RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolurindo 40 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Tolurindo 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tolurindo 40 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

Tolurindo 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

INN. Telmisartanum, indapamidum.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Tolurindo 40 mg/1,5 mg Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 89,02 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Tolurindo 80 mg/1,5 mg Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 146,02 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett

Tolurindo 40 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Kapslikujulised kahekihilised kaksikkumerad tabletid. Tableti üks kiht on laiguline oranž. Tableti teine kiht on laiguline valge kuni pruunikaskollakasvalge, märgistusega „TI1“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 18 mm x 8 mm. Tolurindo 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Kapslikujulised kahekihilised kaksikkumerad tabletid. Tableti üks kiht on laiguline pruunikaskollane. Tableti teine kiht on laiguline valge kuni pruunikaskollakasvalge, märgistusega „TI2“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 18 mm x 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kelle vererõhk on piisavalt kontrollitud telmisartaani ja indapamiidiga võetuna samaaegselt eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tolurindo soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Tolurindole üleminekut peab patsiendi seisund alluma ravile stabiilsetes annustes üksikkomponentidega, mida võetakse korraga. Ülemineku ajal peab Tolurindo annus vastama kombinatsiooni üksikkomponentide annustele.

Annuse muutmise vajadusel, tuleb seda teha kombinatsiooni koostisosade eraldi tiitrimise teel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Tolurindo on vastunäidustatud raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) korral (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid tiasiid ja sarnased diureetikumid omavad täielikku toimet üksnes patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon või vaid kerge neerufunktsiooni kahjustus.

Maksakahjustus Tolurindo on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei tohi Tolurindo annus ületada 40 mg/1,5 mg (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada, kuid plasma kreatiniinisisaldust tuleb kohandada vanuse, kehakaalu ja soo alusel. Eakaid patsiente tohib Tolurindoga ravida, kui neil on normaalne neerufunktsioon või ainult kerge neerufunktsiooni kahjustus.

Lapsed Tolurindot ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel. Tolurindo ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud.

Manustamisviis Tolurindo toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette võetakse suukaudselt üks kord ööpäevas, eelistatult hommikul. Tablett tuleb neelata tervelt koos vedelikuga, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Raske maksakahjustus või hepaatiline entsefalopaatia.
• Raske neerukahjustus.
• Hüpokaleemia.
• Obstruktiivne sapiteede haigus.
• Telmisartaani samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse väga oluliseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Telmisartaan/indapamiidi ei tohi manustada kolestaasiga, obstruktiivsete sapiteede haigustega või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3), sest suurem osa telmisartaanist eritub sapiga. Neil

patsientidel on oodata hepaatilise kliirensi alanemist. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tohib telmisartaan/indapamiidi kasutada üksnes ettevaatusega.

Hepaatiline entsefalopaatia Maksafunktsiooni kahjustuse (eriti elektrolüütide tasakaaluhäirete) korral võivad tiasiidi tüüpi diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib edasi areneda maksakoomaks. Selle tekkimisel tuleb ravi telmisartaan/indapamiidiga viivitamatult katkestada.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel või juhtudel, kui patsiendil on stenoosiga arter ainsas funktsioneerivas neerus, on reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Intravaskulaarne hüpovoleemia Patsientidel, kellel on intensiivse diureetilise ravi, keedusoola tarvitamise piirangu, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel vähenenud veremaht ja/või naatriumisisaldus, võib, eriti pärast telmisartaani esimese annuse manustamist, tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Enne telmisartaan/indapamiidiga ravi alustamist tuleb sellised seisundid korrigeerida. Enne telmisartaan/indapamiidi manustamist peab veremahu ja/või naatriumisisalduse vähenemine olema korrigeeritud.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine Telmisartaani kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatakse neil perioodiliselt kontrollida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust. Puuduvad telmisartaan/indapamiidi manustamise kogemused patsientidel, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamise operatsioon.

Neerufunktsioon ja diureetikumid Tiasiidid ja sarnased diureetikumid toimivad täieliku efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustada saanud (täiskasvanutel plasma kreatiniinisisaldus alla 25 mg/l st 220 μmol/l). Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv neerufunktsiooni puudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAASi kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides tihti ja hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid kasutada samaaegselt.

