86 liitrit. In vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli keskmiselt 89%.
Vilanterool
Pärast vilanterooli intravenoosset manustamist tervetele vabatahtlikele oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi keskmine jaotusruumala 165 liitrit. Vilanterool seondub erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli keskmiselt 94%. Biotransformatsioon
Flutikasoonfuroaat In vitro uuringud on näidanud, et flutikasoonfuroaat metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on P-gp transporteri substraat. Flutikasoonfuroaadi peamine metabolismi rada on S-fluorometüülkarbotioaatrühma hüdrolüüs metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem kortikosteroidne aktiivsus. Metaboliitide süsteemne ekspositsioon on väike.
Umeklidiinium In vitro uuringud on näidanud, et umeklidiinium metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) vahendusel ning on P-gp transporteri substraat. Umeklidiiniumi peamised metabolismi rajad on oksüdatiivsed (hüdroksüülimine, O-dealküülimine), millele järgneb konjugatsioon (glükuronidatsioon jms), mille tulemusena moodustuvad erinevad metaboliidid, millel on kas väiksem farmakoloogiline aktiivsus või mille farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud. Metaboliitide süsteemne ekspositsioon on väike.
Vilanterool In vitro uuringud on näidanud, et vilanterool metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ning on P-gp transporteri substraat. Vilanterooli peamine metabolismi rada on O-dealküülimine erinevateks metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem beeta - ja beeta -agonisti aktiivsus. Radioaktiivselt märgistatud ravimi uuringus inimestel oli vilanterooli suukaudse manustamise järgne metaboolne profiil plasmas kooskõlas ulatusliku esmase maksapassaaži käigus toimuva metabolismiga. Metaboliitide süsteemne ekspositsioon on väike. Eritumine Flutikasoonfuroaat
Flutikasoonfuroaadi näiline plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli inhalatsiooni teel manustamist oli keskmiselt 24 tundi. Pärast intravenoosset manustamist oli eritumisfaasi poolväärtusaeg keskmiselt 15,1 tundi. Intravenoosse manustamise järgne plasma kliirens oli 65,4 liitrit/tunnis. Uriiniga eritus ligikaudu 2% intravenoosselt manustatud annusest. Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest.
Umeklidiinium Umeklidiiniumi plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast 10 päeva kestnud inhalatsiooni teel manustamist oli keskmiselt 19 tundi; tasakaalukontsentratsiooni seisundis eritus uriiniga muutumatul kujul 3...4% toimeainest. Intravenoosse manustamise järgne plasma kliirens oli 151 liitrit/tunnis. Pärast intravenoosset manustamist eritus ligikaudu 58% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest roojaga ja ligikaudu 22% uriiniga. Ravimiga seotud materjali eritumine roojaga pärast intravenoosset manustamist näitas eritumist sappi. Pärast suukaudset manustamist eritus 92% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest peamiselt roojaga. Alla 1% suukaudselt manustatud annusest (1% radioaktiivsusest) eritus uriiniga, mis näitab ebaolulist imendumist suukaudse manustamise järgselt.
Vilanterool Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast 10 päeva kestnud inhalatsiooni teel manustamist oli keskmiselt 11 tundi. Vilanterooli plasma kliirens pärast intravenoosset manustamist oli 108 liitrit/tunnis. Pärast radioaktiivselt märgistatud vilanterooli suukaudset manustamist eritus 70% radioaktiivsusest uriiniga ja 30% roojaga. Vilanterooli esmane eliminatsioon toimus metabolismi teel, millele järgnes metaboliitide eritumine uriini ja roojaga.
Patsientide erirühmad
Eakad Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati üldkogumi farmakokineetilises analüüsis. Ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju, mis nõuaks annuse kohandamist.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli toimet hinnatud. Kuid uuringud on läbi viidud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja umeklidiiniumi/vilanterooliga, mis ei näidanud flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ega vilanterooli süsteemse ekspositsiooni suurenemist. In vitro valkudega seonduvuse uuringud on läbi viidud raske neerukahjustusega isikutel ja tervetel vabatahtlikel, kellel ei täheldatud kliiniliselt olulisi valkudega seonduvuse muutusi.
Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/umeklidiiniumi/vilanterooli toimet hinnatud. Kuid uuringud on läbi viidud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja umeklidiiniumi/vilanterooliga.
