Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trecondi 1 g infusioonilahuse pulber Trecondi 5 g infusioonilahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Trecondi 1 g infusioonilahuse pulber Üks pulbriviaal sisaldab 1 g treosulfaani.
Trecondi 5 g infusioonilahuse pulber Üks pulbriviaal sisaldab 5 g treosulfaani.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist vastavalt lõigus 6.6 toodud juhistele sisaldab 1 ml infusioonilahust 50 mg treosulfaani.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber.
Valge kristalliline pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Treosulfaan kombinatsioonis fludarabiiniga on näidustatud osana allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise eelsest ettevalmistavast ravist pahaloomuliste ja mittepahaloomuliste haigustega täiskasvanud patsientidel ja üle ühe kuu vanustel lastel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Treosulfaani manustamine peab toimuma allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise eelses ettevalmistavas ravis kogenud arsti järelevalve all.
Annustamine Pahaloomulise haigusega täiskasvanud
Treosulfaani manustatakse kombinatsioonis fludarabiiniga. Soovitatav annus ja manustamisskeem on järgmine:
- Treosulfaan 10 g/m² kehapindala kohta ööpäevas 2 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mida manustatakse kolmel järjestikusel päeval (–4., –3., –2. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Treosulfaani koguannus on 30 g/m².
- Fludarabiin 30 mg/m² kehapindala kohta ööpäevas 0,5 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mida manustatakse viiel järjestikusel päeval (–6., –5., –4., –3., –2. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Fludarabiini koguannus on 150 mg/m².
- Treosulfaani tuleb manustada –4., –3., –2. päeval enne fludarabiini (raviskeem FT ).
Mittepahaloomulise haigusega täiskasvanud
Treosulfaani manustatakse kombinatsioonis fludarabiiniga koos tiotepaga või ilma.
Soovitatav annus ja manustamisskeem on järgmine:
- Treosulfaan 14 g/m² kehapindala kohta ööpäevas 2 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mida manustatakse kolmel järjestikusel päeval (–6., –5., –2. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Treosulfaani koguannus on 42 g/m².
- Fludarabiin 30 mg/m² kehapindala kohta ööpäevas 0,5 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mida manustatakse viiel järjestikusel päeval (–7., –6., –5., –4., –3. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Fludarabiini koguannus on 150 mg/m².
- Treosulfaani tuleb manustada –6., –5., –4. päeval enne fludarabiini (raviskeem FT ).
- Tiotepa 5 mg/kg kaks korda ööpäevas, mida manustatakse kahe intravenoosse infusioonina 2...4 tunni jooksul –2. päeval enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval).
Erirühmad Üle 1 kuu vanused lapsed
Treosulfaani kombinatsioonis fludarabiiniga manustatakse koos tiotepaga (intensiivraviskeem; raviskeem FT TT) või ilma tiotepata (raviskeem FT ). 10...14 10...14 Soovitatav annus ja manustamisskeem on järgmine:
- Treosulfaan 10...14 g/m² kehapindala kohta ööpäevas 2 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mida manustatakse kolmel järjestikusel päeval (–6., –5., –4. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Treosulfaani koguannus on 30...42 g/m².
- Treosulfaani annus tuleb kohandada patsiendi kehapindalaga järgmiselt (vt lõik 5.2): Keha pindala (m²) Treosulfaani annus (g/m²) < 0,4 10,0 ≥ 0,4…< 0,9 12,0 ≥ 0,9 14,0
- Fludarabiin 30 mg/m² kehapindala kohta ööpäevas 0,5 tundi kestva intravenoosse infusioonina, mis manustatakse viiel järjestikusel päeval (–7., –6., –5., –4., –3. päeval) enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval). Fludarabiini koguannus on 150 mg/m².
- Treosulfaani tuleb manustada enne fludarabiini.
- Tiotepa (intensiivraviskeem 5 mg/kg kaks korda ööpäevas), mida manustatakse kahe intravenoosse infusioonina 2...4 tunni jooksul –2. päeval enne tüvirakkude infusiooni (0-päeval).
Treosulfaani ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole veel tõestatud.
Eakad
Eakate populatsiooni ühelgi alarühmal ei ole annuse kohandamine vajalik.
Neeru- ja maksakahjustus
Kerge või mõõduka kahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid raske kahjustusega patsientidele on treosulfaan vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Manustamisviis
Treosulfaan on intravenoosseks kasutamiseks kaks tundi kestva infusioonina.
Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid
Treosulfaani käsitsemisel tuleb vältida selle sissehingamist ning kokkupuudet nahaga või limaskestadega. Rasedad töötajad ei tohi tsütotoksilisi aineid käsitseda.
Intravenoossel manustamisel tuleb järgida ohutuid võtteid ekstravasatsiooni vältimiseks (vt lõik 4.4).
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine suhtes.
- Aktiivne ravimata nakkushaigus.
- Raske samaaegne südame-, kopsu-, maksa- ja neerukahjustus.
- Fanconi aneemia ja muud DNA kahjustuste reparatsiooni häired.
- Rasedus (vt lõik 4.6).
- Elusvaktsiini manustamine.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Müelosupressioon
Treosulfaanil põhineva ettevalmistava ravi soovitud ravitoime on väljendunud müelosupressiooni tekkimine koos pantsütopeeniaga kõigil patsientidel. Seetõttu on soovitatav jälgida sage vererakkude arvu jälgimine kuni vereloomesüsteemi taastumiseni. Raske neutropeenia faaside ajal (neutropeenia kestuse mediaan on täiskasvanutel 14...17,5 päeva ja lastel 20...22 päeva) suureneb infektsioonide risk. Seetõttu tuleb kaaluda profülaktilise või empiirilise infektsioonivastase ravi (bakteriaalne, viiruslik, seeninfektsioon) kasutamist. Seetõttu tuleb manustada olenevalt näidustusest toetamiseks kasvufaktoreid (G-CSF, GM-CSF), trombotsüüte ja/või vere punaliblesid.