Teised seisundid, mille korral esineb reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavad ravimpreparaadid, nagu telmisartaan põhjustanud ägedat hüpotensiooni, hüperasoteemiat, oliguuriat, harva ka ägedat neerupuudulikkust (vt

lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei saavutata reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeeriva toimega ravimpreparaatidega tavaliselt hüpotensiivset efekti. Seetõttu ei ole telmisartaan/indapamiidi soovitatav kasutada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Sarnaselt teiste vasodilataatoritega on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul vajalik eriline ettevaatus.

Insuliini või diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõvega patsiendid Neil patsientidel võib ravi ajal telmisartaaniga esineda hüpoglükeemia. Seetõttu tuleb neil patsientidel kaaluda sobivat vere glükoosisisalduse jälgimist; vajalik võib olla kohandada insuliini või diabeedivastaste ravimite annuseid vastavalt näidustusele.

Valgustundlikkus Tiasiidide ja sarnaste diureetikumide kasutamisega seoses on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib valgustundlikkusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav päikesele või kunstlikule UVA-kiirgusele eksponeeritud kehaosi valguskiirguse eest kaitsta.

Vee ja elektrolüütide tasakaal Plasma naatriumisisaldus Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning seejärel regulaarselt ravi ajal. Naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll, mis peab olema veel sagedam eakate ja maksatsirroosiga patsientide puhul (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Mis tahes diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus on harv ja raskusaste kerge.

Plasma kaaliumisisaldus Hüperkaleemia Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamine võib põhjustada hüperkaleemiat. Eakatel, neerupuudulikkusega patsientidel, diabeediga patsientidel või samaaegselt teisi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid kasutavatel patsientidel ja/või kaasuvate haigusseisunditega patsientidel võib hüperkaleemia lõppeda letaalselt. Enne reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimite samaaegse kasutamise kaalumist tuleb hinnata kasu/riski suhet. Tuleb arvesse võtta järgmisi hüperkaleemia peamisi riskitegureid:

• Suhkurtõbi, neerukahjustus, vanus (> 70 aastat).
• Kombinatsioon ühe või enama ravimpreparaadiga, mis mõjutavad reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi, ja/või kaaliumi sisaldavate toidulisanditega. Ravimpreparaadid või terapeutilised ravimirühmad, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.
• Kaasuvad haigusseisundid, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonid), rakkude lüüs (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Riskirühma patsientidel soovitatakse hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Hüpokaleemia

Kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga on tiasiidide ja sarnaste diureetikumide kasutamise suurimaks ohuks. Hüpokaleemia võib põhjustada lihaste häireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt raske hüpokaleemia kontekstis. Hüpokaleemia (< 3,4 mmol/l) tekkimise riski tuleb vältida teatud suure riskiga patsientide rühmadel, st eakad, alatoitumusega ja/või mitmeid ravimeid võtvad patsiendid, tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsiendid, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete riski. Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT-intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia, nagu ka bradükardia, soodustab raskeid rütmihäireid, eeskätt potentsiaalselt letaalset torsades de pointes’i. Kõigil eespool mainitud juhtudel on vajalik sagedasem plasma kaaliumisisalduse määramine. Esimest korda tuleb plasma kaaliumisisaldust määrata esimese ravinädala jooksul. Hüpokaleemia tuvastamisel on vajalik seda korrigeeriv ravi. Kui hüpokaleemia leitakse seoses seerumi väikse magneesiumisisaldusega, ei pruugi ravi toimida enne, kui ka seerumi magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Plasma magneesiumisisaldus On täheldatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sh indapamiid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Plasma kaltsiumisisaldus Tiasiidid ja sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kerget ja mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla seotud eelnevalt diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut tuleb ravi katkestada.

Vere glükoosisisaldus Suhkurtõvega patsientide puhul on oluline jälgida vere glükoosisisaldust, eriti juhul kui esineb hüpokaleemia.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võib olla suurenenud kalduvus podagrahoogude tekkeks.

