RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Travoprost/Timolol Viatris, 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina).

INN. Travoprostum, timololum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml lahust sisaldab 150 mikrogrammi bensalkooniumkloriidi ja 5 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40 (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad)

Selge värvitu vesilahus, mis praktiliselt ei sisalda tahkeid osakesi.

pH: 5,5...7,0 Osmolaalsus: 252...308 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silmasisese rõhu langetamine täiskasvanutel avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile paiksete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel Annus on üks tilk Travoprost/Timolol Viatris’t haige(te) silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul. Ravimit peab iga päev manustama samal kellaajal.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise plaanilise annusega. Annus ei tohi olla suurem, kui üks tilk ravimit haige(te)sse silma(desse) ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja neerukahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud ühtegi uuringut travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega või timolool 5 mg/ml silmatilkadega.

Travoprosti toimet on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega ja kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens kõigest 14 ml/min). Annuse kohandamine nendel patsientidel ei ole vajalik.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid ei vaja tõenäoliselt Travoprost/Timolol Viatris’e annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsient peab eemaldama kaitsekotikese vahetult enne esmakordset kasutamist. Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalaugusid, silmaümbrust või teisi pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui sulgeda nina pisarakanal või silmalaud 2 minutiks. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja parandada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse rohkem kui ühte silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit (vt lõik 4.5).

Kui mõni teine glaukoomivastane ravim asendatakse Travoprost/Timolol Viatris’ega, tuleb teise ravimi kasutamine lõpetada ja järgmisel päeval alustada ravi Travoprost/Timolol Viatris’ega.

Patsientidele peab ütlema, et nad eemaldaksid pehmed kontaktläätsed enne Travoprost/Timolol Viatris’e tilgutamist ja need võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ilma südamestimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed Sarnaselt teiste lokaalselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimitega imenduvad ka travoprost ja timolool süsteemselt. Beeta-adrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad tekkida sama tüüpi kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ka süsteemselt manustatavate beeta-adrenoblokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast lokaalset silma manustamist on madalam kui süsteemse manustamise korral. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired Südame-veresoonkonna haigustega (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Südame-veresoonkonna haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Esimese astme AV-blokaadiga patsientidele tohib beetablokaatoreid manustada vaid ettevaatusega, kuna need avaldavad negatiivset mõju ülejuhteajale.

Vaskulaarsed häired Raskete perifeersete vereringehaigustega/häiretega (st Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired Astmaga patsientidel on pärast mõne oftalmilise beetablokaatori manustamist esinenud respiratoorseid reaktsioone, sh surm bronhospasmi tagajärjel.

Travoprost/Timolol Viatris’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kerge/mõõdukas krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), ja üksnes juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kalduvus spontaansele hüpoglükeemiale, või labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Lihasnõrkus Beetablokaatorite kasutamisel on teatatud lihasnõrkuse süvenemisest koos teatud müasteeniliste sümptomitega (nt diploopia, ptoos ja üldine nõrkus).

Sarvkesta haigused Oftalmilised beetablokaatorid võivad tekitada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega patsientidele tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Soonkesta irdumine Soonkesta irdumisest on teatatud seoses vesivedeliku supressioonraviga (nt timolool, atsetasoolamiid) pärast filtratsiooniprotseduuri.

Teised beetablokaatorid Kui timolooli manustatakse patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võib mõju silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaatori toime olla tugevam. Nende patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Kahe lokaalse beetablokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Anesteesia kirurgiliste operatsioonide ajal Oftalmilised beetablokaatorid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide, nt adrenaliini toimet. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Hüpertüreoidism Beetablokaatorid võivad varjata hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kokkupuude nahaga Prostaglandiinid ja prostaglandiini analoogid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis võivad imenduda läbi naha. Rasedad või rasestuda soovivad naised peavad rakendama vajalikke ettevaatusabinõusid, et vältida otsest kontakti pudeli sisuga. Juhul kui märkimisväärne osa pudeli sisust puutub kokku nahaga (mis on küll ebatõenäoline), tuleb kokkupuutunud nahk kohe hoolikalt puhastada.

