Näidustus: Sümptomaatiline ravi stabiilse stenokardiaga täiskasvanutel, kellel ravi esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) ei ole piisavalt tõhus või kes neid ravimeid ei talu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajaduse korral uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tezulix ja milleks seda kasutatakse

Tezulix on ravim, mida kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega stenokardia raviks. Stenokardia on rindkere valu või mingis kaela ja ülakõhu vahele jäävas ülakeha osas tekkiv ebamugavustunne, mis on sageli põhjustatud treenimisest või liigsest aktiivsusest. Kui te ei tunne end paremini või tunnete end halvemini, peate võtma ühendust arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Tezulix’i võtmist

Tezulix’i ei tohi võtta

• kui olete ranolasiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on rasked neeruprobleemid;
• kui teil on mõõdukad või rasked maksaprobleemid;
• kui kasutate bakternakkuste ravimeid (klaritromütsiini või telitromütsiini), seennakkuste ravimeid (itrakonasooli, ketokonasooli, vorikonasooli või posakonasooli), HIV ravimeid (proteaasi inhibiitoreid), antidepressante (nefasodooni) või antiarütmikume (nt kinidiini, dofetiliidi või sotalooli).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tezulix’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga,

• kui teil on kerged või mõõdukad neeruprobleemid;
• kui teil on kerged maksaprobleemid;
• kui teil on kunagi esinenud kõrvalekaldeid elektrokardiogrammis;
• kui te olete eakas;
• kui teil on väike kehakaal (60 kg või vähem);
• kui teil esineb südame paispuudulikkus.

Kui mõni ülalpool loetletutest kehtib teie kohta, võib arst teile määrata väiksema annuse või rakendada muid ettevaatusabinõusid.

Muud ravimid ja Tezulix

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge kasutage Tezulix’i, kui võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• bakternakkuste ravimed (klaritromütsiini või telitromütsiini), seennakkuste ravimed (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool või posakonasool), HIV ravimed (proteaasi inhibiitored), antidepressandid (nefasodoon) või antiarütmikumid (nt kinidiin, dofetiliid või sotalool).

Enne Tezulix’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• bakternakkuste ravimed (erütromütsiin) või seennakkuste ravimed (flukonasool), siiratud elundi äratõukereaktsiooni ennetavaid ravimed (tsüklosporiin) või südameravimed (nt diltiaseem või verapamiil). Neid ravimeid kasutades võivad kõrvaltoimed tugevneda, nt pearinglus, iiveldus ja oksendamine (Tezulix’i võimalikud kõrvaltoimed; vt lõik 4). Arst võib otsustada määrata teile väiksema annuse;
• epilepsia või muu neuroloogilise häire ravimed (nt fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal); rifampitsiin nakkuse (nt tuberkuloosi) vastu; taimset ravimit liht-naistepuna. Need ravimid võivad vähendavad Tezulix’i tõhusust;
• digiksiini või metoprolooli sisaldavad südameravimid; teie arst võib soovida nende ravimite annuseid Tezulix’i kasutamise ajaks muuta;
• allergiaravimed (terfenadiin, astemisool, misolastiin), arütmikume (nt disopüramiid või prokaiinamiid) või antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin või amitriptüliin), sest need ravimid võivad mõjutada teie elektrokardiograafia tulemusi;
• selliseid antidepressante nagu bupropiooni; antipsühhootikume, HIV ravimeid (efavirensi) või vähiravimeid (tsüklofosfamiidi);
• ravimed vere suurenenud kolesteroolisisalduse raviks (nt simvastatiin, lovastatiin või atorvastatiin). Need ravimid võivad põhjustada lihasevalu ja -kahjustusi. Arst võib sellise ravimi annust kohandada seniks, kuni võtate Tezulix’i;
• siiratud elundi äratõukereaktsiooni ennetavaid ravimed (nt takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus või everoliimus), sest arst võib otsustada sellise ravimi annust kohandada seniks, kuni võtate Tezulix’i.

Tezulix koos toidu ja joogiga Tezulix’i võib võtta koos toiduga või ilma. Ravi ajal Tezulix’iga ei tohi juua greibimahla.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Te ei tohi võtta Tezulix’i, kui olete rase, v.a juhul, kui arst on teil seda teha soovitanud.

Imetamine Te ei tohi võtta Tezulix’i, kui te toidate last rinnaga. Kui te imetate last, pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tezulix’i toimete kohta reaktsioonikiirusele, ei ole uuringuid läbi viidud. Pidage autojuhtimise ja masinate käsitsemise asjus nõu oma arstiga.

Tezulix võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise või masinatega töötamise võimet: pearinglust (sage kõrvaltoime), aeg-ajalt ka nägemise hägustumist, segasust, hallutsinatsioone ja kahelinägemist ning harvadel juhtudel koordinatsioonihäireid. Kui teil esinevad need kõrvaltoimed, ärge juhtige autot ega töötage masinatega seni, kuni kõrvaltoimed on täielikult kadunud.

Tezulix sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Tezulix’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Neelake tabletid alati alla tervelt koos veega. Ärge purustage, imege ega närige tablette ega murdke neid pooleks, sest see võib mõjutada viisi, kuidas ravimit teie organismis tablettidest vabastatakse.

Täiskasvanutel on tavaline algannus üks 375 mg tablett kaks korda ööpäevas. Pärast 2…4 nädalat võib teie arst soovitud toime saavutamiseks annust suurendada. Tezulix’i maksimaalne annus on 750 mg kaks korda ööpäevas.