Teisesed pahaloomulised kasvajad
Teisesed pahaloomulised kasvajad on allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise järgsed hästi tõestatud tüsistused. Treosulfaani panus nende tekkimisse ei ole teada. Patsiendile tuleb selgitada teise pahaloomulise kasvaja tekkimise riski. Inimestel saadud andmete põhjal on Rahvusvaheline Vähiuurimiskeskus (International Agency for Research on Cancer, IARC) liigitanud treosulfaani inimestele kantserogeenseks.
Mukosiit
Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise eelse treosulfaanipõhise ettevalmistava ravi väga sage kõrvaltoime on suu mukosiit (sealhulgas suure raskusastmega) (vt lõik 4.8). Soovitav on kasutada mukosiidi profülaktikat (nt paikseid antimikroobseid aineid, barjääri tekitavaid kaitsvaid aineid, jääd ja piisavat suuhügieeni).
Vaktsiinid Nõrgestatud elusvaktsiinide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Fertiilsus
Treosulfaan võib kahjustada fertiilsust. Seetõttu tuleb treosulfaaniga ravi saavatele meestele anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi nõu sperma säilitamiseks külmutamise teel, sest ravi treosulfaaniga võib pöördumatut viljatust põhjustada. Premenopausaalsetel patsientidel tekib sageli munasarjade supressioon ja amenorröa (vt lõik 4.6).
Lapsed
Krambihood
Esmase immuunpuudulikkusega imikutel (≤ 4 kuu vanused) on esinenud pärast ettevalmistavat treosulfaaniga ravi kombinatsioonis fludarabiini või tsüklofosfamiidiga üksikjuhtudel krambihooge.
Seetõttu tuleb ≤ 4 kuu vanuseid imikuid jälgida neuroloogiliste kõrvaltoimete tunnuste suhtes. Kuigi ei saa tõestada, et neid põhjustas treosulfaan, võib alla 1 aasta vanustel lastel kaaluda profülaktilist ravi klonasepaamiga. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Treosulfaanipõhist ettevalmistavat ravi saanud lastel oli seos vanuse ja respiratoorse toksilisuse vahel oluline. Alla üheaastastel (põhiliselt mittepahaloomuliste haigustega, eelkõige immuunpuudulikkustega) lastel esines III/IV astme respiratoorset toksilisust, mis võib tuleneda kopsuinfektsioonidest, mis olid tekkinud enne ettevalmistavat ravi.
Mähkmedermatiit
Mähkmedermatiit võib väikelastel tekkida treosulfaani eritumise tõttu uriiniga. Seetõttu tuleb kuni 6...8 tunni jooksul pärast iga treosulfaani infusiooni mähkmeid sageli vahetada.
Ekstravasatsioon
Treosulfaani loetakse ärritavaks aineks. Intravenoossel manustamisel tuleb kasutada ohutuid võtteid. Ekstravasatsiooni kahtluse korral tuleb rakendada üldisi ohutusmeetmeid. Ükski konkreetne meede ei ole olnud tõestatult soovitatav.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Treosulfaani koostoimeid suurte keemiaravi annustega ei täheldatud.
Üksikasjalikud in vitro uuringud ei välistanud täielikult treosulfaani kõrgete plasmakontsentratsioonide ja CYP3A4, CYP2C19 või P-glükoproteiini (P-gp) substraadi vahelisi potentsiaalseid koostoimeid. Füsioloogial põhineva farmakokineetika mudeliga prognoositi CYP23A4 puhul nõrka (AUC suhe ≥ 1,25 ja < 2) kuni mõõdukat (AUC suhe ≥ 2 ja < 5) koostoimet, CYP2C19 puhul nõrka koostoimet ja P-gp puhul ebaolulist (AUC suhe < 1,25) koostoimet. Seetõttu ei tohi ravi ajal treosulfaaniga manustada kitsa terapeutilise indeksiga ravimeid (nt takroliimust), mis on CYP3A4 või CYP2C19 substraadid. Võttes arvesse ravikordade üldist ajastatust ja samaaegselt kasutatavate ravimite vastavaid farmakokineetilisi omadusi (nt poolväärtusaeg), võib koostoimete tõenäosust lugeda „koostoime puudumiseks“ (AUC suhe < 1,25), kui kõiki samaaegselt manustatavaid ravimeid manustada 2 tundi enne või 8 tundi pärast treosulfaani 2-tunnist intravenoosset infusiooni.
Treosulfaani toime fludarabiini farmakokineetikale ei ole teada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Treosulfaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Treosulfaan on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).
Imetamine
Ei ole teada, kas treosulfaan eritub rinnapiima. Treosulfaaniga ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.
Fertiilsus Treosulfaan võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 4.4). Pöördumatu viljatuse tekkimise võimaluse tõttu peavad mehed enne ravi küsima nõu sperma säilitamiseks külmutamise teel.
Nagu on teada ka teiste alküülivate konditsioneerivate ainete kohta, võib treosulfaan põhjustada premenopausaalses eas naistel munasarjade supressiooni ja amenorröad koos menopausi sümptomitega.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Treosulafaan mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Treosulfaani teatavad kõrvaltoimed, nagu iiveldus, oksendamine või pearinglus, võivad neid võimeid mõjutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Konditsioneeriva ravi soovitud ravitoime on sügava müelosupressiooni tekkimine koos pantsütopeeniaga ja see tekib kõigil patsientidel. Pärast allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamist vererakkude arvud tavaliselt taastuvad.
