RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolutris 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletid Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletid Tolutris 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletid Tolutris 80 mg/10 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tolutris 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletid: Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletid: Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Tolutris 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletid: Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Tolutris 80 mg/10 mg/25 mg tabletid: Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Telmisartanum, amlodipinum, hydrochlorothiazidum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos Üks 40 mg/5 mg/12,5 mg tablett sisaldab 54,3 mg laktoosi. Üks 80 mg/5 mg/12,5 mg tablett sisaldab 108,7 mg laktoosi. Üks 80 mg/10 mg/12,5 mg tablett sisaldab 108,7 mg laktoosi. Üks 80 mg/10 mg/25 mg tablett sisaldab 108,7 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett Tolutris 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletid: Ümmargused kaksikkumerad kahekihilised tabletid. Tableti üks kiht on valge või valkjas, märgistusega L1. Tableti teine kiht on pruunikaskollast värvi laiguline. Tableti mõõdud: läbimõõt ligikaudu 10 mm.

Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletid: Ovaalsed kaksikkumerad kahekihilised tabletid. Tableti üks kiht on valge või valkjas, märgistusega L2. Tableti teine kiht on roosat värvi laiguline. Tableti mõõdud: ligikaudu 18 mm x 9 mm.

Tolutris 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletid: Ovaalsed kaksikkumerad kahekihilised tabletid. Tableti üks kiht on valge või valkjas, märgistusega L3. Tableti teine kiht on oranži värvi laiguline. Tableti mõõdud: ligikaudu 18 mm x 9 mm.

Tolutris 80 mg/10 mg/25 mg tabletid: Ovaalsed kaksikkumerad kahekihilised tabletid. Tableti üks kiht on valge või valkjas, märgistusega L4. Tableti teine kiht on pruunikaskollast värvi laiguline. Tableti mõõdud: ligikaudu 18 mm x 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel telmisartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni koosmanustamine amlodipiiniga on taganud piisava vererõhu languse, kasutatuna sellele kombinatsioonile samades annustes, kuid eraldi tablettidena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav ööpäevane annus on üks tablett määratud tugevusega. See ravimpreparaat ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Tolutrisele üleminekut peab patsiendi vererõhk alluma ravile kõigi kolme hüpertensioonivastase toimeaine stabiilse annusega, mis võetakse sisse korraga. Annus peab põhinema üksikkomponentide annustel, mida kasutatakse ülemineku ajal.

Kui on vajalik annust muuta, tuleb seda teha kombinatsiooni kolme koostisosa individuaalse tiitrimise teel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Tolutris on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kogemused kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidega on vähesed, kuid neerudega seotud kõrvaltoimeid ei ole tekkinud ja annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Soovitav on perioodiliselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Amlodipiini plasmakontsentratsioonide muutused ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse astmega, seetõttu soovitatakse kasutada tavalist annust. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Maksakahjustus Tolutris on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei tohi annus ületada 40 mg/5 mg/12,5 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel tuleb tiasiiddiureetikume kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Amlodipiini annuse suurendamisel tuleb rakendada ettevaatust. Amlodipiini farmakokineetikat ei ole uuritud raske maksakahjustuse korral. Eakad Annust ei ole vaja kohandada.

Lapsed Tolutrise ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tolutrise tablette võetakse suu kaudu koos vedelikuga ja koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus sulfoonamiidi teiste derivaatide suhtes (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaadist ravimpreparaat).

• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), anuuria.
• Raskesti ravile alluv hüpokaleemia, hüperkaltseemia.
• Raske hüpotensioon.
• Šokk (sh kardiogeenne šokk).
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt kõrge astme aordistenoos).

Tolutrise samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestumist planeeriv patsient tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse korral on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga peetakse oluliseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega viivitamatult lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Kuna suurem osa telmisartaanist eritub sapiga, ei tohi Tolutrist manustada kolestaasiga, obstruktiivse sapiteede haiguse või raske maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3). Neil patsientidel on oodata telmisartaani hepaatilise kliirensi alanemist.

Lisaks tuleb Tolutrist kasutada ettevaatusega maksafunktsiooni kahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, kuna väikesed muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad neil esile kutsuda maksakooma. Puudub kliiniline kogemus Tolutrise kasutamisest maksakahjustusega patsientidel.

Maksafunktsiooni häiretega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikem ja AUC väärtused suuremad. Amlodipiini annuse suurendamisel tuleb rakendada ettevaatust.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud. Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel või juhtudel, kui patsiendil on stenoseerunud arter ainsas funktsioneerivas neerus, esineb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamisel suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustusega või siiratud neeruga patsiendid Tolutrist ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Tolutrise manustamisega puuduvad kogemused patsientidel, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine. Tolutrise kasutamise kogemus on piiratud kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, mistõttu soovitatakse neil perioodiliselt kontrollida seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappetaset. Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumidest tingitud asoteemia. Telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooniga eemaldada ja see ei ole dialüüsitav.