Anafülaktilised reaktsioonid Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida nende allergeenidega korduvale kokkupuutele tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Samaaegne ravi Timoloolil võib olla koostoimeid teiste ravimitega (vt lõik 4.5). Kahe lokaalselt manustatava prostaglandiini kasutamist ei soovitata.

Silmaga seotud kõrvaltoimed Travoprost võib pikkamööda muuta silma värvi, suurendades melanosoomide (pigmendigraanulid) arvu melanotsüütides. Enne ravi määramist peab patsiente teavitama võimalikust silmavärvi püsivast muutusest. Ühepoolne ravi võib põhjustada püsivat heterokroomiat. Pikaajaline mõju melanotsüütidele ja sellest lähtuvad tagajärjed ei ole praegu teada. Iirise värvuse muutumine toimub aeglaselt ja võib kuude kuni aastate jooksul märkamatuks jääda. Silma värvi muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste, näiteks sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide iiristega patsientidel, kuid seda on täheldatud ka pruunide silmadega patsientidel. Tavaliselt levib kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunimaks võib muutuda ka kogu iiris või osa sellest. Täiendavat pruuni pigmendi hulga suurenemist iirises ei ole pärast ravi katkestamist täheldatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on travoprosti kasutamisega seoses kirjeldatud silmaümbruse ja/või laugude naha tumenemist.

Prostaglandiini analoogide kasutamisel on täheldatud periorbitaalseid ja silmalau muutusi, sh silmalau vao süvenemist.

Travoprost võib põhjustada järk-järgulisi muutusi ravitud silma(de) ripsmetes. Neid muutusi leiti ligikaudu pooltel kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel ja siia hulka kuuluvad: ripsmete pikenemine, paksenemine, pigmenteerumine ja/või ripsmete arvu suurenemine. Ripsmetega toimuvate muutuste mehhanism ja sellega kaasnevad pikaajalised tagajärjed ei ole veel teada.

Ahvidel läbi viidud uuringutes on travoprost põhjustanud lauäärtevahelise pilu kerget suurenemist. Seda toimet kliinilistes uuringutes siiski ei esinenud ja seda peetakse liigispetsiifiliseks.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamise kogemus puudub silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarsete seisundite, suletudnurga, kitsanurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise kogemus türeoidse oftalmopaatia puhul, pseudofaakilise avatudnurga glaukoomi ja pigment- või pseudoeksfoliatiivse glaukoomi puhul.

Prostaglandiin F analoogide kasutamisel on teatatud maakula tursest. Travoprost/Timolol Viatris’e 2α kasutamisega soovitatakse olla ettevaatlik afaakilistel patsientidel, pseodofaakilistel patsientidel, kellel on läätse tagakapsli rebend või eeskambri lääts või patsientidel, kellel on kõrgenenud risk kollatähni turse tekkeks. Patsientidel, kellel teadaolevalt esineb risk iriidi/uveiidi tekkeks, samuti aktiivse intraokulaarse põletikuga patsientidel, tuleb Travoprost/Timolol Viatris’t kasutada ettevaatusega. Travoprost/Timolol Viatris sisaldab bensalkooniumkloriidi ja makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40 Bensalkooniumkloriid võib absorbeeruda pehmetesse kontaktläätsedesse ja muuta nende värvust. Eemaldage kontaktläätsed enne ravimi manustamist.

On teatatud bensalkooniumkloriidi poolt põhjustatud silma ärritusest, kuivsilmsuse sümptomitest ning et see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral.

Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida.

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40 võib põhjustada nahareaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Travoprosti ega timolooliga ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud.

Kui oftalmilisi beetablokaatorite lahuseid kasutatakse koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiididega, parasümpatomimeetikumidega või guanetidiiniga, võivad tekkida aditiivsed kõrvaltoimed, mis avalduvad vererõhu languse ja/või väljendunud bradükardiana. Klonidiini kiirest ärajätmisest tingitud vererõhu tõus võib beetablokaatorite kasutamisel võimenduda.