On tähtis, et ütlete oma arstile, kui teil tekib mõni kõrvaltoime, nt pearinglus, iiveldus või oksendamine. Teie arst võib annust vähendada või kui sellest ei piisa, ravi Tezulix’iga katkestada.

Kasutamine lastel ja noorukitel Lapsed ja alla 18- aastased noorukid ei tohi Tezulix’i kasutada.

Kui te võtate Tezulix’i rohkem, kui ette nähtud Kui võtate kogemata liiga palju Tezulix’i tablette või suurema annuse, kui arst on määranud, on vaja sellest kohe arstile teatada. Kui te ei saa oma arstiga ühendust, minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke kaasa kõik pakendisse alles jäänud tabletid ja etikett, nii et haiglapersonal saaks ruttu kindlaks teha, missugust ravimit olete võtnud.

Kui te unustate Tezulix’i võtta Kui unustate annust võtta, võtke see niipea, kui meelde tuleb, v.a juhul, kui varsti (vähem kui 6 tunni pärast) on aeg võtta järgmine annus. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Peate Tezulix’i võtmise lõpetama ja kohe arsti poole pöörduma, kui teil tekib mõni angioödeemi allpool loetletud sümptomitest. Angioödeem on harvaesinev, aga potentsiaalselt tõsine terviseprobleem:

• näo, keele või kurgu turse;
• neelamisraskused;
• nõgestõbi või hingamisraskused.

Teatage oma arstile, kui teil tekib mõni sage kõrvaltoime, näiteks pearinglus, iiveldus või oksendamine. Teie arst võib annust vähendada või ravi Tezulix’iga katkestada.

Muud võimalikud kõrvaltoimed on loetletud allpool.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhukinnisus;
• pearinglus;
• peavalu;
• iiveldus, oksendamine;

• nõrkustunne.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• tundlikkuse muutus;
• ärevus, uinumisraskused, segasus, hallutsinatsioonid;
• nägemise hägustumine, nägemishäired;
• muutunud maitse- või puutetundlikkus, värinad, väsimustunne või loidus, unisus või uimasus, minestustunne või minestamine, pearinglus püsti tõusmisel;
• tume uriin, veri uriinis, urineerimisraskused;
• vedelikupuudus;
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast;
• kahelinägemine;
• liigne higistamine, sügelus;
• tursumise või puhituse tunne;
• kuumahood, madal vererõhk;
• kreatiniin või uureasisalduse suurenemine veres, vereliistakute või valgeliblede arvu kasv, muutused elektrokardiogrammis;
• liigeste turse, jäsemete valu;
• söögiisu ja/või kehakaalu vähenemine;
• lihasekrambid, lihasnõrkus,
• kumin kõrvus ja/või pearinglus;
• valu või ebamugavustunne kõhus, seedehäired, suukuivus või kõhupuhitus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

• uriinipeetus;
• kõrvalekalded maksa laboratoorsete analüüside tulemustes;
• äge neerupuudulikkus;
• lõhnatunde muutus, suu või huulte tuimus, kuulmislangus;
• külm higi, lööve;
• koordinatsioonihäired;
• vererõhu langus püsti tõustes;
• teadvuse halvenemine või teadvuse kaotus;
• desorienteeritus;
• külmatunne kätes või jalgades;
• nõgestõbi, allergilised nahareaktsioonid;
• impotentsus;
• kõndimisvõimetus tasakaaluhäirete tõttu;
• kõhunäärme- või soolepõletik;
• mälukaotus;
• pitsitustunne kurgus;
• naatriumisisalduse vähenemine veres (hüponatreemia), mis võib rasketel juhtudel põhjustada väsimust, segasust, lihasetõmblusi, krampe ja koomat.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• müokloonus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tezulix’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“.

Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tezulix sisaldab

• Toimeaine on ranolasiin. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 375 mg, 500 mg või 750 mg ranolasiini.
• Teised koostisosad (abiained) on: Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: mikrokristalliline tselluloos, metakrüülhape – etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1), hüpromelloos (5 mPa∙s), naatriumhüdroksiid ja magneesiumstearaat (E470b) tableti sisu ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171) ja talk õhukeses polümeerikattes. Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: mikrokristalliline tselluloos, metakrüülhape – etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1), hüpromelloos (5 mPa∙s), naatriumhüdroksiid ja magneesiumstearaat (E470b) tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk ja kollane raudoksiid (E172) õhukeses polümeerikattes. Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: mikrokristalliline tselluloos, metakrüülhape – etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1), hüpromelloos (5 mPa∙s), naatriumhüdroksiid ja magneesiumstearaat (E470b) tableti sisus ning polü(vinüülalkohol), makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk ja kollane raudoksiid (E172) õhukeses polümeerikattes. Vt lõik 2 „Tezulix sisaldab naatriumi“.

Kuidas Tezulix välja näeb ja pakendi sisu Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „375“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 15 × 7 mm. Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: kahvatud pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „500“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 17 × 8 mm. Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „750“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 19 × 9 mm. Tezulix on saadaval karpides, mis sisaldavad 30, 60 või 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 375 mg ranolasiini.

Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg ranolasiini.

Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 750 mg ranolasiini.

INN: Ranolazinum Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Tezulix 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „375“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 15 × 7 mm.

Tezulix 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvatud pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „500“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 17 × 8 mm.

Tezulix 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „750“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 19 × 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sümptomaatiline ravi stabiilse stenokardiaga täiskasvanutel, kellel ravi esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) ei ole piisavalt tõhus või kes neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tezulix on saadaval toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena (375 mg, 500 mg ja 750 mg).