Trelegy Ellipta flutikasoonfuroaadi/vilanterooli komponenti on hinnatud erineva raskusega maksakahjustuse korral (Child-Pugh A, B või C). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon kuni kolm korda suurem (FF 184 mikrogrammi); seetõttu said raske maksakahjustusega patsiendid poole väiksemat annust (FF 92 mikrogrammi). Selle annuse kasutamisel süsteemne ekspositsioon ei muutunud. Mõõduka kuni raske maksakahjustuse korral peab olema ettevaatlik, kuid maksafunktsioonil põhinevad spetsiifilised annuse kohandamise soovitused puuduvad. Vilanterooli süsteemne ekspositsioon oluliselt ei muutunud.
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ilmnenud umeklidiiniumi ega vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (C ja AUC) suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole umeklidiiniumi max kasutamist hinnatud. Teised erirühmad Üldkogumi farmakokineetilises analüüsis hinnati ka rassi, soo ja kehakaalu mõju flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ja vilanterooli farmakokineetikale. Ida-Aasiast pärit 113-l KOKiga osalejal (Jaapani ja Ida-Aasia päritolu), kes said ühe inhalaatoriga FF/UMEC/VI-d (27% osalejatest), oli flutikasoonfuroaadi hinnanguline AUC keskmiselt 30% suurem kui europiidsest rassist osalejatel. Siiski jääb selline suurenenud süsteemne ekspositsioon allapoole seerumi ja uriini kortisoolisisalduse vähenemist indutseerivat FF-i kontsentratsiooni, mistõttu ei peeta seda kliiniliselt oluliseks. Puudus rassi mõju umeklidiiniumi või vilanterooli farmakokineetilistele näitajatele KOKiga uuritavatel. Flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ega vilanterooli süsteemse ekspositsiooni juures ei täheldatud rassist, soost või kehakaalust tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi, mis nõuaksid annuse kohandamist. Teiste patsiendi tunnuste põhjal ei ilmnenud CYP2D6 aeglaste metaboliseerijate uuringus CYP2D6 geneetilise polümorfismi kliiniliselt olulist mõju umeklidiiniumi süsteemsele ekspositsioonile.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed olid sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikoidide, muskariiniretseptori antagonistide või beeta -agonistidega. Flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi ja vilanterooli kombineeritud manustamisel koertele ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid ega flutikasoonfuroaadi, umeklidiiniumi või vilanterooli eraldi manustamisega seotud oodatavate leidude märkimisväärset süvenemist.
Genotoksilisus ja kartsinogeensus
Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni vastavalt 1,4 ja 2,9 korda suuremate väärtuste juures, mis ilmnevad AUC-i põhjal flutikasoonfuroaadi 92-mikrogrammist ööpäevast annust saanud inimestel.
Umeklidiinium Umeklidiinium ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes hiirtel või rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on AUC-i põhjal vastavalt 20 ja 17 korda suuremad umeklidiiniumi 55-mikrogrammise ööpäevase annuse manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel.
Vilanterool Vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape ei olnud genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline. Kooskõlas teiste beeta -agonistide puhul saadud leidudega põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ning roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC-i põhjal vastavalt 0,9 ja 22 korda suuremad vilanterooli 22-mikrogrammise ööpäevase annuse manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus
Flutikasoonfuroaadil, umeklidiiniumil ja vilanteroolil ei olnud ebasoodsat toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele.
Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ega küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC-i põhjal 6,6 korda suuremad 92-mikrogrammise ööpäevase annuse manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel. Flutikasoonfuroaadil ei olnud ebasoodsat toimet pre- või postnataalsele arengule rottidel.
Umeklidiinium Umeklidiinium ei olnud rottidele ega küülikutele teratogeenne. Pre- ja postnataalses uuringus rottidel olid umeklidiiniumi subkutaanse manustamise järgselt emaslooma kaaluiive ja toidu tarbimine väiksemad ning võõrutamisele eelnev poegade kehakaal veidi väiksem, kui emasloomale manustati ravimit ööpäevases annuses 180 mikrogrammi kehakaalu kg kohta (ekspositsioon oli AUC-i põhjal ligikaudu 61 korda suurem umeklidiiniumi 55-mikrogrammise ööpäevase annuse manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel). Vilanterool Vilanterool ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterool toimeid, mis olid sarnased teiste beeta -agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC-i põhjal 62 korda suuremad 22-mikrogrammise ööpäevase annuse manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel. Vilanteroolil ei olnud ebasoodsat toimet pre- või postnataalsele arengule rottidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat Kõlblikkusaeg peale aluselt katte eemaldamist: 6 nädalat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril.
