Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Tecovirimat SIGA 200 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab tekovirimaatmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg tekovirimaadile. Teadaolevat toimet omavad abiained
Üks kapsel sisaldab 31,5 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,41 mg päikeseloojangukollast (E110).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel (kapsel)
Läbipaistmatud oranži kapslikeha ja musta kapslikaanega želatiinkapslid, mis sisaldavad valget kuni valkjat pulbrit. Kapslikehale on valge tindiga trükitud „SIGA“ ja SIGA logo (kumer kolmnurk, milles on tähed) ja selle järel „®”. Kapslikaanele on valge tindiga trükitud „ST-246®“. Kapslite pikkus on 21,7 mm ja läbimõõt 7,64 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Tecovirimat SIGA on näidustatud järgmiste viirusinfektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 13 kg: rõuged o veiserõuged o Tecovirimat SIGA on näidustatud ka vaktsiiniaviiruste replikatsioonist põhjustatud tüsistuste raviks täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga vähemalt 13 kg pärast rõugetevastast vaktsineerimist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Tecovirimat SIGA kasutamisel tuleb järgida kehtivaid kohalikke juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Ravi tekovirimaadiga tuleb alustada pärast diagnoosimist niipea kui võimalik (vt lõik 4.1).
Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 13 kg Soovitatavad annused on esitatud tabelis 1.
Tabel 1. Soovitatav annus olenevalt kehakaalust
Kehakaal Annus Kapslite arv 13 kg kuni vähem kui 200 mg iga 12 tunni järel Üks tekovirimaadi 200 mg 25 kg 14 päeva jooksul kapsel 25 kg kuni vähem kui 400 mg iga 12 tunni järel Kaks tekovirimaadi 200 mg 40 kg 14 päeva jooksul kapslit 40 kg kuni 120 kg 600 mg iga 12 tunni järel Kolm tekovirimaadi 200 mg 120 kg ja rohkem 600 mg iga 8 tunni järel Kolm tekovirimaadi 200 mg Oksendamise korral uuesti annustamine
Kui oksendatakse 30 minuti jooksul pärast tekovirimaadi kõvakapslite võtmist, võib kohe manustada uue annuse. Kui oksendatakse rohkem kui 30 minutit pärast tekovirimaadi kõvakapslite võtmist, ei tohi täiendavat annust anda ja annustamist tuleb jätkata 12 tunni pärast nagu tavaliselt.
Erirühmad
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Neerufunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed Tekovirimaati ei tohi manustada lastele kehakaaluga alla 13 kg. Annustamissoovitusi lastele kehakaaluga alla 13 kg ei ole antud.
Manustamisviis
Suukaudne. Tekovirimaadi kõvakapslid tuleb võtta 30 minuti jooksul pärast mõõduka või suure rasvasisaldusega söögikorda (vt lõik 5.2).
Patsientidele, kes ei ole võimelised tekovirimaadi kõvakapsleid alla neelama, võib kapslid avada ja nende sisu segada ligikaudu 30 ml vedelikuga (nt piimaga) või pehme toiduga (nt jogurtiga) ja alla neelata 30 minuti jooksul pärast söömise lõpetamist (vt lõigud 5.2 ja 6.3).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Samaaegne manustamine teiste ravimitega
Repagliniidi samaaegne manustamine tekovirimaadiga võib põhjustada kerget kuni mõõdukat hüpoglükeemiat (vt lõik 4.5). Tekovirimaadi manustamisel koos repagliniidiga tuleb jälgida vere glükoosisisaldust ja hüpoglükeemia sümptomeid.
Midasolaami samaaegne manustamine tekovirimaadiga võib vähendada midasolaami efektiivsust (vt lõik 4.5). Tekovirimaadi manustamisel koos midasolaamiga tuleb jälgida midasolaami efektiivsust.
Neerufunktsiooni kahjustus
Tekovirimaadi kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliinilised andmed selle rühma kohta on piiratud ning neil võib täheldada seondumata ravimi ja metaboliitide sisalduse suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Maksafunktsiooni kahjustus
Tekovirimaadi kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliinilised andmed selle rühma kohta on piiratud ning neil võib täheldada seondumata ravimi ja metaboliitide sisalduse suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Immuunpuudulikkusega isikud
Tekovirimaadi ohutus ja efektiivsus immuunpuudulikkusega isikutel ei ole tõestatud. Loommudelitega läbiviidud mittekliiniliste uuringute kohaselt võib tekovirimaadi efektiivsus immuunpuudulikkusega isikutel olla vähenenud. (Vt lõik 5.1).
