RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tegsedi 284 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 189 mg inoterseeni (inoterseeni naatriumisoolana). Üks süstel sisaldab 284 mg inoterseeni (inoterseeni naatriumisoolana) 1,5 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge, värvitu kuni helekollane lahus (pH 7,5–8,8).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tegsedi on näidustatud I või II staadiumi polüneuropaatia raviks transtüretiiniga seotud päriliku amüloidoosiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja seejärel jälgima transtüretiiniga seotud päriliku amüloidoosiga patsientide ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 284 mg inoterseeni subkutaanse süstina. Annuseid tuleb manustada üks kord nädalas. Annustamise stabiilsuse tagamiseks tuleb anda patsiendile juhis süstida iga nädal samal päeval.

Annuse kohandamine trombotsüütide arvu vähenemisel Inoterseeni kasutamist seostatakse trombotsüütide arvu vähenemisega, mis võib põhjustada trombotsütopeeniat. Annust tuleb kohandada olenevalt laborianalüüside väärtustest järgmiselt: Tabel 1 . Soovitused inoterseenravi jälgimiseks ja annustamiseks trombotsüütide arvu järgi

Trombotsüütide arv (x109/l) Jälgimissagedus Annustamine > 100 Iga 2 nädala järel Tuleb jätkata annustamist üks ≥ 75 kuni < 100* Üks kord nädalas Annustamissagedust tuleb < 75* Kaks korda nädalas, kuni Annustamine tuleb katkestada,

Trombotsüütide arv (x109/l) Jälgimissagedus Annustamine < 50‡† Kaks korda nädalas, kuni Annustamine tuleb katkestada, < 25† Iga päev, kuni 2 järjestikust Ravi tuleb lõpetada. * Kui järgmine test kinnitab algse testi tulemust, tuleb kohandada jälgimissagedust ja annustamist tabelis antud soovituste kohaselt. ‡ Veritsemise täiendavad riskitegurid on muu hulgas vanus > 60 aastat, hüübimisvastaste või trombotsüütidevastaste ravimite kasutamine ja/või suuremate veritsemisjuhtude varasem esinemine † Trombotsüütide sisalduse languse tagasipööramiseks on patsiendil tungivalt soovitatav saada glükokortikoidravi, välja arvatud, kui kortikosteroidid on vastunäidustatud. Patsientidel, kellel lõpetatakse ravi inoterseeniga trombotsüütide arvu languse tõttu alla 25 x 109/l, ei tohi ravi uuesti alustada. Vahelejäänud annused Kui inoterseeni annus jääb vahele, tuleb järgmine annus manustada niipea kui võimalik, välja arvatud siis, kui järgmine ettenähtud annustamine toimub kahe ööpäeva jooksul, millisel juhul tuleb vahelejäänud annus ära jätta ja järgmine annus manustada ettenähtud ajal.

Erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Inoterseeni ei tohi kasutada patsientidel, kellel on uriinis valgu ja kreatiniini suhe (urine protein to creatinine ratio, UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) või hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.3).

Glomerulonefriidi ja võimaliku neerufunktsiooni languse tekkimise riski tõttu tuleb inoterseenravi ajal jälgida UPCR-i ja eGFR-i (vt lõik 4.4). Kui äge glomerulonefriit leiab kinnitust, tuleb kaaluda ravi alatiseks lõpetamist.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi inoterseeni kasutada (vt lõik 4.3).

Maksa siirdamise läbinud patsiendid Inoterseeni kasutamist maksa siirdamise läbinud patsientidel ei ole hinnatud. Seetõttu on soovitatav siiratud maksaga patsientidel ravi inoterseeniga lõpetada. Lapsed Inoterseeni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanne. Iga süstel on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Patsient või hooldaja peab tegema esimese süsti nõuetekohaselt kvalifitseeritud tervishoiutöötaja juhendamisel. Patsiendile ja/või hooldajale tuleb anda väljaõpe Tegsedi subkutaanseks manustamiseks.

Süstimiskohad on muu hulgas kõhupiirkond, reie ülaosa või õlavarre välimine piirkond. Soovitatav on süstekohti rotatsiooni alusel vahetada. Õlavarde süstimisel peab süstima teine isik. Vältida tuleb süstimist vöökohta ja muudesse piirkondadesse, mida riided võivad suruda või hõõruda. Tegsedit ei tohi süstida nahahaiguse või vigastuse piirkonda. Tätoveeringute ja armide piirkonda tuleb samuti vältida.

Enne süstimist tuleb süstlil lasta soojeneda toatemperatuurini. See tuleb vähemalt 30 minutit enne kasutamist külmkapist välja võtta. Muid soojendamisviise ei tohi kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Trombotsüütide arv enne ravi < 100 x 109/l.

Uriini valgu ja kreatiniini suhe (UPCR) enne ravi ≥ 113 mg/mmol (1 g/g).

Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2.

Raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Trombotsütopeenia

Inoterseeni kasutamist seostatakse trombotsüütide arvu vähenemisega, mis võib põhjustada ravi ajal ükskõik millal trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kogu ravi ajal inoterseeniga ja 8 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb jälgida trombotsüütide arvu iga 2 nädala järel. Soovitused jälgimissageduse ja inoterseeni annustamise kohandamiseks on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe oma arstile, kui tekivad ebatavalise või pikaajalise veritsemise tunnused (nt petehhiad, spontaansed verevalumid, sidekestaalune veritsemine, ninaverejooksud, igemete veritsemine, vere sisaldumine uriinis või väljaheites, silmavalgete veritsemine), kaela jäikus või ebatüüpiline tugev peavalu, sest need sümptomid võivad olla põhjustatud ajuverejooksust. Eriti ettevaatlik tuleb olla eakate patsientide puhul, patsientide puhul, kes kasutavad tromboosivastaseid ravimeid, trombotsüütide vastaseid ravimeid või ravimeid, mis võivad trombotsüütide arvu vähendada, ning patsientide puhul, kellel on varem esinenud veritsemisnähte (vt lõik 4.5).

Glomerulonefriit / neerufunktsiooni langus

Inoterseeniga ravitud patsientidel on esinenud glomerulonefriiti (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni langust on mitmel patsiendil täheldatud ka ilma glomerulonefriidi nähtudeta (vt lõik 4.8).

UPCR-i ja eGFR-i tuleb jälgida iga 3 kuu järel või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud varem esinenud kroonilise neeruhaiguse ja/või neerude amüloidoosi tõttu. UPCR-i ja eGFR-i tuleb jälgida 8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist. Patsiente, kellel on UPCR kaks korda või rohkem

normi ülempiirist kõrgem või eGFR < 60 ml/min, mida on kinnitatud korduvate analüüsidega ja millele puudub alternatiivne põhjendus, tuleb jälgida iga 4 nädala järel. Kui eGFR langeb > 30% ja puudub alternatiivne põhjendus, tuleb kaaluda kuni põhjuse edasise hindamiseni inoterseeni annustamise katkestamist.

Kui UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), mida on kinnitatud korduvate analüüsidega, tuleb inoterseeni annustamine katkestada edasise hindamiseni ägeda glomerulonefriidi suhtes. Kui äge glomerulonefriit leiab kinnitust, tuleb inoterseeni kasutamine alatiseks lõpetada. Kui glomerulonefriit on välistatud, võib annustamist kliinilise näidustuse korral pärast neerufunktsiooni paranemist jätkata (vt lõik 4.3).

Glomerulonefriidi diagnoosi kinnitamisel tuleb kaaluda immunosupressiivse ravi varajast alustamist.

Ettevaatlik tuleb olla nefrotoksiliste ravimitega ja teiste ravimitega, mis võivad neerufunktsiooni kahjustada (vt lõik 4.5).

A-vitamiini puudus

Inoterseeni toimemehhanismi tõttu eeldatakse, et inoterseen viib plasma A -vitamiini (retinooli) sisalduse alla normaalse taseme (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist inoterseeniga tuleb plasma A -vitamiini (retinooli) sisaldus, mis on alla normi alapiiri, korrigeerida ning ravida võimalikke silmadega seotud A -vitamiini puuduse sümptomeid või tunnuseid.

Patsiendid peavad ravi ajal inoterseeniga täiendavalt võtma ööpäevas ligikaudu 3000 RÜ suukaudset A-vitamiini, et vähendada A-vitamiini puudusest põhjustatud silmadel avalduva toksilisuse potentsiaalset ohtu. Patsiendid on soovitatav suunata oftalmoloogilisele hindamisele, kui neil tekivad A-vitamiini puudusest põhjustatud silmadega seotud sümptomid, sealhulgas: hämaras nägemise halvenemine ehk kanapimedus, püsiv silmade kuivus, silmapõletik, sarvkesta põletik või haavandid, sarvkesta paksenemine, sarvkesta perforatsioon.

Raseduse esimese 60 päeva jooksul võib nii liiga kõrge kui ka liiga madal A-vitamiini sisaldus suurendada loote väärarengute tekkeriski. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist rasedus välistada ja fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kui naine soovib rasestuda, tuleb lõpetada inoterseeni ja A-vitamiini kasutamine ning jälgida A-vitamiini sisaldust plasmas ja tagada selle normaalse sisalduse taastumine enne eostamist.

Planeerimata rasestumise korral tuleb lõpetada inoterseeni kasutamine. Inoterseeni pika poolväärtusaja tõttu (vt lõik 5.2) võib A -vitamiini puudus tekkida ka pärast ravi lõpetamist. Planeerimata raseduse esimeseks trimestriks ei saa anda soovitusi selle kohta, kas A -vitamiini võtmist tuleks jätkata või see lõpetada. A -vitamiini võtmise jätkamisel ei tohi ööpäevane annus ületada 3000 RÜ ööpäevas, kuna suuremate annuste kohta puuduvad toetavad andmed. Seejärel tuleb teisel ja kolmandal trimestril A- vitamiini võtmist uuesti alustada annuses 3000 RÜ ööpäevas, kui plasma normaalne retinoolisisaldus ei ole veel taastunud, sest kolmandal trimestril suureneb A -vitamiini puuduse risk. Ei ole teada, kas A -vitamiini võtmisest raseduse ajal piisab A -vitamiini puuduse vältimiseks, kui rase jätkab inoterseeni kasutamist. Kuid raseduse ajal A -vitamiini annuse tõstmine üle 3000 RÜ ööpäevas tõenäoliselt ei korrigeeri plasma retinoolisisaldust inoterseeni toimemehhanismi tõttu ning võib olla emale ja lootele kahjulik.