Amlodipiini plasmakontsentratsioonide muutused ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse astmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Vedeliku- ja/või naatriumivaegusega patsiendid Tugeva diureetilise raviga, keedusoola tarvitamise piiranguga või kõhulahtisuse või oksendamise all kannatavatel patsientidel võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimese annuse manustamist. Enne Tolutrise manustamist tuleb nimetatud seisundid, eriti vedeliku- ja/või naatriumivaegus, korrigeerida. Hüdroklorotiasiidi kasutamisel on täheldatud üksikuid hüponatreemia juhte, millega kaasnesid neuroloogilised sümptomid (iiveldus, progresseeruv desorientatsioon, apaatia).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja vähenenud neerufunktsiooni (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised seisundid, mille korral esineb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavad ravimpreparaadid põhjustanud ägedat hüpotensiooni, hüperasoteemiat, oliguuriat või harva ka ägedat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei saavutata reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega tavaliselt hüpotensiivset efekti. Seetõttu ei ole Tolutrist soovitatav kasutada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Sarnaselt teiste vasodilataatoritega on aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Tiasiidravi võib halvendada glükoositaluvust, kuid suhkurtõvega patsientidel, kes saavad insuliini või diabeedivastast ravi ja telmisartaani, võib esineda hüpoglükeemia. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel kaaluda vere glükoosisisalduse jälgimist; vastavate näidustuste korral võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine. Tiasiidravi ajal võib manifesteeruda latentne suhkurdiabeet. Tiasiiddiureetikumide manustamisega seoses on täheldatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu, kuid Tolutrises sisalduva 12,5 mg hüdroklorotiasiidi annuse korral on need toimed olnud minimaalsed või puudunud hoopis. Mõnedel tiasiididega ravitavatel patsientidel võib tekkida hüperurikeemia või ilmneda podagra.

Elektrolüütide tasakaalu häire Nii nagu kõigil diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb ka selle ravimi korral vajalike intervallide järel perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide sisaldus. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (sh hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häire hoiatavateks sümptomiteks on suukuivus, janu, jõuetus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või -krambid, lihaste väsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

• Hüpokaleemia

Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi telmisartaaniga vähendada diureetikumi poolt esile kutsutud hüpokaleemiat. Hüpokaleemiast on enim

ohustatud patsiendid, kes põevad maksatsirroosi, kellel esineb rohke diurees, kes saavad suu kaudu ebapiisavalt elektrolüüte või keda ravitakse samaaegselt kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõik 4.5).

• Hüperkaleemia

Vastupidiselt võib tekkida ka hüperkaleemia, kuna Tolutrises sisalduv telmisartaan toimib angiotensiin II (AT ) retseptorite antagonistina. Ehkki Tolutrisega ei ole dokumenteeritud kliiniliselt märkimisväärset hüperkaleemiat, on hüperkaleemia tekke riskifaktoriteks neerupuudulikkus ja/või südamepuudulikkus ja suhkurdiabeet. Samaaegselt Tolutrisega raviga tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumisisaldusega toidulisandeid või kaaliumisisaldusega soolasid kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

• Hüpokloreemiline alkaloos

Kloriididefitsiit on üldiselt kerge ega vaja tavaliselt ravi.

• Hüperkaltseemia

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kaltsiumisisalduse vahelduvat ja vähest tõusu seerumis, ilma et esineks teadaolevat kaltsiumiainevahetuse häiret. Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Enne kõrvalkilpnäärmefunktsiooni testide teostamist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

• Hüpomagneseemia

On ilmnenud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tagajärjeks võib olla hüpomagneseemia (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused On täheldatud, et sarnaselt kõigile teistele angiotensiin II retseptori blokaatoritele on ka telmisartaani vererõhku langetava toime efektiivsus mustanahalistel patsientidel ilmselt väiksem kui mittemustanahalistel. Võimalikuks põhjuseks võib olla madala reniinitaseme suurem esinemissagedus mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Südame isheemiatõbi Sarnaselt teistele antihüpertensiivsetele ainetele võib vererõhu liigne langus põhjustada isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel müokardiinfarkti või insulti.

Üldised Esineb ülitundlikkusreaktsioone hüdroklorotiasiidi suhtes, sõltumata sellest, kas patsiendil esineb anamneesis ülitundlikkust või bronhiaalastmat või mitte, kuid on tõenäolisemad vastava anamneesiga patsientidel. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse raskenemisest või aktiveerumisest. Tiasiiddiureetikumidega on täheldatud valgustundlikkuse reaktsiooni juhte (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks diureetikumi taasmanustamist, soovitatakse päikesekiirgusele eksponeeritud kehapiirkondi kaitsta päikese või kunstlike UVA-kiirte eest. Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjeks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tüüpiliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravimpreparaadiga ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmaseks ravimeetmeks on hüdroklorotiasiidi võimalikult kiire ärajätmine. Kui silma siserõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, võib vajadusel kaaluda koheste medikamentoossete või kirurgiliste ravimeetmete rakendamist. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla anamneesis sulfoonamiidi- või penitsilliiniallergia.

Mittemelanoomne nahavähk

Taani riiklikul vähiregistril põhinevas kahes epidemioloogilises uuringus tuvastati suureneva kumulatiivse kokkupuute korral hüdroklorotiasiidiga mittemelanoomse nahavähi (basaalrakk- kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanismiks võib olla hüdroklorotiasiidi valgustundlikkust suurendav toime (vt lõik 4.8).

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mittemelanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja soovitama neil viivitamatult teatada kõikidest kahtlastest nahamuutustest. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama, et nad võtaksid kasutusele võimalikud ennetusmeetmed, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV- kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahamuutusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mittemelanoomne nahavähk, peab hüdroklorotiasiidiga ravi jätkamist hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Tolutris ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Südamepuudulikkusega patsiendid Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsiendid, oli kopsuturse kirjeldatud esinemissagedus amlodipiini ravirühmas suurem kui platseeborühmal. Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid (sh amlodipiini) kasutada ettevaatusega, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja surma riski.

Laktoos ja naatrium Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Telmisartaani ja hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Liitium Liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite koosmanustamisel on teatatud vereseerumi liitiumikontsentratsiooni ja toksilisuse mööduvast tõusust. Harvadel juhtudel on seda täheldatud ka angiotensiin II retseptori blokaatoritega (sh Tolutris). Liitiumi ja Tolutrise samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui selline kombinatsioon osutub vajalikuks, on samaaegse kasutamise korral soovitatav hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust seerumis.