Täiskasvanud: Tezulix soovitatav algannus on 375 mg kaks korda ööpäevas. 2…4 nädala pärast tuleb annust suurendada 500 mg-ni kaks korda ööpäevas ja seejärel patsiendi ravimivastuse alusel tiitrida maksimaalse soovitatava annuseni 750 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Kui patsiendil tekivad raviga seotud kõrvaltoimed (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine), võib olla vaja vähendada Tezulix’i annust 500 või 375 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui sümptomid ei kao pärast annuse vähendamist, tuleb ravi katkestada.

Manustamine koos CYP3A4 või P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: patsientidel, keda ravitakse mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorite (nt diltiaseem, flukonasool või erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), tuleb ranolasiini annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) patsientidel on soovitatav annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Tezulix on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Tezulix on vastunäidustatud mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad: eakatel patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõik 4.4). Eakatel võib vanusega halvenenud neerufunktsiooni tõttu esineda ranolasiini suurenenud ekspositsioon (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: väikese kehakaaluga (≤ 60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Nendel patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Südame paispuudulikkus: mõõduka või raske südame paispuudulikkusega patsientidel (NYHA III…IV klass) tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Tezulix’i ohutus ja tõhusus ei ole alla 18-aastastel lastel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Tezulix’i tablett tuleb alla neelata tervelt. Seda ei tohi purustada, murda, lõigata ega närida. Tabletti võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min; vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Antiarütmikumide Ia klassi kuuluvate ravimite (nt kinidiin) või III klassi kuuluvate ravimite (nt dofetiliid, sotalool) samaaegne manustamine; välja arvatud amiodaroon.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ranolasiini määramisel või annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik juhul, kui võib oodata

suurenenud ekspositsiooni mõne järgmise teguri tõttu:

• manustamine koos CYP3A4 mõõduka tugevusega inhibiitoritega (vt lõigud 4.2 ja 4.5);
• manustamine koos P-gp inhibiitoritega (vt lõigud 4.2 ja 4.5);
• kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);
• kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min; vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• väike kehakaal (≤ 60 kg; vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• mõõdukas kuni raske südame paispuudulikkus (NYHA III…IV klass; vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Loetletud tegurite kombinatsiooni korral võib oodata ekspositsiooni täiendavat suurenemist. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvaltoimete tekkimine. Kui Tezulix’i kasutatakse patsientidel, kellel esineb korraga mitu loetletud tegurit, tuleb kõrvaltoimeid sageli jälgida, annust vähendada ja vajadusel ravi katkestada.

Loetletud tegurite esinemise korral on kõrvaltoimeid põhjustava suurenenud ekspositsiooni risk suurem patsientidel, kellel ensüüm CYP2D6 ei ole aktiivne (aeglased metaboliseerijad), kui ka neil, kellel CYP2D6 toimib normaalselt (kiired metaboliseerijad; vt lõik 5.2). Ülalnimetatud ettevaatusabinõude puhul on arvesse võetud aeglastel metaboliseerijatel esinevaid riske ja neid tuleb rakendada juhul, kui CYP2D6 aktiivsuse kohta andmed puuduvad. CYP2D6 kiirete metaboliseerijate puhul on väiksem vajadus ettevaatusabinõude järele. Kui CYP2D6 toimimise ulatus on patsiendil genotüpiseerimise või muu meetodiga kindlaks tehtud või kui varasemast on teada, et ta on kiire metaboliseerija, võib Tezulix’i ettevaatlikult kasutada ka mitme riskiteguri olemasolul. QT-intervalli pikenemine: ranolasiin blokeerib I kanaleid ja pikendab QTc-intervalli annusest sõltuvalt. Patsientide ja tervete vabatahtlike koondandmete populatsioonipõhine analüüs näidas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli seos kujutava graafiku tõus suurenes hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis on ligikaudu võrdväärne QTc-intervalli pikenemisega 2…7 ms kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini manustamisel 500...1000 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb ravides olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5). Ravimite koostoimed: samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerijatega põhjustab eeldatavasti toime vähenemist. Seetõttu ei tohi Tezulix’i kasutada CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin või liht-naistepuna) ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: neerufunktsioon halveneb vanusega ja seetõttu on tähtis, et ranolasiiniga ravimise ajal kontrollida neerufunktsiooni regulaarselt (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju ranolasiinile

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid: ranolasiin on ensüümi tsütokroom P3A4 (CYP3A4) substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Samuti võib plasmakontsentratsiooni suurenedes tõenäolisemalt tekkida annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid (iiveldus, pearinglus jt). 200 mg ketokonasooli manustamine kaks korda ööpäevas ravi ajal ranolasiiniga suurendab ranolasiini kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) 3,0…3,9 korda. Samaaegne võimalike CYP3A4 inhibiitorite manustamine (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