Maksafunktsiooni jälgimine ja ravimtekkeline maksakahjustus

Inoterseeniga ravitavatel patsientidel esineb sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Esinenud on ka tõsiseid ravimtekkelise maksakahjustuse juhte, sealhulgas neid, mille tekkeni kulus kaua aega (kuni 1 aasta). Enne ravi alustamist inoterseeniga tuleb hinnata maksafunktsiooni. Maksaensüümide aktiivsust tuleb määrata 4 kuu möödumisel ravi alustamisest inoterseeniga ja seejärel kord aastas või

kliinilise näidustuse korral sagedamini. Kui patsiendil tekib maksakahjustusele viitavaid sümptomeid, sealhulgas väsimus, anoreksia, ebamugavustunne paremal ülakõhu piirkonnas, tume uriin või kollatõbi, tuleb patsienti kohe, eelistatavalt 72 tunni jooksul, kliiniliselt hinnata ja teha analüüsid maksafunktsiooni mõõtmiseks. Tuleb kaaluda annustamise katkestamist kuni kliinilise ja maksafunktsiooni hindamiseni. Kui patsiendil on inoterseenist põhjustatud ravimtekkelise maksakahjustuse kahtlus, tuleb inoterseeni kasutamine alatiseks lõpetada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi inoterseeni kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Maksasiiriku äratõuge

Inoterseeni ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud siiratud maksaga patsientidel (vt lõik 4.2). Inoterseeniga ravitud patsientidel on teatatud maksasiiriku äratõukest. Patsiente, kellele on tehtud maksa siirdamine, tuleb inoterseeniga ravimise ajal jälgida äratõukenähtude ja -sümptomite suhtes. Neil patsientidel tuleb teha kord kuus maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel tekib ravi ajal siiriku äratõuge, tuleb kaaluda ravi katkestamist inoterseeniga.

Ettevaatusabinõud enne ravi alustamist inoterseeniga

Enne ravi alustamist Tegsediga tuleb määrata trombotsüütide arv, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR), uriini valgu ja kreatiniini suhe (UPCR), maksaensüümide aktiivsus, rasedus ja A-vitamiini tasemed.

Mõnel patsiendil võib esineda pärast ravi alustamist inoterseeniga C-reaktiivse valgu (CRP) ja trombotsüütide sisalduse ajutine tõus. See reaktsioon kaob tavaliselt pärast mõnepäevast ravi spontaanselt.

Naatriumisisaldus

See mravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1,5 ml kohta, s.t põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik tuleb olla tromboosivastaste ravimite, tromotsüütidevastaste ravimite ja selliste ravimite samaaegsel kasutamisel, mis võivad vähendada trombotsüütide arvu, näiteks atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel, varfariin, hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid, Xa-faktori inhibiitorid, nagu rivaroksabaan ja apiksabaan, ja trombiini inhibiitorid, nagu dabigatraan (vt lõik 4.2 ja 4.4). Ettevaatlik tuleb olla nefrotoksiliste ravimite ja muude ravimite kasutamisel, mis võivad kahjustada neerufunktsiooni, näiteks sulfoonamiidid, aldosterooni antagonistid, aniliidid, looduslikud oopiumi alkaloid ja muud opioidid (vt lõik 4.4). Inoterseeni manustamist koos potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelises eas naised

Inoterseen vähendab A -vitamiini sisaldust vereplasmas, millel on kriitiline tähtsus loote normaalsele arengule. Ei ole teada, kas A -vitamiini lisaks võtmisest piisab lootel esineva riski vähendamiseks (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist inoterseeniga rasedus välistada ja fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Inoterseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tasakaalustamata A -vitamiini

sisaldusest tuleneva potentsiaalse teratogeensuse riski tõttu ei tohi inoterseeni kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi inoterseeniga. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal inoterseeniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine

Ei ole teada, kas inoterseen/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et inoterseeni metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Tegsediga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Inoterseeni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita inoterseenil toimeid meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tegsedi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi ajal inoterseeniga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid seotud reaktsioonidega süstekohal (50,9%). Muud inoterseeni kasutamisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (31,3%), peavalu (23,2%), palavik (19,6%), perifeerne turse (18,8%), külmavärinad (17,9%), oksendamine (15,2%), aneemia (13,4%), trombotsütopeenia (13,4%) ja trombotsüütide arvu vähenemine (10,7%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Tabelis 2 on esitatud ravimi kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, esitades kõige sagedamad kõrvaltoimed eespool. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Peale selle on iga kõrvaltoime esinemissagedus esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetest allikatest teatatud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere ja lümfisüsteemi trombotsütopee eosinofiilia häired nia Imuunsüsteemi häired ülitundlikkus Ainevahetus- ja söögiisu langus toitumishäired Närvisüsteemi häired peavalu Vaskulaarsed häired ortostaatiline