Hoida inhalaatorit niiskuse eest kaitstult hermeetiliselt suletud pakendis ning võtta see välja alles vahetult enne esmakordset kasutamist.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Ellipta inhalaator koosneb helehallist korpusest, beežist huuliku kattest ja annuselugejast, see on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab ränigeeli desikandi pakikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega.
Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, suure tihedusega polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras.
Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist ribapakendit kokku 14 või 30 annusega (14 või 30 päeva varu). Ühe riba kõik süvendid sisaldavad flutikasoonfuroaati, teise riba kõik süvendid sisaldavad umeklidiiniumi (bromiidina) ja vilanterooli (trifenataadina). Pakendi suurused: üks 14 või 30 annusega inhalaator. Mitmikpakendid sisaldavad 90 annust (kolm 30 annusega inhalaatorit).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Pärast inhalatsiooni peavad patsiendid suud veega loputama ilma vett alla neelamata.
Inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks desikandi pakikest. Desikandi pakike tuleb ära visata, seda ei tohi avada, ära süüa ega ninna tõmmata. Patsienti tuleb juhendada, et ta ei eemaldaks aluselt katet enne, kui on valmis annust inhaleerima.
Kui inhalaator võetakse pakendist välja, on see „suletud“ asendis. Inhalaatori etiketil ja karbil on selleks ettenähtud koht, kuhu tuleb kirjutada „Kasutada kuni“ kuupäev. Kuupäev tuleb lisada kohe pärast inhalaatori aluselt katte eemaldamist. „Kasutada kuni“ kuupäev on 6 nädalat pärast hermeetilise pakendi avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib pärast avamist minema visata.
Kui inhalaatori kate avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb
turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada. Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada lisaannust või kahekordset annust.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1236/001 EU/1/17/1236/002 EU/1/17/1236/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. juuli 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2 23 Rue Lavoisier 27000 Evreux Prantsusmaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP (AINULT ÜKSIKPAKENDID)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trelegy Ellipta 92 mikrogrammi/55 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/umeklidiinium/vilanterool
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks inhaleeritav annus sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati, 55 mikrogrammi umeklidiiniumi (vastab 65 mikrogrammile umeklidiiniumbromiidile) ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).
3. ABIAINED
Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet vaadake pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Annustatud inhalatsioonipulber. Üks 14 annusega inhalaator Üks 30 annusega inhalaator
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Mitte raputada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Desikanti ei tohi alla neelata.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutusaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. Kasutada kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1236/001 EU/1/17/1236/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
trelegy ellipta
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trelegy Ellipta 92 mikrogrammi/55 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/umeklidiinium/vilanterool
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks inhaleeritav annus sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati, 55 mikrogrammi umeklidiiniumi (vastab 65 mikrogrammile umeklidiiniumbromiidile) ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).
3. ABIAINED
Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaati. Lisateavet vaadake pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Annustatud inhalatsioonipulber. Mitmikpakend: 90 annust (kolm 30 annusega inhalaatorit)
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Mitte raputada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Desikanti ei tohi alla neelata.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutusaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1236/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
trelegy ellipta
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trelegy Ellipta 92 mikrogrammi/55 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/umeklidiinium/vilanterool
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks inhaleeritav annus sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati, 55 mikrogrammi umeklidiiniumi (vastab 65 mikrogrammile umeklidiiniumbromiidile) ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).
3. ABIAINED
Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet vaadake pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Annustatud inhalatsioonipulber Üks 30 annusega inhalaator. Mitmikpakendi komponent, ei saa eraldi müüa.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon Mitte raputada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Desikanti ei tohi alla neelata.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutusaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. Kasutada kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1236/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
trelegy ellipta
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trelegy Ellipta 92/55/22 µg inhalatsioonipulber fluticasonum furoas/umeclidinium/vilanterolum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited GSK logo
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
Mitte avada enne, kui olete valmis ravimit inhaleerima. Kasutusaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat.
14 annust 30 annust
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
INHALAATORI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Trelegy Ellipta 92/55/22 µg inhalatsioonipulber fluticasonum furoas/umeclidinium/vilanterolum Inhalatsioon
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutusaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. Kasutada kuni:
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
14 annust 30 annust