180…360 mg diltiaseemi (mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor) manustamine üks kord ööpäevas suurendab ranolasiini keskmist tasakaalukontsentratsiooni 1,5…2,4 korda (olenevalt diltiaseemi annusest). Diltiaseemi või mõne muu mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoriga (erütromütsiin, flukonasool vms) ravitavatel patsientidel on soovitatav Tezulix’i annust ettevaatlikult tiitrida. Tezulix’i annust võib olla vaja vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ranolasiin on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. P-gp inhibiitorid (sh tsüklosporiin, verapamiil) võivad suurendada plasma ranolasiini sisaldust. 120 mg verapamiili manustamine kolm korda ööpäevas suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsiooni 2,2 korda. P-gp inhibiitoriga ravitavatel patsientidel on soovitatav Tezulix’i annust ettevaatlikult tiitrida. Tezulix’i annust võib olla vaja vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerijad: 600 mg rifampitsiini manustamine üks kord ööpäevas vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsiooni ligikaudu 95%. Ravi Tezulix’iga ei tohi alustada CYP3A4 indutseerijate (rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, liht-naistepuna jt) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: CYP2D6 metaboliseerib ranolasiini osaliselt; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid ranolasiini plasmakontsentratsiooni suurendada. 20 mg paroksetiini (CYP2D6 tugeva inhibiitori) manustamine üks kord ööpäevas suurendab ranolasiini (manustamisskeem 1000 mg kaks korda ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni plasmas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tugeva CYP2D6 inhibiitori manustamine 500 mg annusena kaks korda ööpäevas ravi ajal ranolasiiniga võib suurendada ranolasiini AUC-d ligikaudu 62%. Ranolasiini mõju teistele ravimitele Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja nõrk CYP3A4 inhibiitor ning selle kasutamine võib suurendada P-gp transporditavate ühendite või CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsiooni. Ranolasiin võib võimendada P-gp transporditavate ravimite jaotumist kudedesse.

CYP3A4 tundlike substraatide (nt simvastatiin või lovastatiin) või kitsa terapeutilise vahemikuga substraatide (tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus jne) annust võib olla vaja kohandada, sest nende ravimite plasmakontsentratsioon võib Tezulix’i mõjul suureneda.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. 750 mg Tezulix’i manustamine kaks korda ööpäevas suurendab metoprolooli plasmakontsentratsiooni 1,8 korda. Seetõttu võib metoprolooli või CYP2D6 muu substraadi (nt propafenooni ja flekainiidi, vähemal määral ka tritsükliliste antidepressantide ning antipsühhootikumide) ekspositsioon Tezulix’iga koosmanustamisel suureneda, tingides vajaduse vähendada selle substraadi annust.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Ranolasiini ja CYP2B6 substraatide (bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid vms) koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Digoksiin: on teada, et Tezulix’i ja digoksiini koosmanustamise korral suureneb digoksiini plasmakontsentratsioon keskmiselt 1,5 korda. Seetõttu tuleb pärast Tezulix’iga ravi alustamist ja lõpetamist jälgida vere digoksiini sisaldust.

Simvastatiin: simvastatiini metabolism ja kliirens olenevad suuresti ensüümist CYP3A4. 1000 mg Tezulix’i manustamine kaks korda ööpäevas suurendab simvastiini laktooni- ja happevormi plasmakontsentratsioone ligikaudu kaks korda. Simvastiini suurte annuste manustamise kõrvaltoime on rabdomüolüüs; Tezulix’i turustamisjärgsel perioodil on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest ranolasiini ja simvastiiniga ravitavate patsientide seas. Piirake Tezulix’i mis tahes annusena saavatel patsientidel simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas.

Atorvastatiin: Tezulix annusena 1000 mg kaks korda ööpäevas suurendas 80 mg üks kord ööpäevas manustatava atorvastatiini C -i 1,4 korda ja AUC-d 1,3 korda ning muutis atorvastatiini metaboliitide C -i ja AUC-d vähem kui 35%. Tezulix’iga ravides võib olla vaja atorvastatiini annust max

vähendada ja patsiendi seisundit sobival viisil jälgida.

Kui patsient võtab ravi ajal Tezulix’iga mõnda muud CYP3A4 metaboliseeritavat statiini (nt lovastatiin), võib kaaluda statiini annuse vähendamist.

Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: patsientidel, keda ravitakse CYP3A4 substraadi takroliimusega, on täheldatud selle ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemist ranolasiini manustamise järel. Tezulix’i ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida vere takroliimusesisaldust ja kohandada selle põhjal takroliimuse annust. Samamoodi on soovitatav toimida teiste CYP3A4 kitsa terapeutilise vahemikuga substraatide (tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus jt) puhul.

Orgaaniliste katioonide transportvalk 2 (organic cation transporter-2, OCT2) transporditavad ravimid: metformiini (annus: 1000 mg kaks korda ööpäevas) ekspositsioon plasmas suurenes 1,4 ja 1,8 korda II tüüpi diabeediga uuritavatel, kui neile manustati samal ajal ka Tezulix’i (vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas). Muude OCT2 transporditavate ravimite, sh pindolooli ja varenikliini ekspositsioon võib olla sarnasel määral mõjutatud.

Teoreetiliselt esineb risk, et samaaegne ravi ranolasiini ja mõne muu teadaolevalt QTc-intervalli pikendava ravimiga võib põhjustada farmakodünaamilisi koostoimeid ning suurendada ventrikulaarse arütmia tekke tõenäosust. Selliste ravimite hulka kuuluvad antihistamiinsed ained (nt terfenadiin, astemisool ja misolastiin), osa antiarütmikume (sh kinidiin, disopüramiid ja prokaiinamiid), erütromütsiin ning tritsüklilised antidepressandid (imipramiin, doksepiin, amitriptüliin jt).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: andmed ranolasiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on näidanud toksilist toimet lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Tezulix’i ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a juhul, kui see on selgelt näidustatud.

