RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolvaptan STADA 15 mg tabletid Tolvaptan STADA 30 mg tabletid Tolvaptan STADA 45 mg tabletid Tolvaptan STADA 60 mg tabletid Tolvaptan STADA 90 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tolvaptan STADA 15 mg tabletid Üks tablett sisaldab 15 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 15 mg tablett sisaldab ligikaudu 38 mg laktoosi (monohüdraadina).

Tolvaptan STADA 30 mg tabletid Üks tablett sisaldab 30 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 30 mg tablett sisaldab ligikaudu 77 mg laktoosi (monohüdraadina).

Tolvaptan STADA 45 mg tabletid Üks tablett sisaldab 45 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 45 mg tablett sisaldab ligikaudu 115 mg laktoosi (monohüdraadina).

Tolvaptan STADA 60 mg tabletid Üks tablett sisaldab 60 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 60 mg tablett sisaldab ligikaudu 153 mg laktoosi (monohüdraadina).

Tolvaptan STADA 90 mg tabletid Üks tablett sisaldab 90 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 90 mg tablett sisaldab ligikaudu 230 mg laktoosi (monohüdraadina). INN. Tolvaptanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Tolvaptan STADA 15 mg tabletid Valge või valkjas, kolmnurkne (pikem külg: 6 mm, lühem külg: 6 mm), ühel küljel on pimetrükk „C6”.

Tolvaptan STADA 30 mg tabletid Valge või valkjas, ümar (diameeter: 8 mm), ühel küljel on pimetrükk „C7”.

Tolvaptan STADA 45 mg tabletid Valge või valkjas, nelinurkne (külg 9 mm), ühel küljel on pimetrükk „C8”.

Tolvaptan STADA 60 mg tabletid

Valge või valkjas, trumlikujuline (pikem külg 11 mm, lühem külg 7 mm), ühel küljel on pimetrükk „C9”.

Tolvaptan STADA 90 mg tabletid Valge või valkjas, viisnurkne (pikem külg 11 mm, lühem külg 12 mm), ühel küljel on pimetrükk „C10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Tsüstide moodustumise ja neerupuudulikkuse progresseerumise aeglustamine autosoom-dominantse polütsüstilise, ravi algul kiiresti progresseeruva 1. kuni 4. astme kroonilise neeruhaigusega täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada ja jälgida autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse alal kogenud arsti järelevalve all, kes teab täielikult tolvaptaani raviga seotud riske, sealhulgas maksatoksilisust ja jälgimisvajadust (vt lõik 4.4).

Annustamine Tolvaptan STADA’t tuleb manustada kaks korda ööpäevas kaheosalise annustamisskeemiga 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg või 90 mg + 30 mg. Hommikune annus tuleb võtta vähemalt 30 minutit enne hommikusööki. Päeva teise annuse võib manustada koos toiduga või ilma. Nende kaheosaliste annustamisskeemidega on ööpäevane annus kokku 60 mg, 90 mg või 120 mg.

Annuse tiitrimine Algannus on 60 mg tolvaptaani ööpäevas kaheosalise annustamisskeemiga 45 mg + 15 mg (45 mg võetakse ärkamisel ja enne hommikusööki ja 15 mg võetakse 8 tundi hiljem). Algannust suurendatakse kaheosalise annustamisskeemini 90 mg tolvaptaani (60 mg + 30 mg) ööpäevas ja seejärel talutavuse korral lõpliku kaheosalise annustamisskeemini 120 mg tolvaptaani (90 mg + 30 mg) ööpäevas, tiitrides vähemalt nädalaste intervallidega. Annuse tiitrimisel tuleb olla ettevaatlik, et liiga kiire suurendamise korral ei tekiks talumatust suurte annuste suhtes. Patsiendid võivad taluvusest lähtudes annusetaset vähendada. Patsientidel tuleb kasutada tolvaptaani suurimat talutavat annust.

Annuse tiitrimise eesmärgiks on blokeerida võimalikult täielikult ja pidevalt vasopressiini aktiivsust neerude V2-retseptoril, säilitades vedelike sobiliku tasakaalu (vt lõik 4.4). Vasopressiini piisava inhibeerimise jälgimiseks on soovitatav mõõta uriini osmolaalsust. Kui patsient ei joo piisavalt vett, tuleb tolvaptaani vett väljutavast toimest tuleneva dehüdratsiooni ohu tõttu perioodiliselt jälgida plasma osmolaalsust või seerumi naatriumisisaldust (plasma osmolaalsuse arvutamiseks) ja/või kehakaalu.

Tolvaptan STADA ohutust ja efektiivsust 5. astme kroonilise neeruhaiguse korral ei ole uuritud ja seetõttu tuleb neerupuudulikkuse progresseerumisel kroonilise neeruhaiguse 5. astmeni ravi tolvaptaaniga lõpetada (vt lõik 4.4).

Kui joomisvõime või vee kättesaadavus on piiratud, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Tolvaptaani ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb anda juhis juua piisavalt vett või teisi vedelikke (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine tugevaid CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel Tugevaid CYP3A inhibiitoreid (vt lõik 4.5) kasutavatel patsientidel tuleb tolvaptaani annuseid vähendada järgmiselt:

Tolvaptaani ööpäevane kaheosaline annus Vähendatud annus (üks kord ööpäevas)

90 mg + 30 mg 30 mg (vähendada täiendavalt tasemeni 15 mg, kui 60 mg + 30 mg 30 mg (vähendada täiendavalt tasemeni 15 mg, kui 45 mg + 15 mg 15 mg Annuse kohandamine mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel Mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb tolvaptaani annuseid vähendada järgmiselt:

Tolvaptaani ööpäevane kaheosaline annus Vähendatud kaheosaline annus 90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg 45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg

Kui patsient ei talu tolvaptaani vähendatud annuseid, tuleb kaaluda täiendavat vähendamist.

Erirühmad

Eakad Kõrgem vanus tolvaptaani plasmakontsentratsioone ei mõjuta. Tolvaptaani ohutuse ja efektiivsuse kohta autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel vanuses üle 55 aasta on andmed piiratud (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni kahjustus Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3).

Kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud uuritavatega, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiiruse indeksid on < 10 ml/min, ega dialüüsi saavate patsientidega. Patsientidel, kellel on raske neerufunktsiooni halvenemine (s.t hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 20), võib olla suurenenud maksakahjustuse risk; neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksale avalduva toksilisuse suhtes. Varase 4. astme kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta on vähem andmeid kui 1., 2. või 3. astme patsientide kohta (vt lõik 5.1). Hilise 4. astme (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta kättesaadavad andmed on piiratud. 5. astme kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad. Neerupuudulikkuse progresseerumisel 5. astme krooniliseks neeruhaiguseks tuleb ravi tolvaptaaniga lõpetada (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb Tolvaptan STADA’ga ravimise kasu/riski suhet hoolikalt hinnata. Patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja jälgida regulaarselt maksaensüümide tasemeid (vt lõik 4.4).

Tolvaptan STADA on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ravieelselt maksaensüümide aktiivsus kõrgenenud ja/või tolvaptaaniga ravi alatiseks lõpetamise nõuetele vastavad maksakahjustuse nähud või sümptomid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Tolvaptaani ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Tolvaptaani kasutamine laste vanuserühmas ei ole soovitatav. Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata katki närimata ja klaasi veega.

4.3. Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või bensasepiini või bensasepiini derivaatide suhtes (vt lõik 4.4).
• Ravieelselt maksaensüümide aktiivsus kõrgenenud ja/või tolvaptaaniga ravi alatiseks lõpetamise nõuetele vastavad maksakahjustuse nähud või sümptomid (vt lõik 4.4).
• Anuuria.
• Vedelikumahu vähenemine.
• Hüpernatreemia.
• Patsiendid, kes ei taju janu või ei suuda janu kustutada.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Idiosünkraatiline toksilisus maksale

Tolvaptaani kasutamisega on seostatud vere alaniini ja aspartaadi aminotransferaasi (ALAT ja ASAT) idiosünkraatilisi tõuse, harvadel juhtudel ka koos üldbilirubiini (bilirubin-total, BT) taseme samaaegse tõusuga. Turuletulekujärgselt on teatatud tolvaptaani kasutamisel autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse raviks ägedat maksapuudulikkust, mis vajas maksasiirdamist.

Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientidega tekkis maksarakkude kahjustus (ALAT-i taseme tõus > 3 × normi ülempiirist) 3 kuni 14 kuu möödumisel ravi alustamisest ja need tõusud olid pöörduvad, kuna ALAT-i tase taastus < 3 × normi ülempiirist 1 kuni 4 kuuga. Kuigi need samaaegsed tõusud olid tolvaptaaniga ravi kohesel lõpetamisel pöörduvad, võivad need tekitada olulise maksakahjustuse. Samasuguste muutuste korral teiste ravimite kasutamisel on loetud võimalikuks pöördumatute ja potentsiaalselt eluohtlike maksakahjustuste põhjustamist (vt lõik 4.8).

Ravimi määramisel peab arst täielikult järgima alltoodud nõutavaid ohutusmeetmeid.

Olulise ja/või pöördumatu maksakahjustuse riski vähendamiseks tuleb enne ravi alustamist tolvaptaaniga teha vereanalüüsid maksa transaminaaside ja bilirubiini määramiseks ning jätkata neid analüüse kord kuus 18 kuu jooksul ja seejärel regulaarselt iga 3 kuu järel. Soovitatav on jälgida patsienti samaaegselt sümptomite suhtes, mis võivad viidata maksakahjustusele (näiteks väsimus, isutus, iiveldus, ebamugavustunne paremal pool ülakõhus, oksendamine, palavik, lööve, kihelus, tume uriin või kollatõbi).

Kui patsiendil on enne ravi alustamist ALAT-i, ASAT-i või üldbilirubiini tasemetes kõrvalekalded, mis vastavad ravi alatiseks lõpetamise kriteeriumidele (vt allpool), on tolvaptaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui ravieelsed kõrvalekalded jäävad ravi alatiseks lõpetamise kriteeriumidest madalamaks, võib ravi alustada vaid sel juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab sellega kaasnevaid võimalikke riske, ning maksafunktsiooni analüüse tuleb jätkata suurema sagedusega. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga.

Ravi esimese 18 kuu jooksul võib tolvaptaani väljastada ainult patsientidele, kelle maksafunktsioon toetab nende arsti hinnangul jätkuvat ravi.

Kui tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid või nähud või avastatakse ravi ajal kliiniliselt olulised ALAT-i või ASAT-i kõrvalekalded, tuleb tolvaptaani manustamine koheselt katkestada ja teha võimalikult kiiresti kordusanalüüsid, sh ALAT-i, ASAT-i, BT ja leeliselise fosfataasi (alkaline phosphatase, AP) analüüsid (ideaalselt 48 tunni kuni 72 tunni jooksul). Analüüse tuleb suurema sagedusega korrata, kuni sümptomid/nähud/laboratoorsed kõrvalekalded stabiliseeruvad või kaovad, ning pärast seda võib ravi tolvaptaaniga uuesti alustada.

Praeguse kliinilise tava kohaselt tuleb transaminaaside aktiivsuse kinnitust leidnud püsimisel või tõusmisel ravi tolvaptaaniga katkestada ja alatiseks lõpetada, kui tekib oluline tõus ja/või maksakahjustuse kliinilised sümptomid püsivad.

Soovitatavad juhised alatiseks lõpetamiseks:

• ALAT või ASAT > 8 korda normi ülempiirist
• ALAT või ASAT > 5 korda normi ülempiirist rohkem kui 2 nädala jooksul
• ALAT või ASAT > 3 korda normi ülempiirist (ja BT > 2 korda normi ülempiirist või rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv [International Normalised Ratio, INR] > 1,5)
• ALAT või ASAT > 3 korda normi ülempiirist püsivate eespool kirjeldatud maksakahjustuse sümptomitega.

Kui ALAT-i ja ASAT-i tasemed jäävad 3-kordsest normi ülemisest piirist madalamaks, võib ravi tolvaptaaniga ettevaatlikult taasalustada sageda jälgimisega samade või madalamate annustega, sest transaminaaside tasemed näivad mõnel patsiendil ravi jätkudes stabiliseeruvat.

Vee tarbimine

Tolvaptaan võib tekitada veekaotusega seotud kõrvaltoimeid nagu janu, polüuuria, noktuuria ja pollakisuuria (vt lõik 4.8). Seetõttu peavad patsientidele olema vesi (või teised vedelikud) kättesaadavad ja nad peavad olema võimelised neid vedelikke piisavas koguses jooma (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb anda juhis juua vett või teisi vedelikke janu esimeste märkide korral, et vältida liigse janu või dehüdratsiooni tekkimist.