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Seedetrakti häired oksendamine Maksa ja sapiteede transaminaaside ravimtekkeline häired aktiivsuse tõus maksakahjustu Naha ja nahaaluskoe sügelus kahjustused lööve Neerude ja kuseteede glomerulonefriit häired proteinuuria Üldised häired ja palavik gripilaadne manustamiskoha külmavärinad haigus reaktsioonid reaktsioonid perifeerne turse Vigastus, mürgistus ja põrutus protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reaktsioonid süstekohal Kõige sagedamad nähud olid muu hulgas seotud reaktsioonidega süstekohal (valu, erüteem, sügelus, turse, lööve, kõvastumine, verevalum ja veritsemine süstekohal). Need nähud mööduvad tavaliselt iseenesest või neid saab ravida sümptomaatiliselt.

Trombotsütopeenia Inoterseeni kasutamist seostatakse trombotsüütide arvu vähenemisega, mis võib põhjustada trombotsütopeeniat. III faasi uuringus NEURO-TTR täheldati 54%-l inoterseeniga ravitud patsientidest ja 13%-l platseeboga ravitud patsientidest trombotsüütide arvu langust alla normaalse taseme (140 x 109/l); 23%-l inoterseeniga ravitud patsientidest ja 2%-l platseeboga ravitud patsientidest täheldati langust alla 100 x 109/l; 10,7%-l inoterseeniga ravitud patsientidest leidis kinnitust trombotsüütide arv < 75 x 109/l. Kolmel (3%) patsiendil tekkis trombotsüütide arvu langus < 25 x 109/l; ühel neist patsientidest tekkis surmaga lõppenud intrakraniaalne verejooks. Patsiente tuleb jälgida ravi ajal inoterseeniga trombotsütopeenia tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Keskses II/III faasi uuringus olid 30,4%-l inoterseeniga ravitud patsientidest tekkinud pärast 15-kuulist ravi ravimivastased antikehad. Inoterseeni-vastaste antikehade tekkimisele oli iseloomulik nende hiline tekkimine (mediaanne aeg tekkimiseni > 200 päeva) ja madal tiiter (keskses uuringus oli mediaanne maksimaalne tiiter 284). Ravimivastaste antikehade olemasolu inoterseeni farmakokineetilisi omadusi (maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ), kõveraalune pindala (AUC) või poolväärtusaeg) ega efektiivsust ei mõjutanud, kuid ravimivastaste antikehadega patsientidel oli rohkem reaktsioone süstekohal. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt.V lisas) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi, sealhulgas pidada nõu tervishoiutöötajaga ja jälgida hoolikalt patsiendi kliinilist seisundit.

Trombotsüütide ja neerufunktsiooni analüüse tuleb regulaarselt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Muud närvisüsteemi ravimid, ATC-kood N07XX15

Toimemehhanism

Inoterseen on inimese transtüretiini (TTR) produktsiooni 2′-O-2-metoksüetüül (2′-MOE) fosforotioaat antisens-oligonukleotiid (ASO) inhibiitor. Inoterseeni selektiivne seondumine TTR-i informatsiooni- RNA-ga (mRNA) põhjustab nii muteerunud kui ka metsikut tüüpi (normaalse) TTR-i mRNA lagunemist. Sellega välditakse TTR-valgu sünteesi maksas, mille tulemusena väheneb oluliselt maksast vereringesse erituva muteerunud ja metsikut tüüpi TTR-valgu sisaldus.

TTR on A -vitamiini (retinooli) põhilise kandja, retinooli siduva valk 4 (RBP4), kandjavalk. Seetõttu vähendab plasma TTR-i sisaldus eeldatavalt plasma retinoolisisaldusi alla normi alampiiri.

Farmakodünaamilised toimed

Keskses II/III faasi randomiseeritud kaksikpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati ISIS 420915 efektiivsust ja ohutust perekondliku amüloidse polüneuropaatiaga patsientidel, (uuring NEURO-TTR) täheldati inoterseeni ravirühmas kogu 15-kuulise raviperioodi jooksul TTR-i sisalduste olulist vähenemist vereringes; seerumi TTR-i sisalduste keskmine muutus protsentides oli ravieelsega võrreldes 13. nädalalt 65. nädalani 68,41% kuni 74,03% (mediaanne vahemik: 74,64% kuni 78,98%) (joonis 1). Platseeborühmas vähenes seerumi keskmine TTR-i kontsentratsioon 3. nädalaks 8,50% ja jäi siis kogu raviperioodi jooksul üsna konstantseks.