Pärast treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi, millele järgneb allogeensete tüvirakkude siirdamine, (täiskasvanutel/lastel) kõige sagedamini täheldatavad kõrvaltoimed on infektsioonid (10,1%/11,6%), seedetrakti häired (iiveldus [38,0%/26,4%], stomatiit [36,4%/66,1%], oksendamine [22,5%/42,1%], kõhulahtisus [14,4%/33,1%], kõhuvalu [9,6%/17,4%]), väsimus (14,4%/1,7%), hepatotoksilisus (0,3%/26,4%), febriilne neutropeenia (10,1%/1,7%), söögiisu vähenemine (8,0%/0,8%), makulopapuloosne lööve (5,2%/7,4%), sügelus (2,8%/10,7%), alopeetsia (1,5%/9,9%), palavik (4,1%/13,2%), turse (6,2%/0,8%), lööve (0,7%/5,8%) ning alaniini transaminaasi (ALAT [4,9%/10,7%]), aspartaadi transaminaasi (ASAT [4,1%/6,6%]) aktiivsuse ja bilirubiini (17,1%/6,6%) sisalduse tõus.
Täiskasvanud
Kõrvaltoimete tabel
Allpool tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused 5 kliinilise uuringu põhjal (milles osales kokku 613 patsienti), milles uuriti treosulfaani kasutamist kombinatsioonis fludarabiiniga allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise eelse konditsioneeriva ravina täiskasvanud patsientidel. Treosulfaani manustati annusevahemikus 10...14 g/m² kehapindala kohta 3 järjestikusel päeval. Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed / Infektsioonid ja Sage Sage infestatsioonid* Infektsioonid (bakteriaalsed, viirus-, Infektsioonid (bakteriaalsed, viirus-,
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed / Hea-, Teadmata Teadmata pahaloomulised ja Raviga seotud teine pahaloomuline Raviga seotud teine pahaloomuline täpsustamata kasvaja kasvaja kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)* Vere ja Väga sage Väga sage lümfisüsteemi Müelosupressioon, pantsütopeenia, Müelosupressioon, pantsütopeenia, häired* febriilne neutropeenia febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi Sage häired Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage Sage toitumishäired Söögiisu langus Söögiisu langus
Psühhiaatrilised Sage Teadmata häired Unetus Segasusseisund
Närvisüsteemi Sage Aeg-ajalt häired Peavalu, pearinglus Peavalu
Silma kahjustused Teadmata Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt kahjustused Vertiigo Südame häired* Sage Aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired Sage Aeg-ajalt
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed / Respiratoorsed, Sage Aeg-ajalt rindkere ja Düspnoe, ninaverejooks Düspnoe mediastiinumi häired Aeg-ajalt Teadmata Seedetrakti häired* Väga sage Sage
Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Teadmata häired* Venooklusiivne maksahaigus Venooklusiivne maksahaigus, Naha ja nahaaluskoe Sage Aeg-ajalt kahjustused Makulopapuloosne lööve, purpur, Makulo-papuloosne lööve
Lihaste, luustiku ja Sage Teadmata sidekoe kahjustused Jäsemevalu, seljavalu, luuvalu, Jäsemevalu, luuvalu
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed / Neerude ja Sage Aeg-ajalt kuseteede häired Äge neerukahjustus, hematuuria Äge neerukahjustus
Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha Asteeniaseisundid (väsimus, reaktsioonid asteenia, letargia) Uuringud Väga sage Sage
* Vt üksikasjalikumaid lõike allpool a Kliiniliselt või mikrobioloogiliselt dokumenteeritud infektsioon 3. või 4. astme neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 × 109/l) ja sepsis b Atsidoos võib tuleneda metaansulfoonhappe vabanemisest treosulfaani aktiveerumise/lõhustumise kaudu plasmas c Teistest allikatest saadud teated juhtumitest (> 2) pärast treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi d Pronksivärvi pigmentatsioon e Palavik neutropeeniata, mille puhul neutropeeniat määratletakse neutrofiilide absoluutarvuna < 1,0 × 109/l Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kõik infektsioonid
Infektsioonide üldine esinemissagedus oli 10,1% (62/613). See hõlmab bakteriaalseid, viirus- ja seeninfektsioone (50/613; 8,1%) ning kõiki sepsisetüüpe (12/613; 2%). Kõige sagedamat tüüpi infektsioon oli kopsuinfektsioon (10/62 [16,1%]). Patogeenideks olid bakterid (nt stafülokokid, enterokokid, korünebakterid), viirused (nt tsütomegaloviirus [CMV], Epsteini-Barri viirus [EBV]) ja seened (nt Candida). Kõik sepsisetüübid hõlmavad sepsist (9/613; 1,5%), stafülokokkide põhjustatud
sepsist (2/613; 0,3%) and enterokokkide põhjustatud sepsist (1/613; 0,2%). Infektsioonide esinemissagedus oli väikseim patsientidel, keda raviti annustamisskeemiga 10 g/m² treosulfaani ööpäevas –4. kuni –2. päeval (8,1%). Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Ühel 613 täiskasvanud patsiendist (0,2%) tekkis teine pahaloomuline kasvaja (rinnavähk). Teised uurijad on teatanud veel mõnest teise pahaloomulise kasvaja tekkimise juhust pärast treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi. Pärast pikaajalist ravi suukaudse treosulfaani tavapäraste annustega täheldati soliidtuumoritega patsientide seas ägedat müeloidset leukeemiat 1,4%-l 553 patsiendist.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Verehäireid täheldati 62-l 613 täiskasvanud patsiendist (10,1%). Kõige sagedam kõrvaltoime oli febriilne neutropeenia (10,1%). Kõige madalamat esinemissagedust täheldati annustamisskeemiga 10 g/m² ööpäevas –4. kuni –2. päeval (4,4%). Neutropeenia mediaanne (25%/75% protsentiilid) kestus oli 10 g/m² treosulfaani annuse korral 14 (12,
20) päeva ja 14 g/m² treosulfaani annuse korral 17,5 (14, 21) päeva.