Peale selle peavad patsiendid jooma enne magamaminekut 1 kuni 2 klaasi vedelikku olenemata janu olemasolust ja täiendama öösel oma vedelikuvarusid noktuuria iga episoodi korral.

Dehüdratsioon Tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel tuleb jälgida vedeliku mahtu, sest ravi tolvaptaaniga võib kutsuda esile raske dehüdratsiooni, mis on neerude funktsioonihäire kujunemise riskitegur. Soovitatav on jälgida täpselt kehakaalu. Kehakaalu progresseeruv vähenemine võib olla progresseeruva dehüdratsiooni varajane näht. Dehüdratsiooni korral tuleb rakendada sobivaid meetmeid, mis võivad seisneda ravi katkestamises tolvaptaaniga või annuse vähendamises ja vedelikutarbimise suurendamises. Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on piisavat vedelikutarbimist halvendavad haigused või suurenenud vedelikukaotuse risk, näiteks oksendamise või kõhulahtisuse korral.

Uriini väljavoolu takistus Tuleb tagada uriini väljutamine. Kui patsiendil on uriinivool osaliselt takistatud, näiteks eesnäärme hüpertroofia või halvenenud urineerimise korral, suureneb ägeda kusepeetuse tekkerisk.

Vedelike ja elektrolüütide tasakaal Vedelike ja elektrolüütide tasakaalu tuleb jälgida kõikidel patsientidel. Tolvaptaani manustamine põhjustab rohke vee eritumise ja võib põhjustada dehüdratsiooni ja seerumi naatriumisisalduse tõusu (vt lõik 4.8) ning see on vastunäidustatud hüpernatreemiaga patsientidele (vt lõik 4.3). Seetõttu tuleb enne ja pärast ravi alustamist tolvaptaaniga hinnata seerumi kreatiniinitaset ja elektrolüütide sisaldust ja elektrolüütide tasakaaluhäirete sümptomeid (nt pearinglus, minestamine, südamepekslemine, segasus, nõrkus, ebastabiilne kõnnak, hüperrefleksia, krambihood, kooma) patsiendi jälgimiseks dehüdratsiooni tekkimise suhtes.

Pikaajalise ravi korral tuleb elektrolüütide tasemeid jälgida vähemalt iga kolme kuu järel.

Seerumi naatriumisisalduse kõrvalekalded Ravieelsed naatriumisisalduse kõrvalekalded (hüponatreemia või hüpernatreemia) tuleb korrigeerida enne ravi alustamist tolvaptaaniga. Anafülaksia Turuletulekujärgselt on pärast tolvaptaani manustamist väga harva esinenud anafülaksiat (sealhulgas anafülaktilist šokki ja generaliseerunud löövet). Seda tüüpi reaktsioon tekkis pärast tolvaptaani esmakordset manustamist. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsiendid teadaolevate ülitundlikkusreaktsioonidega bensasepiinide või bensasepiini derivaatide suhtes (nt benasepriil, konivaptaan, fenoldopaammesülaat või mirtasapiin) võivad olla ohustatud ülitundlikkusreaktsioonist tolvaptaanile (vt lõik 4.3).

Anafülaktilise reaktsiooni või muude tõsiste allergiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb tolvaptaani manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi. Kuna ülitundlikkus on vastunäidustus (vt lõik 4.3), ei tohi ravi pärast anafülaktilise reaktsiooni või teiste tõsiste allergiliste reaktsioonide tekkimist enam kunagi uuesti alustada.

Suhkurtõbi

Diabeediga patsientidel, kellel on kõrge vere glükoosisisaldus (nt üle 300 mg/dl), võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb enne ravi tolvaptaaniga ja ravi ajal välistada.

Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeediga patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. See kehtib eelkõige patsientide kohta, kellel on ebapiisavalt ravile alluv 2. tüüpi diabeet.

Kusihappe taseme tõus Vähenenud kusihappe kliirens neerude kaudu on tolvaptaani teadaolev toime. Topeltpimedas platseebo- kontrolliga uuringus autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientidega täheldati kusihappe tasemete potentsiaalselt kliiniliselt olulisi tõuse (üle 10 mg/dl) tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel sagedamini (6,2 %) kui platseeboga ravitavatel patsientidel (1,7 %). Podagrat kõrvaltoimena esines tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel sagedamini (28/961, 2,9 %) kui platseebot kasutavatel patsientidel (7/483, 1,4 %). Peale selle täheldati topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus allopurinooli ja teiste podagraravimite suurenenud kasutamist. Toimed seerumi kusihappetasemele tulenevad pöörduvatest muutustest neerude hemodünaamikas, mis tekivad tolvaptaani toime tõttu uriini osmolaarsusele ja võivad olla kliiniliselt asjakohased. Kuid kusihappe tasemete tõusu ja/või podagra nähud ei olnud siiski tõsised ega põhjustanud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ravi lõpetamist. Kusihappe sisaldust tuleb hinnata enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja vastavalt vajadusele ravi ajal, olenevalt sümptomitest.

Tolvaptaani toime glomeerulite filtratsioonikiirusele Autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse uuringutes on täheldatud ravi alustamisel tolvaptaaniga glomeerulite filtratsioonikiiruse pöörduvat vähenemist.

Krooniline neeruhaigus Tolvaptaani ohutuse ja efektiivsuse kohta hilise 4. astme (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kättesaadavad andmed piiratud. 5. astme kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad. Neerupuudulikkuse progresseerumisel 5. astme krooniliseks neeruhaiguseks tuleb ravi tolvaptaaniga lõpetada. Laktoos Tolvaptan STADA sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab alla 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, mis tähendab, et on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju tolvaptaani farmakokineetikale

CYP3A inhibiitorid Mõõdukate CYP3A inhibiitorite (nt amprenaviir, aprepitant, atasanaviir, tsiprofloksatsiin, krisotiniib, darunaviir/ritonaviir, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, imatiniib, verapamiil) või tugevate CYP3A inhibiitoritena (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) toimivate ravimite samaaegne kasutamine suurendab tolvaptaani kontsentratsiooni.

Tolvaptaani manustamisel koos ketokonasooliga suurenes tolvaptaani aja ja kontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) 440 % ja maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon (C ) 248 %.

Tolvaptaani ja flukonasooli, mis on mõõdukas CYP3A inhibiitor, koosmanustamisel suurenesid tolvaptaani AUC ja C vastavalt 200% ja 80%. max Tolvaptaani manustamisel koos greibimahlaga, mis on mõõdukas kuni tugev CYP3A inhibiitor, kahekordistusid tolvaptaani maksimaalsed kontsentratsioonid (C ). Mõõdukaid või tugevaid CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on soovitatav tolvaptaani annust vähendada (vt lõik 4.2). Mõõdukaid või tugevaid CYP3A inhibiitoreid kasutavate patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik, eriti kui inhibiitoreid võetakse sagedamini kui üks kord ööpäevas.

CYP3A indutseerijad Ravimite samaaegne kasutamine, mis on tugevatoimelised CYP3A indutseerijad (nt rifampitsiin), vähendab tolvaptaani kontsentratsiooni ja efektiivsust. Tolvaptaani manustamisel koos rifampitsiiniga vähenevad tolvaptaani C ja AUC ligikaudu 85 %. Seetõttu tuleb vältida tolvaptaani samaaegset manustamist max tugevatoimeliste CYP3A indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenütoiin, karbamasepiin ja naistepuna). Samaaegne manustamine seerumi naatriumisisaldust suurendavate ravimitega Kontrollitud kliinilistest uuringutest ei ole kogemusi tolvaptaani samaaegse kasutamise kohta hüpertoonilise naatriumkloriidi lahuse, suukaudsete naatriumipreparaatide ja seerumi naatriumikontsentratsiooni suurendavate ravimitega. Suure naatriumisisaldusega ravimid, nt kihisevad valuvaigistite preparaadid ja teatavad naatriumi sisaldavad düspepsiaravimid, võivad samuti seerumi naatriumikontsentratsiooni suurendada. Tolvaptaani samaaegsel kasutamisel seerumi naatriumikontsentratsiooni suurendavate ravimitega võib suureneda hüpernatreemia tekkimise risk (vt lõik 4.4) ning see ei ole seetõttu soovitatav.

Diureetikumid Tolvaptaani kasutamist autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse raviks koos diureetikumidega ei ole ulatuslikult uuritud. Kuigi tolvaptaani samaaegsel kasutamisel lingu- ja tiasiiddiureetikumidega ei näi sünergilist ega lisanduvat toimet tekkivat, võivad mõlema rühma ravimid põhjustada raske dehüdratsiooni, mis on neerude funktsioonihäire tekkimise riskitegur. Dehüdratsiooni või neerude funktsioonihäire tekkimisel tuleb rakendada sobivaid meetmeid, mis võivad hõlmata vajadust katkestada ravi tolvaptaani ja/või diureetikumiga või vähendada nende annust ning suurendada vedelikutarbimist. Tuleb hinnata ka neerude funktsioonihäire või dehüdratsiooni muid võimalikke põhjuseid ja need kõrvaldada.

Tolvaptaani toime teiste ravimite farmakokineetikale

CYP3A substraadid Tervetel uuringus osalejatel tolvaptaan kui CYP3A substraat mõningate teiste CYP3A substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsioone ei mõjutanud. Tolvaptaan suurendas lovastatiini tasemeid plasmas 1,3 kuni 1,5 korda. Kuigi see suurenemine ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada CYP3A4 substraatide kontsentratsioone. Transporterite substraadid P-glükoproteiini substraadid. In vitro uuringud näitavad, et tolvaptaan on P-glükoproteiini (P-gp) substraat ja konkureeriv inhibiitor. Samaaegsel manustamisel korduva tolvaptaani 60 mg annusega üks kord ööpäevas suurenesid digoksiini sisaldused tasakaalukontsentratsioonil (maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon [C ] 1,3-kordselt ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõver 1,2-kordselt annustamisintervalli [AUCτ] piires). max Seetõttu tuleb digoksiini või teisi kitsa terapeutilise vahemikuga P-gp substraate (nt dabigatraan) kasutavate patsientide tolvaptaaniga ravimisel olla ettevaatlik ja hinnata neid liiga tugeva toime suhtes. OATP1B1/OAT3/BCRP ja OCT1. In vitro uuringud näitavad, et tolvaptaan või selle oksovõihappe metaboliit võivad potentsiaalselt inhibeerida OATP1B1, OAT3, BCRP ja OCT1 transportereid. Tolvaptaani (90 mg) samaaegne manustamine rosuvastatiiniga (5 mg), mis on BCRP substraat, suurendas rosuvastatiini Cmax-i ja AUCt-d vastavalt 54% ja 69%. BCRP substraatide (nt sulfasalasiin) manustamisel koos tolvaptaaniga tuleb olla patsientide ravimisel ettevaatlik ja hinnata neid nende ravimite liiga tugeva toime suhtes. Rosuvastatiini (OATP1B1 substraat) või furosemiidi (OAT3 substraat) manustamisel tervetele uuringus osalejatele, kellel on suurenenud oksovõihappe metaboliidi (OATP1B1 ja OAT3 inhibiitor)

plasmakontsentratsioon, ei muutnud oluliselt rosuvastatiini või furosemiidi farmakokineetikat. Tolvaptaani III faasi keskses uuringus sageli kasutatud statiinid (nt rosuvastatiin ja pitavastatiin) on OATP1B1 või OATP1B3 substraadid, kuid III faasi keskses uuringus tolvaptaani kasutamisel autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse ravis erinevusi kõrvaltoimete profiilis ei täheldatud. OCT1 substraatide (nt metformiin) samaaegsel kasutamisel tolvaptaaniga tuleb olla patsientide ravimisel ettevaatlik ja hinnata neid nende ravimite liiga tugeva toime suhtes.

Diureetikumid või mittediureetilise toimega hüpertensiooniravim(id) Seistes vererõhku autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse uuringutes rutiinselt ei mõõdetud. Seetõttu ei saa välistada farmakodünaamilisest koostoimest tolvaptaaniga tulenevat ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni riski.

Manustamine samaaegselt vasopressiini analoogidega Lisaks renaalsele vett väljutavale toimele võib tolvaptaan blokeerida veresoonte vasopressiini V2- retseptoreid, mis osalevad hüübimisfaktorite (nt von Willebrandi faktor) vabanemises endoteeli rakkudes. Seetõttu võib tolvaptaani samaaegne manustamine vähendada verejooksude ennetamiseks või vähendamiseks vasopressiini analooge kasutavatel patsientidel nende analoogide, näiteks desmopressiini toimet. Tolvaptaani ei ole soovitatav manustada koos vasopressiini analoogidega.

Suitsetamine ja alkohol Autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse uuringutest on suitsetamise või alkoholi tarbimise kohta liiga vähe andmeid, et määrata kindlaks suitsetamise või alkoholi võimalikke koostoimeid autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse tolvaptaaniga ravimise efektiivsusele ja ohutusele.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tolvaptaani ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Tolvaptan STADA on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas tolvaptaan eritub rinnapiima. Uuringud rottidega on näidanud tolvaptaani eritumist piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tolvaptan STADA on vastunäidustatud rinnapiimaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Fertiilsus Loomkatsed näitasid toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Tolvaptan STADA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et vahel võib tekkida pearinglus, asteenia või väsimus.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Farmakodünaamiliselt prognoositavad ja kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on janu, polüuuria, noktuuria ja pollakisuuria, mida esineb vastavalt ligikaudu 55 %, 38 %, 29 % ja 23 % patsientidest. Tolvaptaani kasutamisega on seostatud ka vere alaniini aminotransferaasi (ALAT; 4,4%) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT; 3,1%) idiosünkraatilisi tõuse, harvadel juhtudel ka koos üldbilirubiini (0,2%) taseme samaaegse tõusuga.

Kõrvaltoimete tabel

Tolvaptaaniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis. Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete esinemissagedus kui „teadmata“.

Immuunsüsteemi Anafülaktiline šokk häired Generaliseerunud

Ainevahetus- ja Polüdipsia Dehüdratsioon toitumishäired Hüpernatreemia Psühhiaatrilised Unetus häired

Närvisüsteemi Peavalu Maitsetundlikkushäire häired Pearinglus Sünkoop Südame häired Südamepekslemine

Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kõhuvalu Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni Äge häired kõrvalekalded maksapuudulikkus1

Naha ja Nahakuivus nahaaluskoe Lööve kahjustused Kihelus

Lihaste, luustiku ja Liigesvalu sidekoe kahjustused Lihasspasmid

Neerude ja Noktuuria kuseteede häired Pollakisuuria

Üldised häired ja Väsimus Asteenia manustamiskoha Janu reaktsioonid

Uuringud Alaniini aminotransferaasi Bilirubiini Kreatiin- 1 täheldatud turuletulekujärgselt tolvaptaani kasutamisel autosoom-dominantse polütsütilise neeruhaiguse korral. Vajalik oli maksasiirdamine.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Laboratoorsete analüüside tulemused Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientidega täheldati ALAT-i aktiivsuse tõusu (> 3 × normi ülempiirist) 4,4%-l (42/958) tolvaptaani rühma patsientidest ja 1,0%-l (5/484) platseebot kasutanud patsientidest ning ASAT-i aktiivsuse tõusu (> 3 × normi ülempiirist) 3,1%-l (30/958) tolvaptaani rühma patsientidest ja 0,8%-l (4/484) platseebot kasutanud patsientidest. Kahel (2/957, 0,2%) neist tolvaptaaniga ravitud patsientidest ning kolmandal, avatud jätku-uuringu patsiendil, tekkis maksaensüümide aktiivsuse tõus (> 3 × normi ülempiirist) koos BT sisalduse samaaegse tõusuga (> 2 × normi ülempiirist).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine Terved uuringus osalejad on ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 480 mg (4 korda suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest) ja korduvaid annuseid kuni 300 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul uuringutes hästi talunud. Tolvaptaaniga mürgistusel spetsiifiline antidoot puudub. Liigse farmakoloogilise toime korral võib eeldada ägeda üleannuse nähte ja sümptomeid: seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemine, polüuuria, janu ja dehüdratsioon/hüpovoleemia.

Rottidel ega koertel pärast ühekordseid suukaudseid annuseid 2000 mg/kg (maksimaalne võimalik annus) suremust ei täheldatud. Ühekordne suukaudne annus 2000 mg/kg oli hiirtele surmav ja kahjustatud hiirtel olid mürgistuse sümptomiteks liikumisvõime halvenemine, vankuv kõnnak, treemor ja hüpotermia.

Tolvaptaani üleannustamise kahtlusega patsientidel on soovitatav hinnata elutähtsaid näitajaid, elektrolüütide kontsentratsioone, EKG-d ja vedelikumahtu. Vee ja/või elektrolüütide sobivat asendamist tuleb jätkata kuni veekaotuse leevendumiseni. Dialüüs ei pruugi olla tolvaptaani väljutamisel efektiivne selle suure seondumisafiinsuse tõttu inimese plasmavalkudega (> 98%).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diureetikumid, vasopressiini antagonistid. ATC-kood: C03XA01.

Toimemehhanism

Tolvaptaan on vasopressiini antagonist, mis blokeerib spetsiifiliselt arginiini vasopressiini (AVP) seondumist nefroni distaalsete osade V2-retseptorite juures. Tolvaptaani afiinsus inimese V2-retseptori suhtes on 1,8 korda suurem looduslikust AVP-st.

Farmakodünaamilised toimed

Tolvaptaani farmakodünaamilisi toimeid on määratud kindlaks tervetel uuringus osalejatel ja autosoom- dominantse polütsüstilise neeruhaigusega uuringus osalejatel kroonilise neeruhaiguse 1. kuni 4. astme korral. Toimed vaba vee kliirensile ja uriinimahule on täheldatavad kroonilise neeruhaiguse kõikide astmete puhul, ning hilisematel astmetel on absoluutsed toimed väiksemad, mis on kooskõlas täielikult funktsioneerivate nefronite arvu vähenemisega. Pärast 3-nädalast ravi täheldati kroonilise neeruhaiguse kõigil astmetel ka neerude keskmise üldmahu ägedat vähenemist alates −4,6 %-st kroonilise neeruhaiguse 1. astmel kuni −1,9 %-ni 4. astmel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tolvaptaani tablettide väljatöötamisel autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse raviks keskenduti kliinilises programmis ühele kesksele rahvusvahelisele III faasi randomiseeritud, platseebo-kontrolliga uuringule, milles hinnati tolvaptaani kaheosalise suukaudse annustamisega annustamisskeemide pikaajalist ohutust ja efektiivsust (tiitritud vahemikus 60 mg ööpäevas ja 120 mg ööpäevas) võrreldes platseeboga 1445 täiskasvanud uuringus osalejal, kellel oli autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus.

Maailmas on tolvaptaaniga autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse näidustuse toetamiseks läbi viidud kokku 14 kliinilist uuringut, sealhulgas 8 uuringut USA-s, 1 Hollandis, 3 Jaapanis, 1 Koreas ja rahvusvaheline III faasi keskne uuring. III faasi kesksesse kliinilisse uuringusse (TEMPO 3:4, 156-04-251) kaasati uuringus osalejaid 129 uuringukeskusest Põhja- ja Lõuna-Ameerikas, Jaapanis, Euroopas ja teistes riikides. Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata tolvaptaani pikaajalist efektiivsust autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse ravis neerude üldmahu muutuse määra järgi (normaliseeritud protsentides, %) tolvaptaaniga ravitavas rühmas võrreldes platseeboga ravitavate uuringus osalejatega. Selles uuringus randomiseeriti kokku 1445 täiskasvanud patsienti (vanuses 18 aastat kuni 50 aastat), kellel oli kiiresti progresseeruv varane autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus (mis vastas muudetud Ravinei kriteeriumidele, neerude üldmaht (total kidney volume, TKV) ≥ 750 ml, hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 60 ml/min), suhtega 2:1 ravile kas tolvaptaani või platseeboga. Patsiente raviti kuni 3 aasta jooksul.

Tolvaptaani (n = 961) ja platseebo (n = 484) rühmad olid sooliselt hästi vastavuses ja keskmise vanusega 39 aastat. Kaasamiskriteeriumidega selgitati välja patsiendid, kellel oli ravi algul kinnitust leidnud haiguse varane progresseerumine. Patsientidel oli ravi algul hinnanguline keskmine glomeerulite filtratsioonikiirus (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2, kroonilise neeruhaiguse ja epidemioloogia koostöörühma CKD-EPI valemi järgi (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), neist 79 %-l oli hüpertensioon ja keskmine TKV 1692 ml (kehapikkusega korrigeeritult 972 ml/m). Ligikaudu 35 %-l uuringus osalejatest oli 1. astme krooniline neeruhaigus, 48 %-l 2. aste ja 17 %-l 3. aste (eGFRCKD-EPI). Need kriteeriumid olid küll kasulikud uuringu

populatsiooni rikastamiseks patsientidega, kellel oli kiiresti progresseeruv haigus, kuid alarühmade analüüsid stratifitseerimiskriteeriumide põhjal (vanus, TKV, GFR, albuminuuria, hüpertensioon) näitasid, et nende riskitegurite olemasolu korral nooremas eas võib prognoosida haiguse kiiremat progresseerumist.

Tulemused esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli tolvaptaani rühma randomiseeritud patsientide TKV muutumise määr (normaliseeritud protsentides, %) võrreldes muutumise määraga platseeborühma patsientidel, olid statistiliselt väga olulised. TKV suurenemise määr 3 aasta jooksul oli tolvaptaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem kui platseebot kasutanud patsientidel: vastavalt 2,80% aastas võrreldes 5,51%-ga aastas (geomeetriliste keskmiste suhe 0,974; 95 % usaldusvahemik 0,969 kuni 0,980; p < 0,0001).

Testiti järjest ka eelnevalt määratud teiseseid tulemusnäitajaid. Põhiline teisene liittulemusnäitaja (autosoom- dominantse polütsüstilise neeruhaiguse progresseerumine) oli mitme kliinilise progresseerumise nähu tekkimiseni kulunud aeg:

1) Neerufunktsiooni halvenemine (mida määratleti seerumi kreatiniinitaseme pöördväärtuse püsiva

[taastekkiv vähemalt 2 nädala jooksul] 25 % vähenemisena ravi ajal [tiitrimise lõpetamisest kuni viimase raviaegse visiidini]).

2) Meditsiiniliselt oluline neeruvalu (määratletud haiguslehte vajavate, viimase võimaluse valuvaigisteid,

narkootilisi ja notsitseptiivseid ravimeid, radioloogilist või kirurgilist sekkumist vajavate juhtumitena).

3) Hüpertensiooni süvenemine.

4) Albuminuuria süvenemine.

Autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega seotud nähtude suhteline esinemissagedus vähenes tolvaptaaniga ravitud patsientidel 13,5 % (riskisuhe 0,87; 95 % usaldusvahemik 0,78 kuni 0,97; p = 0,0095).

Tulemused põhilise teisese liittulemusnäitaja osas sõltuvad eelkõige toimest neerufunktsiooni halvenemisele ja meditsiiniliselt olulisele neeruvalule. Neerufunktsiooniga seotud nähte esines tolvaptaani rühmas 61,4 % väiksema tõenäosusega kui platseeborühmas (riskisuhe 0,39; 95 % usaldusvahemik 0,26 kuni 0,57; nominaalne p < 0,0001), ning neeruvaluga seotud nähte esines tolvaptaani rühma patsientidel 35,8 % väiksema tõenäosusega (riskitiheduste suhe 0,64; 95 % usaldusvahemik 0,47 kuni 0,89; nominaalne p = 0,007). Seevastu hüpertensiooni ega albuminuuria progresseerumist tolvaptaan ei mõjutanud.

TEMPO 4:4 on avatud jätku-uuring, mis hõlmas 871 osalejat, kes olid lõpuni osalenud uuringus TEMPO 3:4 106 uuringukeskuses 13 riigis. Selles uuringus hinnati tolvaptaani mõju ohutusele, TKV- le ja eGFR-le osalejatel, kes said 5 aastat aktiivset ravi (varane ravi) võrreldes osalejatega, kes said 3 aastat platseebot ja seejärel 2 aastat aktiivset ravi (edasilükatud ravi).

TKV esmane tulemusnäitaja ei näidanud erinevust muutuses (−1,7 %) 5-aastase ravi jooksul varast ja edasilükatud ravi saanud osalejate võrdluses, arvestades eelmääratletud statistilise olulisuse lävendit (p = 0,3580). Mõlema rühma TKV kasvutrajektoor aeglustus, võrrelduna platseeboga esimese 3 aasta jooksul, mis viitab, et nii varase kui edasilükatud tolvaptaaniga ravi kasulik mõju osalejatele oli sarnane. Neerufunktsioonile avaldunud positiivse mõju kestmajäämist uurinud teisene tulemusnäitaja näitas, et põhiuuringu TEMPO 3:4 lõpuks kirjeldatud mõju (3,01 kuni 3,34 ml/min/1,73 m2 jätkuvisiitidel 1 ja 2) eGFR-le oli võimalik säilitada ka avatud ravis. See erinevus säilis eelmääratletud korduvmõõtmiste segamõjude analüüsis (MMRM, mixed effect model repeat measurement) (3,15 ml/min/1,73 m2, 95 % usaldusvahemik 1,462 kuni 4,836, p = 0,0003) ja tundlikkuse analüüsides, kus ravieelsed andmed kanti edasi (2,64 ml/min/1,73 m2, 95 % usaldusvahemik 0,672 kuni 4,603, p = 0,0086). Need andmed viitavad, et tolvaptaan võib aeglustada neerufunktsiooni kahanemist ja et selline mõju on ravi vältel püsiv.

Praegu puuduvad pikemaajalised andmed, mis näitaksid, kas pikaajaline ravi tolvaptaaniga aeglustab jätkuvalt neerufunktsiooni kahanemist ning mõjutab autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse kliinilist ravivastust, sh neeruhaiguse lõppfaasi edasilükkamist.

Enamike avatud jätku-uuringus (TEMPO 4:4) osalevate patsientide PKD1 ja PKD2 geenid genotüpiseeriti, aga tulemused ei ole veel teada.

Pärast täiendavat 2-aastast ravi tolvaptaaniga, mis andis kogu tolvaptaaniga ravi kestuseks 5 aastat, ei

tuvastatud ühtegi uut ohutusega seotud signaali.

Rahvusvaheline III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud-väljaarvamisega platseebokontrolliga topeltpime uuring 156-13-210, võrdles tolvaptaani (45 mg ööpäevas kuni 120 mg ööpäevas) tõhusust ja ohutust platseeboga patsientidel, kes taluvad tolvaptaani viis nädalat tiitrimise ja tolvaptaanile lülitumise perioodil. Uuringus kasutati randomiseeritud-väljaarvamise disaini, et saada uuringusse lisaks osalejaid, kes taluvad tolvaptaani 5-nädalasel ühekordselt pimendatud eelrandomiseeritud perioodil, mis koosnes 2-nädalasest tiitrimisperioodist ja 3-nädalasest sissejuhatavast perioodist. Disaini kasutati, et vähendada varajast katkestamist ja sellest tulenevaid puuduvaid andmeid uuringu tulemusnäitajates.

Kokku 1370 patsienti (vanus 18 aastat kuni 65 aastat) kroonilise neeruhaigusega; eGFR-ga vahemikus 25 kuni 65 ml/min/1,73 m2 kui nende vanus oli alla 56 aasta; või eGFR-ga vahemikus 25 kuni 44 ml/min/1,73 m2 koos eGFR-i vähenemisega >2,0 ml/min/1,73 m2/aastas vanuses 56 aastat kuni 65 aastat, randomiseeriti kas tolvaptaani (n = 683) või platseebo (n = 687) rühma ja neid raviti 12 kuu vältel.

Randomiseeritud patsientidel oli algväärtuseks keskmine eGFR 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI) ja eelnev TKV, mis oli 318 (23 %) uuringus osalejal – keskmine 2026 ml. Ligikaudu 5 %, 75 % ja 20 % oli eGFR vastavalt 60 ml/min/1,73 m2 või suurem (kroonilise neeruhaiguse raskusaste 2) või väiksem kui 60 ja suurem kui 30 ml/min/1,73 m2 (kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3) või vähem kui 30, aga suurem kui 15 ml/min/1,73 m2 (kroonilise neeruhaiguse raskusaste 4). Kroonilise neeruhaiguse raskusastme 3 saab edasi jagada raskusastmeks 3a 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 kuni alla 60 ml/min/1,73 m2) ja raskusastmeks 3b 45 %, (eGFR-i vahemik 30 kuni 45 ml/min/1,73 m2).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli eGFR-i muutus ravieelselt algväärtuselt ravijärgse hindamisega võrreldes. Tolvaptaaniga ravitud patsientidel langes eGFR märkimisväärselt vähem kui platseeboga ravitutel (p < 0,0001). Selles uuringus täheldatud eGFR-i muutuse erinevus on 1,27 ml/min/1,73 m2, moodustades 35 %- lise vähenemise muutuse vähimruutude meetodil (LS) eGFR-is − 2,34 ml/min/1,73 m2 tolvaptaani rühmas võrreldes −3,61 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas, mida täheldati ühe aasta jooksul. Teisene oluline tulemusnäitaja oli tolvaptaanravi ja platseebo tõhususe võrdlus aastapõhise eGFR-i languse pidurdamise osas kõigi uuringumõõtmiste üleselt. Ka need andmed näitasid tolvaptaani märkimisväärset kasulikku toimet platseeboga võrreldes (p < 0,0001).

Esmase ja teisese tulemusnäitajate alamrühmade analüüs kroonilise neeruhaiguse alusel näitas sarnast pidevat ravitoimet platseeboga võrreldes uuritavatel staadiumides 2, 3a, 3b ja varases 4. staadiumis (eGFR 25 kuni 29 ml/min/1,73 m2) ravieelselt.

Eelnevalt määratud alamrühma analüüs näitas, et tolvaptaanil oli väiksem mõju üle 55-aastastele uuringus osalejatele, kes olid väike alamrühm märkimisväärselt aeglasema eGFR-i vähenemise kiirusega. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada tolvaptaaniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta polütsüstilise neeruhaiguse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tolvaptaan imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse ligikaudu 2 tunni möödumisel annustamisest. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56%. Tolvaptaani samaaegsel manustamisel suure rasvasisaldusega söögikorraga suurenesid tolvaptaani maksimaalsed kontsentratsioonid kuni 2-kordselt, kuid AUC jäi muutumatuks. Kuigi selle leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada, tuleks võtta hommikune annus tühja kõhuga, et vähendada maksimaalse kontsentratsiooni suurenemise riski (vt lõik 4.2).

Jaotumine Pärast ühekordseid suukaudseid annuseid ≥ 300 mg näivad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ühtlustuvat, ilmselt imendumise küllastatuse tõttu. Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98 %) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Tolvaptaani metaboliseerib maksas ulatuslikult peaaegu ainult CYP3A. Tolvaptaan on nõrk CYP3A4 substraat ja sellel ei näi olevat inhibeerivat toimet. In vitro uuringutes tolvaptaan CYP3A-d ei inhibeerinud. Plasmast, uriinist ja väljaheitest on leitud 14 metaboliiti; neid kõiki, välja arvatud ühte, metaboliseeris ka CYP3A. Ainult oksovõihappe metaboliit hõlmas rohkem kui 10 % kogu plasma radioaktiivsusest; kõiki teisi esines tolvaptaanist väiksemates kontsentratsioonides. Tolvaptaani metaboliidid tolvaptaani farmakoloogilises toimes ei osalenud või osalesid vähe; kõikidel metaboliitidel võrreldes tolvaptaaniga inimese V2-retseptorite antagonisti aktiivsus puudus või oli nõrk. Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ja tolvaptaani püsikontsentratsioonid saavutatakse pärast esimest annust.

Eritumine Uriiniga eritub muutumatul kujul vähem kui 1 % toimeainest. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40 % radioaktiivsusest väljus uriiniga ja 59 % väljus väljaheitega ning tolvaptaan muutumatul kujul moodustas 32 % of radioaktiivsusest. Plasmas on tolvaptaan väheoluline komponent (3 %).

Lineaarsus/mittelineaarsus Pärast ühekordseid suukaudseid annuseid näitavad C -väärtused annusega proportsionaalsetest väiksemaid suurenemisi 30 mg-lt 240 mg-ni ja seejärel need stabiliseeruvad annustel 240 mg kuni 480 mg. AUC suureneb lineaarselt. Pärast korduvaid annuseid 300 mg üks kord ööpäevas suurenes tolvaptaani kontsentratsioon ainult 6,4- kordselt võrreldes 30 mg annusega. Kaheosalise annustamisskeemi kasutamisel 30 mg ööpäevas, 60 mg ööpäevas ja 120 mg ööpäevas suureneb autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel tolvaptaani kontsentratsioon (AUC) lineaarselt.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Vanus Vanus tolvaptaani kliirensit oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustuse (Childu-Pugh’ A- ja B-klass) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87 patsiendil, kellel olid mitmesuguse päritoluga maksahaigused. Annustel vahemikus 5 mg kuni 60 mg kliirensis kliiniliselt olulisi muutusi ei esinenud. Raske maksakahjustusega patsientide kohta (Childi-Pugh’ C- klass) on väga vähe teavet.

Maksatursega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli tolvaptaani AUC raske (Childi-Pugh’ C-klass) ja keskmise või mõõduka (Childi-Pugh’ A- ja B-klass) maksakahjustusega patsientidel 3,1 korda ja 2,3 korda suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Neerukahjustus Autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaigusega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid tolvaptaani kontsentratsioonid suuremad kui tervetel uuringus osalejatel, sest neerufunktsioon langes alla eGFR taseme 60 ml/min/1,73 m2. eGFR vähenemine 72,2-lt 9,79-le (ml/min/1,73 m2) oli seotud kogu keha kliirensi 32 % vähenemisega. 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Küülikutel täheldati teratogeensust annuste 1000 mg/kg ööpäevas manustamisel (2,6 korda suurem kontsentratsioon kui maksimaalse inimesele soovitatava annuse 120 mg ööpäevas manustamisel). Küülikutel annuste 300 mg/kg ööpäevas manustamisel (1,2 korda suurem kontsentratsioon kui maksimaalse inimesele soovitatava annuse 120 mg ööpäevas manustamisel) teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Rottide peri- ja postnataalses uuringus täheldati suure annuse 1000 mg/kg ööpäevas kasutamisel luustumise hilinemist ja järglaste kehamassi vähenemist.

Kahes rottide fertiilsuse uuringus täheldati toimeid vanemate põlvkonnal (toidu tarbimise ja kaaluiibe vähenemine, süljevool), kuid tolvaptaan ei kahjustanud isasloomade reproduktsioonivõimet ning toimeid loodetele ei täheldatud. Emasloomadel täheldati mõlemas uuringus innatsükli kõrvalekaldeid. Emasloomade reproduktsioonile avalduvate kõrvaltoimeteta tase (100 mg/kg ööpäevas) oli ligikaudu 4,4 korda suurem kontsentratsioon kui maksimaalse inimesele soovitatava annuse 120 mg ööpäevas manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

15 mg tabletid: 3 aastat 30 mg tabletid: 3 aastat 45 mg tabletid: 3 aastat 60 mg tabletid: 3 aastat 90 mg tabletid: 2 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Tolvaptan STADA 15 mg tabletid 7 või 28 tabletti Alu/PVC/Alu/OPA blistris ühes pappkarbis. 7 x 1 või 28 x 1 tabletti Alu/PVC/Alu/OPA perforeeritud üksikannuse blistrites ühes pappkarbis.

Tolvaptan STADA 30 mg tabletid

7 või 28 tabletti Alu/PVC/Alu/OPA blistris ühes pappkarbis. 7 x 1 või 28 x 1 tabletti Alu/PVC/Alu/OPA perforeeritud üksikannuse blistrites ühes pappkarbis.

Tolvaptan STADA 15 mg + Tolvaptan STADA 45 mg tabletid

14 tabletti ühes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 15 mg ja 7 x 45 mg tabletti ühes pappkarbis. 28 tabletti kahes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 15 mg ja 7 x 45 mg tabletti ühes pappkarbis. 56 tabletti neljas Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 15 mg ja 7 x 45 mg tabletti ühes pappkarbis.

Tolvaptan STADA 30 mg + Tolvaptan STADA 60 mg tabletid

14 tabletti ühes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 60 mg tabletti ühes pappkarbis. 28 tabletti kahes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 60 mg tabletti ühes pappkarbis. 56 tabletti neljas Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 60 mg tabletti ühes pappkarbis.

Tolvaptan STADA 30 mg + Tolvaptan STADA 90 mg tabletid

14 tabletti ühes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 90 mg tabletti ühes pappkarbis. 28 tabletti kahes Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 90 mg tabletti ühes pappkarbis. 56 tabletti neljas Alu/PVC/Alu/OPA blistris, milles paikneb 7 x 30 mg ja 7 x 90 mg tabletti ühes pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

15 mg: 1263926 30 mg: 1264626 15 mg + 45 mg: 1264726 30 mg + 60 mg: 1266226 30 mg + 90 mg: 1265126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026