Etnilised erinevused Nagu on täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, võib telmisartaani ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide vererõhku langetav toime olla mustanahalistel patsientidel väiksem kui mittemustanahalistel; tõenäoliselt madala reniinitaseme suurema levimuse tõttu mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide hulgas. Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomid on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu, mis tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmaseks ravimeetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vajalik kohene arstiabi või kirurgiline ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskiteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Teised Nagu mis tahes hüpertensioonivastaste ravimite puhul, võib vererõhu liigne langetamine isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit

kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Telmisartaaniga seotud

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel täheldati plasmas digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni mediaanväärtuste suurenemist vastavalt 49% ja 20% võrra. Telmisartaaniga ravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini sisaldust plasmas, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimite puhul, võib telmisartaan indutseerida hüperkaleemiat (vt lõik 4.4). Risk võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse teist samuti potentsiaalselt hüperkaleemiat indutseerivat ravimit (kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim).

Hüperkaleemia esinemine sõltub kaasuvatest riskiteguritest. Risk suureneb ülalnimetatud ravimitega kombineerimise korral. Eriti suur risk kaasneb samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombineeritud kasutamise puhul. AKE inhibiitorite või MSPVAdega kombineerimisega kaasneb näiteks väiksem risk, kui järgitakse rangelt ettevaatusabinõusid.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad toidulisandid Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan vähendavad diureetikumidest põhjustatud kaaliumikadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja jälgides tihti seerumi kaaliumisisaldust. Liitium Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja ka angiotensiin II retseptori antagonistidega, sh telmisartaaniga on täheldatud seerumi liitiumikontsentratsiooni pöörduvat suurenemist ja toksilisust. Kui kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse tähelepanelikult jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel on nõutav ettevaatus

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimpreparaadid MSPVAd (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes raviskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVAd) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide hüpertensioonivastast toimet. Mõnel neerufunktsiooni kahjustusega patsiendil (nt dehüdreeritud või eakad vähenenud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustada ettevaatusega, eriti eakatele. Patsientidele tuleb manustada piisavalt vedelikku ning kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ja seejärel regulaarselt.

Ühes uuringus kaasnes telmisartaani ja ramipriili samaaegse manustamisega kuni 2,5-kordne ramipriili ja ramiprilaadi AUC ja C -i suurenemine. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole teada. 0-24 max Diureetikumid (tiasiidi tüüpi või lingudiureetikumid) Telmisartaaniga ravi alustamisel võib esineda veremahu vähenemine ja hüpotensiooni riski suurenemine, kui eelnevalt on raviks kasutatud diureetikumide, nt furosemiidi (lingudiureetikum) ja hüdroklorotiasiidi (tiasiiddiureetikum) suuri annuseid.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised hüpertensioonivastased ained Teiste hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide samaaegne kasutamine võib tugevdada telmisartaani vererõhku langetavat toimet.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiini-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAASi mõjutavate ravimite monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Farmakoloogilistele omadustele tuginedes võib eeldada, et järgmised ravimpreparaadid võimendavad kõigi hüpertensioonivastaste ravimite, sh telmisartaani hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin. Lisaks võivad alkohol, barbituraadid, narkootilised ained ja antidepressandid süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemsed) Hüpertensioonivastase toime vähenemine.

Indapamiidiga seotud

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium Plasma liitiumisisalduse suurenemine koos üleannustamise nähtudega, nt soolavaba dieedi korral (liitiumi eritumine uriiniga on vähenenud). Kui diureetikumide kasutamine on siiski vajalik, tuleb hoolikalt jälgida plasma liitiumisisaldust ja kohandada annust vastavalt vajadusele. Samaaegsel kasutamisel on nõutav ettevaatus

Torsades de pointes’i põhjustavad ravimid, näiteks (kuid mitte ainult):

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid),
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium),
• mõned antipsühhootikumid: fenotiasiinid (nt kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (nt amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (nt droperidool, haloperidool), teised antipsühhootikumid (nt pimosiid), teised toimeained: (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin).

Suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate, eriti torsades de pointes’i tekkeks (riskiteguriks on hüpokaleemia). Jälgida hüpokaleemia suhtes ja vajadusel korrigeerida seisundit, enne kui alustatakse ravi selle telmisartaan/indapamiidi kombinatsiooniga. Vajalik on kliiniline, plasma elektrolüütide sisalduse ja EKG jälgimine.