Südame häired
Südame häireid täheldati 21 patsiendil (3,4%). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid südame rütmihäired, nt kodade virvendus (1,0%), siinustahhükardia (0,8%), supraventrikulaarne tahhükardia (0,3%) ja ventrikulaarne ekstrasüstol (0,3%). Üksikjuhtudel esines südame seiskumist, südamepuudulikkust ja müokardiinfarkti. Südame häirete esinemissagedus oli väikseim annustamisskeemiga 10 g/m² ööpäevas –4. kuni –2. päeval (2,6%).
Seedetrakti häired
Seedetrakti häireid täheldati 379 patsiendil (61,8%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (38,0%), stomatiit (36,4%), oksendamine (22,5%), kõhulahtisus (14,4%) ja kõhuvalu (9,6%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõige väiksem annustamisskeemiga 10 g/m² ööpäevas – 4. kuni –2. päeval (vastavalt 21,5%, 32,2%, 14,8%, 5,9% ja 6,7%).
Maksa ja sapiteede häired
Venooklusiivse maksahaiguse üldine esinemissagedus oli 0,8% (5/613). Venooklusiivset maksahaigust esines ainult annustamisskeemiga 14 g/m² treosulfaani ööpäevas. Ükski neist juhtudest ei lõppenud surmaga ega olnud eluohtlik. Lapsed
Kõrvaltoimete tabel
Allpool tabelis esitatud kõrvaltoimeid esines kahes kliinilises uuringus (milles osales kokku 121 patsienti; mediaanne vanus 7 aastat [vahemikus 0...17 aastat]), milles treosulfaani kombinatsioonis fludarabiiniga (ja enamasti koos tiotepaga) manustati allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise eelse konditsioneeriva ravina pahaloomuliste või mittepahaloomuliste haigustega lastele. Treosulfaani manustati annusevahemikus 10...14 g/m² kehapindala kohta 3 järjestikusel päeval.
Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed Infektsioonid ja Väga sage Sage infestatsioonid* Infektsioonid (bakteriaalsed, Infektsioonid (bakteriaalsed, Hea-, pahaloomulised ja Teadmata Teadmata täpsustamata kasvajad Raviga seotud teine Raviga seotud teine (sealhulgas tsüstid ja pahaloomuline kasvajaa pahaloomuline kasvajaa polüübid)* Vere ja lümfisüsteemi häired* Väga sage Väga sage Ainevahetus- ja Teadmata Teadmata toitumishäired Alkaloos, elektrolüütide Alkaloos Närvisüsteemi häired* Sage Teadmata
Silma kahjustused Teadmata Vaskulaarsed häired Teadmata Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja Sage Teadmata mediastiinumi häired Orofarüngeaalne valu, Hüpoksia
Seedetrakti häired Väga sage Väga sage Maksa ja sapiteede häired Väga sage
Organsüsteemi klass Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused Sügelus, alopeetsia Eksfoliatiivne dermatiit, Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata kahjustused Jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired Teadmata Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata rinnanäärme häired Skrootumi erüteem, peenisevalu Üldised häired ja Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Palavikc
Uuringud Väga sage Sage * Vt üksikasjalikumaid lõike allpool a Teistest allikatest saadud teated juhtumitest (> 1) pärast treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi b Pronksivärvi pigmentatsioon c Palavik neutropeeniata, mille puhul neutropeeniat määratletakse neutrofiilide absoluutarvuna < 1,0 × 109/l
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Infektsioonid Infektsioonide üldine esinemissagedus 121 lapsel oli 11,6% (14/121) ja seega võrreldav täiskasvanutel täheldatud sagedusega. 12...17-aastaste laste rühmas (6/39 [15,4%]) oli esinemissagedus suurem kui väiksematel lastel (7/59 [11,9%]).
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Ühel lapsel teatati ligikaudu 12 kuud pärast sirprakulise aneemia näidustusel manustatud treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi sekundaarse pahaloomulise haiguse (müelodüsplaasia) juhust. Teised uurijad teatasid kuuest teise pahaloomulise kasvaja tekkimise juhust pärast treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi. Viis last olid saanud allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise esmaste immuunpuudulikkuste raviks, s.t haiguste korral, mis juba ise suurendavad kasvajate tekkimise riski. Nendel lastel tekkis müelodüsplastiline sündroom, äge lümfoblastleukeemia või Ewingi sarkoom. Ühel hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga patsiendil tekkis sekundaarne juveniilne krooniline müeloidleukeemia.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia mediaanne (25%/75% protsentiilid) kestus oli pahaloomuliste haigustega lastel 22 (17,
26) päeva ja mittepahaloomuliste häiretega patsientidel 20 (15, 25) päeva.
Närvisüsteemi häired
Krambihooge täheldati entsefaliidi infektsiooni korral ühel 121 lapsest. Ühe uurija algatatud esmase immuunpuudulikkusega lastel läbiviidud uuringu aruandes on loetletud viis krambihoogude tekkimise juhtu pärast teisi treosulfaanil põhinevaid konditsioneerivaid raviskeeme (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Treosulfaani põhiliseks toksiliseks toimeks on sügav müeloablatsioon ja pantsütopeenia. Peale selle võivad tekkida atsidoos, toksiline toime nahale, iiveldus, oksendamine ja gastriit. Ilma vereloome tüvirakkude siirdamiseta oleks treosulfaani soovitatav annus käsitatav üleannusena. Konkreetset antidooti treosulfaani üleannustamisele ei ole teada. Tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilist staatust ja meditsiinilise näidustuse korral rakendada tugevaid toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, alküülivad ained; ATC-kood: L01AB02
Toimemehhanism
Treosulfaan on eelravim bifunktsionaalsele alküülivale ainele, millel on tsütotoksiline aktiivsus vereloome eellasrakkudele. Treosulfaani aktiivsus tuleneb selle spontaansest muundumisest monoepoksiid-vaheühendiks ja L-diepoksübutaaniks (vt lõik 5.2).