Abiained
Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku laktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-laktoosi imendumise häiretega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab päikeseloojangukollast (E110). Võib tekitada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Muude ravimite toime tekovirimaadile
Tekovirimaat on UGT1A1, 1A3 ja 1A4 substraat. Tekovirimaadi manustamine koos nende UGT-de tugevate inhibiitorite või indutseerijatega eeldatavalt ei mõjuta kliiniliselt oluliselt tekovirimaadi kontsentratsioone.
Tekovirimaati uuriti inimestel koos fosfaadisidujatega ning tulemused näitasid tekovirimaadi ekspositsiooni kerget suurenemist. Tulemused on esitatud tabelis 2.
Tabel 2. Koostoimed ja soovitused annustamiseks koos tekovirimaadiga
Ravim ravivaldkonna järgia Toime ravimi Soovitus samaaegse manustamise Fosfaadisidujada Kaltsiumatsetaat Tekovirimaat Lantaankarbonaat Tekovirimaat riski. Tecovirimat SIGA koosmanustamisel Sevelameerkarbonaat Tekovirimaat
Sahharo-raud(III)oksohüdroksiid Tekovirimaat a Neid kõrvaltoimeid on uuritud tervetel täiskasvanutel.
Tekovirimaadi toime muudele ravimitele Tekovirimaat ja selle M4 metaboliit on tsütokroom P450 (CYP)3A ja CYP2B6 indutseerijad. Samaaegne manustamine tekovirimaadiga võib põhjustada CYP3A4 või CYP2B6 tundlike substraatide plasmakontsentratsioonide vähenemist, mis võib potentsiaalselt nende toimet vähendada. Tekovirimaadi manustamisel kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 ja CYP2B6 substraatidega on soovitatav patsienti jälgida. Vt tabelist 3 mõningaid näiteid.
Tekovirimaat on CYP2C8 ja CYP2C19 nõrk inhibiitor. Samaaegne manustamine tekovirimaadiga võib põhjustada CYP2C8 või CYP2C19 tundlike substraatide plasmakontsentratsioonide suurenemist, mis võib potentsiaalselt kõrvaltoimeid suurendada. Tekovirimaadi manustamisel kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C8 ja CYP2C19 substraatidega on soovitatav patsienti jälgida. Vt tabelist 3 mõningaid näiteid.
Tabel 3. Koostoimed ja soovitused annustamiseks koos teiste ravimitega
Ravim Toime ravimi Soovitus samaaegse manustamise kohta ravivaldkonna sisaldustele. tekovirimaadiga järgia AUC, C i keskmine
5. TÜÜPI FOSFODIESTERAASI (PDE-5) INHIBIITORID
Sildenafiil Koostoimeid ei ole PDE-5 inhibiitori plasmakontsentratsioonide Tadalafiil uuritud. Eeldatavalt vähenemise riski ei saa välistada (CYP3A4 Vardenafiil AUC: ↓ substraat). Antidepressant Bupropioona Bupropiooni Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tuleb jälgida (150 mg) kontsentratsiooni bupropiooni efektiivsust. CCR5 antagonistid Maravirok Koostoimeid ei ole Maraviroki plasmakontsentratsioonide vähenemise
Diabeediravimid Repagliniida (2 mg) Repagliniid: Tekovirimaat on CYP2C8 nõrk inhibiitor ja HMGCoA reduktaasi inhibiitorid
Atorvastatiin Koostoimeid ei ole Atorvastatiini plasmakontsentratsioonide Immunosupressandid Takroliimus Koostoimeid ei ole Takroliimuse plasmakontsentratsioonide Kesknärvisüsteemi depressant Midasolaama (2 mg) Midasolaam: Tekovirimaat on CYP3A4 nõrk indutseerija ja Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid Flurbiprofeena Flurbiprofeen: Annuse kohandamine ei ole vajalik. (50 mg) AUC: ↔ Narkootilised valuvaigistid Metadoon Koostoimeid ei ole Metadooni plasmakontsentratsioonide vähenemise Prootonpumba inhibiitorid Omeprasoola Omeprasool Tekovirimaat on CYP2C19 nõrk inhibiitor ja (20 mg) AUC: ↑ 73% põhjustas omeprasooli plasmakontsentratsioonide Lansoprasool Koostoimeid ei ole Rabeprasool uuritud. Eeldatavalt Tekovirimaadi kasutamisel kombinatsioonis Proteaasi inhibiitorid (PI) Darunaviir Koostoimeid ei ole Darunaviiri plasmakontsentratsioonide vähenemise