Transtüretiin (TTR) Vähimruutude keskmine Standardviga

Joonis 1. Seerumi TTR-i sisalduse muutus protsentides ravieelsega võrreldes aja jooksul

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus NEURO-TTR osales 172 patsienti, kellel raviti polüneuropaatiaga transtüretiiniga seotud pärilikku amüloidoosi (hATTR-PN). Haigus hATTR-PN on liigitatav 3 staadiumiks: i) I staadiumiga patsiendid ei vaja liikumisel abi, ii) II staadiumiga patsiendid vajavad liikumisel abi ja iii) III staadiumiga patsiendid jäävad ratastooli. Kesksesse uuringusse NEURO-TTR kaasati isikud, kellel oli I ja II staadiumi hATTR-PN ja neuropaatilise kahjustuse skoor (Neuropathy Impairment Score, NIS) ≥ 10 ja ≤ 130. Uuringus hinnati 284 mg inoterseeni manustamist ühe subkutaanse süstina üks kord nädalas 65 ravinädala jooksul. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 rühmadesse, kellele manustati kas inoterseeni või platseebot. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid neuropaatilise kahjustuse muudetud skoori + 7 testi (modified Neuropathy Impairment Score + 7 mNIS+7) liitskoori ja Norfolki elukvaliteedi (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN) küsimustiku üldskoori muutus 66. nädalaks ravieelsega võrreldes. Patsiendid stratifitseeriti haiguse staadiumi (I või II staadium), TTR-mutatsiooni (V30M või mitte-V30M) ja varasema tafamidise või diflunisaaliga saadud ravi (jah või ei) järgi. Ravieelsed demograafilised ja haiguse andmed on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Ravieelsed demograafilised andmed

Vanus (aastates), keskmine (standardhälve) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53) 65-aastased ja vanemad, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9) Mehed, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8) mNIS+7, keskmine (standardhälve) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958) Norfolki QoL-DN, keskmine (standardhälve) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503) Haiguse staadium, n (%) I staadium 42 (70,0) 74 (66,1) II staadium 18 (30,0) 38 (33,9) TTR-i mutatsioon V30M1, n (%) Jah 33 (55,0) 56 (50,0) Ei 27 (45,0) 56 (50,0) Varasem ravi tafamidise või diflusinaaliga1, n (%) Jah 36 (60,0) 63 (56,3) Ei 24 (40,0) 49 (43,8) hATTR-CM2, n (%) 33 (55,0) 75 (66,4) Haiguse hATTR-PN kestus3 (kuudes) keskmine (standardhälve) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16) Haiguse hATTR-CM kestus3 (kuudes) keskmine (standardhälve) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00) 1 Kliinilise andmebaasi põhjal 2 Määratletud kui kõik patsiendid, kellel on uuringusse kaasamisel diagnoositud kardiomüopaatiaga transtüretiiniga seotud pärilik amüloidoos (hATTR-CM) või on ehhokardiogrammil vasaku vatsakese seina paksus > 1,3 cm, ilma et varem oleks esinenud püsivat hüpertensiooni 3 Aeg sümptomite tekkimisest teadva nõusoleku andmise kuupäevani Neuropaatilise kahjustuse muudetud skoor (mNIS) Diabeetilise neuropaatia elukvaliteet (QoL-DN) Polüneuropaatiaga transtüretiiniga seotud pärilik amüloidoos (hATTR-PN)

Mõlema esmase tulemusnäitaja (mNIS+7 ja Norfolki QoL-DN) muutused ravieelsega võrreldes näitasid inoterseeni statistiliselt olulist kasulikkust 66. nädalaks (tabel 4). Tulemused haiguse mitme iseärasuse põhjal [TTR-i mutatsioon (V30M, mitte-V30M)], haiguse staadium (I, II staadium), varasem ravi tafamidise või diflunisaaliga (jah, ei), hATTR-CM-i olemasolu (jah, ei) 66. nädalaks näitasid statistiliselt olulist kasu mNIS+7 liitskoori põhjal kõigis alarühmades ja Norfolki QoL-DN üldskoori põhjal kõigis neis alarühmades peale ühe (CM-ehho kogum; p = 0,067) (tabel 5). Tulemused

mNIS+7 komponentide osas ja Norfolki QoL-DN liitskoori domeenide osas olid esmaste tulemusnäitajate analüüsiga kooskõlas, näidates kasu motoorse, sensoorse ja autonoomse neuropaatia vähendamisel (joonis 2). Tabel 4. Esmaste tulemusnäitajate mNIS+7 ja Norfolki QoL-DN-i analüüs

Ravieelne n 60 112 59 111 Keskmine 74,75 (39,003) 79,165 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503) (standardhälve)

Muutus 66. nädalaks n 60 112 59 111 Vähimruutude 25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175) keskmine (standardviga) 95% usaldusvahemik 19,11, 31,75 15,85, 15,24 7,38, 18,51 0,11, 8,64 Vähimruutude keskmiste vahe (Tegsedi – platseebo) -14,89 -8,56 95% usaldusvahemik -22,55, -7,22 -15,42, -1,71 P-väärtus < 0,001 0,015 Diabeetilise neuropaatia elukvaliteet (QoL-DN)