Võimendatud süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine, pärssimine) on täheldatud kombineeritud ravi korral timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin).

Aeg-ajalt on täheldatud müdriaasi esinemist adrenaliini (epinefriin) ja oftalmiliste beetablokaatorite kooskasutamisel.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Fertiilses eas/rasestumisvõimelised naised ei tohi Travoprost/Timolol Viatris’t kasutada, välja arvatud juhul, kui kasutatakse rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus Travoprostil on kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse või selle üksikkomponentide kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või üldse mitte. Timolooli tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel täheldatud loote väärarengute esinemist, kuid esineb üsasisese kasvupeetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on manustatud beetablokaatoreid kuni sünnitamiseni. Kui Travoprost/Timolol Viatris’t manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida. Travoprost/Timolol Viatris’t ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetamine Ei ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud travoprosti ja selle metaboliitide eritumist piima. Timolool eritub rinnapiima ning võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnaga toidetaval imikul. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa võiks põhjustada imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetavatel emadel ei ole soovitatav Travoprost/Timolol Viatris’t kasutada.

Fertiilsus Andmed travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse mõju kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud travoprosti mõju viljakusele annustes, mis ületavad 75-kordselt inimese maksimaalse soovitatava okulaarse annuse, samas kui timoloolil ei täheldatud selle annuse taseme juures mingit olulist mõju.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Travoprost/Timolol Viatris mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nagu teistegi silmatilkade puhul, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise hägustumist või teisi nägemishäireid. Kui nägemishäired ilmnevad pärast ravimi manustamist, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või masinatega töötamist. Travoprost/Timolol Viatris võib põhjustada ka hallutsinatsioone, pearinglust, närvilisust ja/või väsimust (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb nende sümptomite esinemisel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes oli 2170 patsiendil, kes said ravi travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega, kõige sagedasemaks raviga seotud kõrvaltoimeks silma hüpereemia (12,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Allpool toodud tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt. Need on liigitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme kahanevas järjestuses.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Psühhiaatrilised häired Harv Närvilisus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Pearinglus, peavalu Silma kahjustused Väga sage Silma hüpereemia Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpertensioon, hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Düspnoe, eritis ninaneelus mediastiinumi häired Harv Düsfoonia, bronhospasm, köha, kurguärritus, Seedetrakti häired Teadmata Düsgeusia Maksa ja sapiteede häired Harv Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Kontaktdermatiit, hüpertrihhoos, kahjustused (periokulaarne) naha hüperpigmentatsioon Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv Valu jäsemetes kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv Kromatuuria Üldised häired ja Harv Janu, väsimus manustamiskoha reaktsioonid * Timolooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed. Lisaks on täheldatud kummagi toimeainega kõrvaltoimeid, mis võivad tekkida ka Travoprost/Timolol Viatris’e kasutamisel:

Travoprost

Organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Immuunsüsteemi häired Sesoonne allergia Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Silma kahjustused Uveiit, konjunktiivi folliikulid, silmaeritis, periorbitaalne ödeem, Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo, tinnitus Vaskulaarsed häired Diastoolse vererõhu langus, süstoolse vererõhu tõus Respiratoorsed, rindkere ja Astma ägenemine, allergiline riniit, ninaverejooks, respiratoorne mediastiinumi häired häire, ninakinnisus, ninakuivus Seedetrakti häired Taasaktiveerunud peptiline haavand, seedetrakti häire, Naha ja nahaaluskoe Naha eksfoliatsioon, ebanormaalne juukse struktuur, allergiline kahjustused dermatiit, juuksevärvi muutus, madaroos, kihelus, ebanormaalne Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihaste ja luustiku valu, artralgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Düsuuria, uriinipidamatus Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Prostataspetsiifilise antigeeni sisalduse tõus