Seenevastased ravimid Vorikonasool Koostoimeid ei ole Vorikonasooli plasmakontsentratsioonide Viirusvastane mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitor Rilpiviriin Koostoimeid ei ole Rilpiviriini plasmakontsentratsioonide vähenemise a Neid koostoimeid on uuritud tervetel täiskasvanutel 600 mg tekovirimaadi korduvate annuste kaks kord ööpäevas kasutamise mõju hindamiseks uuringu substraatide ühekordse annuse farmakokineetikale. Vaktsiin Vaktsiini koostoimeid ravimiga ei ole inimestel uuritud. Mõningad uuringud loomadel on näidanud, et tekovirimaadi samaaegsel manustamisel rõugete eluvaktsiiniga (vaktsiiniaviirus) võib immuunvastust vaktsiinile vähendada. Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Tekovirimaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tekovirimaati ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas tekovirimaat/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised/ohutusandmed loomadel on näidanud, et tekovirimaat eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal tekovirimaadiga. Fertiilsus
Tekovirimaadi toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Tekovirimaat põhjustas isastel hiirtel munanditele avalduva toksilisuse tõttu fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Tekovirimaat mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada pearingluse tekkimise võimalusest ning hoiatada, et nad hoiduksid autojuhtimisest või masinate käsitsemisest, kuni nad ei tea, millist toimet tekovirimaat neile avaldab.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid peavalu (12,3%) ja iiveldus (4,5%). Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel
Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemide järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 4. Kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes organsüsteemi klasside järgi
Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi Hematokriti sisalduse häired vähenemine Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine toitumishäired Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni analüüside häired näitajate suurenemine Psühhiaatrilised häired Ärevus Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Tähelepanuhäired Südame häired Südame löögisageduse Respiratoorsed, Orofarüngeaalne valu rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Valu ülakõhus Kõhu paisumine Naha ja nahaaluskoe Palpeeritav purpur kahjustused Generaliseerunud sügelus
Lihaste, luustiku ja Artralgia sidekoe kahjustused Osteoartriit Üldised häired ja Külmavärinad manustamiskoha Väsimus reaktsioonid Närvilisus Lapsed
Tekovirimaadi kasutamist lastel ei ole uuritud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes. Üleannustamise korral ei eemalda hemodialüüs patsientidel oluliselt tekovirimaati.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX24.
Toimemehhanism
Tekovirimaat inhibeerib ortorõugeviiruse valku VP37, mida kodeerib ortorõugeviiruse perekonna kõigil liikmetel tugevalt konserveerunud geen. Tekovirimaat blokeerib VP37 koostoime raku Rab9 GTPaasi ja TIP47-ga, takistades sellega väljumisvõimeliste kestaga virionide moodustumist, mis on vajalikud viiruse rakust rakku ja kaugemale levimiseks.
Aktiivsus rakukultuuris
Rakukultuuri katsetes olid tekovirimaadi efektiivsed kontsentratsioonid, mille tulemusena viiruse poolt esilekutsutud tsütopaatiline toime vähenes 50% (EC ), rõugete, küülikurõugete ja vaktsiiniaviiruse puhul vastavalt 0,016...0,067 μM, 0, 015 µM ja 0,009 µM. Resistentsus Praegune viroloogiline analüüs ahvirõugete suhtes viitab resistentsuse esinemisele, mis tuvastati < 1%-il isolaatidest. Tekovirimaadil on suhteliselt madal resistentsusbarjäär ning teatavad aminohapete asendused siht-VP37-valgus võivad tekovirimaadi viirusvastast aktiivsust suuresti vähendada. Pikaajalist ahvirõugete vastast tekovirimaadiga ravi saavatel patsientidel on tekkinud resistentsusmutatsioonid, eriti immuunpuudulikkusega patsientidel, näiteks vähese CD4-T-rakkude arvuga HIV-patsientidel. Tekovirimaadivastase resistentsuse võimalust tuleb kaaluda patsientide puhul, kes ei allu ravile või kellel tekib pärast algset ravivastusega perioodi haigus uuesti.
Kliiniline efektiivsus Puuduvad inimestel saadud efektiivsuse andmed rõugete, veiserõugete või rõugete vastu vaktsineerimisele järgnevast vaktsiiniaviiruse replikatsioonist tingitud tüsistuste ravi kohta.