Ravimpreparaadid, mis võivad tekitada kaaliumikaotust ja hüpokaleemiat (nt teised kaaliumi välja viivad diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, bensüülpenitsilliin, salitsüülhape ja selle derivaadid) Kui neid toimeaineid tuleb välja kirjutada koos hüdroklorotiasiidi-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida plasma kaaliumisisaldust. Need ravimpreparaadid võivad suurendada hüdroklorotiasiidi mõju plasma kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).

Jodeeritud kontrastained

Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb neerufunktsiooni ägeda puudulikkuse risk, eriti jodeeritud kontrastainete suurte annuste kasutamise korral. Enne jodeeritud kontrastainete kasutamist on vajalik rehüdratsioon.

Ravimpreparaadid, mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust või põhjustada hüperkaleemiat (nt AKE- inhibiitorid, kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumisisaldusega soolaasendajad, tsüklosporiin või teised ravimid, nt naatriumhepariin) Kui neid ravimeid tuleb välja kirjutada koos hüdroklorotiasiidi-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida plasma kaaliumisisaldust. Lähtuvalt kogemustest, mis on saadud teiste reniin- angiotensiini süsteemi pärssivate ravimpreparaatide kasutamisest, võib nimetatud ravimpreparaatide samaaegne kasutamine põhjustada seerumi kaaliumisisalduse tõusu ega ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaalu häire Seerumi kaaliumisisaldust ja EKG-d soovitatakse perioodiliselt jälgida, kui Tolutrist manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutavad kaaliumi sisalduse häired (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid) ja järgmiste vatsakeste tahhükardiat (torsade de pointes’i) indutseerivate ravimpreparaatidega (sh mõned antiarütmikumid), kuna hüpokaleemia on torsade de pointes’i soodustavaks faktoriks.

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Südameglükosiidid Tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustab digitaalisest põhjustatud arütmiate teket (vt lõik 4.4).

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni väärtuste mediaanide tõusud, vastavalt 49% ja 20%. Telmisartaaniga ravi alustamisel, ravi kohandamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini sisaldust plasmas, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Teised antihüpertensiivsed ravimid Telmisartaan võib tugevdada teiste antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) esinemissageduse suurenemisega, võrreldes RAAS monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ained ja insuliin) Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega: esineb võimalikust hüdroklorotiasiidiga seotud funktsionaalsest neerupuudulikkusest põhjustatud laktatsidoosi oht.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud Anioonvahetusvaigud takistavad hüdroklorotiasiidi imendumist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) MSPVA-d (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastaste annustamisskeemidena, COX-2 inhibiitorid ja

mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet ja angiotensiin II retseptori blokaatorite antihüpertensiivseid toimeid. Mõnel piiratud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või vähenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib samaaegse angiotensiin II retseptori blokaatorite ja tsüklooksügenaasi inhibiitorite kasutamise tagajärjel neerufunktsioon jätkuvalt halveneda ning areneda ägedaks neerupuudulikkuseks, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellise kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakate patsientidega. Patsientidele tuleb manustada piisavalt vedelikke ning tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi algust ning seejärel perioodiliselt.

Ühes uuringus oli telmisartaani ja ramipriili samaaegse manustamise tulemuseks kuni 2,5-kordne ramipriili ja ramiprilaadi AUC ja C i suurenemine. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole teada. Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin) Katehhoolamiinide toime võib väheneda.

Mittedepolariseerivad perifeersed müorelaksandid (nt tubokurariin) Hüdroklorotiasiid võib võimendada mittedepolariseeriva toimega perifeersete müorelaksantide toimet.

Podagra ravis kasutatavad ravimpreparaadid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Kuna hüdroklorotiasiid võib põhjustada kusihappe sisalduse tõusu seerumis, võib osutuda vajalikuks kohandada urikosuuriliste ravimite annust. Võib olla vajalik suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Manustamine koos tiasiidiga võib suurendada allopurinooli suhtes tekkivate ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Kaltsiumisoolad Kaltsiumierituse vähenemisest tulenevalt võivad tiasiiddiureetikumid suurendada seerumi kaltsiumi sisaldust. Juhul, kui on vaja välja kirjutada täiendavalt kaltsiumilisandeid või kaltsiumi säästvaid ravimpreparaate (nt ravi D-vitamiiniga), tuleb kaltsiumisisaldust seerumis jälgida ning kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Beetablokaatorid ja diasoksiid Tiasiidid võivad suurendada beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen) võivad vähendada seedetrakti motoorikat ja aeglustavad mao tühjenemist, mistõttu võivad suurendada tiasiiddiureetikumide biosaadavust. Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete riski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite renaalset eritumist ning võimendada nende müelosupressiivseid toimeid.

Vastavalt oma farmakoloogilistele omadustele võib eeldada, et järgmised ravimpreparaadid võivad võimendada kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh telmisartaani hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin.

Lisaks võivad alkohol, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4

inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu soovitatakse neid patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida ja vajadusel annust kohandada.

CYP3A4 indutseerijad: samaaegsel manustamisel koos teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järel jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini manustamine koos greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, kuna mõnel patsiendil võivad greip või greibimahl samaaegsel manustamisel suurendada amlodipiini biosaadavust, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon): loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid, nagu amlodipiin.

Amlodipiini toimed teistele ravimpreparaatidele

Amlodipiini vererõhku langetav toime tugevdab teiste vererõhku langetavate ravimpreparaatide toimet.

Takroliimus: smaaegsel manustamisel koos amlodipiiniga esineb risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres, kuid selle koostoime farmakokineetilist mehhanismi ei ole täielikult välja selgitatud. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks nõuab amlodipiini manustamine patsientidele, keda ravitakse takroliimusega, takroliimuse sisalduse jälgimist veres ja vajaduse korral takroliimuse annuse kohandamist.

Klaritromütsiin: klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini manustamisel koos klaritromütsiiniga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida.