Kasutada toimeaineid, millel puudub torsades de pointes’i tekitav toime hüpokaleemia korral.

MSPVAd (süsteemsed), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid või atsetüülsalitsüülhappe suured annused (3 g ööpäevas) Võimalik on indapamiidi hüpertensioonivastase toime vähenemine. Dehüdreeritud patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni vähenemine) on ägeda neerupuudulikkuse risk. Patsient tuleb hüdreerida; ravi alustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid Risk järsku tekkiva hüpotensiooni ja/või ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, kui ravi AKE inhibiitoriga alustatakse olemasoleva naatriumivaeguse korral (eriti neeruarteri stenoosiga patsientidel). Hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi võib olla põhjustanud naatriumivarude ammendumise, on vajalik:

• kas lõpetada diureetikumi kasutamine 3 päeva enne ravi alustamist AKE inhibiitoriga ja vajadusel uuesti alustada hüpokaleemilise diureetikumi kasutamist;
• või manustada AKE inhibiitori väikseid algannuseid ja suurendada annust järk-järgult.

Südame paispuudulikkuse korral tuleb alustada AKE inhibiitori väga väikse annusega, võimalusel pärast samaaegselt kasutatava hüpokaleemilise diureetikumi annuse vähendamist. Kõigil juhtudel tuleb esimestel nädalatel pärast ravi alustamist AKE inhibiitoriga jälgida patsiendi neerufunktsiooni (plasma kreatiniinisisaldust).

Teised hüpokaleemiat põhjustavad ühendid: amfoteritsiin B (intravenoosne), glüko- ja mineralokortikosteroidid (süsteemsed), tetrakosaktiid, stimuleerivad lahtistid Suurenenud risk hüpokaleemia tekkeks (aditiivne toime). Plasma kaaliumisisalduse jälgimine ja vajadusel korrigeerimine. Seda on eriti oluline meeles pidada, kui patsient saab samaaegselt südameglükosiide. Soovitatav on kasutada mittestimuleerivaid lahtisteid.

Baklofeen Täheldatud on hüpertensioonivastase toime tugevnemist. Patsient tuleb hüdreerida; ravi alustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Südameglükosiidid Hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustavad südameglükosiidide toksilisi toimeid. Plasma kaaliumi- ja magneesiumisisalduse ning EKG jälgimine ja vajadusel ravi kohandamine.

Samaaegsel kasutamisel on nõutav eriline tähelepanu Allopurinool Samaaegne ravi koos indapamiidiga võib suurendada allopurinooli suhtes ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen) Kuigi mõned patsiendid saavad mõistlikest kombinatsioonidest kasu, võib siiski tekkida hüpokaleemia või hüperkaleemia (eeskätt neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel). Tuleb jälgida plasma kaaliumisisaldust ja EKG-d ning vajadusel ravi üle vaadata.

Metformiin Diureetikumidest ja eriti lingudiureetikumidest tingitud funktsionaalse neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada suurema tõenäosusega laktatsidoosi. Metformiini ei tohi kasutada, kui plasma kreatiniinisisaldus ületab 15 mg/l (135 μmol/l) meestel ja 12 mg/l (110 μmol/l) naistel.

Joodi sisaldav kontrastaine Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral esineb suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavat kontrastainet.

Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Imipramiinisarnased antidepressandid, neuroleptikumid Hüpertensioonivastane toime ja suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kaltsium (soolad) Risk hüperkaltseemia tekkeks, mis tuleneb kaltsiumi renaalse eritumise vähenemisest.

Tsüklosporiin, takroliimus Risk plasma kreatiniinisisalduse suurenemiseks ilma ringleva tsüklosporiini sisalduse muutusteta, isegi siis, kui vee-/naatriumipuudust ei esine.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemne) Hüpertensioonivastase toime vähenemine (vee/naatriumi peetus kortikosteroidide toimel).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusriski kohta pärast ekspositsiooni AKE inhibiitoritele raseduse esimese trimestri jooksul ei ole lõplik; samas ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad sarnased riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse väga oluliseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega kohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib inimesel põhjustada lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui patsient on kasutanud angiotensiin II retseptori antagoniste alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliuuringuga kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidi pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri jooksul võib põhjustada ema plasmamahu vähenemist, samuti verevoolu vähenemist platsentasse, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja loote kasvupeetust. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida indapamiidi kasutamist raseduse ajal. Imetamine Tolurindot ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Kuna puudub informatsioon telmisartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole soovitatav telmisartaani kasutada, vaid eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil on imetamise

perioodil paremini tõestatud, eriti imetades vastsündinut või enneaegset imikut.