Mittekliiniline efektiivsus
Efektiivsuse uuringud viidi läbi ahvirõugete viirusega nakatatud Jaava makaakidega, kasutades letaalset mudelit, mida üldiselt peetakse inimese rõugete mudeliks, ja küülikurõugete viirusega nakatatud Uus-Meremaa valgete küülikutega. Nende uuringute esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli elulemus. Ahviliste uuringutes manustati Jaava makaakidele intravenoosselt letaalset ahvirõugete viiruse 5 x 107 naaste moodustavat ühikut. Tekovirimaati manustati suu kaudu üks kord ööpäevas annusetasemel 10 mg/kg 14 päeva jooksul alates 4., 5. või 6. päevast pärast nakatamist. Küülikute uuringutes nakatati Uus-Meremaa valgeid küülikuid intradermaalselt küülikurõugete viiruse 1000 naaste moodustava ühikuga. Tekovirimaati manustati suu kaudu üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul annusetasemel 40 mg/kg alates 4. päevast pärast nakatamist. Tekovirimaadi annustamise ajatamisega neis uuringutes sooviti hinnata ravi alustamise efektiivsust pärast kliiniliste haigusnähtude tekkimist loomadel, nimelt Jaava makaakidel dermaalsed rõugekahjustused ja küülikutel palavik. Kliinilised haigusnähud tekkisid mõnedel loomadel 2. kuni 3. päeval pärast nakatamist, kuid olid 4. päeval pärast nakatamist näha kõigil loomadel. Elulemus oli kõigis mudelites 3...6 korda pikem keskmisest ajast surmani ravimata loomadel.
Ravi tekovirimaadiga 14 päeva jooksul parandas statistiliselt oluliselt elulemust platseeboga võrreldes, välja arvatud selle manustamisel Jaava makaakidele alates 6. päevast pärast nakatamist (tabel 5).
Tabel 5. Elulemuse sagedused tekovirimaadiga ravimise uuringutes ortorõugeviirushaiguse kliiniliste nähtudega Jaava makaakidel ja Uus-Meremaa valgetel küülikutel
Ravi Elulemuse protsent p-väärtusb Elulemuse sageduste vahec alustaminea (ellujäänute arv/n) (95% usaldusvahemik) Jaava makaagid
1. uuring 4. päev 0% (0/7) 80% (4/5) 0,0038 80% (20,8%, 99,5%)
2. uuring 4. päev 0% (0/6) 100% (6/6) 0,0002 100% (47,1%, 100%)
3. uuring 4. päev 0% (0/3) 83% (5/6) 0,0151 83% (7,5%, 99,6%)
5. päev 83% (5/6) 0,0151 83% (7,5%, 99,6%)
6. päev 50% (3/6) 0,1231 50% (-28,3%, 90,2%)
Uus-Meremaa valged küülikud
4. uuring 4. päev 0% (0/10) 90% (9/10) < 0,0001 90% (50,3%, 99,8%)
5. uuring 4. päev E/ke 88% (7/8) E/k E/k
a Nakatamisjärgse ravi tekovirimaadiga alustamise päev. b p-väärtus ühepoolse Boschloo testi põhjal (Berger-Boosi modifikatsiooniga γ = 0,000001) platseeboga võrreldes. c Elulemuse protsent tekovirimaadiga ravitud loomadel miinus elulemuse protsent platseeboga ravitud loomadel. d Täpne 95% usaldusvahemik elulemuse sageduste vahe statistilise skoori põhjal. e Selles uuringus platseebo kontrollrühma ei olnud. LÜHEND: * E/k = Ei ole kohaldatav
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Tekovirimaadiga ravimise ja elulemuse vahelise kontsentratsiooni-ravivastuse suhte kindlaksmääramiseks töötati välja ahviliste ja küülikute farmakokineetika/farmakodünaamika mudelid. Annus ja raviskeem inimestele valiti seejärel kontsentratsioonide saamiseks, mis ületavad täielikult efektiivse annusega loomadel tekkivaid kontsentratsioone.
Farmakokineetika/farmakodünaamika mudelite analüüsi kohaselt on C ja AUC ravimi efektiivsust kõige paremini prognoosimist võimaldavad farmakokineetika parameetrid. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada tekovirimaadiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ortorõugeviirushaiguse (rõuged, veiserõuged ja vaktsiinia) ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Tekovirimaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 4 kuni 6 tundi pärast suu kaudu manustamist koos toiduga.