Mehhanistlikud rapamütsiinmärklaua (mTOR) inhibiitorid: mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on CYP3A nõrk inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite ekspositsiooni. Tsüklosporiin: koostoimete uuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel ega teistes patsientide populatsioonides läbi viidud, välja arvatud neerusiirdamispatsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Neerusiirdamispatsientidel, kes saavad amlodipiini, tuleb kaaluda tsüklosporiini sisalduse jälgimist ja vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini korduv manustamine koos 80 mg simvastatiiniga põhjustas simvastatiini ekspositsiooni suurenemise 77% võrra võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tolutris on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõik 4.3). Tolutrist ei ole soovitav kasutada raseduse esimese trimestri ajal ja seda tohib kasutada ainult siis, kui puudub ohutum alternatiiv ja haigus ise kujutab endast suuremat riski emale ja lootele (vt lõik 4.4).

Telmisartaani ja hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensuse riski suhtes pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole piisavalt veenev. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori blokaatoritega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Rasestumist planeeriv patsient tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga peetakse hädavajalikuks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi. Ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega võib teadaolevalt raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine, on soovitatav ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori blokaatoreid, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal – eriti esimese trimestri ajal – on kogemus piiratud. Loomkatsed on ebapiisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Põhinedes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisel toimemehhanismil, võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril kahjustada feto-platsentaarset verevoolu ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häire ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedushüpertensiooni ega preeklampsia raviks, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk, millega ei kaasne kasulik toime haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ühtki muud ravi ei saa kasutada. Amlodipiini ohutus inimraseduse ajal ei ole veel tõestatud. Loomkatsed on näidanud suurte annuste korral kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine Tolutrist ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise perioodil on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku rinnaga toitmisel.

Puudub teave telmisartaani kasutamise kohta imetamise ajal.

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes rinnapiima. Tiasiidid suurtes annustes, mis põhjustavad intensiivset diureesi, võivad pärssida piima produktsiooni.

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil ega hüdroklorotiasiidil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele.

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidi peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbi viidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tolutris võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tolutrise kasutamisel võivad mõnikord esineda pearinglus, sünkoop või peapööritus. Kui Tolutrist võtvatel patsientidel esineb pearinglust, peavalu, väsimust või iiveldust, võib nende reaktsioonikiirus olla kahjustatud.

Nende kõrvaltoimete esinemise korral peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nt autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini ravi ajal teatatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, õhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluude turse, ödeem ja väsimus. Harva võib esineda tõsist angioödeemi (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kõrvaltoimed on pealkirjade all järjestatud esinemissageduste kaupa järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Kõrvaltoime Esinemissagedus organsüsteemi Telmisartaan Telmisartaana Hüdrokloro- Amlodipiin klass + tiasiid Infektsioonid ja sepsis, sh letaalse harv2 infestatsioonid lõppega Hea-, mittemelanoomne pahaloomulised nahavähk ja täpsustamata (basaalrakk- kasvajad (sh kartsinoom ja tsüstid ja lamerakk- polüübid) kartsinoom) Vere ja aneemia aeg-ajalt lümfisüsteemi eosinofiilia harv häired

Immuunsüsteemi anafülaktiline harv häired reaktsioon Ainevahetus- ja hüpokaleemia aeg-ajalt väga sage toitumishäired hüperurikeemia harv sage

Psühhiaatrilised ärevus aeg-ajalt harv aeg-ajalt häired depressioon harv aeg-ajalt harv aeg-ajalt Närvisüsteemi pearinglus sage aeg-ajalt harv sage häired sünkoop aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt

Silma nägemishäire harv harv harv sage kahjustused

Kõrva ja peapööritus aeg-ajalt aeg-ajalt labürindi kahjustused tinnitus aeg-ajalt Südame häired tahhükardia aeg-ajalt harv aeg-ajalt Vaskulaarsed hüpotensioon aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt häired ortostaatiline aeg-ajalt aeg-ajalt sage Respiratoorsed, düspnoe aeg-ajalt aeg-ajalt sage rindkere ja respiratoorne harv väga harv mediastiinumi distress häired Seedetrakti kõhulahtisus aeg-ajalt aeg-ajalt sage sage häired suukuivus aeg-ajalt harv aeg-ajalt Maksa- ja ebanormaalne harv2 harv2 sapiteede häired maksafunktsioon / Naha ja angioödeem harv harv väga harv nahaaluskoe erüteem harv harv

kahjustused sügelus harv aeg-ajalt aeg-ajalt Lihaste, luustiku seljavalu aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt ja sidekoe kahjustused

Neerude ja neerukahjustus aeg-ajalt teadmata kuseteede häired äge aeg-ajalt aeg-ajalt Reproduktiivse erektsioonihäire aeg-ajalt sage aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme günekomastia aeg-ajalt häired Üldised häired ja valu rindkeres aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud kusihappe aeg-ajalt harv 1 Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel. 2 Lisateave vt allolevad lõigud. 3 Enamasti seotud kolestaasiga. a Kõrvaltoimed esinesid sarnase sagedusega nii telmisartaaniga ravitud kui ka platseebot saanud patsientidel. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus telmisartaani (41,4%) ja platseebo (43,9%) korral tavaliselt võrreldav. Eespool loetletud kõrvaltoimed on kogutud kõigist kliinilistest uuringutest, mis hõlmasid patsiente, keda raviti hüpertensiooni tõttu telmisartaaniga, või vähemalt 50-aastaseid patsiente, kel esines kardiovaskulaarsete atakkide suur tekkerisk. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksafunktsiooni kõrvalekalle / maksa häire Enamik turuletulekujärgselt registreeritud maksafunktsiooni kõrvalekallete / maksahäirete juhtudest seoses telmisartaaniga esines Jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

Sepsis Uuringus PRoFESS täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga. See juhtum võib olla juhuleid või on seotud seni tundmata mehhanismiga (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Turuletulekujärgselt on ajalises seoses telmisartaani kasutamisega täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid. Selle põhjuslikku seost ei ole siiski tõestatud.

Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Soole angioödeem Pärast angiotensiini II retseptori antagonistide kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Telmisartaani üleannustamise kohta inimestel on olemas piiratud andmed. Inimestel on kogemus amlodipiini tahtliku üleannustamisega piiratud.

Sümptomid Telmisartaani üleannuse kõige silmapaistvamateks nähtudeks olid hüpotensioon ja tahhükardia; samuti on teatatud bradükardiast, pearinglusest, oksendamisest, kreatiniini sisalduse suurenemisest seerumis ja ägedast neerupuudulikkusest. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähesus (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ning liigsest diureesist tulenev hüpovoleemia. Üleannuse kõige sagedamad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasespasme ja/või samaaegsel südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide kasutamisel raskendada arütmiaid. Olemasolevat andmed näitavad, et amlodipiini suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Amlodipiini kasutamisel on teatatud märkimisväärsest ja tõenäoliselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni šokini, sh surmaga lõppev šokk. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla soodustavad tegurid.

Ravi Telmisartaani ja amlodipiini ei saa hemodialüüsi abil eemaldada. Hüdroklorotiasiidi eemaldatavuse astet hemodialüüsi abil ei ole kindlaks tehtud. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusest. Patsiendi südame- ja respiratoorset funktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida ning rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Soovitatavad meetmed on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannuse ravis võib kasu olla aktiveeritud söe manustamisest kuni 2 tunni jooksul alates ravimi võtmisest. Elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust tuleb kontrollida tihti ning pöörata tähelepanu ringlevale veremahule ja uriinieritusele. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamama ning teostada kiiresti soolade ja veremahu asendus. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, eeldusel, et nende kasutamiseks puuduvad vastunäidustused. Kaltsiumikanaleid blokeeriva toime tagasi pööramisel võib kasu olla kaltsiumglükonaadi veenisisesest manustamisest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX08.

Tolutris on angiotensiin II retseptori blokaatori telmisartaani, kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitori amlodipiini ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon.

Toimemehhanism

Telmisartaan on suukaudsel manustamisel efektiivne ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite 1. alatüübi (AT ) blokaator. Telmisartaan tõrjub väga suure afiinsusega välja angiotensiin II selle seondumiskohast AT retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaanil ei ole mingit osalist agonistlikku toimet AT retseptorite suhtes. Telmisartaan seob

selektiivselt AT retseptoreid. Sidumine on pikaajaline. Telmisartaan ei ole afiinne teiste retseptorite suhtes, sh AT ja teised vähemtuntud AT-retseptorid. Nende retseptorite funktsioon ei ole veel selge, samuti ka mitte nende võimalik ülestimuleerimine angiotensiin II poolt, mille hulk telmisartaani toimel suureneb. Telmisartaan vähendab plasma aldosterooni sisaldust. Telmisartaan ei inhibeeri vereplasmas reniini ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), s.o ensüümi, mis lammutab ka bradükiniini. Seetõttu ei tugevda see eeldatavasti bradükiniiniga seotud kõrvaltoimeid. Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ja pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme neerutuubulites ning suurendavad naatriumi ja kloriidi ekvivalentsete hulkade eritumist. Hüdroklorotiasiidi diureetilise toime tulemusel väheneb plasmamaht, suureneb reniini aktiivsus plasmas ning suureneb aldosterooni sekretsioon, mille tagajärjel suureneb kaaliumi- ja bikarbonaatide kadu ning väheneb kaaliumisisaldus seerumis. Arvatavalt reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimise tõttu väldib telmisartaani samaaegne manustamine nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetele vabatahtlikele manustatud 80 mg telmisartaani inhibeerib peaaegu täielikult angiotensiin II poolt tekitatud vererõhu tõusu. Ravimi inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ja on mõõdetav kuni 48 tundi. Pärast telmisartaani esimese annuse manustamist ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Maksimaalne vererõhku langetav toime saabub tavaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja püsib pikaajalise ravi jooksul. Ambulatoorsed vererõhu mõõtmise tulemused näitavad, et telmisartaani vererõhku langetav toime püsib pärast annustamist muutumatuna 24 tundi, sh viimased 4 tundi enne uut annustamist. Seda on kinnitanud mõõtmised, mis on tehtud maksimaalse toime hetkel ja vahetult enne järgmise annuse manustamist (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhe, mis oli platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 40 mg ja 80 mg telmisartaani manustamise järgselt püsivalt üle 80%). Hüpertensiooniga patsientidel langetab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate efektiivsusega (kliinilistes uuringutes on telmisartaani võrreldud amlodipiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga). Pärast telmisartaaniga ravi järsku lõpetamist pöördub vererõhk järk-järgult mitme päeva jooksul tagasi ravieelsete väärtuste juurde, ilma et oleks tõendeid tagasilöögihüpertensioonist. Kuiva köha esinemissagedus oli telmisartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem kui angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ravitud patsientidel nende kahe hüpertensioonivastase aine vahetu võrdlusena läbi viidud kliinilistes uuringutes. Hüpertensiooniga patsientidel langetab amlodipiini ühekordne ööpäevane annus vererõhku kliiniliselt olulisel määral (nii lamavas kui püstises asendis) kogu 24-tunniseks perioodiks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni. Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma, diabeedi ning podagraga patsientidel. Hüdroklorotiasiidi manustamisel algab diurees 2 tunni jooksul ning maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni pärast, kusjuures toime püsib ligikaudu 6…12 tundi.