Epoksiidid moodustavad desoksüribonukleiinhappe (DNA) alkülaadi nukleofiilsed tsentrid ja on võimelised tekitama DNA ristsidemeid, millel arvatakse olevat tüvirakke vähendav ja kasvajavastane toime. Farmakodünaamilised toimed
Treosulfaanil on laialdane kasvaja- ja leukeemiavastane aktiivsus. Seda tõestati hiirtele ja rottidele siirdatud lümfoomide/leukeemiate, sarkoomide ja hepatoomide puhul, inimese kasvaja ksenosiirikute, inimese kasvaja biopsiate ja rakuliinide puhul. Treosulfaani immunosupressiivsed toimed arvatakse tulenevat selle toksilisusest primitiivsetele ja eri rakuliinide eellasrakkudele, T- ja NK-rakkudele, esmaste ja teiseste lümfaatiliste elundite rakulisuse vähendamisest ja välistavast mõjust ‘tsütokiinide tormile’, mis eelneb siirik-peremehe-vastu haiguse tekkimisele ja osaleb venooklusiivse haiguse patogeneesis.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Keskses III faasi uuringus randomiseeriti täiskasvanud patsiendid, kellel oli äge müeloidne leukeemia või müelodüsplastiline sündroom ja suurenenud risk standardsete konditsioneerivate raviviiside suhtes kas kõrgema vanuse (≥ 50 aastat) või samaaegsete haiguste tõttu (vereloome tüvirakkude siirdamisega samaaegsete haiguste indeksi [HCT-CI] skoor > 2), ravile kas konditsioneeriva raviskeemiga 3 × 10 g/m² treosulfaani kombinatsioonis fludarabiiniga (FT ; n = 268) või intravenoosse busulfaani (koguannus 6,4 mg/kg) ja fludarabiini kombinatsiooni raviskeemiga (FB2; n = 283), millele järgnes allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamine. 64%-l patsientidest oli äge müeloidne leukeemia ja 36%-l müelodüsplastiline sündroom. Patsientide mediaanne vanus oli 60 aastat (vahemikus 31...70 aastat); 25% patsientidest olid üle 65 aasta vanused. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli sündmusteta elulemus 2 aasta pärast. Sündmustena määratleti haiguse retsidiivi, siiriku ebaõnnestumist või surma (arvestades neist ajaliselt esimest). Tõestati statistiliselt FT mittehalvemust võrdlusravist FB2. P-väärtus 0,0005787 näitab treosulfaani paremust võrreldes busulfaaniga (joonis 1).
Joonis 1. Sündmusteta elulemuse hindamine Kaplan-Meieri järgi (täielik analüüsikogum)
a Kohandatud doonori tüübi suhtes faktorina ning riskirühma ja keskuse suhtes kihtidena, kasutades Coxi regressioonimudelit. b Treosulfaani mittehalvemuse testimiseks busulfaaniga võrreldes. c Treosulfaani paremuse testimiseks busulfaaniga võrreldes.
Sündmusteta elulemuse analüüsid 2 aasta täitumisel olid erinevates eelnevalt määratletud alarühmades (doonori tüüp, riskirühm, haigus, vanuserühm, HCT-CI skoor, remissiooni staatus uuringusse kaasamisel ja nende parameetrite erinevad kombinatsioonid) alati treosulfaani raviskeemi kasuks (riskisuhe [HR] FT vs FB2 < 1), ainult ühe erandiga (sobitatud, suguluses oleva doonoriga patsientide II riskirühm; HR 1,18 [95% usaldusvahemik 0,61; 2,26]). Täiendavad tulemused on esitatud tabelis 1. Tabel 1. Ravitulemused 24 kuu täitumisel (täielik analüüsikogum) Parameeter Treosulfaan Busulfaan Riskisuheb P- Patsientide arv 268 283 Üldine elulemusa; % (95% 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037 usaldusvahemik) Retsidiivide/progresseerumiste kumulatiivne esinemissagedus; % 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631 (95% usaldusvahemik) Siirdamisega seotud suremuse kumulatiivne esinemissagedus; % 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043 (95% usaldusvahemik) a Kaplani-Meieri hindamiste põhjal; b kohandatud doonori tüübi, riskirühma ja keskuse suhtes, kasutades Coxi regressioonimudelit
sudegassimenise esumelule atetsumdnüS 1,0 0,8 0,6 0,4 Patsientide arv 283 268 Sündmused 137 (48,4%) 97 (36,2%) 0,2 Tsensseeritud 146 (51,6%) 171 (63,8%) 24 kuu esinemissagedus [%] 51,2 65,7 95% usaldusvahemik (45,0; 57,0) (59,5; 71,2) Riskitiheduste suhe [a] 0,64 95% CI (0,49; 0,84) 0,0 p-väärtus [a][b] 0,0000001 p-väärtus [a][c] 0,0005787 Riskiga patsiendid Busulfaan Treosulfaan
Siiriku reaktsiooni tekkimisega peremehe vastu seotud tulemused on esitatud tabelis 2.
Tabel 2. Siiriku reaktsiooni peremehe vastu kumulatiivne esinemissagedus (täielik analüüsikogum) Parameeter Treosulfaan Busulfaan P-väärtus Patsientide arv 268 283 Äge siiriku reaktsioon peremehe vastu, kõik 52,8 (46,8; 58,8) 57,2 (51,5; 63,0) 0,2038 astmed; % (95% usaldusvahemik) Äge siiriku reaktsioon peremehe vastu, 6,4 (3,4; 9,3) 8,1 (4,9; 11,3) 0,4267 III/IV aste; % (95% usaldusvahemik) Krooniline siiriku reaktsioon peremehe 61,7 (55,1; 68,3) 60,3 (53,8; 66,7) 0,9964 vastu, % (95% usaldusvahemik) Ulatuslik krooniline siiriku reaktsioon 19,8 (14,5; 25,1) 28,6 (22,5; 34,7) 0,0750 peremehe vastua, % (95% usaldusvahemik) a Kuni 2 aastat pärast allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamist Treosulfaanipõhise konditsioneeriva ravi kohta (FT raviskeem ± tiotepa; vt lõik 4.2) mittepahaloomuliste haigustega täiskasvanud patsientidel on piiratult teavet. Allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise koos konditsioneeriva treosulfaanraviga põhilised näidustused täiskasvanud mittepahaloomuliste haigustega patsientidel on hemoglobinopaatiad (nt sirprakuline aneemia, raske talasseemia) esmane immuunpuudulikkus, hemofagotsütaarne häire, immuunsüsteemi düsregulatsiooni häire ja luuüdi puudulikkus. Ühes uuringus raviti 31 mittepahaloomuliste haigustega patsienti FT raviskeemiga koos antitümotsüütglobuliiniga. Patsientide vanus oli 0,4…30,5 aastat ja 29%-l olid HCT-CI skoorid > 2. Kõigil patsientidel jäi siirik püsima, mediaanne aeg neutrofiilide püsimajäämiseni oli 21 (vahemik 12...46) päeva. Kahe aasta prognoositav üldine elulemus oli 90%. 28 patsiendil (90%) täheldati haiguse täielikku ravivastust, mida mõõdeti kliiniliste sümptomitega ja laborianalüüsidega (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003). Ühes Itaalia rühmas raviti 60 raske talasseemiaga patsienti (vanusevahemik 1...37 aastat; sealhulgas 12 täiskasvanut) FT pluss tiotepa raviskeemiga. Kõikidel patsientidel jäi siirik püsima, välja arvatud ühel, kes suri +11. päeval; mediaanne aeg neutrofiilide ja trombotsüütide taastumiseni oli 20 päeva. Mediaanse järelkontrolli kestusega 36 kuud (vahemik 4...73) oli 5 aasta üldise elulemuse tõenäosus 93% (95% usaldusvahemik 83...97%). Laste ja täiskasvanute ravitulemustes erinevusi ei täheldatud (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6). Treosulfaanipõhise (n = 16) versus busulfaanipõhise (n = 81) konditsioneeriva ravi retrospektiivne võrdlus täiskasvanud patsientidel näitas üsna võrreldavaid elulemuse esinemissagedusi (70,3 ±15,1% vs 69,3 ±5,5%), kuid treosulfaani rühmas oli ägeda siiriku reaktsiooni peremehe vastu tekkimise risk väiksem (šansside suhe 0,28; 95% usaldusvahemik 0,12...0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310). Lapsed
Treosulfaanil põhineva konditsioneeriva ravi efektiivsust ja ohutust hinnati 70 patsiendil, kellel oli äge lümfoblastleukeemia, äge müeloidleukeemia, müelodüsplastiline sündroom või juveniilne müelomonotsüütleukeemia ja kellel kasutati konditsioneerivat raviskeemi treosulfaani ja fludarabiiniga koos tiotepaga (n = 65) või ilma (n = 5). Treosulfaani annus kohandati patsiendi kehapindala kohta ja –6., –5. ja –4. päeval enne tüvirakkude infusiooni (päev 0) manustati kahetunnise intravenoosse infusioonina treosulfaani annus 10, 12 või 14 g/m². Kokku 37 patsienti (52,9%) olid alla 12 aasta vanused.
Mitte ühelgi patsiendil ei esinenud esmast siiriku ebaõnnestumist, kuid ühel ägeda lümfoblastleukeemiaga patsiendil tekkis teisene siiriku ebaõnnestumine. Täieliku doonori tüübi kimäärsuse esinemissagedus oli +28. päeva visiidil 94,2% (90% usaldusvahemik 87,2...98,0%), +100. päeva visiidil 91,3% (90% usaldusvahemik 83,6...96,1%) ja 12. kuu visiidil 91,2% (90% usaldusvahemik 82,4...96,5%).
Üldine elulemus 24 kuu täitumisel on 85,7% (90% usaldusvahemik 77,1...91,2%). 70 patsiendist suri kokku 12 (17,1%), 8 patsienti retsidiivi/progresseerumise ja 4 patsienti seoses siirikuga. Siirikuga seotud suremuse puudumise esinemissagedus +100. päevani pärast vereloome tüvirakkude siirdamist (esmane tulemusnäitaja) oli 98,6% (90% usaldusvahemik 93,4...99,9%). Siirdamise/raviga seotud põhjusel suri enne +100. päeva pärast vereloome tüvirakkude siirdamist üks patsient. Siirdamisega seotud suremus 24 kuu täitumiseni oli 4,6% (90% usaldusvahemik 1,8...11,4%). 16 patsiendil tekkis retsidiiv/progresseerumine. Retsidiivide/progresseerumise kumulatiivne esinemissagedus +24. kuul oli 23% (90% usaldusvahemik 14,7...31,3%). Treosulfaani/fludarabiini ± tiotepa-põhise konditsioneeriva ravi efektiivsust ja ohutust hinnati veel 51 mittemaliigse haigusega (primaarne immuunpuudulikkus, hemoglobinopaatia, ainevahetushäire ja luuüdi puudulikkuse kaasasündinud sündroomid) patsiendil. Treosulfaani annus kohandati patsiendi kehapindala kohta ja –6., –5. ja –4. päeval enne tüvirakkude infusiooni (päev 0) manustati kahetunnise intravenoosse infusioonina treosulfaani annus 10, 12 või 14 g/m². Annustamisskeemi kohandati uuringu jooksul vastavalt erinevatele annustele kohaldatavatele kehapindala kategooriatele, selle tagajärjel said 2 patsienti algannusega võrreldes edaspidi suuremat annust. 50 hinnatavat patsienti raviti aktiivse kontrollgrupina busulfaani/fludarabiini ± tiotepa-põhise võrdlusskeemiga. Busulfaani annust kohandati patsiendi kehakaalu järgi ja –7., –6., –5. ja –4. päeval enne siirdamist manustati busulfaani annuses 3,2…4,8 mg/kg ööpäevas. Enamik uuritavaid (84% kummastki rühmas) said intensiivset skeemi, mille kohaselt tiotepa manustati –2. päeval kahe üksikannusena annuses 5 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas. Enamik patsiente olid vanuses 28 päeva kuni 11 aastat (88,2% treosulfaani rühmas ja 80% busulfaani rühmas). Uuringus ei kontrollitud alfat mitme määramise suhtes. Siirikuga (raviga) seotud suremuse puudumise esinemissagedus +100. päevani pärast vereloome tüvirakkude siirdamist (esmane tulemusnäitaja) oli treosulfaani rühmas 100,0% (90% usaldusvahemik 94,3…100,0%) ja busulfaani rühmas 90,0% (90% usaldusvahemik 80,1…96,0%). Üldine elulemus 1 aasta möödumisel oli treosulfaani rühmas 96,1% (90% usaldusvahemik 88,0…98,8%) ja busulfaani rühmas 88,0% (90% usaldusvahemik 77,9…93,7%). Kokku esines siiriku esmast ebaõnnestumist treosulfaani rühmas 2 patsiendil (3,9%) ja busulfaani rühmas 2 patsiendil (4,0%) ning siiriku teisesest ebaõnnestumisest teatati 9 treosulfaanipõhist konditsioneerivat ravi saanud patsiendil (18,4%). Täieliku doonori tüübi kimäärsuse esinemissagedus oli rühmade vahel võrreldav.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Treosulfaan on eelravim, mis muundub füsioloogilistes tingimustes (pH 7,4; 37 °C) spontaanselt monoepoksiid-vaheühendiks ja L-diepoksübutaaniks poolväärtusajaga 2,2 tundi.
Imendumine Pärast intravenoosset manustamist saavutatakse maksimaalsed plasmatasemed infusiooni aja lõpuks. Maksimaalsed sisaldused vereplasmas (keskmine ± standardhälve) olid täiskasvanud patsientidel pärast 10, 12 või 14 g/m² treosulfaani 2-tunnist intravenoosset infusiooni vastavalt 306 ±94 µg/ml, 461 ±102 µg/ml ja 494 ±126 µg/ml.
Jaotumine
Treosulfaan jaotub kehas kiiresti; selle läbitungimine aju-vere barjäärist on siiski üsna piiratud (vt lõik 5.3). Jaotusruumala täiskasvanud patsientidel on ligikaudu 20...30 l. Soovitatava igapäevase raviga kolmel järjestikusel päeval annuse akumuleerumist ei täheldatud. Treosulfaan ei seondu plasmavalkudega.
Biotransformatsioon
Füsioloogilistes tingimustes (pH 7,4, kehatemperatuur 37 °C) muundub farmakoloogiliselt inaktiivne treosulfaan spontaanselt (mitteensümaatiliselt) aktiivseks monoepoksiid-vaheühendiks
(S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksübutaan-3,4-diool-4-metaansulfonaat) ja lõpuks L-diepoksübutaaniks (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksübutaan). Treosulfaan ei inhibeeri CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 või CYP3A4 testosterooni kasutamisel substraadina. Kuid midasolaami kasutamisel substraadina oli treosulfaan CYP2C19 ja CYP3A4 pöörduv inhibiitor. Treosulfaan ei inhibeeri substraadi transporti eri transportvalkude kaudu, välja arvatud P-gp ja MATE2 väga suurtes kontsentratsioonides. Eritumine
Treosulfaani plasmakontsentratsioonid vähenevad eksponentsiaalselt ja neid võib kõige paremini kirjeldada esimese järgu eliminatsiooniprotsessina kahekambrilises mudelis. Intravenoosselt manustatud treosulfaani (kuni 47 g/m²) lõplik poolväärtusaeg (T ) on ligikaudu 2 tundi. Ligikaudu 25...40% treosulfaani annusest eritub muutumatul kujul uriiniga 24 tunni jooksul, sellest peaaegu 90% esimese 6 tunni jooksul pärast manustamist. Lineaarsus/mittelineaarsus
Kõveraaluse pindala (AUC ) regressioonanalüüs treosulfaani annuse suhtes näitas lineaarset korrelatsiooni. Neeru- ja maksakahjustus
Raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel treosulfaaniga farmakokineetika uuringuid läbi ei viidud, sest neil patsientidel allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamine üldjuhul välistatakse. Ligikaudu 25...40% treosulfaanist eritub uriiniga; kuid neerufunktsiooni mõju treosulfaani neerukliirensile ei täheldatud.
Lapsed
Annuse tavapärasel, lihtsalt kehapindala põhjal arvutamisel saadakse väikese kehapindalaga väiksematel lastel ja imikutel oluliselt suurem kontsentratsioon (AUC) kui noorukitel ja täiskasvanutel. Seetõttu tuleb treosulfaani annustamine lastele kohandada kehapindalaga (vt lõik 4.2), millega saadakse treosulfaani võrreldav ekspositsioon kõigis vanuses lastel ja mis vastab 3 x 14 g/m² annusega täiskasvanutel saavutatavale ekspositsioonile. Treosulfaani keskmine näiv lõplik poolväärtusaeg oli eri vanuserühmades võrreldav ja vahemikus 1,3…1,6 tundi. Farmakokineetika/farmakodünaamika hindamisel ei täheldatud olulist seost AUC ja siiriku püsimajäämiseni kuluva aja vahel.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Neli nädalat kestnud subkroonilise intravenoosse ravi tagajärjel tekkisid rottidel hematoloogilised muutused, mis avaldusid leukotsüütide ja neutrofiilsete granulotsüütide arvu vähenemisena, lümfikoe atroofia kontekstis põrna ja tüümuse massi suhtelise vähenemisena ja luuüdi depressioonina. Täheldati lümfohistiotsüütilist infiltratsiooni skeletilihastesse ja kusepõie histopatoloogilisi muutusi. Hematuuria nähte täheldati peamiselt isasloomadel. Treosulfaani alküüliva toimemehhanismi tõttu iseloomustatakse seda potentsiaalselt kantserogeense genotoksilise ühendina. Spetsiaalseid treosulfaani reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole loomadega läbi viidud. Kuid korduvtoksilisuse uuringutes rottidega kahjustas see oluliselt spermatogeneesi ja munasarjade funktsiooni. Kirjanduse andmetel on treosulfaan gonadotoksiline hiirte puberteedieelses ja puberteedieas isas- ja emasloomadele. Avaldatud andmed hiirte ja rottide ravi kohta L-diepoksübutaaniga (treosulfaani alküüliv muundumissaadus) näitasid kahjulikku toimet fertiilsusele ning emaka-munasarjade ja sperma arengule.
Uuringud noorloomadega
Noorte rottide toksilisuse uuringus kutsus treosulfaan esile füüsilise arengu vähese aeglustumise ja põhjustas veidi vaginaalse avanemise hilinemist emasloomadel. Rottidel täheldati treosulfaani väga vähest aju-vere barjääri läbimist. Treosulfaani kontsentratsioonid ajukoes olid 95%...98% väiksemad kui plasmas. Kuid kontsentratsioon ajukoes oli noortel rottidel ligikaudu 3-kordne võrreldes noorte täiskasvanutega.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Puudub.
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 5 aastat
Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahus Pärast lahustamist naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) lahusega on ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud 3 ööpäeva jooksul temperatuuril 25 °C.
Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Mitte hoida külmkapis (2 °C...8 °C), sest see võib põhjustada sadestumist.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Trecondi 1 g infusioonilahuse pulber Värvitu I tüüpi klaasviaal, kummist punnkorgi ja alumiiniumümbrisega, sisaldab 1 g treosulfaani.
Trecondi 5 g infusioonilahuse pulber Värvitu I tüüpi klaasviaal, kummist punnkorgi ja alumiiniumümbrisega, sisaldab 5 g treosulfaani.
Trecondi on saadaval 1 või 5 viaali sisaldavates pakendites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, tuleb treosulfaani käsitsemisel rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.
Ravimpreparaati tohib manustamiskõlblikuks muuta vastava väljaõppe saanud personal. Treosulfaani käsitsemisel tuleb vältida selle sissehingamist ning nahaga või limaskestadega kokkupuutumist (soovitatav on kasutada vastavaid ühekordselt kasutatavaid kaitsekindaid, kaitseprille, kitlit ja maski). Saastunud kehaosi tuleb hoolikalt loputada vee ja seebiga, silmi tuleb loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega. Võimaluse korral on soovitatav töötada spetsiaalsetel ohututel tööpindadel, mis on varustatud laminaarse õhuvooluga ja kaetud vedelikku mitteläbilaskva, absorbeeriva ühekordselt kasutatava kattega. Tsütotoksiliste ravimite manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatud vahendite (süstlad, nõelad jms) hävitamisel tuleb olla hoolikas ja rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid. Kõigil süstaldel ja komplektidel tuleb kasutada Luer-lock liitmikke. Rõhu vähendamiseks ja aerosoolide tekke vältimiseks on soovitatav kasutada suure ava läbimõõduga nõelu. Aerosoolide tekke vältimiseks võib kasutada ka õhutusnõela. Rasedad töötajad ei tohi tsütostaatilisi aineid käsitseda. Juhised treosulfaani manustamiskõlblikuks muutmiseks: 1. Treosulfaan lahustatakse selle algses klaasviaalis. Saadud Treosulfaani lahused võib üle viia suuremasse klaasviaali, polüvinüülkloriidkotti või polüetüleenkotti. 2. Lahustuvusprobleemide vältimiseks tuleb soojendada naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) lahust, temperatuurini 25 °C...30 °C (mitte üle selle), näiteks vesivannil s. 3. Et treosulfaani pulbri viaali sisepinnalt lahti tuleks, raputage viaali ettevaatlikult. See protseduur on väga tähtis, sest pinnale kinni jäänud pulbri niisutamisel kleepub pulber klompi. Selle lahustamiseks raputage viaali tugevalt . 4. Igas Trecondi viaalis sisalduva 1 g treosulfaani lahustamiseks loksutada 20 ml eelsoojendatud (maksimaalselt 30 °C) naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) lahusega. Iga Trecondi viaalis sisalduva 5 g treosulfaani lahustamiseks loksutada 100 ml eelsoojendatud (maksimaalselt 30 °C) naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) lahusega.
Naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) lahuse valmistamiseks võib segada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuse samas koguses süsteveega.
Manustamiskõlblik lahus sisaldab 50 mg treosulfaani 1 ml kohta ja on väliselt selge, värvitu lahus. Lahuseid, milles on märke sademe tekkimisest, ei tohi kasutada.
Treosulfaan on potentsiaalselt mutageenne ja kantserogeenne. Ravimpreparaadi jäägid ja kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatavad materjalid tuleb hävitada kasvajavastaste ainete suhtes kohaldatavate standardsete protseduuride kohaselt, võttes arvesse ohtlike jäätmete hävitamist reguleerivaid kehtivaid õigusakte.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 viaali) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 viaali)
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. jaanuar 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trecondi 1 g infusioonilahuse pulber Trecondi 5 g infusioonilahuse pulber Treosulfaan
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab 1 g treosulfaani. Üks viaal sisaldab 5 g treosulfaani.
Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 50 mg treosulfaani.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse pulber. 1 g 5 g
1 viaal 5 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Tuleb järgida juhiseid kasvajavastaste ainete ohutuks hävitamiseks.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 viaali) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 viaali)
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Viaali etikett
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Trecondi 1 g infusioonilahuse pulber Trecondi 5 g infusioonilahuse pulber Treosulfaan
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab 1 g treosulfaani. Üks viaal sisaldab 5 g treosulfaani.
Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 50 mg treosulfaani.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse pulber.
1 g 5 g
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 viaali) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 viaal) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 viaali)