Tekovirimaadi manustamine koos mõõduka rasvasisalduse ja kalorsusega söögikorraga (~ 600 kcal ja ~ 25 g rasva) suurendas võrreldes tekovirimaadi võtmisega tühja kõhuga ravimi kontsentratsiooni (AUC) 39%.
Jaotumine
Tekovirimaat seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 77,3...82,2%. Pärast [14C]-tekovirimaadi ühekordse 600 mg annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele olid kogu radioaktiivsuse kontsentratsioonid täisveres kõigis ajapunktides väiksemad kui vereplasmas ning täisvere ja plasma suhted olid kõigis ajapunktides 0,62...0,90. Tekovirimaadil on suur jaotusruumala (1356 l).
Biotransformatsioon
Inimestel läbiviidud uuringute põhjal metaboliseerub tekovirimaat metaboliitideks M4 (N-{3,5- diokso-4- asatetratsüklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodek-11-een-4-üül}amiin), M5 (3,5-diokso-4- aminotetratsüklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodek-11-een) ja TFMBA (4 (trifluorometüül) bensoehape). Mitte ükski metaboliit ei ole farmakoloogiliselt aktiivne.
Tekovirimaat on UGT1A1 ja UGT1A4 substraat. Uriinis olid kõige rohkem sisalduvad komponendid esmane tekovirimaadi glükuroniidkonjugaat ja M4 glükuroniidkonjugaat, mis moodustavad keskmiselt vastavalt 24,4% ja 30,3% annusest. Kuid ühtki glükuroniidkonjugaati olulise metaboliidina plasmast ei leitud. Eritumine
Pärast [14C]-tekovirimaadi ühekordse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele väljus ligikaudu 95% [14C]-radioaktiivsusest uriini ja väljaheitega annusejärgse 192 tunni jooksul, kusjuures 73% manustatud [14C]-radioaktiivsusest väljus uriiniga ja 23% väljaheitega, mis näitas, et neerude kaudu eritumine on põhiline eritumistee. Lähteühendi eritumine neerude kaudu oli minimaalne, moodustades alla 0,02%. Enamus ravimist eritus neerude kaudu glükuroniseeritud kujul. Väljaheitega eritus põhiliselt tekovirimaat muutumatul kujul. Tekovirimaadi lõplik poolväärtusaeg oli 19,3 tundi.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Tekovirimaadi farmakokineetika on annusevahemikus 100...600 mg lineaarne.
Erirühmad
Tekovirimaadi farmakokineetikas tervetel uuringus osalejatel vanusest, soost või rassist tulenevaid kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud. Neerufunktsiooni kahjustus Neerukahjustusega uuringus osalejatel (hinnangulise GFR-i põhjal) tekovirimaadi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud.
Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child Pugh’ astme A, B või C põhjal) uuringus osalejatel tekovirimaadi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kuid raske maksakahjustusega patsientidel võivad olla seondumata ravimi ja metaboliitide sisaldused suuremad (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Lapsed Lastel tekovirimaadi farmakokineetikat ei hinnatud. Soovitatav annustamisskeem vähemalt 13 kg kehamassiga lastel annab populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsioonimeetodi põhjal eeldatavasti tekovirimaadi kontsentratsioonid, mis on võrreldavad kontsentratsioonidega täiskasvanud uuringus osalejatel vanuses 18 kuni 50 aastat.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.