Imetamine: ei ole teada, kas ranolasiin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed katsetest rottidel on näidanud, et ranolasiin eritub piima (vt lõik 5.3). Riski imikutele ei saa välistada. Tezulix’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus: loomkatsetes kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Ranolasiini mõju inimese fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Tezulix’i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud. Tezulix’i kasutamine või põhjustada pearinglust, nägemise hägustumist, kahelinägemist, segasust, koordinatsioonihäireid või hallutsinatsioone (vt lõik 4.8). See võib mõjutada reaktsioonikiirust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ranolasiiniga ravitavatel patsientidel on kõrvaltoimed tavaliselt kerged või mõõdukad ja tekivad sageli ravi esimese kahe nädala jooksul. Kliinilise arendusprogrammi III faasis, kuhu oli kaasatud kokku 1030 ranolasiiniga ravitavat kroonilise stenokardiaga patsienti, teatati järgmistest kõrvaltoimetest:

• väga sage ( 1/10),
• sage ( 1/100 kuni < 1/10),
• aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100),
• harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000),
• väga harv (< 1/10 000),
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Ainevahetus- ja anoreksia, hüponatreemia toitumishäired söögiisu Psühhiaatrilised ärevus, unetus, desorienteeritus häired segasus, Närvisüsteemi pearinglus, letargia, sünkoop, mälukaotus, teadvuse müokloonus häired peavalu hüpesteesia, halvenemine, Silma nägemise kahjustused hägustumine, Kõrva ja vertiigo, tinnitus kuulmislangus labürindi kahjustused Vaskulaarsed kuumahood, perifeersete häired hüpotensioon kehaosade jahedus, Respiratoorsed, hingeldus, köha, kurguvalu rindkere ja ninaverejooks mediastiinumi häired Seedetrakti kõhukinnisus, kõhuvalu, pankreatiit, erosiivne häired oksendamine, suukuivus, duodeniit, suu Naha ja sügelus, angioödeem, nahaaluskoe hüperhidroos allergiline dermatiit, kahjustused nõgestõbi, külm higi, Lihaste, luustiku Jäsemete valu, ja sidekoe lihasekrambid, kahjustused liigeste turse, Neerude ja düsuuria, äge kuseteede häired hematuuria, neerupuudulikkus, Reproduktiivse erektsioonihäire süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired asteenia väsimus, ja perifeerne turse

manustamiskoha reaktsioonid Uuringud vere suurenenud vere suurenenud

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil sarnane. Selles pikaajalises uuringus teatati nii platseebo- kui ka ranolasiinirühmas veel ühest kõrvaltoimest (ägedast neerupuudulikkusest) esinemissagedusega alla 1%. Uurides patsiente, keda võib muude stenokardiaravimitega ravimisel liigitada suure kõrvaltoimete riskiga rühma (nt diabeedi, südame paispuudulikkuse (NYHA I…II klass) või mõne hingamisteede ahenemist põhjustava haigusega patsiendid), kinnitati, et need terviseseisundid ei ole seotud kliiniliselt olulisel määral suurema kõrvaltoimete esinemissagedusega.

Uuringus RIVER-PCI (vt lõik 5.1), milles manustati pärast PKI protseduuri puuduliku revaskularisatsiooniga patsientidele ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus teatati ranolasiinirühmas sagedamini südame paispuudulikkusest (2,2% vs. 1,0% platseeborühmas). Samuti oli ranolasiiniga ravitavate patsientide seas suurem transitoorse isheemilise ataki esinemissagedus (1,0% vs. 0,2% platseeborühmas), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (1,7% ranolasiiniga vs. 1,5% platseeboga). Eakad, neerukahjustusega või väikese kehakaaluga patsiendid: üldjuhul esines kõrvaltoimeid sagedamini eakate ja neerukahjustusega patsientide seas, kuid nendes alarühmades esinenud kõrvaltoimed olid tüübilt sarnased üldpopulatsiooni omadega. Ranolasiini enim teatatud (platseeboga korrigeeritud sagedused) kõrvaltoimetest esines eakatel (75-aastat ja vanemad) noorematest (alla 75- aastased) patsientidest sagedamini kõhukinnisust (8% vs. 5%), iiveldust (6% vs. 3%), hüpotensiooni (5% vs. 1%) ja oksendamist (4% vs. 1%).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 30…80 ml/min) olid võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min) kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ja nende platseeboga korrigeeritud sagedused järgmised: kõhukinnisus (8% vs. 4%), pearinglus (7% vs. 5%) ja iiveldus (4% vs. 2%).

Väikese kehakaaluga (≤ 60 kg) patsientidel teatati üldjuhul sarnase tüübi ja sagedusega kõrvaltoimetest nagu neil, kelle kehakaal oli suurem (> 60 kg); samas olid väikese kehakaaluga patsientidel järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud sagedused suuremad: iiveldus (14% vs. 2%), oksendamine (6% vs. 1%) ja hüpotensioon (4% vs. 2%).

Laboratoorsed leiud: ranolasiini saavatel patsientidel ja tervetel uuritavatel on täheldatud väikest kliiniliselt olulist pöörduvat kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Need muutused ei mõjunud neerudele toksiliselt. Neerutalitluse uuringus tervetel vabatahtlikel näidati, et kreatiniini kliirens vähenes, kuid glomerulaarfiltratsiooni kiirus jäi samaks. Need leiud on kooskõlas kreatiniini pärsitud eritumisega neerutorukestest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suure suukaudse annuse taluvuse uuringus stenokardiaga patsientidel suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Veeni kaudu üleannustamise uuringus tervetel vabatahtlikel täheldati peale nende kõrvaltoimete veel kahelinägemist, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ning toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist on seotud plasmavalkudega, mistõttu täielik kliirens hemodialüüsi teel on ebatõenäoline.

Turuletulekujärgselt on teatatud tahtliku üleannustamise juhtudest kas ainult ranolasiiniga või kombinatsioonis teiste ravimitega, mis on lõppenud surmaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised südamesse toimivad preparaadid, ATC-kood: C01EB18.