Kolmikkombinatsioonide kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringus (n = 393), milles hinnati telmisartaan 80 mg/amlodipiin 5 mg/hüdroklorotiasiid 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) efektiivsust ja ohutust hüpertensiooni raviks patsientidel, kelle hüpertensioon ei

allunud telmisartaan 80 mg/amlodipiin 5 mg (TA 80/5 mg) kasutamisele, läbisid püsivalt kõrgenenud vererõhuga patsiendid 8-nädalase topeltpimeda perioodi. Neile, kes ei saavutanud eesmärki pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, määrati juhuvaliku alusel kas TAH 80/5/12,5 mg või TA 80/5 mg. Diastoolne vererõhu langus istudes ja keskmine süstoolne vererõhu langus istudes näitas pärast 8- nädalast ravi kolmikkombinatsioonirühmas oluliselt suuremat korrigeeritud keskmist vähenemist võrreldes kahe kombinatsiooni rühmaga, erinevusega vastavalt -3,9 mmHg (95% CI: -5,3 kuni -2,4; p<0,0001) ja -5,3 mmHg (95 CI: -7,6 kuni -3,1; p<0,000l).

Teise uuringu (n = 132) eesmärk oli võrrelda TAH 80/5/12,5 ja telmisartaan 80 mg/hüdroklorotiasiid 12,5 mg (TH 80/12,5) vererõhku langetavat toimet ebapiisava kontrolliga essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi TH 80/12,5 mg raviga juhuvaliku alusel saama 8 nädala jooksul topeltpimedat ravi kas TAH või TH-ga. Diastoolne vererõhu langus istudes ja keskmine süstoolne vererõhu langus istudes näitas pärast 8- nädalast ravi kolmikkombinatsioonirühmas oluliselt suuremat korrigeeritud keskmist vähenemist võrreldes kahe kombinatsiooni rühmaga, erinevusega vastavalt -6,2 mmHg (95% CI: -8,6 kuni -3,8; p<0,0001) ja -8,6 mmHg (95 CI: -13,0 kuni -4,1; p=0,0002).

Ühes 8-nädalases uuringus (n = 310) läbisid hüpertensiooniga patsiendid 4-nädalase sissejuhatava perioodi, kasutades TA 40/5 mg. Patsiendid, kelle hüpertensioon ei allunud pärast 4 nädalat endiselt ravile, vaatamata TA kasutamisele, määrati seejärel juhuvaliku alusel saama 2 nädala jooksul kas TAH 40/5/12,5 mg või TA 40/5 mg. Seejärel läbisid patsiendid 6-nädalase raviperioodi suurema TAH 80/10/12,5 mg annusega ja TA 80/10 mg annusega. TAH rühmas näidati märkimisväärselt suuremat süstoolse vererõhu keskmist langust istudes võrreldes TA rühmaga (-18,7 [1.1] vs. -12,2 [1.1] mmHg, P<0.001). Sarnaseid tulemusi täheldati diastoolses vererõhus istuvas asendis (9.3 [0.6] vs -7.0 [0.6] mmHg; P=0.013).

Kaksikravi kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ühes topeltpimedas kontrolliga kliinilises uuringus (n = 687 patsienti, kellel hinnati efektiivsust) telmisartaani/hüdroklorotiasiidi 80 mg/12,5 mg kombinatsioonile ravivastust mittesaavutanud patsientidel ilmnes 80 mg/25 mg kombinatsiooni täiendav vererõhku langetav toime võrreldes ravi jätkamisega 80 mg/12,5 mg kombinatsiooniga: täheldati tulemust 2,7/1,6 mmHg (süstoolne RR/diastoolne RR) (korrigeeritud keskmiste muutuste erinevus võrreldes algväärtustega). Jälgimisuuringus 80 mg/25 mg kombinatsiooniga langes vererõhk veelgi (tulemuseks oli üldine vererõhu vähenemine 11,5/9,9 mmHg võrra (süstoolne RR/diastoolne RR).

Kahe sarnase 8-nädalase topeltpimeda platseebokontrolliga kliinilise uuringu koondanalüüsis võrreldes valsartaan/hüdroklorotiasiidi 160 mg/25 mg kombinatsiooniga (n = 2121 patsienti, kellel hinnati efektiivsust) ilmnes oluliselt suurem vererõhku langetav toime: 2,2/1,2 mm Hg (süstoolne RR/diastoolne RR) (korrigeeritud keskmiste muutuste erinevus võrreldes algväärtustega) telmisartaan/hüdroklorotiasiidi 80 mg/25 mg kombinatsiooni kasuks.

Kardiovaskulaarne preventsioon ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, jätkuv telmisartaani monoravi ja ramipriiliga kombinatsioonravi globaalse tulemusnäitaja uuring) uuringus võrreldi telmisartaani, ramipriili ning telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni toimeid kardiovaskulaarsetele lõpptulemustele 25 620-l vähemalt 55-aastasel patsiendil, kelle anamneesis oli südame isheemiatõbi, insult, transitoorne ajuisheemia (transient ischemic attack, TIA), perifeersete arterite haigus või 2. tüüpi suhkurtõbi koos tõendatud lõpporgani kahjustusega (nt retinopaatia, vasaku vatsakese hüpertroofia, makro- või mikroalbuminuuria), mis on kardiovaskulaarsete juhtude riskipopulatsioon.

Patsiendid randomiseeriti ühte järgmisest kolmest ravirühmast: telmisartaan 80 mg (n = 8542), ramipriil 10 mg (n = 8576) või telmisartaani 80 mg ja ramipriili 10 mg kombinatsioon (n = 8502). Seejärel jälgiti neid keskmiselt 4,5 aasta jooksul.

Telmisartaanil täheldati ramipriiliga sarnast toimet esmase koondtulemusnäitaja vähendamises, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu. Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli telmisartaani ja ramipriili rühmades sarnane, vastavalt 16,7% ja 16,5%. Riskitiheduste suhe telmisartaan vs. ramipriil oli 1,01 (97,5% CI 0,93…1,10; p (mittehalvemus) = 0,0019 piiriga 1,13). Üldsuremuse määr oli telmisartaani rühmas 11,6% ja ramipriili rühmas 11,8%.