Tabel 5. Esmaste tulemusnäitajate mNIS+7 ja Norfolki QoL-DN-i alarühmade analüüs

Alarühm n Vähimruutude P-väärtus n Vähimruutude P-väärtus (platseebo, keskmiste (platseebo, keskmiste vahe inoterseen) vahe inoterseen) (standardviga) V30M 32, 58 –13,52 (3,795) p < 0,001 32, 58 –8,14 (3,998) p = 0,042 Mitte-V30 28, 54 –19,06 (5,334) p < 0,001 27, 53 –9,87 (4,666) p = 0,034

I staadiumi 39, 74 –12,13 (3,838) p = 0,002 38, 73 –8,44 (3,706) p = 0,023 haigus II staadiumi 21, 38 –24,79 (5,601) p < 0,001 21, 38 –11,23 (5,271) p = 0,033 haigus Stabilisaato 33, 61 –18,04 (4,591) p < 0,001 32, 60 –9,26 (4,060) p = 0,022 rite varasem kasutamine Varem 27, 51 –14,87 (4,377) p < 0,001 27, 51 –10,21 (4,659) p = 0,028 ravimata CM-ehho 33, 75 –14,94 (4,083) p < 0,001 33, 75 –7,47 (4,075) p = 0,067 kogum

Mitte-CM- 27, 37 –18,79 (5,197) p < 0,001 26, 36 –11,67 (4,213) p = 0,006 ehho kogum

mNIS+7 (p<0.001) Muudetud +7 (p=0.020) NIS-W (p<0.001) Närvijuhtivus (p=0.051) Puutesurve (p=0.101)

Kuumusevalu (p=0.007)

Diabeetilise neuropaatia elukvaliteet (QoL-DN) Neuropaatilise kahjustuse muudetud skoor (mNIS) NIS-W – nõrkuse alamskoor NIS-R – lihaste venitusreflekside alamskoor NIS-S – kliinilise aistingu alamskoor Südamelöökide sagedus süvahingamise ajal (HRDB)

Joonis 2. Ravirühmades ravieelsega võrreldes toimunud muutuste vahe vähimruutude keskmine mNIS+7 ja selle komponentide osas Ravivastuse analüüs mNIS+7 põhjal, kasutades läveväärtustena tõuse 0 punkti kuni 30 punkti ravieelsega võrreldes (kasutades ohutuse analüüsikogumit), näitas inoterseeni rühmal iga testitud läve puhul ligikaudu 2 korda suuremat ravivastuse esinemissagedust platseeboga võrreldes, mis näitas ravivastuse ühtlust. Ravivastusega uuringus osalejat määratleti kui isikut, kellel tekkis ravieelsega võrreldes muutus, mis võrdus läveväärtusega või oli sellest väiksem. Patsiente, kes olenemata põhjusest ravi katkestasid või kelle kohta 66. nädala andmed puudusid, loeti ravivastuseta patsientideks. Inoterseeni paremuse statistilist olulisust tõestati kõigi läveväärtustega, mis ületasid muutust 0 punkti võrra.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tegsediga läbi viidud uuringute tulemusi transtüretiiniga seotud amüloidoosiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inoterseen imendub pärast subkutaanset manustamist kiiresti süsteemsesse vereringesse annusest sõltuval viisil, mediaanne aeg inoterseeni maksimaalsete plasmakontsentratsioonide (C ) saavutamiseks on tavaliselt 2 kuni 4 tundi. Jaotumine

Inoterseen seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 94%) ja seonduv osa ei sõltu kontsentratsioonist. Inoterseeni jaotusruumala stabiilses olekus on hATTR-iga patsientidel 293 l. Suur jaotusruumala näitab inoterseeni ulatuslikku jaotumist kudedesse pärast subkutaanset manustamist. Biotransformatsioon

Inoterseen ei ole CYP450 metabolismi substraat ja seda metaboliseerivad kudedes endonukleaasid lühemate inaktiivsete oligonukleotiidide moodustumiseks, mis on substraadid eksonukleaaside toimel toimuvale täiendavale metabolismile. Valdav komponent vereringes on inoterseen muutumatul kujul.

Eritumine

Inoterseen eritub nii kudedes toimuva metabolismi kui ka uriiniga eritumise kaudu. Inimesel erituvad uriiniga inoterseen ja selle lühemad oligonukleotiididest metaboliidid. Lähtetoimeaine eritumine uriiniga piirdub vähem kui 1%-ga 24 tunni jooksul pärast annust. Inoterseeni eritumise poolväärtusaeg pärast subkutaanset manustamist on ligikaudu 1 kuu.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vanus, kehakaal, sugu ega rass inoterseeni kontsentratsiooni kliiniliselt oluliselt ei mõjuta. Kindlate hindamistulemuste saamine oli mõnel juhul piiratud, sest väike koguarv piiras ühismuutujate arvu.