Toimemehhanism: ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo pärssimisest südamerakkudes, mis vähendab naatriumi kogunemist rakkudesse ja seega rakudes kaltsiumiliiga. Arvatakse, et ranolasiin, mis vähendab isheemia ajal hilist naatriumivoogu, pärsib neid rakusiseseid ioonide tasakaaluhäireid. Eeldatavasti parandab selline kaltsiumiliia vähendamine südamelihase lõõgastumisvõimet, leevendades niimoodi vasaku vatsakese jäikust diastoli ajal. Ranolasiini hilist naatriumivoogu pärssiv toime on kliiniliselt tõestatud: viiel päriliku pika QT sündroomiga (LQT3 alavorm, SCN5A geeni mutatsioon ∆KPQ) patsiendil korraldatud avatud uuringus täheldati QTc-intervalli märkimisväärset lühenemist ja vatsakeste lõõgastumisvõime paranemist. Need toimed ei olene muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega veresoonte laienemises.

Farmakodünaamilised toimed

Hemodünaamilised toimed: patsientidel, kes said kontrollitud kliinilise uuringu ajal ranolasiini monoteraapiana või kombinatsioonis mõne teise stenokardiaravimiga, täheldati minimaalseid muutusi südame keskmises löögisageduses (< 2 löögi jagu minutis) ja keskmises süstoolses vererõhus (< 3 mm Hg).

Muutused elektrokardiogrammis: ranolasiiniga ravitavatel patsientidel on täheldatud ravimi annusest ja plasmakontsentratsioonist sõltuvat QTc-intervalli pikenemist (ligikaudu 6 msek 1000 mg manustamisel kaks korda ööpäevas), T-saki amplituudi vähenemist ning mõnel juhul sälgulist T-sakki. Ranolasiini toime elektrokardiograafia tulemustele on arvatavasti tingitud kiiresti korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest, mis pikendab vatsakeste aktsioonipotentsiaali kestust, ja hilise naatriumivoo pärssimisest, mis lühendab vatsakeste aktsioonipotentsiaali kestust. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku andmeid koondava populatsioonianalüüsiga näidati, et ranolasiini plasmakontsentratsiooni kasvades 1000 ng/ml võrra pikenes QTc-intervall võrreldes algväärtusega keskmiselt 2,4 ms. See väärtus on kooskõlas ohutus- ja tõhususuuringute tulemustega, kus QTc- intervalli muutus (arvutatud Fridericia korrektsioonimeetodil) võrreldes algväärtusega oli pärast ranolasiini manustamist (500 või 750 mg kaks korda ööpäevas) vastavalt 1,9 ja 4,9 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem.

Mahukas kaugtulemuste uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560-l ägeda koronaarsündroomiga

(ebastabiilse stenokardia või ST segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga) patsiendil ei erinenud ranolasiini- ja platseeborühmas üldsuremuse ega kardiaalse äkksurma risk (suhteline risk vastavalt 0,99 ja 0,87) ega registreeritud sümptomaatiliste arütmiate esinemissagedus (3,0% vs. 3,1%).

3162 patsiendil, keda raviti uuringus MERLIN-TIMI 36 ranolasiiniga, ei täheldatud seitsmepäevase Holteri monitooringu jooksul selle ravimi proarütmilist toimet. Arütmiate esinemissagedus oli ranolasiini võtvate patsientide seas tunduvalt väiksem (80%) kui platseeboga (87%), sh ventrikulaarse tahhükardia (≥ 8 lisalööki minutis) esinemissagedus 5% vs. 8%.

Kliiniline tõhusus ja ohutus: kliiniliste uuringutega on näidatud ranolasiini tõhusust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel kas monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite täiendusena, kui nendega ei ole saadud piisavalt häid tulemusi.

Efektiivsuse ja ohutusuuringus CARISA lisati ranolasiin varasemale raviskeemile (50 mg atenolooli, 5 mg amlodipiini või 180 mg diltiaseemi üks kord ööpäevas). 823 patsienti (kellest 23% olid naised) jagati juhuslikkuse alusel uuringurühmadesse, kellele manustati 12 nädala jooksul kas 750 mg või 1000 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas või platseebot. Võrreldes platseeborühmaga oli ranolasiini täiendava ravina saavate patsientide koormustaluvuse kestus paranenud (mõõdetud 12. uuringunädalal ja kui kontsentratsioon veres oli minimaalne), aga ravimi annus ei mõjutanud tulemust (mõlemal juhul 24 sekundit võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03).

Ranolasiinirühmas vähenes stenokardiahoogude arv nädalas ja lühitoimelise nitroglütseriini tarvitamine võrreldes platseeborühmaga tunduvalt. Ravi jooksul ei tekkinud patsientidel ranolasiini suhtes harjumust ja pärast ravi järsku katkestamist ei täheldatud stenokardiahoogude sagenemist. 1000 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas saavate naispatsientide koormustaluvuse kestus pikenes ligikaudu 33% sama raviskeemiga meespatsientide omast. Samas vähenes stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini tarvitamine nii meeste kui ka naiste seas sarnasel määral. Võttes arvesse annusest sõltuvate kõrvaltoimete riski ning seda, et kaks korda ööpäevas manustatud 750 või 1000 mg annusel on sarnane tõhusus, on maksimaalne soovitatav annus 750 mg kaks korda ööpäevas. Teises uuringus ERICA täiendati ranolasiiniga 10 mg üks kord ööpäevas (maksimaalne lubatud annus) manustatavat amlodipiini. 565 patsienti jagati juhuslikkuse alusel uuringurühmadesse, kellele manustati lisaks amlodipiinile (10 mg üks kord ööpäevas) ühe nädala jooksul 500 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas või platseebot, seejärel kuue nädala jooksul 1000 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas või platseebot. Peale selle sai 45% uuringupopulatsioonist pikatoimelisi nitraate. Ranolasiini manustamise tulemusel vähenes võrreldes platseeborühmaga tunduvalt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühitoimelise nitroglütseriini tarvitamine (p = 0,014). Nii keskmine stenokardiahoogude kui ka tarvitatud nitroglütseriini tablettide arv vähenes nädalas ligikaudu ühe võrra.

Peamises uuringus annuse määramiseks (uuring MARISA) kasutati ranolasiini monoteraapiat. 191 patsienti jagati juhuslikkuse alusel nelja uuringurühma (500/1000/1500 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas või vastavalt platseebo). Tegemist oli ühenädalase ristuuringuga. Võrreldes platseeboga oli ranolasiin koormustaluvuse kestuse, stenokardiahooni kuluva aja ja 1 mm ST-segmendi depressiooni tekkeni kulunud aja pikendamisel tunduvalt tõhusam, kusjuures toime oli annusest sõltuv. Võrreldes platseeborühmaga paranes ranolasiini saavate patsientide koormustaluvuse kestus statistiliselt olulisel määral kõigi kolme annuse puhul alates 24 sekundist (annusega 500 mg kaks korda ööpäevas) kuni 46 sekundini (1500 mg kaks korda ööpäevas), näidates ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormustaluvuse kestus pikim 1500 mg ravimit saavas rühmas; aga ebaproportsionaalse kõrvaltoimete esinemissageduse tõttu katkestati selle annuse toime uurimine.

Mahukas tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560-l ägeda koronaarsündroomiga (ebastabiilse stenokardia või ST segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga) patsiendil ei erinenud ranolasiini- ja platseeborühmas üldsuremuse ega kardiaalse äkksurma risk (suhteline risk vastavalt 0,99 ja 0,87) ega registreeritud sümptomaatiliste arütmiate esinemissagedus (3,0% vs. 3,1%), kui ranolasiin või platseebo lisati standardravile (s.t ravile beetablokaatorite, kaltsiumikanali

antagonistide, nitraatide, hüübimisvastaste ainete, vere lipiidisisaldust vähendavate ravimite ja/või AKEI-dega). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidest oli stenokardiat varem esinenud. Uuringu tulemuste kohaselt oli koormustaluvuse kestus ranolasiini saavatel patsientidel 31 sekundit pikem kui platseebot saavatel patsientidel (p = 0,002). Seattle’i stenokardia küsimustiku tulemused näitasid, et võrreldes platseeboga mõjutab ranolasiini manustamine haiguse mitut mõõdet, sh stenokardiahoogude sagedust; (p < 0,001).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seetõttu ei saa teha järeldusi ranolasiini tõhususe ja ohutuse kohta teistesse rassidesse kuuluvatel patsientidel.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolligad sündmuspõhises uuringus (RIVER-PCI) 2604-l ≥ 18- aastasel patsiendil, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja puudulik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), suurendati annust kuni 1000 mg-ni kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud haiglaravini ilma revaskularisatsioonita) seisukohast ei ilmnenud ranolasiinirühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel märkimisväärseid erinevusi (riskisuhe 0,95, 95% CI: 0,82; 1,10; p = 0,48). Üldsuremuse, kardiovaskulaarsetest häiretest tingitud surmade või raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südame paispuudulikkusest tingitud hospitaliseerimise risk oli ravirühmade üldpopulatsioonis sarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); peale selle esines ≥ 75- aastastel patsientidel üldsuremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ranolasiini suukaudset manustamist saabub toimeaine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 2…6 tunni pärast. Tasakaalukontsentratsioon saabub üldjuhul 3 päeva jooksul ranolasiini max annustamisega kaks korda ööpäevas. Imendumine: ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist jäi vahemikku 35…50% ja varieerus patsienditi suuresti. Ranolasiini ekspositsioon suureneb annusega võrreldes ebaproportsionaalselt. Tasakaaluoleku AUC kasvas annuse suurendamisel 500 mg-lt 1000 mg-ni 2,5…3,0 korda. Farmakokineetika uuringus tervetel vabatahtlikel oli pärast 500 mg ranolasiini manustamist kaks korda ööpäevas tasakaaluoleku C keskmiselt umbes 1770 ng/ml (standardhälve 1040 ng/ml) ja tasakaaluoleku AUC keskmiselt max 0–12 13 700 ng (standardhälve 8290 ng) × h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise kiirust ega ulatust. Jaotumine: ligikaudu 62% ranolasiinist on seotud plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happe glükoproteiini ja nõrgalt ka albumiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis (V ) on umbes 180 l. Eritumine: ranolasiin eritub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja väljaheitega. Pärast [14C]-ga märgistatud ranolasiini ühekordse 500 mg annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele leiti 73% radioaktiivsusest uriinis ja 25% väljaheites.

Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eritumise poolväärtusaeg on veenisisese manustamise järel ligikaudu 2…3 tundi. Pärast suu kaudu manustamist on lõplik poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsioonil imendumiskiirusest sõltuva eritumise tõttu ligikaudu 7 tundi.

Biotransformatsioon: ranolasiin metaboliseeritakse kiiresti ja suures ulatuses. Pärast ühekordse 500 mg annuse [14C]-ranolasiini veenisisest manustamist tervetele noortele täiskasvanutele tuleneb ligikaudu 13% plasma radioaktiivsusest ranolasiinist. Suur hulk metaboliite on tuvastatud inimese plasmast (47 metaboliiti), uriinist (> 100 metaboliiti) ja väljaheitest (25 metaboliiti). Tuvastatud on 14 peamist metabolismirada, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N-dealküülimine. Inimese maksa mikrosoomidel tehtud in vitro uuringutes on ilmnenud, et ranolasiini peamine metaboliseerija on

CYP3A4, vähemal määral ka CYP2D6. Aeglasel metaboliseerijatel, kellel ensüüm CYP2D6 ei ole aktiivne, oli 500 mg manustamisel kaks korda ööpäevas 62% suurem AUC kui aktiivset ensüümi omavatel kiiretel metaboliseerijatel. 1000 mg manustamisel kaks korda ööpäevas oli erinevus 25%.

Patsientide erirühmad

Erinevate tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis 928-l stenokardiaga patsiendil ja tervetel uuritavatel.

Soolised erinevused: sugu ei avalda kliiniliselt olulist mõju farmakokineetilistele näitajatele.

Eakad patsiendid: ainult vanus ei mõjuta farmakokineetilisi näitajaid kliiniliselt olulisel määral. Siiski võib oodata suurenenud ekspositsiooni vanusega halvenenud neerufunktsiooni tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kontsentratsioon hinnanguliselt 1,4 korda suurem.

Südame paispuudulikkus: NYHA III ja IV klassi südame paispuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: uuringus neerutalitluse mõju kohta ranolasiini farmakokineetikale ilmnes, et võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega oli ranolasiini AUC kerge, mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel keskmiselt 1,7…2,0 korda suurem. AUC väärtused varieerusid neerukahjustusega patsientide seas suuresti. Metaboliitide AUC oli seda suurem, mida halvem oli neerutalitlus. Ranolasiini ühe farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi AUC oli raske neerukahjustusega patsientidel 5 korda suurem. Selle populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemuste põhjal hinnati, et ranolasiini ekspositsioon on mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel 1,2 korda suurem. Hinnangute kohaselt on ranolasiini ekspositsioon raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10…30 ml/min) patsientidel 1,3…1,8 korda suurem.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: ranolasiini farmakokineetikat kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus ei mõjuta ranolasiini AUC-d, aga mõõduka maksakahjustuse korral on see tavapärasest 1,8 korda suurem. Neil patsientidel oli QT-intervall rohkem pikenenud.

Lapsed: ranolasiini farmakokineetilisi näitajaid ei ole lastel (< 18-aastased) uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid raviannustega sarnaste annuste manustamisel loomadele. Ranolasiini kasutamisega seostati rottidel ja koertel krampide tekkimist ja suurenenud suremust plasmakontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad kui kavandatud maksimaalne kliiniline annus.

Korduvtoksilisuse loomkatsetes rottidel näidati, et ravimi manustamine põhjustas muutusi neerupealistes ekspositsiooni väärtuste korral, mis olid patsientidel täheldatutest veidi suuremad. See on seotud kolesterooli suurenenud plasmakontsentratsiooniga. Inimestel ei ole sarnaseid muutusi tuvastatud. Adrenokortikaaltelje muutusi ei ole inimestel täheldatud.

Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirtel annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas (150 mg/m2 ööpäevas) ja rottidel annustega kuni 150 mg/kg ööpäevas (900 mg/m2 ööpäevas) ei ilmnenud mis tahes tüüpi kasvajate esinemissageduse märkimisväärset suurenemist. Need hiirtele ja rottidele

manustatud ranolasiini annused peegeldavad vastavalt 0,1- ja 0,8-kordset inimesele maksimaalselt soovitatavat annust 2 g mg/m2 põhjal ning on nende loomaliikide suurimad talutavad annused.

Ranolasiini suukaudne manustamine emastele ja isastele hiirtele annustes, mis põhjustasid inimestel oodatust vastavalt 3,6 või 6,6 suurema ekspositsiooni (AUC), ei mõjutanud hiirte fertiilsust.

Ranolasiini võimalikku toksilist toimet lootele uuriti küülikutel, kuid sellist toimet ei tuvastatud tiinetel küülikutel, kellel ranolasiini plasmakontsentratsioon (AUC) oli sarnane sellega, mida võib oodata inimestel. Rottide puhul ei tuvastatud kahjulikku mõju loodetele, kui tiinete rottide ranolasiini ekspositsioon (AUC) oli 2 korda suurem inimestel oodatust, samas kui 7,5 korda suurema ekspositsiooni korral olid looted normaalsest väiksema kaaluga ja luustumine oli toimunud väiksemas ulatuses. Kui imetavate rottide ekspositsioon oli inimestel oodatust 1,3 korda suurem, ei esinenud poegade sünnijärgset suremust, aga 3 korda suurema ekspositsiooni korral registreeriti ka sünnijärgseid surmasid. Samal ajal tõestati, et ranolasiin eritub rottidel piimaga. Vastsündinud rottidel, kellel ranolasiini ekspositsioon sarnanes inimestel tuvastatuga, ei täheldatud kõrvaltoimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1) Hüpromelloos (5 mPa∙s) Naatriumhüdroksiid Magneesiumstearaat (E470b) Õhuke polümeerikate: Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172) – ainult 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavates tablettides Punane raudoksiid (E172) – ainult 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavates tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (PVC/PVDC/PVC//Alu): 30, 60 või 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

375 mg: 1100023 500 mg: 1100123 750 mg: 1100223

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023