Leiti, et telmisartaan omas ramipriiliga sarnast efektiivsust eelnevalt täpsustatud teisese tulemusnäitaja osas, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult [0,99 (97,5% CI 0,90…1,08), p (mittehalvemus) = 0,0004], mis oli esmaseks tulemusnäitajaks referentsuuringus HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, kardiaalsete lõpptulemuste preventsiooni hindamise uuring), milles oli uuritud ramipriili toimet platseeboga võrreldes.

Uuringus TRANSCEND randomiseeriti AKE inhibiitoreid mittetaluvad patsiendid ONTARGET uuringusse muidu sarnaste kaasamiskriteeriumitega telmisartaanile 80 mg (n = 2954) või platseebole (n = 2972), mida mõlemat anti lisaks standardravile. Jälgimine kestis keskmiselt 4 aastat ja 8 kuud. Statistiliselt olulist erinevust esmase koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu) esinemissageduses ei leitud [15,7% telmisartaani rühmas ja 17,0% platseeborühmas, riskitiheduste suhe 0,92 (95% CI 0,81…1,05; p = 0,22)]. Eelnevalt täpsustatud teisese koondtulemusnäitaja osas, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult, leidis kinnitust telmisartaani kasu platseeboga võrreldes [0,87 (95% CI 0,76…1,00, p = 0,048)]. Kasu kardiovaskulaarse suremuse osas ei leidnud kinnitust (riskitiheduste suhe 1,03; 95% CI 0,85…1,24).

Köha ja angioödeemi (angioneurootilist turset) täheldati telmisartaaniga ravitud patsientidel harvemini kui ramipriiliga ravitud patsientidel, samas kui hüpotensiooni registreeriti telmisartaani puhul sagedamini.

Telmisartaani ja ramipriili kombineerimine ei lisanud täiendavat kasu, võrreldes ainult ramipriili või telmisartaaniga. Kardiovaskulaarne suremus ja üldsuremus olid kombinatsiooni puhul arvuliselt suuremad. Lisaks esines kombinatsiooni harus tunduvalt suurem hüperkaleemia, neerupuudulikkuse, hüpotensiooni ja sünkoobi esinemissagedus. Seetõttu ei soovitata telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni selles ravirühmas kasutada.

Uuringus „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“ (Profülaktika režiim teise insuldi efektiivseks vältimiseks,PRoFESS), milles osalesid vähemalt 50-aastased patsiendid, kellel oli hiljuti esinenud insult, täheldati telmisartaaniga ravi puhul suuremat sepsise esinemissagedust kui platseebo puhul, vastavalt 0,70% vs. 0,49% [RR (suhteline risk) 1,43 (95% usaldusintervall 1,00...2,06)]. Letaalse lõppega sepsise juhtude esinemissagedus oli telmisartaani saavatel patsientidel suurem (0,33%) kui platseebo puhul (0,16%) [RR 2,07 (95% usaldusintervall 1,14...3,76)]. Telmisartaani kasutamisega kaasnev suurenenud tuvastatud sepsise esinemissagedus võib olla kas juhuslik leid või on seotud mõne hetkel teadmata mehhanismiga. Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonisti kombinatsioonravi kasutamist.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel oli kaasuv lõpporgani kahjustus.

VA NEPHRON-D oli uuring, mis hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Need tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid

farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.

Telmisartaani/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annustega kombinatsiooni toimed suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegu teada.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT) Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses vähemalt 55 aastat ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaarhaiguse riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (> 6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist) või tõestust muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse kohta (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi diabeeti (36,1%), HDL- kolesterooli < 35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%). Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid letaalne koronaarhaigus või mitteletaalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98; 95% usaldusvahemik (0,90...1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p < 0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96; 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p = 0,20. Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus näidati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga, kasutades riskipõhise valimi moodustamise strateegiat. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate

kumulatiivsete annustega (~100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel ei mõjuta amlodipiini, hüdroklorotiasiidi ja telmisartaani samaaegne manustamine ilmselt nende toimeainete farmakokineetikat.

Imendumine Telmisartaan: Suukaudse annuse korral saabub telmisartaani maksimaalne kontsentratsioon plasmas 0,5...1,5 tundi pärast manustamist. Telmisartaani annuste 40 mg ja 160 mg absoluutne biosaadavus oli vastavalt 42% ja 58%. Telmisartaani manustamine koos toiduga vähendab veidi ravimi biosaadavust ning plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) väheneb 40 mg annuse korral ligikaudu 6% ja 160 mg annuse korral ligikaudu 19%. Kolm tundi pärast manustamist on plasmakontsentratsioonid samasugused, sõltumata sellest, kas ravimit manustati koos toiduga või ilma. AUC väike vähenemine ei vähenda eeldatavasti ravimi terapeutilist efektiivsust. Korduval manustamisel ei kumuleeru telmisartaan plasmas märkimisväärselt. Amlodipiin: Amlodipiin imendub pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist hästi; maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Toidu tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust. Hüdroklorotiasiid: Pärast Tolutrise suukaudset annust saavutatakse hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 1...3 tundi pärast manustamist. Lähtuvalt hüdroklorotiasiidi kumulatiivsest renaalsest eritumisest on selle biosaadavus ligikaudu 60%.

Jaotumine Telmisartaan seondub tugevalt plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Keskmine telmisartaani jaotusruumala on ligikaudu 500 liitrit, mis viitab täiendavale koeseonduvusele. Amlodipiin: Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega. Hüdroklorotiasiid seondub 64% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83±0,3...1,14 l/kg.

Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel farmakoloogiliselt inaktiivseks atsüülglükuroniidiks. Ainus inimesel kindlaks tehtud metaboliit on esialgse ühendi glükuroniid. Pärast 14C-märgistatud telmisartaani ühekordset annust moodustab glükuroniid ligikaudu 11% mõõdetud radioaktiivsusest plasmas. Tsütokroom P450 isoensüümid ei osale telmisartaani metabolismis. Amlodipiin: Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on kooskõlas üks kord ööpäevas annustamisega. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel. Eritumine Telmisartaan: Pärast 14C-märgistusega telmisartaani veenisisest või suukaudset manustamist eritus suurem osa manustatud annusest (> 97%) biliaarse eritumise kaudu roojaga. Uriinist leiti ainult tühiseid koguseid. Pärast telmisartaani suukaudset manustamist on plasma kogukliirens > 1500 ml/min. Lõplik poolväärtusaeg on > 20 tundi. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena. Hüdroklorotiasiid eritub peaaegu täielikult esialgse ühendina uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Telmisartaan: Suu kaudu manustatud telmisartaani farmakokineetika on annusvahemikus 20...160 mg mittelineaarne, kusjuures annuste suurenedes tõuseb kontsentratsioon plasmas (C ja AUC) rohkem kui proportsionaalselt. Korduval manustamisel telmisartaan plasmas märkimisväärselt ei kumuleeru.

Amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi farmakokineetika on lineaarne.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Eakad Telmisartaani farmakokineetika ei erine eakatel ja noorematel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on eakatel sarnane nooremate patsientidega. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Südame paispuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemised selles uuringus vastavuses oodatuga.

Sugu Telmisartaani kontsentratsioon plasmas on naistel tavaliselt 2...3 korda suurem kui meestel. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud naistel siiski oluliselt suuremat vastust vererõhu osas ega ortostaatilise hüpotensiooni sagenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Hüdroklorotiasiidi kontsentratsioon plasmas oli naistel tavaliselt suurem kui meestel. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega, dialüüsi saavatel patsientidel täheldati väiksemat kontsentratsiooni plasmas. Neerpuudulikkusega uuritavatel seondub telmisartaan ulatuslikult plasmavalkudega ja seda ei saa dialüüsiga eemaldada. Eritumise poolväärtusaeg neerukahjustusega patsientidel ei muutunud. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi eritumine aeglustunud. Tüüpilises uuringus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli keskmiselt 90 ml/min, oli hüdroklorotiasiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud. Funktsionaalselt anefrilistel patsientidel on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 34 tundi.

Maksakahjustus Farmakokineetilised uuringud näitasid maksakahjustusega patsientidel ravimi absoluutse biosaadavuse suurenemist kuni peaaegu 100%-ni. Maksakahjustusega patsientidel eliminatsiooni poolväärtusaeg ei muutu.

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%. Lapsed 74-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 1...17 aastat (34 patsienti vanuses 6...12 aastat ja 28 patsienti vanuses 13...17 aastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg...20 mg, manustatuna kas üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 aastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Telmisartaani ja hüdroklorotiasiidiga seotud

Prekliinilistes ohutuse uuringutes, kus telmisartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustati normotensiivsetele rottidele ja koertele, ei põhjustanud sellised annused, mis andsid plasmas ligikaudu samasugused kontsentratsioonid nagu kliinilises terapeutilises vahemikus saavutatud, mingeid täiendavaid leide, võrreldes nendega, mida oli juba täheldatud kummagi toimeaine manustamisel üksinda. Täheldatud toksikoloogilised leiud ei oma ilmselt mingit tähtsust inimese ravi seisukohast.

Toksikoloogilised leiud, mida teatakse hästi ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II retseptorite blokaatoritega teostatud prekliinilistest uuringutest, olid järgmised: vere

punaliblede parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) sisalduse vähenemine, neerude hemodünaamika muutused (vere uurealämmastiku ja kreatiniini sisalduse tõus), suurenenud reniini aktiivsus plasmas, jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia/hüperplaasia ja maolimaskesta kahjustus. Maolimaskesta kahjustusi oli võimalik vältida/leevendada suukaudse füsioloogilise lahuse lisamisega ja loomade rühmadesse paigutamisega. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Nende leidude põhjuseks peetakse telmisartaani farmakoloogilist aktiivsust. Telmisartaani toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule, nagu väiksem kaaluiive ja silmade avanemise hilinemine. In vitro uuringutes ei esinenud telmisartaani mutageensust ega olulist klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel. Hüdroklorotiasiidi uuringud on mõnedes eksperimentaalsetes mudelites andnud ebakindlaid tõendeid genotoksilise ja kantserogeense toime kohta. Telmisartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni fetotoksilise potentsiaali kohta vt lõik 4.6.

Amlodipiiniga seotud

Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Mõju fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), ei täheldatud kahjulikku toimet viljakusele. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogeensus, mutageensus Kahe aasta jooksul amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevastele annusele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega. Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon K30 Naatriumhüdroksiid Laktoosmonohüdraat Meglumiin Krospovidoon Mikrokristalliline tselluloos Naatriumstearüülfumaraat Eelželatiniseeritud tärklis

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Kollane raudoksiid (E172) (ainult 40 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg ja 80 mg/10 mg/25 mg) Punane raudoksiid (E172) (ainult 80 mg/5 mg/12,5 mg ja 80 mg/10 mg/12,5 mg)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister OPA/alumiinium/PVC//alumiinium: 28, 30, 56, 60, 84 ja 90 tabletti karbis. Blister OPA/alumiinium/PVC//alumiinium, kalenderpakend: 28, 56 ja 84 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

40 mg/5 mg/12,5 mg: 1144624 80 mg/5 mg/12,5 mg: 1142924 80 mg/10 mg/12,5 mg: 1144824 80 mg/10 mg/25 mg: 1144924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026