Timolool Nagu teisedki lokaalselt manustatavad oftalmilised ravimpreparaadid, imendub ka timolool vereringesse. See võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis on sarnased nendele, mida on täheldatud süsteemselt manustatavate beetablokaatoritega. Loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite ravimklassi kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete

esinemissagedus on pärast lokaalset silma manustamist madalam kui süsteemse manustamise korral. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Immuunsüsteemi häired Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sh angioödeem, urtikaaria, Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Unetus, hirmuunenäod, mälukaotus, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi häired Ajuisheemia, myasthenia gravis’e sümptomite ja nähtude Silma kahjustused Silmaärrituse nähud ja sümptomid (nt põletus-, torkimistunne, Südame häired Ödeem, südame paispuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, Vaskulaarsed häired Raynaud’ fenomen, külmad käed ja jalad Seedetrakti häired Iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, kõhuvalu, Naha ja nahaaluskoe Psoriaasilaadne lööve või psoriaasi ägenemine kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Reproduktiivse süsteemi ja Seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lokaalne üleannustamine Travoprost/Timolol Viatris’ega või selle seos toksilisusega ei ole tõenäoline.

Juhuslikul allaneelamisel võivad süsteemse beetablokaatori üleannustamise sümptomitena tekkida bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südamepuudulikkus.

Travoprost/Timolol Viatris’e üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01ED51.

Toimemehhanism Travoprost/Timolol Viatris sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Need ravimi kaks komponenti alandavad silmasisest rõhku teineteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime tähendab täiendavat silmasisese rõhu langust, võrreldes mõlema aine eraldi kasutamisega.

Travoprost on prostaglandiin F analoog, täielik agonist, mis on kõrge selektiivsusega ja suure afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes ning langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu trabekulaarvõrgustiku ja uveoskleraalsete kanalite kaudu. Inimesel hakkab silmasisene rõhk alanema ligikaudu 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni möödumisel. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav ühekordse annusega. Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist sümpatomimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust alla suruvat ega membraane stabiliseerivat toimet. Inimesel läbi viidud tonograafia ja fluorofotomeetria uuringute tulemused viitavad sellele, et aine peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu kerge soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia Travoprost suurendas küülikutel märkimisväärselt nägemisnärvi pea verevoolu pärast ravimi 7-päevast paikset silma manustamist (1,4 mikrogrammi üks kord ööpäevas).

Farmakodünaamilised toimed Kliinilised toimed 12 kuud kestnud avatudnurga glaukoomiga või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 25...27 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 8...10 mmHg. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse keskmise silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus, võrreldes latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/5 mg/ml, leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

3 kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 27...30 mmHg, leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9...12 mmHg. See oli kuni 2 mmHg võrra parem, kui travoprost 40 mikrogrammi/ml, annustatuna üks kord ööpäevas õhtuti ja 2...3 mmHg võrra parem, kui timolool 5 mg/ml, annustatuna 2 korda ööpäevas. Uuringust selgus statistiliselt parem keskmise silmasisese rõhu alandamine hommikul (kell 8:00 hommikul, mis oli 24 tundi pärast travoprost/ timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse viimast annust), võrreldes travoprostiga kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Kahes kolm kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 23…26 mmHg) leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti on silmasisese rõhu keskmine langus 7...9 mmHg. Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem, kuigi oli arvuliselt väiksem, võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegsel ravimisel travoprostiga annuses 40 mikrogrammi/ml üks kord ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml üks kord ööpäevas hommikuti. 6-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 24...26 mmHg, oli travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusaine polükvaternium-1) kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti silmasisese rõhu keskmine langus 8 mmHg ja seega samaväärne travoprost/ timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega (säilitusaine bensalkooniumkloriid).

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes läbivalt samad, ent erinev oli silmasisese rõhu kriteerium ja allumine eelnevale silmasisese rõhu ravile. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/ 5 mg/ml silmatilkade lahuse kliiniline arendamine hõlmas nii eelneva ravita kui ka ravi saanud patsiente. Ebapiisav allumine monoteraapiale ei olnud uuringusse kaasamise kriteeriumiks.

Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtune ravimi manustamine võib omada mõningaid eeliseid keskmise silmasisese rõhu langetamisel. Hommikust vs. õhtust annustamist soovitades tuleb kaaluda patsiendile mugavamat varianti ja raviskeemist kinnipidamise tõenäosust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on eelravim, mis sarvkestas estri hüdrolüüsi käigus muutub kiiresti aktiivseks vabaks happeks. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade PQ lahuse kasutamise järel üks kord ööpäevas tervetel katsealustel (N = 22) 5 päeva jooksul ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate (94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üldiselt ei olnud üks tund pärast annustamist määratav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli ≥ 0,01 ng/ml) jäid vahemikku 0,01...0,03 ng/ml. Keskmine timolooli tasakaaluseisundi C oli 1,34 ng/ml ja travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamisel üks kord ööpäevas saabus T ligikaudu 0,69 tunni pärast. Jaotumine Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamist silma. Timolool on inimese vesivedelikus määratav pärast timolooli silma manustamist ja plasmas on timolool määratav kuni 12 tundi pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma tilgutamist. Biotransformatsioon Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Süsteemne metabolism toimub paralleelselt endogeense prostaglandiin F metabolismirajaga, mida iseloomustab 13...14-kaksiksideme redutseerimine, 15-hüdroksüülrühma oksüdatsioon ja ahela ülemise osa β- oksüdatiivne lõhustamine. Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul moodustub tiadiasoolringile etanoolamiini külgahel ja teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karbonüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma manustamise järgselt on timolooli plasma t 4 tundi. Eritumine Travoprosti vaba hape ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% silma manustatud travoprosti annusest on uriinis vaba happena määratav. Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ligikaudu 20% timolooli annusest eritub uriini muutumatul kujul, ülejäänud metaboliitidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel täheldati, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab lauäärtevahelise pilu laienemist ja iirise pigmentatsiooni suurenemist, nagu on täheldatud ka pärast prostanoidide silma manustamist.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus, mille säilitusaine oli polükvaternium-1, põhjustas minimaalset toksilisust silma pinnal, võrreldes bensalkooniumkloriidi sisaldavate silmatilkadega, ja seda nii inimsilma sarvkesta rakukultuuris kui ka küüliku silmas lokaalsel manustamisel.

Travoprost Travoprosti lokaalsel manustamisel ahvide paremasse silma kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda ööpäevas ühe aasta vältel süsteemse toksilisuse nähte ei tekkinud.

Travoprosti süsteemsel kasutamisel esinevat võimalikku reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel, hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu

tekivad varased embrüosurmad, implantatsioonijärgsed katkemised ja toksilised toimed lootele. Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui 200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarengute esinemissageduse suurenemist. Tiinete rottide amnionivedelikus ja loote kudedes tuvastati pärast 3H-travoprosti manustamist vähesel määral radioaktiivset aktiivsust. Reproduktsiooni- ja arengu uuringutes on rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml) näidatud toimet lootesurmade olulisele sagenemisele, kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2...6 korda suuremas annuses (kuni 25 pg/ml).

Timolool Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kirjeldati rottidel loote luustumisprotsesside hilinemist, kuid seejuures puudusid häired sünnijärgses arengus (7000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus), ja looteresorptsioonide sagenemist küülikutel (14 000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40 Trometamool Dinaatriumedetaat Boorhape (E284) Mannitool (E421) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Visata pudel ära 4 nädalat pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne avamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida pudel kotikeses, valguse eest kaitstult.

Pärast esmast avamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist 5 ml pudel, millel on värvitu LDPE otsik (tilguti) ja avamiskindla tihendiga valge läbipaistmatu HDPE või HDPE/LDPE kork. Iga pudel on eraldi kotikeses. Igas pudelis on 2,5 ml lahust.

Pakendi suurus: 1 või 3 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

950517

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.11.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024