Eakad Teiste täiskasvanute ja eakate patsientide farmakokineetikas üldisi erinevusi ei täheldatud.

Neerufunktsiooni kahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt kerge ja mõõdukas neerukahjustus inoterseeni süsteemset saadavust kliiniliselt olulisel määral ei mõjuta. Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksafunktsiooni kahjustus Inoterseeni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Inoterseeni kliirens ei toimu esmase maksapassaaži kaudu, see ei ole CYP450 oksüdatsiooni substraat ning seda metaboliseerivad laialdaselt nukleaasid kõigis jaotumise sihtkudedes . Seega ei tohiks kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral farmakokineetika muutuda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia

Korduvtoksilisuse uuringus hiirte, rottide ja ahvidega, kellel tekkis 1,4- kuni 2-kordne inimesel inoterseeni soovitatava raviannuse manustamisel saavutatav AUC, täheldati trombotsüütide arvu vähenemist. Üksikutel ahvidel täheldati trombotsüütide arvu tugevat langust koos verejooksude või verevalumite suurenemisega. Ravi lõpetamisel taastusid trombotsüütide arvud normaalsel tasemel, kuid inoterseeni manustamise uuesti alustamisel langesid need veel madalamatele tasemetele. See vihjab immunoloogilisele mehhanismile.

Kõikidel testitud loomadel täheldati inoterseeni ulatuslikku ja püsivat omastamist mitme elundi erinevate rakutüüpide poolt, nagu monotsüüdid/makrofaagid, neerutuubulite proksimaalsed epiteelrakud, maksa Kupfferi rakud ja histiotsüütsed rakkude infiltraadid lümfisõlmedes ja süstekohtadel. Inoterseeni akumuleerumisega neerudes kaasnes proteinuuria rottidel 13,4-kordse inoterseeni soovitatava raviannuse manustamisel inimesel saavutatava AUC korral. Peale selle täheldati hiirtel ja rottidel harkelundi kaalu vähenemist lümfotsüütide vähenemise tõttu. Ahvidel täheldati mitmes elundis perivaskulaarsete rakkude infiltratsiooni lümfohistiotsüütsete rakkudega. Neid proinflammatoorseid muutusi elundites täheldati kõigil testitud loomaliikidel 1,4- kuni

6,6-kordse inimesel inoterseeni soovitatava raviannuse manustamisel saavutatava AUC korral ning nendega kaasnes mitmesuguste plasma tsütokiinide/kemokiinide sisalduse tõus. Genotoksilisus/kantserogeensus

Inoterseenil ei olnud in vitro ja in vivo genotoksilist potentsiaali ning see ei olnud kantserogeenne transgeensetele rasH2 hiirtele.

Sprague-Dawley rottidele kuni 94 nädala jooksul inoterseeni annuste 0,5, 2 ja 6 mg/kg nädalas nahaalune manustamine põhjustas annustega 2 ja 6 mg/kg nädalas süstekoha ja süstekoha ümbruse nahaalust pleomorfset fibrosarkoomi ja nahaalust monomorfset fibrosarkoomi, annusest sõltuva esinemissagedusega. Nende leidude olulisust inimeste ravi seisukohalt peetakse väikeseks.

Reproduktsioonitoksilisus

Inoterseen ei mõjutanud hiirte ja küülikute fertiilsust, embrüo-loote arengut ega postnataalset arengut ligikaudu 3-kordse maksimaalse inimesele soovitatud annusega samaväärse annuse kasutamisel. Inoterseeni imendumine hiirte piima oli vähene. Hiirtel ja küülikutel ei ole inoterseen siiski farmakoloogiliselt aktiivne. Seega võisid need uuringud näidata ainult inoterseeniga seotud keemilisi mõjusid. Inoterseeni hiirtele spetsiifilisel analoogil, millega seoses tekkis TTR-i mRNA ekspressiooni ~60% inhibeerimine (individuaalselt ulatus vähenemine kuni 90%-ni), siiski toimet embrüo ja loote arengule ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Tegsedit võib säilitada väljaspool külmkappi kuni 6 nädalat temperatuuril kuni 30 °C. Kui seda 6 nädala jooksul ei kasutata, tuleb see ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C-8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1,5 ml lahust läbipaistvas I tüüpi klaasist süstlis.

Eemaldatava kattega alus.

Pakendis on 1 või 4 süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tegsedit tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni helekollane. Kui lahus on hägune ja sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi ravimit kasutada.