Mittekliinilist ohutust hinnati hiirtel ja ahvidel vastavalt 28-päevases ja 3-kuulises uuringus. Toksikoloogia uuringutes oli ohutuspiir C -i kontsentratsioonidel täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel võrreldes inimese C -iga inimesele soovitatava annusega hiirte põhjal 23 ja ahvide põhjal 2,5. Koer max on tekovirimaadi suhtes tundlikum liik ja seda testiti pärast ühekordset annust või korduvaid annuseid. Kuue tunni möödumisel ühekordsest annusest 300 mg/kg tekkisid ühel koeral elektroentsefalogrammil (EEG) krambihoogude aktiivsusele vastavad (toonilised ja kloonilised) krambid. Selle annusega saavutati koeral C , mis oli ligikaudu 4 korda suurem suurimast C -ist inimesel inimesele max max soovitatava annuse korral. Koeral määrati täheldatud kõrvaltoimeteta tasemeks 30 mg/kg ja C -i ohutuspiir inimesele soovitatava annuse korral oli 1. Kantserogeensuse uuringuid ei ole tekovirimaadiga läbi viidud. Tekovirimaat ei olnud in vitro ega in vivo analüüsides genotoksiline. Hiirte fertiilsuse ja embrüo varase arengu uuringus ei täheldatud tekovirimaadil toimeid emasloomade fertiilsusele kontsentratsioonidel (AUC), mis olid ligikaudu 24 korda suuremad kontsentratsioonist inimesel inimesele soovitatava annuse korral. Hiirte fertiilsuse ja embrüo varase arengu uuringus ei täheldatud tekovirimaadil bioloogiliselt olulisi toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele kontsentratsioonidel (AUC), mis olid ligikaudu 24 korda suuremad kontsentratsioonist inimesel inimesele soovitatava annuse korral. Reproduktiivtoksilisuse uuringuid on tehtud hiirte ja küülikutega. Katseuuringute põhjal valiti põhiuuringus küülikutele suurimaks annuseks 100 mg/kg ja hiirtele 1000 mg/kg. Küülikutel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust annustel kuni 100 mg/kg ööpäevas (0,4-kordne kontsentratsioon inimesel inimesele soovitatava annuse korral) ja hiirtel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust annustel kuni 1000 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 23-kordne kontsentratsioon inimesel inimesele soovitatava annuse korral). Küülikutel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust annustel kuni 100 mg/kg ööpäevas ((0,4-kordne kontsentratsioon inimesel inimesele soovitatava annuse korral). Küülikutel täheldati toksilisust emasloomadel annustega 100 mg/kg ööpäevas, mis hõlmas ka kehamassi langust ja suremust.
Olemasolevad toksikoloogilised/ohutusandmed loomadel on näidanud, et tekovirimaat eritub piima. Laktatsiooni uuringus annustel kuni 1000 mg/kg ööpäevas olid keskmised tekovirimaadi piima- ja plasmasisalduse suhted kuni ligikaudu 0,8, mida mõõdeti 6 ja 24 tundi pärast annuse manustamist suu kaudu hiirtele laktatsiooni 10. või 11. päeval.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumlaurüülsulfaat (E487)
Kapsli kest
Želatiin Briljantsinine FCF (E133) Erütrosiin (E127) Päikeseloojangukollane (E110) Titaandioksiid (E171)
Trükitint
Šellak (E904) Titaandioksiid (E171) Isopropüülalkohol Ammooniumhüdroksiid (E527) Butüülalkohol Propüleenglükool Simetikoon
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
Avatud kapsli sisu, mis on toidu või vedelikega segatud tuleb võtta 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6).
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi segamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist lastekindla korgiga. Pakendis on 84 (2 pudelit, igas 42) kõvakapslit.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1600/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6. jaanuar 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen Co. Meath K32 YD60 Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev
1. erikohustus. Tekovirimaadi efektiivsuse ja ohutuse edasiseks Esitatakse iga-
iseloomustamiseks rõugete ravis peab müügiloa hoidja esitama pärast aastasel hindamisel inimeste rõugetesse haigestumist järgmise avatud kontrolliga IV faasi ja hiljemalt uuringu tulemused (vastavalt uuringuplaanile): 12 kuud pärast mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, kontrolliga IV faasi uuring, et viimast hinnata brintsidofoviiri, tekovirimaadi, ja brintsidofoviir koos manustamist tekovirimaadiga efektiivsust ning ohutust rõugete ravis täiskasvanutel ja rõugete raviks lastel. 2. erikohustus. Tekovirimaadi efektiivsuse ja ohutuse piisava jälgimise Esitatakse iga- tagamiseks rõugete, veiserõugete viirusnakkuste ning vaktsiiniaviiruste aastasel hindamisel replikatsioonist põhjustatud tüsistuste ravis pärast rõugetevastast vaktsineerimist täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 13 kg esitab müügiloa hoidja igal aastal uuendatud ülevaate mis tahes uue teabe kohta, mis puudutab tekovirimaadi efektiivsust ning ohutust.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Tecovirimat SIGA 200 mg kõvakapslid tekovirimaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg tekovirimaati (monohüdraadina).
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast (E110). Lisateavet lugege pakendi infolehest
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
84 (2 pudelit, igas 42) kõvakapslit.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1600/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Tekovirimaat
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Tecovirimat SIGA 200 mg kapslid tekovirimaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 200 mg tekovirimaati (monohüdraadina).
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast (E110). Lisateavet lugege pakendi infolehest
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
42 kõvakapslit.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25 °C Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1600/001