Puudub piisav teave selle kohta, kas indapamiid või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Tekkida võivad ültundlikkus sulfoonamiidi derivaatidest ravimite suhtes ja hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mida on imetamise ajal seostatud rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega.

Fertiilsus Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ja naiste fertiilsusele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud indapamiidil mõju emaste ja isaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Mõju inimese viljakusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Telmisartaan/indapamiid võib üksikjuhtudel põhjustada erinevaid kõrvaltoimeid, mis on seotud vererõhu langusega, eriti ravi alustamisel. Sõidukite juhtimisel ja masinatega töötamisel tuleb arvestada, et võimalik on pearingluse või uimasuse teke.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Telmisartaaniga seotud Tõsised kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem, mida võib esineda harva (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), ja äge neerupuudulikkus.

Kontrollrühmaga uuringutes oli hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus telmisartaani puhul tavaliselt võrreldav platseeboga (41,4% vs. 43,9%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest ega omanud mingit seost patsiendi soo, vanuse ega rassiga. Telmisartaani ohutusprofiil neil patsientidel, keda raviti kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamise eesmärgil, oli kooskõlas ohutusandmetega, mida täheldati hüpertensiooniga patsientide ravis.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on kogutud hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientide kontrollrühmaga kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest teatistest. Loetelus on arvesse võetud ka tõsised kõrvaltoimed ja ravi lõpetamist nõudnud kõrvaltoimed, mis registreeriti kolmes pikaajalises kliinilises uuringus, mis hõlmasid 21 642 patsienti, keda raviti telmisartaaniga kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamise eesmärgil kuni kuue aasta jooksul. Indapamiidiga seotud Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on hüpokaleemia, ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt nahareaktsioonid isikutel, kellel on soodumus allergiate ja astmaatiliste reaktsioonide tekkeks, ning makulopapuloosne lööve.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduste järgi järgmise konventsiooni alusel:

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1 000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt – infestatsioonid infektsioonid, sh farüngiit ja sinusiit Vere ja Trombotsütopeenia Harv Väga harv lümfisüsteemi Agranulotsütoos – Väga harv häired Aplastiline aneemia – Väga harv Immuunsüsteemi Anafülaktiline reaktsioon Harv – häired Ülitundlikkus Harv – Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi Väsimus – Harv häired Peavalu – Harv Silma kahjustused Kõrva ja labürindi Vertiigo Aeg-ajalt Harv kahjustused Südame häired Arütmia – Väga harv Vaskulaarsed häired Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt – Respiratoorsed, Düspnoe Aeg-ajalt – rindkere ja Köha Aeg-ajalt –

mediastiinumi Interstitsiaalne kopsuhaigus4 Väga harv – häired Seedetrakti häired Ebamugavustunne kõhus Harv – Maksa ja sapiteede häired Naha ja Erüteem Harv – nahaaluskoe Ravimilööve Harv – kahjustused Toksiline nahalööve Harv – Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse Erektsioonihäire – Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme

häired Üldised häired ja Valu rinnus Aeg-ajalt – manustamiskoha Asteenia (jõuetus) Aeg-ajalt – reaktsioonid Gripilaadne haigus Harv – Uuringud suurenemine 1, 2, 3, 4: täiendavat kirjeldust vt alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest ja plasma kaaliumisisaldust < 3,2 mmol/l 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Sepsis Uuringus PRoFESS täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga. See võib olla juhuleid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga (vt ka lõik 5.1).

Hüpotensioon Sellest kõrvaltoimest teatati sageli kontrollitud vererõhuga patsientidel, keda raviti telmisartaaniga kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamiseks lisaks standardravile.

Maksafunktsiooni kõrvalekalded / maksahäired Turuletulekujärgselt esines enamik maksafunktsiooni kõrvalekallete / maksahäirete juhte Jaapani patsientidel. Telmisartaaniga ravi saavatel Jaapani patsientidel esineb neid kõrvaltoimeid suurema tõenäosusega.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis olid ajalises seoses telmisartaani kasutamisega, kuid põhjuslikku seost ei ole kinnitatud.

Soole angioödeem Pärast angiotensiini II retseptori antagonistide kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid.

Sümptomid

Telmisartaaniga seotud Kõige sagedamad telmisartaani üleannustamise ilmingud olid hüpotensioon ja tahhükardia; samuti on teatatud bradükardiast, pearinglusest, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisest ja ägedast neerupuudulikkusest.

Indapamiidiga seotud On leitud, et indapamiid on mittetoksiline kuni annuseni 40 mg, st terapeutilisest 27 korda suurema annuse korral. Ägeda mürgistuse tunnused ilmnevad eelkõige vee/elektrolüütide tasakaalu häirena (hüponatreemia, hüpokaleemia). Kliiniliselt võivad tekkida iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, krambid, vertiigo, uimasus, segasus, polüuuria või oliguuria, mis võib ulatuda anuuriani (hüpovoleemia tagajärg).

Telmisartaaniga seotud Telmisartaani ei saa eemaldada hemodialüüsi abil. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ravi sõltub sellest, kui kaua aega on manustamisest möödunud, ning sümptomite raskusest. Soovitatud ravimeetmeteks on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise ravis võib abi olla aktiveeritud söe manustamisest. Seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust tuleb jälgida tihti. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient panna lamama selili asendisse ning taastada kiiresti soolasisaldus ja veremaht.

Indapamiidiga seotud Esmased meetmed hõlmavad sissevõetud toimeaine(te) kiiret organismist väljaviimist maoloputuse ja/või aktiveeritud söe manustamise teel, seejärel tuleb taastada normaalne vee/elektrolüütide tasakaal spetsialiseerunud raviüksuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA07.

Toimemehhanism

Telmisartaan on suukaudsel manustamisel toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite (tüüp AT ) antagonist. Telmisartaan tõrjub väga suure afiinsusega välja angiotensiin II selle seondumiskohast AT -retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaanil ei ole mingit osalist agonistlikku toimet AT retseptorite suhtes. Telmisartaan seondub selektiivselt AT - retseptoritega. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, kaasa arvatud AT ja teiste vähemtuntud AT-retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsioon ei ole veel selge, samuti on ebaselge nende võimalik ülestimuleerimine angiotensiin II poolt, mille hulk telmisartaani toimel suureneb. Telmisartaan vähendab plasma aldosteroonisisaldust. Telmisartaan ei inhibeeri inimese vereplasmas reniini ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis lagundab ka bradükiniini. Seetõttu ei ole eeldada, et see võimendaks bradükiniini vahendatud kõrvaltoimeid. 80 mg telmisartaani annus inhibeerib inimesel peaaegu täielikult angiotensiin II esile kutsutud vererõhu tõusu. Ravimi inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ja on veel mõõdetav kuni 48 tundi.

Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumidega, mis toimib sel teel, et pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusel suureneb uriinieritus ja langeb vererõhk.

Telmisartaani ja indapamiidiga seotud

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Telmisartaani ja indapamiidi kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hinnati essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel. Tulemused näitasid, et telmisartaani manustamisel koos indapamiidiga on vererõhku langetav toime märkimisväärselt tõhusam võrreldes kas telmisartaani või indapamiidi monoteraapiaga. Kokkuvõttes näitavad kliiniliste uuringute tulemused, et telmisartaani ja indapamiidi kombinatsioonravi ei suurendanud kõrvaltoimete riski võrreldes kas monoteraapiaga või teiste hüpertensioonivastaste ravimiklassidega.

Telmisartaaniga seotud

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pärast telmisartaani esimese annuse manustamist avaldub hüpertensioonivastane toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Maksimaalne vererõhku langetav toime saabub üldiselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja püsib ühtlaselt pikaajalise ravi jooksul.

Ambulatoorsed vererõhu mõõtmise tulemused näitavad, et telmisartaani vererõhku langetav toime püsib pärast manustamist muutumatuna 24 tundi, kaasa arvatud viimased 4 tundi enne järgmist manustamist. Seda kinnitab minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhe, mis oli platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 40 mg ja 80 mg telmisartaani manustamise järgselt püsivalt üle 80%. Süstoolse vererõhu (SVR) uuringueelse väärtuse saavutamiseks kuluv aeg sõltub ilmselt annusest. Diastoolse vererõhu (DVR) kohta saadud andmed on vastuolulised.

Hüpertensiooniga patsientidel langetab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Selle ravimpreparaadi diureetilise ja naatriumi organismist väljaviiva toime roll ravimi hüpotensiivses aktiivsuses on veel kindlaks tegemata. Telmisartaani hüpertensioonivastane efektiivsus on võrreldav teiste hüpertensioonivastaste ravimirühmade esindajate efektiivsusega (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles telmisartaani võrreldi amlodipiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga). Lõpetades ravi telmisartaaniga järsult, taastub vererõhk mõne päevaga järk-järgult ravieelsele tasemele, ilma et esineks tagasilöögihüpertensiooni ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt neid kahte hüpertensioonivastast ravimit, esines telmisartaaniga ravitud patsientidel kuiva köha tunduvalt harvemini kui AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartaan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. Uuring ONTARGET hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haiguse või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustuse anamneesiga patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasuliku toime puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist võrreldes monoteraapiaga. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid

farmakodünaamilisi omadusi. Seetõttu ei tohi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste samaaegselt kasutada. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) uuring oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiidiga seotud

II ja III faasi uuringutes kasutatud monoteraapia korral kestis hüpertensioonivastane toime 24 tundi. See toime ilmnes annustega, mille diureetilise toime intensiivsus oli nõrk. Indapamiidi hüpertensioonivastane toime on seotud arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning arteriolaarse ja totaalse perifeerse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiiddiureetikumide ja tiasiidi tüüpi diureetikumide kasutamisel esineb alates teatud annusest ravitoime platoo, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi on ebaefektiivne, ei tohi annust suurendada.

Samuti on näidatud, et hüpertensiooniga patsientidel nii lühiajalisel, keskmise pikkusega kui pikaajalisel kasutamisel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, seda isegi diabeediga hüpertensioonipatsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Telmisartaani imendumine on kiire, kuigi imendunud kogus varieerub. Telmisartaani keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%. Telmisartaani manustamisel koos toiduga varieerub plasmas telmisartaani kontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC ) vähenemine ligikaudu 6%-st (40 mg annuse korral) kuni ligikaudu 19%-ni (160 mg annuse korral). Kolm tundi pärast manustamist on plasmakontsentratsioonid sarnased, sõltumata sellest, kas telmisartaani manustati koos toiduga või ilma. Indapamiidi fraktsioon vabaneb kiiresti ja imendub seedetraktist täielikult. Kerge eine suurendab imendumiskiirust, kuid ei mõjuta imenduva ravimi kogust. Maksimaalne seerumikontsentratsioon pärast üksikannuse manustamist saabub ligikaudu 12 tundi pärast ravimi võtmist; korduval manustamisel väheneb seerumikontsentratsioonide kõikumine 2 annuse manustamise kordade vahelisel ajal. Esineb isikutevahelisi erinevusi. Lineaarsus/mittelineaarsus Väike AUC vähenemine ei vähenda eeldatavasti telmisartaani terapeutilist efektiivsust. Puudub lineaarne seos annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel. C ja vähemal määral AUC suurenevad mitteproportsionaalselt telmisartaani 40 mg ületavate annuste puhul. Jaotumine Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja alpha-1-happelise glükoproteiiniga. Keskmine tasakaaluseisundi jaotusruumala (V ) on ligikaudu 500 l. 79% indapamidiist seondub plasmavalkudega. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 14…24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Tasakaaluseisund saabub 7 päeva pärast. Korduv annustamine ei põhjusta indapamiidi kumulatsiooni.

Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugeerimise teel esialgse ühendi glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud farmakoloogilist aktiivsust.

Indapamiid eritub peamiselt uriiniga (70% annusest) ja roojaga (22%) inaktiivsete metaboliitide kujul.

Eritumine Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lagunemise farmakokineetika, eliminatsiooni lõpliku poolväärtusajaga > 20 tundi. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ja vähemal määral plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) suurenevad mitteproportsionaalselt annusega. Telmisartaani soovitatavate annuste manustamisel ei ole esinenud kliiniliselt olulist kumulatsiooni. Naistel oli plasmakontsentratsioon suurem kui meestel, kuid see ei mõjutanud ravimi efektiivsust. Pärast suukaudset (ja intravenoosset) manustamist eritub telmisartaan peaaegu täielikult roojaga, põhiliselt muutumatu ühendina. Uriiniga eritub kumulatiivselt < 1% annusest. Kogukliirens (Cl ) plasmast on kiire (ligikaudu 1000 ml/min) võrreldes verevooluga läbi maksa (ligikaudu 1500 ml/min). Patsientide erirühmad

Lapsed Telmisartaani kahe annuse farmakokineetikat hinnati sekundaarse eesmärgina hüpertensiivsetel patsientidel (n = 57) vanuses 6…< 18 aastat pärast telmisartaani annuste 1 mg/kg või 2 mg/kg võtmist neljanädalase raviperioodi jooksul. Farmakokineetilised eesmärgid olid telmisartaani tasakaalukontsentratsiooni kindlaksmääramine lastel ja noorukitel ning vanusega seotud erinevuste uurimine. Ehkki uuring oli liiga väikesemahuline farmakokineetika tähendusrikkaks hindamiseks alla 12-aastastel lastel, on tulemused üldiselt kooskõlas täiskasvanutelt saadud leidudega ning kinnitavad telmisartaani mittelineaarsust, eriti C -i osas. Sugu Telmisartaani puhul täheldati erinevusi plasmakontsentratsioonides, kusjuures naistel olid C ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel. Eakad Puuduvad erinevused telmisartaani farmakokineetikas eakatel ja alla 65-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel täheldati plasmakontsentratsioonide kahekordistumist, kuid neerupuudulikkusega dialüüsi saavatel patsientidel täheldati väiksemaid plasmakontsentratsioone. Neerupuudulikkusega patsientidel seondub telmisartaan tugevalt plasmavalkudega ega ole dialüüsiga eemaldatav. Neerukahjustusega patsientidel eliminatsiooni poolväärtusaeg ei muutu. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel indapamiidi farmakokineetilised omadused ei muutu.

Maksakahjustus Farmakokineetilised uuringud maksakahjustusega patsientidel näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse suurenemist kuni peaaegu 100%-ni. Maksakahjustusega patsientidel eliminatsiooni poolväärtusaeg ei muutu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Normotensiivsete loomade prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid telmisartaani kliinilisse terapeutilisse vahemikku jäävad annused vere punaliblede näitajate (vere punalibled, hemoglobiin, hematokrit) väärtuste vähenemist, muutusi neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniinisisalduse suurenemine) ning kaaliumi kontsentratsiooni suurenemist vereseerumis. Koertel täheldati neerutuubulite dilatatsiooni ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta

kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogiliselt vahendatud kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii AKE inhibiitorite kui ka angiotensiin II retseptori antagonistidega, ennetati füsioloogilise lahuse suukaudse manustamisega. Mõlemal loomaliigil esines reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Nimetatud muutused, mis on ka AKE inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide ravimiklassi toime, ei näi omavat kliinilist tähtsust. Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksilisel annusetasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule, nagu väiksem kehakaal ja hilisem silmade avanemine. In vitro uuringutes ei esinenud mutageensust ega klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel.

Indapamiidil ei ole uuringutes leitud mutageenseid ega kartsinogeenseid omadusi. Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste omaduste tugevnemist. Ägeda toksilisuse uuringutes intravenoosselt või intraperitoneaalselt manustatud indapamiidiga olid peamised mürgistuse sümptomid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidi reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Indapamiid ei kahjustanud isaste ega emaste rottide fertiilsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Meglumiin Naatriumhüdroksiid Povidoon K30 Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumstearüülfumaraat Magneesiumstearaat Hüpromelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Karbomeerid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10, 30, 60, 90 või 100 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti karbis.

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium), kalenderpakend: 14, 28, 56, 84 ja 98 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

40 mg/1,5 mg: 1180624 80 mg/1,5 mg: 1178324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026