Iga süstlit võib kasutada ainult üks kord ja seejärel tuleb see visata teravate esemete konteinerisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Akcea Therapeutics Ireland Ltd St. James House, 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1296/001 EU/1/18/1296/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. juuli 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. märts 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Ionis Ireland Ltd St. James House, 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017, Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Tegsedi turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja teabematerjalide sisu ja vormi, sealhulgas teavituskanalid, teabe levitamise viisid ja programmi muud aspektid riigi pädeva ametiasutusega kokku leppima.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus Tegsedi turule tuuakse, kõikide patsientide, kellele eeldatavalt ravimit manustatakse, varustamise (taskuformaadis) patsiendi hoiatuskaardiga, et vältida ja/või vähendada tähtsaid tuvastatud riske, milleks on trombotsütopeenia, glomerulonefriidi tekkimise oht, hepatotoksilisus, A -vitamiini puudusest silmadel avalduva toksilisuse oluline potentsiaalne risk, maksasiiriku äratõuge, ning tuletada patsientidele meelde:

• kanda seda kaarti ravi ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu alati kaasas;
• trombotsütopeenia, glomerulonefriidi, hepatotoksilisuse, A -vitamiini puuduse tõttu silmadel avalduva toksilisuse ning maksasiiriku äratõuke tunnuste ja sümptomite loetelu, rõhutades, et need võivad olla rasked või eluohtlikud, ja anda patsientidele nõu nende tunnuste või sümptomite tekkimisel kohe oma arstile helistada või erakorralise meditsiini osakonda pöörduda;

• teha kõik arsti määratud vere- või uriinianalüüsid;
• võtta tervishoiutöötaja vastuvõtule minnes alati kaasa kõikide teiste kasutatavate ravimite nimekiri.

Lisaks patsiendikaardil olevale kohale, kuhu tuleb märkida patsiendi arsti kontaktandmed ja üleskutsele talle teatada tuleb patsiendikaardil samuti:

• hoiatada tervishoiutöötajaid, et patsient võtab Tegsedit, märkides selle näidustuse ja põhilised ohutusprobleemid; teavitada tervishoiutöötajaid, et trombotsütopeenia ja glomerulonefriidi tekkimise ohu tõttu tuleb patsientidel kontrollida kogu ravikuuri ajal inoterseeniga vähemalt iga 2 nädala järel trombotsüütide arvu ja teha uriinianalüüs valgu ja kreatiniini suhte määramiseks ning jälgida vähemalt iga 3 kuu järel või kliinilisel näidustusel (kroonilise neeruhaiguse ja/või neeruamüloidoosi esinemise korral) sagedamini hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust; teavitada tervishoiutöötajaid, et kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l, tuleb ravi Tegsediga alatiseks lõpetada ja on soovitatav alustada ravi kortikosteroididega; teavitada tervishoiutöötajaid, et trombotsüütide arvu, UPCR-i ja eGFR-i tuleb jälgida 8 nädalat pärast ravi lõppu; teavitada tervishoiutöötajaid, et kui glomerulonefriit leiab kinnitust, tuleb ravi Tegsediga alatiseks lõpetada ja tuleb kaaluda immunosupressiivse ravi alustamist; teavitada tervishoiutöötajaid, et Tegsedi on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Enne ravi alustamist Tegsediga tuleb hinnata maksafunktsiooni. Kui patsiendil tekib maksakahjustusele viitavaid sümptomeid, tuleb patsienti kohe, eelistatavalt 72 tunni jooksul, kliiniliselt hinnata ja teha analüüsid maksafunktsiooni mõõtmiseks. Tuleb kaaluda annustamise katkestamist kuni kliinilise ja maksafunktsiooni hindamiseni; teavitada tervishoiutöötajaid, et ravimtekkelise maksakahjustuse korral tuleb Tegsedi kasutamine alatiseks lõpetada; teavitada tervishoiutöötajaid, et maksaensüümide aktiivsust tuleb määrata 4 kuud pärast ravi alustamist Tegsediga ja seejärel aastas korra või kliinilisel näidustusel sagedamini, et tuvastada maksakahjustuse juhtumid. Eelnevalt maksasiiriku saanud patsiente tuleb jälgida Tegsediga ravi ajal siiriku äratõuke tunnuste ja sümptomite suhtes. Nendel patsientidel tuleb maksafunktsiooni analüüse teha iga kuu; teavitada tervishoiutöötajaid, et kui patsientidel tekivad A-vitamiini puudusele viitavad sümptomid silmas, on soovitatav teha oftalmoloogiline hindamine; teavitada tervishoiutöötajaid, et patsientidel, kellel tekib ravi ajal maksasiiriku äratõuge, tuleb kaaluda ravi katkestamist Tegsediga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tegsedi 284 mg süstelahus süstlis Inoterseen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 189 mg inoterseeni (inoterseeni naatriumisoolana). Üks süstel sisaldab 284 mg inoterseeni (inoterseeni naatriumisoolana) 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 4 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks Tõstaüles ja tõmba lahti

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast patsiendile väljastamist võib ravimit säilitada 6 nädalat temperatuuril kuni 30 °C. Kasutamata jäänud ravim tuleb ära visata. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Akcea Therapeutics Ireland Ltd St. James House, 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1296/001 EU/1/18/1296/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tegsedi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE ÄRAREBITAV KAAS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tegsedi 284 mg süstelahus süstlis Inoterseen

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Akcea Therapeutics

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Subkutaanne

1. Painuta ja murra ära

2. Avamiseks tõmba

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tegsedi 284 mg süstevedelik Inoterseen s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU