RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 126,2 mg dinaatriumfostamatiniib-heksahüdraati (mis vastab 100 mg fostamatiniibile).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 100 mg tablett sisaldab 23 mg naatriumi (abiainetest ja dinaatriumfostamatiniibheksahüdraadist).

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 189,3 mg dinaatriumfostamatiniibheksahüdraati (mis vastab 150 mg fostamatiniibile).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 150 mg tablett sisaldab 34 mg naatriumi (abiainetest ja dinaatriumfostamatiniibheksahüdraadist).

Abiainete täielik loetelu on esitatud lõigus 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ligikaudu 9,0 mm läbimõõduga ümmargune kaksikkumer tumeoranž õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „100“ ja teisel küljel „R“.

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ligikaudu 7,25 mm × 14,5 mm ovaalne kaksikkumer heleoranž õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „150“ ja teisel küljel „R“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

TAVLESSE on näidustatud kroonilise immuuntrombotsütopeenia (ITP) raviks täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei allu muule ravile (vt lõik 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi fostamatiniibiga tohib alustada ja see peab toimuma hematoloogiliste haiguste ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Fostamatiniibi annustamisskeem tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule. Kasutada tuleb väikseimat annust, mis aitab saavutada ja säilitada trombotsüütide arvu vähemalt 50 000/µl. Annust kohandatakse vastavalt trombotsütaarsele vastusele ja patsiendi taluvusele (vt tabel 2).

Fostamatiniibi soovitatav algannus on 100 mg kaks korda ööpäevas.

Pärast ravi alustamist fostamatiniibiga tohib suurendada annust 150 mg-ni kaks korda ööpäevas 4 nädala möödudes, olenevalt trombotsüütide arvust ja patsiendi taluvusest. Ööpäevast annust 300 mg ei tohi ületada.

Vahelejäänud annus Fostamatiniibi annuse vahelejäämisel peab patsient võtma järgmise annuse vastavalt tavapärasele raviskeemile.

Ravi lõpetamine

Kui pärast 12 ravinädalat ei ole trombotsüütide arv suurenenud tasemele, mis on piisav kliiniliselt olulise verejooksu vältimiseks, tuleb ravi fostamatiniibiga lõpetada.

Jälgimine ja annuse muutmine

Fostamatiniibi annust on soovitatav muuta olenevalt patsiendi taluvusest ja trombotsüütide arvust. Teatavate kõrvaltoimete ohjamiseks võib olla vaja ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 1 ja 2).

Fostamatiniibravi ajal tuleb korrapäraselt jälgida kliinilisi hematoloogilisi näitajaid, vererõhku ja maksafunktsiooni näitajaid (vt lõik 4.4) ning annust tuleb kohandada vastavalt tabelile 1. Näiteks kui patsient kasutab kõrvaltoime tekkimise ajal maksimumannust, tuleb annust kõigepealt vähendada 300 mg-lt ööpäevas 200 mg-le ööpäevas.

Tabel 1. Annuse vähendamise skeem Ööpäevane annus Hommikul Õhtul 300 mg ööpäevas 150 mg 150 mg 200 mg ööpäevas 100 mg 100 mg 150 mg ööpäevas 150 mg1 ---

100 mg ööpäevas2 100 mg1 --- 1 Üks kord ööpäevas manustatavat fostamatiniibi tuleb võtta hommikul. 2 Kui annust on vaja kohandada alla 100 mg-ni ööpäevas, tuleb ravi fostamatiniibiga lõpetada. Soovitatavat annuse muutmist kõrvaltoimete esinemisel kirjeldatakse tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatav annuse muutmine kõrvaltoimete esinemisel Kõrvaltoime Soovitatavad meetmed

Hüpertensioon

1. aste: süstoolne vererõhk Alustage antihüpertensiivset ravi või suurendage

130...139 mmHg või diastoolne antihüpertensiivse ravimi annust suurenenud vererõhk 80...89 mmHg kardiovaskulaarriskiga patsientidel ning kohandage ravi

2. aste: süstoolne vererõhk Alustage antihüpertensiivset ravi või suurendage

vähemalt 140 mmHg või antihüpertensiivse ravimi annust ning kohandage ravi vastavalt diastoolne vererõhk vähemalt vajadusele, kuni vererõhk allub ravile. 90 mmHg Kui vererõhk püsib 140/90 mmHg või üle selle enam kui Hüpertensiivne kriis: süstoolne Katkestage või lõpetage ravi fostamatiniibiga. vererõhk üle 180 mmHg ja/või Alustage antihüpertensiivset ravi või suurendage diastoolne vererõhk üle antihüpertensiivse ravimi annust ning kohandage ravi vastavalt 120 mmHg vajadusele, kuni vererõhk allub ravile. Kui vererõhk on Hepatotoksilisus ASAT/ALAT on ≥ 3 ja Kui patsiendil esineb sümptomeid (nt iiveldus, oksendamine, < 5 × ULN (normivahemiku kõhuvalu): ülempiir) Lõpetage ravi fostamatiniibiga.

Kõrvaltoime Soovitatavad meetmed ASAT/ALAT on ≥ 5 × ULN ja Lõpetage ravi fostamatiniibiga. üldbilirubiini sisaldus on Kontrollige maksatalitluse laboratoorseid näitajaid iga 72 tunni < 2 × ULN järel: ASAT/ALAT on ≥ 3 × ULN ja Lõpetage ravi fostamatiniibiga. üldbilirubiini sisaldus on > 2 × ULN Mittekonjugeeritud (kaudse) Jätkake fostamatiniibravi sagedase jälgimisega, sest bilirubiini sisalduse eraldiseisev mittekonjugeeritud (kaudse) bilirubiini sisalduse suurenemine ilma muude suurenemine võib tuleneda UGT1A1 inhibeerimisest. maksatalitluse laboratoorsete näitajate kõrvalekalleteta Kõhulahtisus Kõhulahtisus Tagage kõhulahtisuse toetav ravi (nt toitumise muutmine, Neutropeenia Neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv on vähenenud (ANC ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; VR = vererõhk; BL = bilirubiin; ULN = normivahemiku ülempiir (upper limit of normal); ANC = neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Fostamatiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel. Kerge või keskmise maksakahjustusega patsientidel tuleb fostamatiniibravi ajal tagada maksafunktsiooni jälgimine. Vastavalt trombotsüütide arvule ja patsiendi taluvusele võib olla nõutav annustamisskeemi muutmine (vt tabelid 1 ja 2 ning lõik 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Fostamatiniibi ei tohi kasutada alla 18-aastastel lastel ega noorukitel, sest mittekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid kasvavatele luudele (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Fostamatiniib on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks.

Tablette tuleb võtta kaks korda ööpäevas tervena söögiga või ilma (vt lõik 5.2). Maoärrituse korral tohib tablette võtta koos toiduga.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teave põhineb ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonil, kui ei ole täpsustatud teisiti.

Hüpertensioon

Tervetel vabatahtlikel uuritud annusevahemikus on R406 (fostamatiniibi peamine aktiivne metaboliit) mõju vererõhule tõenäoliselt annusest sõltuv ja varieerub patsientide lõikes. ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis teatati fostamatiniibiga ravitud patsientidel vererõhu tõusust, sealhulgas hüpertensiooni tekkest. Hüpertensiivne kriis tekkis 1 patsiendil (1%). Fostamatiniibi hüpertensiivse toime suhtes võivad olla vastuvõtlikumad olemasoleva hüpertensiooniga patsiendid. Kliinilistes uuringutes taandus toime vererõhule ühe nädala jooksul alates ravi lõpetamisest.

Patsiendi tuleb kontrollida vererõhku iga kahe nädala järel kuni selle stabiliseerumiseni, seejärel kord kuus, ning alustada või kohandada antihüpertensiivset ravi, et hoida vererõhku fostamatiniibravi ajal kontrolli all. Kui vererõhk püsib vaatamata sobivale ravile kõrge, peab arst kaaluma fostamatiniibravi katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni testide kõrvalekalded ja hepatotoksilisuse risk

Platseebokontrolliga uuringutes täheldati laborianalüüsides ALATi/ASATi maksimumväärtusi, mis ületasid enam kui 3 korda normivahemiku ülempiiri (ULN), 9%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas.

Väheste andmete alusel on UGT1A1 geneetiliste polümorfismidega (nt Gilberti sündroom) patsientidel suurem hüperbilirubineemia risk ja need patsiendid peavad olema pideva arstliku järelevalve all (vt lõik 4.2). Kõikidel patsientidel taastusid transaminaaside aktiivsuse väärtused algväärtustele üldiselt 2...6 nädala jooksul alates annuse muutmisest. Arst peab maksafunktsiooni näitajaid ravi ajal kontrollima kord kuus. Kui ALATi või ASATi aktiivsus suureneb ning ületab enam kui 3 korda normivahemiku ülempiiri, peab arst hepatotoksilisuse ohjamiseks fostamatiniibravi katkestama, vähendama fostamatiniibi annust või ravi lõpetama. Kui samal ajal suureneb üldbilirubiini sisaldus, ületades enam kui 2 korda normivahemiku ülempiiri, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Täielik vereanalüüs

Arst peab tegema täieliku vereanalüüsi (sh trombotsüütide arv) kord kuus kuni trombotsüütide arvu stabiliseerumiseni (vähemalt tasemele 50 000/µl). Seejärel peaks arst tegema regulaarselt täieliku vereanalüüsi (sh neutrofiilide arv).

Kõhulahtisus

Kõhulahtisus on fostamatiniibravi kõige sagedam kõrvaltoime, kuid rasket kõhulahtisust esines 1%-l patsientidest. Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse tekke suhtes ja tagada kohe pärast sümptomite teket

toetav ravi (nt toitumise muutmine, hüdratatsioon ja/või kõhulahtisuse ravimid). Kui kõhulahtisus muutub raskeks (3. aste või kõrgem), tuleb fostamatiniibi manustamine ajutiselt katkestada, vähendada fostamatiniibi annust või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Neutropeenia

Neutropeeniat esines 7%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest; febriilset neutropeeniat esines 1%-l patsientidest. Neutropeeniaga patsiendid võivad olla infektsioonidele vastuvõtlikumad.

Arst peab kord kuus kontrollima patsiendi neutrofiilide absoluutarvu. Toksilisuse korral tuleb fostamatiniibravi katkestada, vähendada fostamatiniibi annust või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes on teatatud infektsioonidest, sealhulgas kopsupõletik ja hingamisteede infektsioonid (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb ravi ajal jälgida infektsioonide suhtes. Arst peab kaaluma infektsiooni ajal ravi jätkamise kasulikkuse ja riski suhet.

Luu remodelleerumine

Kuigi in vitro uuringutes täheldati, et fostamatiniib toimib nii põrna türosiinkinaasile (SYK) kui ka muudele luu ainevahetuses osalevatele türosiinkinaasidele (nt VEGFR, RET), ei ole endiselt selgust seoses võimaliku mittesihipärase toimega luu modelleerumisele või moodustumisele, eelkõige osteoporoosiga või luumurdudega patsientidel või noortel täiskasvanutel, kellel epifüüsi kasvuplaat ei ole veel sulgunud. Seetõttu on neid patsiente soovitatav hoolikamalt jälgida. Arst peab põhjalikult kaaluma luumurru paranemise ajal ravi jätkamise kasulikkuse ja riski suhet.

Abiained

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 23 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 1,2%-ga WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 34 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 1,7%-ga WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. 4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed:

Muude ravimite toime fostamatiniibile

Fostamatiniibi ühekordse 150 mg annuse samal ajal kasutamisel tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga (annuses 600 mg üks kord ööpäevas 8 päeva jooksul) vähenes R406 AUC 75% ja C 59% võrra. Fostamatiniibi samal ajal kasutamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega põhjustab R406 ekspositsiooni vähenemist, mis võib omakorda vähendada efektiivsust. Seetõttu ei ole fostamatiniibi samal ajal kasutamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega soovitatav.

Fostamatiniibi samal ajal kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega põhjustab R406 (peamine aktiivne metaboliit) ekspositsiooni suurenemist, mis võib omakorda suurendada kõrvaltoimete riski. Kui fostamatiniibi kasutatakse samal ajal tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb patsienti jälgida fostamatiniibi toksiliste toimete suhtes, mille esinemisel võib olla vaja annust vähendada (vt tabel 2). Lühemaajalise ravi korral tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt seenevastased ravimid või antibakteerikumid) võib olla vaja annust vähendada pärast lisaravi alustamist. Tugeva CYP3A4

inhibiitori kasutamisel tuleb fostamatiniibi annustamissagedust vähendada poole võrra (st selle asemel, et võtta ravimit annuses 100 mg või 150 mg kaks korda ööpäevas, võetakse seda üks kord ööpäevas). Arst peab kaaluma, kas patsient jätkab fostamatiniibravi samas annuses nagu enne samal ajal kasutamist 2...3 päeva pärast tugeva CYP3A4 inhibiitori kasutamise lõpetamist.

Fostamatiniibi ühekordse annuse 80 mg (150 mg annusest 0,53 korda väiksem annus) samal ajal kasutamisel tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga (annuses 200 mg kaks korda ööpäevas 3,5 päeva jooksul) suurenes R406 AUC 102% ja C 37% võrra. Muud ravimid, millel on samal ajal kasutamisel fostamatiniibiga tugev CYP3A4 inhibeerimise potentsiaal, on järgmised:

botsepreviir, kobitsistaat, konivaptaan, danopreviir + ritonaviir, elvitegraviir + ritonaviir, greibimahl, indinaviir + ritonaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir + ritonaviir, paritapreviir + ritonaviir + ombitasviir ja/või dasabuviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir + ritonaviir, telapreviir, tipranaviir + ritonaviir, troleandomütsiin, vorikonalsool, klaritromütsiin, diltiaseem, idelalisiib, nefasodoon, nelfinaviir.

Fostamatiniibi ühekordse 150 mg annuse samal ajal kasutamisel mõõduka CYP3A4 inhibiitori verapamiiliga (annuses 80 mg kolm korda ööpäevas 4 päeva jooksul) suurenes R406 (peamine aktiivne metaboliit) AUC 39% ja C 6% võrra. Mao pH suurenemine ei mõjuta R406 ekspositsiooni

Fostamatiniibi koosmanustamine H2-blokaatori ranitidiiniga (150 mg), mis suurendab mao pH-d, ei avalda kliiniliselt olulist mõju R406 ekspositsioonile.

Fostamatiniibi toime teistele ravimitele

CYP3A4 substraadid Samal ajal kasutamine fostamatiniibiga võib suurendada teatavate CYP3A4 substraatide süsteemset ekspositsiooni. Patsiente tuleb jälgida CYP3A4 substraatide toksiliste toimete suhtes, mistõttu võib samal ajal kasutamisel fostamatiniibiga olla vaja CYP3A4 substraadi annust vähendada.

Simvastatiini (ühekordne annus 40 mg) ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes simvastatiini AUC 64% ja C 113% võrra ning simvastatiinhappe AUC 66% ja C 83% võrra. max Midasolaami (ühekordne annus 7,5 mg) ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes midasolaami AUC 23% ja C 9% võrra. 0,03 mg etünüülöstradiooli sisaldava kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes AUC 28% ja C 34% võrra. BCRP ja P-gp substraadid Samal ajal kasutamine fostamatiniibiga võib suurendada P-gp substraatide (nt digoksiini) ja BCRP substraatide (nt rosuvastatiini) kontsentratsiooni. Nende ravimite toksilisi toimeid tuleb jälgida, sest koos fostamatiniibiga manustamisel võib olla vaja annust vähendada. Rosuvastatiini kasutamisel tuleb kaaluda üleminekut teisele ravile ning digoksiini kasutamisel võib olla vajalik täiendav terapeutiline ravimimonitooring. Rosuvastatiini (ühekordne annus 20 mg) ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes rosuvastatiini AUC 95% ja C 88% võrra. Digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes digoksiini AUC 37% ja C 70% võrra.

CYP2C8 substraadid Samal ajal kasutamine fostamatiniibiga ei mõjuta CYP2C8 substraatide ekspositsiooni. CYP2C8 substraadi annust ei ole vaja kohandada.

Pioglitasooni (ühekordne annus 30 mg) ja fostamatiniibi (100 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) samal ajal kasutamisel suurenes pioglitasooni AUC 18% võrra ja C vähenes 17% võrra. Hüdroksüül-pioglitasooni AUC vähenes 10% võrra ja C 9% võrra. Toime varfariinile Kuna põrna türosiinkinaasi inhibeerimisel võib olla potentsiaalne toime trombotsüütide agregatsioonile, tuleb asjakohastel juhtudel jälgida antikoagulatsiooni (nt INR), kui fostamatiniibi manustatakse koos kitsa terapeutilise indeksiga antikogulantidega, näiteks varfariiniga. Koosmanustamist JAK-inhibiitorite, TPO retseptori agonistide, rituksimabi ja muude immunomodulaatoritega ei ole uuritud.

In vitro uuringud

In vitro on fostamatiniib inimese P-glükoproteiini (P-gp) väljavoolu transporteri inhibiitor.

R406 metaboliseerimises osalevad CYP3A4 ja UGT1A9. R406 on P-gp, ent mitte muude peamiste transporterite (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 ja BCRP) substraat. R406 suudab inhibeerida CYP3A4 ja BCRP-d ning indutseerida CYP2C8 toimet. R406 ei ole CYP2C8 ega UGT2B7 inhibiitor.

R406 on UGT1A inhibiitor. UGT1A inhibeerimine võib suurendada konjugeerimata bilirubiini sisaldust muude maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalleteta. Patsiente tuleb jälgida selliste ravimite toksiliste toimete suhtes, mida metaboliseerib ulatuslikult UGT1A1.

Ehkki R406-l ei tundu olevat in vitro inhibeerivat toimet UGT2B7-le ning seda peetakse in vivo nõrgaks UGT1A1 inhibiitoriks, ei ole tuvastatud toimet teistele UGT-dele. Seetõttu on farmakokineetiliste koostoimete potentsiaal koosmanustamisel atsetaminofeeniga endiselt teadmata.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Lähtudes loomkatsete tulemustest ja võttes arvesse toimemehhanismi, võib fostamatiniib rasedale naisele manustamisel loodet kahjustada. Rasedaid naisi tuleb hoiatada võimaliku riski eest lootele.

Kliiniliste uuringute ajal tekkinud rasedused lõppesid terve imiku sünni, surnultsünni / spontaanse abordi ja raseduse katkemisega (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Kui patsient fostamatiniibi kasutamise ajal rasestub, tuleb ravi lõpetada. Fostamatiniib on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas fostamatiniib/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised loomkatsete andmed on näidanud fostamatiniibi metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa

välistada. Ravi ajal fostamatiniibiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist ei tohi last imetada.

Viljakus

Puuduvad andmed fostamatiniibi mõju kohta inimese fertiilsusele. Võttes arvesse tiinuste arvu vähenemist loomkatsetes, võib fostamatiniib vähendada emasloomade sigivust (vt lõik 5.3).

Loomkatsetes ei täheldatud kõrvaltoimeid isasloomade sigivusele. Kuna puuduvad tõendid mutageensuse või klastogeensuse kohta, ei ole põhjust kahtlustada isasloomadest tingitud sünnidefekte.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Fostamatiniib ei mõjuta eeldatavasti autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peapöörituse korral peab patsient vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ITPga patsientide platseebokontrolliga uuringutes olid rasked kõrvaltoimed febriilne neutropeenia, kõhulahtisus, kopsupõletik ja hüpertensiivne kriis, millest igaüht esines 1%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest. Lisaks esinesid fostamatiniibi kasutanud patsientidel muu hulgas sellised rasked kõrvaltoimed nagu hingeldus ja hüpertensioon (mõlemat esines 2%-l patsientidest), neutropeenia, liigesevalu, rindkerevalu, kõhulahtisus, peapööritus, nefrolitiaas, jäsemevalu, hambavalu, sünkoop ja hüpoksia (kõiki esines 1%-l patsientidest).

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on loetletud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute andmete põhjal ja rühmitatud organsüsteemi klassidesse MedDRA eelisterminite alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud vastavalt esinemissagedusele raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Tabel 3. Kõrvaltoimete tabel

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja Aeg-ajalt Kopsupõletik infestatsioonid Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon, Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, febriilne neutropeenia häired Närvisüsteemi häired Väga sage Peapööritus Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, sagenenud roojamine Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, erütematoosne lööve, makulaarne lööve kahjustused

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoimed klass Üldised häired ja Sage Rindkerevalu, väsimus, gripilaadne haigus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage ALATi suurenemine, ASATi suurenemine,

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõige sagedamad fostamatiniibiga seoses teatatud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, kõhulahtisus, neutropeenia ja infektsioonid.

Hüpertensioon Esialgsetes fostamatiniibi uuringutes (milles osalejad olid terved) oli vererõhu tõus annusest sõltuv (vt lõik 4.4). Hüpertensioon taandus nendel osalejatel mõne päeva jooksul alates annustamise lõpetamisest. ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis teatati hüpertensiooniga seotud kõrvaltoimetest 27,5%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja 12,5%-l patsientidest, kes kasutasid platseebokontrolliga uuringutes platseebot. Hüpertensiooniga seotud kõrvaltoimed olid raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad ning raske hüpertensiooniga patsiente oli fostamatiniibi ravirühmas 2 ja platseeborühmas 1. Raske kõrvaltoimena teatati hüpertensiivsest kriisist, mis esines ühel (1%) fostamatiniibi kasutanud patsiendil. Annuse muutmist (annuse vähendamist või annustamise katkestamist) vajas fostamatiniibi ravirühmas 4 patsienti ja platseeborühmas 0 patsienti. Patsiente, kes pidid hüpertensiooniga seotud kõrvaltoime tõttu uuringuravimi kasutamise lõpetama, oli platseeborühmas 1 ja fostamatiniibi ravirühmas 0.

Ligikaudu 20% fostamatiniibi kasutanud patsientidest vajas hüpertensiooniga seotud episoodide tõttu vähemalt üht sekkumismeedet – antihüpertensiivsete ravimite annuse suurendamist ja/või uut antihüpertensiivset ravimit.

Maksafunktsiooni testide kõrvalekalded ja hepatotoksilisuse risk I faasi uuringutes, milles osalesid terved vabatahtlikud, täheldati fostamatiniibiga ravitud patsientidel maksaensüümide (ALATi ja ASATi) aktiivsuse kerget kuni mõõdukat suurenemist, mida esines sagedamini suuremate uuritud annuste kasutamisel (250 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas). Need muutused olid kerged ja kõik taandusid (vt lõik 4.4).

ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis teatati transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kõrvaltoimena (ALATi aktiivsuse suurenemine ja ASATi aktiivsuse suurenemine) vastavalt 11%-l ja 9%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli raskusastmelt kõigil juhtudel kerge kuni mõõdukas ja annuse muutmist (annuse vähendamist või annustamise katkestamist) vajas 8 patsienti. Üks patsient pidi fostamatiniibi kasutamise transaminaaside (ALATi) aktiivsuse suurenemise tõttu lõpetama; see taandus pärast ravi lõpetamist.

ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis täheldati laborianalüüsides ALATi/ASATi aktiivsuse maksimumväärtusi, mis ületasid enam kui 3-kordselt normivahemiku ülempiiri (ULN), 9%- l fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Maksimaalne ALATi ja/või ASATi aktiivsus oli > 10 × ULN ühel fostamatiniibi kasutanud patsiendil. Transaminaaside aktiivsuse väärtused taastusid algväärtustele üldiselt 2...4 nädala jooksul alates annuse muutmisest. Mediaanaeg transaminaaside aktiivsuse suurenemiseni oli 58 päeva (43...127 päeva) ja iga sündmuse mediaankestus 14,5 päeva (6...28 päeva).

Kõhulahtisus Seedetrakti vaevused, eriti mittenakkuslik kõhulahtisus, oli kliinilises arendusprogrammis fostamatiniibiga ravitud patsientidel üks kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeid. Mittenakkusliku kõhulahtisuse episoodid arvatakse olevat kindlalt seotud fostamatiniibraviga (vt lõik 4.4).

ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis oli mittenakkuslik kõhulahtisus kõige sagedamini teatatud seedetrakti vaevus ning seda esines 31%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest. Mittenakkusliku kõhulahtisuse episoodid olid raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Enamik mõõduka kõhulahtisusega osalejatest kasutas sümptomite leevendamiseks kõhulahtisuse ravimeid (loperamiid). Raskest kõhulahtisusest teatati 1%-l patsientidest, kes kasutasid platseebokontrolliga uuringuperioodi ajal fostamatiniibi. Annuse muutmisest (annustamise katkestamine või annuse vähendamine) teatati ligikaudu 5%-l fostamatiniibi kasutanud osalejatest, kuid platseebokontrolliga uuringuperioodi vältel oli vaid üks fostamatiniibi kasutanud osaleja sunnitud uuringuravimi võtmise kõhulahtisusega seotud kõrvalnähtude tõttu lõpetama.

Mittenakkuslikku kõhulahtisust esines platseebokontrolliga uuringuperioodi jooksul esimesel 12 ravinädalal ligikaudu 25%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest. Fostamatiniibiga ravitud patsientidel, kellel esines mõõdukat või rasket kõhulahtisust, oli mediaanaeg mõõduka või raske kõhulahtisuse ilmnemiseni 57 päeva ja tüsistuse mediaankestus ligikaudu 15 päeva.

Neutropeenia Esmases I faasi inimuuringus täheldati, et fostamatiniibi suuremate annuste kasutamisel (kuni 300 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas fostamatiniibi bioloogiliselt aktiivne komponent olulist neutrofiilide vähenemist, mis pärast ravi lõpetamist kiiresti taandus (vt lõik 4.4). Taastumise kiirus viitab pigem kompartmentaalsele mõjule kui eellasrakkudele avalduvale mõjule. Mõju neutrofiilidele täheldati kõikides kliinilistes programmides.

ITPga platseebokontrolliga populatsioonis teatati neutropeeniaga seotud kõrvaltoimetest 7%-l patsientidest fostamatiniibi ravirühmas ja 0 patsiendil platseeborühmas. Enamikke neutropeeniaga seotud kõrvaltoimeid ei seostatud infektsiooniga ning need olid raskusastmelt kerged või mõõdukad. Raskest neutropeeniast teatati 2 patsiendil; ühel patsientidest tekkis raske kõrvaltoimena febriilne neutropeenia, mida seostati teadmata infektsiooniga. Kolm patsienti vajas neutropeenia tõttu uuringuprotokolli alusel annuse muutmist ning üks patsient pidi neutropeenia tõttu uuringuravimi kasutamise lõpetama. Kõik neutropeeniaga seotud kõrvaltoimed peale ühe olid uuringu lõpuks taandunud. ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis vähenes neutrofiilide arv tasemele ≥ 0,5 kuni < 1,0 × 109/l fostamatiniibi ravirühmas 2 patsiendil ja platseeborühmas 0 patsiendil. Patsiente, kellel neutrofiilide arv vähenes tasemele ≥ 1,0 kuni < 1,5 × 109/l, oli fostamatiniibi ravirühmas 7 ja platseeborühmas 1. Ühelgi patsiendil ei vähenenud neutrofiilide arv tasemele < 0,5 × 109/l.

Infektsioonid ITPga patsientide platseebokontrolliga populatsioonis teatati kõrvaltoimena infektsioonist 30%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja 20%-l platseeborühma patsientidest (vt lõik 4.4) Hingamisteede infektsioonid moodustasid fostamatiniibi rühmas 60% kõrvalnähtudest ja platseeborühmas 40% kõrvalnähtudest. Fostamatiniibi programmis ei teatatud süsteemsetest oportunistlikest infektsioonidest. Infektsioonidega seotud raskeid kõrvaltoimeid esines aeg-ajalt. Raskete infektsioonidena teatati kopsupõletikust ja gripilaadsest haigusest (fostamatiniibi ravirühmas mõlema infektsiooni korral 1 patsiendil) ja sepsisest (1 patsiendil platseeborühmas). Üks fostamatiniibi ravirühma patsient oli sunnitud infektsiooni (kopsupõletiku) tõttu uuringuravimi kasutamise lõpetama. Neutropeeniat seostati infektsiooniga harvadel juhtudel.

Eakad

Fostamatiniibi kliiniliste uuringute koguarvust moodustasid 16,4% vähemalt 65-aastased patsiendid ning 2,4% vähemalt 75-aastased patsiendid. Üldjoontes oli kõrvaltoimete esinemissagedus eakate seas suurem.

Vähemalt 65-aastaste patsientide seas esines raskeid kõrvaltoimeid 6 patsiendil (21%) ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi lõpetada, 5 patsiendil (18%); alla 65-aastaste patsientide seas esines raskeid kõrvaltoimeid 7 patsiendil (9%) ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi lõpetada, 5 patsiendil (7%). Vähemalt 65-aastaste patsientide seas oli hüpertensiooniga patsiente fostamatiniibi ravirühmas 11 (39%) ja platseeborühmas 2 (18%); alla 65-aastaste patsientide seas oli selliseid patsiente fostamatiniibi ravirühmas 17 (23%) ja platseeborühmas 4 (11%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9. Üleannustamine

Fostamatiniibi üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist antidooti ning dialüüsi abil organismist eemaldatav R406 kogus on väike. Kliinilises arendusprogrammis ei ole üleannustamise juhte esinenud. Üleannustamise korral peab arst patsienti hoolikalt jälgima kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, ning tagama vajaduse korral toetava ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained. ATC-kood: B02BX09

Toimemehhanism

Fostamatiniibi toimet vahendab selle peamine metaboliit R406; see on türosiinkinaasi inhibiitor, millel on tõendatud toime põrna türosiinkinaasi (SYK) vastu. R406 pärsib B-rakkude retseptorite ja Fc- retseptorite signaaliülekannet; neil retseptoritel on oluline osa antikehade vahendatavates rakureaktsioonides. Fostamatiniibi metaboliit R406 vähendab antikehade vahendatavat trombotsüütide hävitamist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Fostamatiniibi efektiivsus ja ohutus tõendati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (C788-047 ja C788-048), milles osalesid varem ravitud püsiva (3...12 kuud diagnoosi saamisest) või kroonilise (enam kui 12 kuud diagnoosi saamisest) ITPga täiskasvanud patsiendid.

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud Eri riikides korraldatud kahes identses topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales kokku 150 püsiva või kroonilise ITPga patsienti, kellel ei tekkinud piisavat ravivastust varasemale ravile (sh kortikosteroidid, immunoglobuliinid, põrna eemaldamine ja/või trombopoetiini retseptori agonistid).

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 2:1 24 nädalaks kas fostamatiniibi ravirühma või platseeborühma; randomiseerimine stratifitseeriti eemaldatud põrna ja trombotsütopeenia raskusastme alusel. Lubatud oli samaaegne stabiilne ITP ravi (glükokortikoidid annuses, mis vastas

vähem kui 20 mg prednisoonile ööpäevas, asatiopriin või danasool) ja vajadusel päästeravi. Kõik patsiendid kasutasid uuringuravimit (või platseebot) esmalt annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Lähtuvalt trombotsüütide arvust ja patsiendi taluvusest suurendati 86%-l patsientidest 4. nädalal või hiljem uuringuravimi (või platseebo) annust 150 mg-le kaks korda ööpäevas.

Platseebokontrolliga uuringutesse kaasatud patsientide mediaanvanus oli 54 aastat (vahemik: 20...88 aastat; uuringus C788-047 oli mediaanvanus 57,0 ja uuringus C788-048 49,5 aastat) ning enamik patsientidest oli naissoost (61%) ja europiidsest rassist (93%). Varasemate ITP ravikordade arv oli patsientidel erinev (mediaanarv 3, vahemik 1...14) ning enim kasutatud raviviiside hulgas olid kortikosteroidid (94%), immunoglobuliinid (53%) ja trombopoetiini retseptori agonistid (TPO-RAd) (48%). Enamikel patsientidel oli krooniline ITP (93%) ja mediaanaeg ITP diagnoosimisest 8,5 aastat; 35%-l patsientidest oli põrn eemaldatud. Uuringu algul oli patsientide trombotsüütide mediaanarv 16 000/µl (peaaegu pooltel (45%) alla 15 000/µl) ning 47% patsientidest sai stabiilset ITP ravi. Fostamatiniibi kasutanud 102-st ITPga patsiendist 28 (27%) olid vähemalt 65-aastased ning 11 (11%) vähemalt 75-aastased.

Uuringus C788-047 randomiseeriti 76 patsienti: 51 patsienti fostamatiniibi rühma ja 25 patsienti platseeborühma. Uuringus C788-048 randomiseeriti 74 patsienti: 50 patsienti fostamatiniibi rühma ja 24 patsienti platseeborühma. Fostamatiniibi efektiivsuse põhinäitaja oli stabiilne trombotsütaarne ravivastus (trombotsüütide arv 50 000/µl vähemalt neljal kuuest visiidist 14. kuni 24. nädalal). Uuringute C788-047 ja C788-048 tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Platseebokontrolliga kliiniliste uuringute tulemused Statistilised Uuring C788-047 Uuring C788-048 Koonduuringud populatsioon6 Uuringu parameetri Fosta PBO Fosta PBO Fosta PBO Fosta PBO tulemused d (n=51) (n=25) (n=50) (n=24) (n=101) (n=49) (n=72) (n=33) Stabiilse n (%) 8 (16) 0 (0) 9 (18) 1 (4) 17 (17) 1 (2) 10 (14) 0 (0) trombotsütaa CI 95% (5,7, 25,7) (0, 0) (7,4, 28,7) (0, 12,2) (9,5, 24,1) (0, 6,0) (5,9, 21,9) (0,0, 0,0) rse ravivastusega p-väärtus p3 = 0,0471 NS p3 = 0,0071 p3 = 0,0287 patsiendid1, 2 Valitud uuringuks n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) C788-0494

12. nädalal5

Uuringu lõpetanud n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) patsiendid (24. nädal) 1 See arv hõlmab kõiki patsiente, kellel mõõdeti trombotsüütide arvu, kuid ei hõlma patsiente, kelle trombotsüütide arvu mõõdeti pärast päästeravi alates 10. nädalast. 2 Stabiilne trombotsütaarne ravivastus määratleti prospektiivselt trombotsüütide arvuna vähemalt 50 000/µl vähemalt neljal kuuest visiidist 14. kuni 24. nädalal. 3 Fisheri täpse testiga saadud p-väärtus. 4 C788-049: avatud jätku-uuring. 5 Patsiendid, kellel ei olnud 12 nädala möödudes tekkinud ravivastust, said osaleda avatud jätku-uuringus. 6 Refraktoorne patsiendipopulatsioon oli määratletud kui selliste patsientide alarühm, kes olid saanud kolm või enam ITP ravitsüklit Fosta = fostamatiniib; PBO = platseebo; NS = statistiliselt olulist erinevust ravirühmade vahel ei täheldatud. Esmast ravivastust (trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl) täheldati enamikul ravivastusega patsientidel (11 ravivastusega patsienti 17-st) 6 nädala jooksul ja kõikidel stabiilse ravivastusega patsientidel 12 nädala jooksul. Stabiilse ravivastusega patsientidel suurenes trombotsüütide mediaanarv uuringu alustamisele järgnenud visiitide ajal tasemele 95 000/µl (maksimumarv 150 000/µl). 30% fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja 45% platseeborühma patsientidest vajas päästeravi. Platseebokontrolliga uuringutes esines verejookse 29%-l fostamatiniibi kasutanud patsientidest ja 37%-l platseeborühma patsientidest. Platseeborühmas oli võrreldes fostamatiniibi ravirühmaga

ligikaudu kaks korda suurem mõõdukate või raskete verejooksuga seotud kõrvalnähtude esinemissagedus (vastavalt 16,3% ja 9,9%) ning raskete kõrvalnähtude esinemissagedus (vastavalt 10,2% ja 5,0%). Ainult ühel fostamatiniibiga ravitud patsiendil esines verejooksuga seotud raske tüsistus (kontusioon), samas kui platseeborühmas esines raskeid tüsistusi (gastrointestinaalne verejooks, menorraagia, täppverevalum) kolmel patsiendil. Kokkuvõttes täheldati fostamatiniibi kasutamisel verejooksuga seotud kõrvalnähtude arvu vähenemist võrreldes platseeboga; ravirühmavahelised erinevused ei olnud statistiliselt olulised.

Alarühmade analüüsid Tavlessega ravitud patsientide trombotsüütide arvu analüüsiti täiendavalt, nagu on näidatud tabelis 5. Esitatud on koondpopulatsiooni (uuringud C788-047 ja C788-048) ja refraktoorse patsiendipopulatsiooni tulemused; viimane on määratletud kui selliste patsientide alarühm, kes on saanud kolm või enam ITP ravitsüklit. Koondpopulatsiooni tulemused on kõikide trombotsüütide arvu parameetrite lõikes võrreldavad refraktoorse patsiendipopulatsiooni tulemustega.

Tabel 5. Trombotsüütide arvu parameetrite kokkuvõte alarühmade lõikes – patsientide koondpopulatsioon (C788-047 ja C788-048) ning refraktoorne patsiendipopulatsioon Parameetrid N = 101 N = 72 Trombotsütaarse ravivastusega patsiendid (≥50 000/µl) 12. nädalal, n (%) Jah 23 (22,8%) 14 (19,4%) Ei 78 (77,2%) 58 (80,6%) Trombotsüütide lähtearvu muutus (/µl) 12. nädalal Mediaan 4000 3000 Vahemik (-15 000, 220 000) (-5000, 159 000) Trombütsüütide mediaanarv (/µl) aja jooksul Mediaan 22 000 16 750 Vahemik (1000, 254 500) (1000, 105 500)

Jätku-uuring C788-049 on avatud jätku-uuring. Selles said osaleda need uuringute C788-047 ja C788-048 patsiendid, kes läbisid 24-nädalase raviperioodi või kellel ei olnud 12 nädala möödudes tekkinud ravivastust. Patsiendid jäeti samadesse rühmadesse nagu eelmises uuringus (fostamatiniibi ravirühm või platseeborühm pimendatuna), mistõttu sõltus jätku-uuringus kasutatav algannus trombotsüütide arvust eelmise uuringu lõpus. Uuringusse C788-049 kaasati 123 patsienti – 44 patsienti, kes olid varem randomiseeritud platseeborühma, ja 79 patsienti, kes olid varem randomiseeritud fostamatiniibi ravirühma.

Platseebo ristanalüüs. Prospektiivselt määratletud analüüsis hinnati eelmises uuringus platseebot kasutanud 44 osaleja stabiilset ravivastust fostamatiniibile (uuringu esimese 24 nädala alusel) ning selle objektiivse näitaja võrdlusalusena kasutati platseeboandmeid. Stabiilse ravivastuse kriteeriumidele vastas nendest osalejatest 10 (22,7%) (sh üks osaleja, kes klassifitseeriti eelmises uuringus platseebovastusega patsiendina). Seega oli fostamatiniibi kasutamisel ravivastuse erinevus võrreldes platseeboga 20,5% (95% CI = 8,5...32,4).

Jätku-uuring. Nende patsientide seas, kes saavutasid uuringutes C788-047, C788-048 ja C788-049 stabiilse ravivastuse, püsis 18 osalejal trombotsüütide arv vähemalt 50 000/µl 12 kuu jooksul või kauem.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama fostamatiniibiga tehtud trombotsütopeeniaravi uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga (ITP) patsientidel,

kellel ei tekkinud piisavat ravivastust varasemale ravile (nt kortikosteroidid) (lastel kasutamise teave: vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist muundub eelravim fostamatiniib eeldatavasti soolestikus leiduvate ensüümide toimel kiiresti selle aktiivseks metaboliidiks R406.

Pärast fostamatiniibi suukaudset manustamist oli R406 keskmine absoluutne biosaadavus 55% suure varieeruvusega (30...85%). R406 T on ligikaudu 1,5 tundi (vahemik: 1...4 tundi). Plasmas tuvastati fostamatiniibi väheolulises koguses. Pärast fostamatiniibi ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist on R406 hinnanguline keskmine (± standardhälve) C 550 (± 270) ng/ml ja hinnanguline keskmine AUC 7080 (±

2670) ng/ml. R406 ekspositsioon on annusega ligikaudu proportsionaalne kuni annuseni 200 mg kaks

korda ööpäevas (150 mg annusest 1,3 korda suuremas annuses). R406 akumulatsioon on annuses 100...160 mg (150 mg annusest 0,67...1,06 korda suuremas annuses) kaks korda ööpäevas manustamisel ligikaudu 2...3-kordne. Jaotumine

Fostamatiniib seondub suurel määral plasmavalkudega (98,3% inimplasmas) ja jaotub vererakkudesse pöörduvalt. Keskmine (± standardhälve) jaotusruumala R406 püsikontsentratsiooni faasis on 256 (± 92) l.

Biotransformatsioon

Fostamatiniib metaboliseerub soolestikus aluselise fosfataasi toimel selle peamiseks aktiivseks metaboliidiks R406. R406 metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt CYP450 vahendatud oksüdatsiooniga (CYP3A4 abil) ja glükuronisatsiooniga (uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT)1A9 abil). R406 on peamine süsteemses tsirkulatsioonis olev metaboliit ning R406 metaboliitide ekspositsioon on minimaalne.

Eliminatsioon/eritumine Inimestel on R406 keskmine (± standardhälve) lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 15 (± 4,3) tundi. Ligikaudu 20% manustatud radioaktiivsusest tuvastati uriinis, peamiselt R406 N-glükuroniidi kujul. Lähteravimi eliminatsioon neerude kaudu oli väike. Jääkradioaktiivsus (~80%) eritus väljaheitega, peamiselt R406 kahe peamise metaboliidina.

Lineaarsus/mittelineaarsus

R406 farmakokineetika on lineaarne ja ekspositsioon on annusega enam-vähem proportsionaalne kuni annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (150 mg annusest 1,3 korda suuremas annuses). R406 akumulatsioon on annuses 100...160 mg (150 mg annusest 0,67...1,06 korda suuremas annuses) kaks korda ööpäevas manustamisel ligikaudu 2...3-kordne.

Koostoimed toiduga

Fostamatiniibi manustamisel koos suure kalori- ja rasvasisaldusega toiduga (valgud: 150 kalorit; süsivesikud: 250 kalorit; rasvad: 500...600 kalorit) suurenes R406 AUC 23% ja C 15% võrra, mis viitab sellele, et fostamatiniibi tohib manustada toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid osutavad sellele, et fostamatiniibi farmakokineetikat ei mõjuta vanus, sugu.

Fostamatiniibi farmakokineetika ei muutunud neerukahjustusega osalejatel (kreatiniini kliirens = 30 kuni < 50 ml/min hinnatuna Cockcroft-Gaulti valemiga dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel) ega maksakahjustusega osalejatel (Child-Pugh’ klass A, B või C).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Kahes fostamatiniibi 4-nädalases uuringus rottidel (kaltsium- ja naatriumsoolaga), täheldati osal suurima annuse rühma loomadel (raviperioodi ajal juveniilsed/noored) reieluupea kondrodüstroofiat, mis ei olnud taastumisperioodi lõpuks täielikult tagasipööratav.

1-kuulises uuringus juveniilsetel küülikutel põhjustas fostamatiniib kasvuplaadi düsplaasiat reieluu proksimaalses osas ja reieluu-sääreluu liigeses ning vähendas annustes 30 ja 60 mg/kg ööpäevas luuüdi rakulist tihedust reieluus ja rinnakus. Kõikide fostamatiniibi annuste kasutamisel (sh 10 mg/kg ööpäevas) tuvastati emasloomadel degenereerunud/nekrootiliste munasarjafolliikulite arvu suurenemine. Täheldatud muutused kasvuplaatides ja munasarjades viitavad antiangiogeensele toimele.

2-aastases uuringus hiirtel ei olnud fostamatiniib igapäevasel suukaudse sondiga manustamisel annustes kuni 500/250 mg/kg ööpäevas kantserogeenne; samuti ei olnud see kantserogeenne suukaudse sondiga manustamisel rottidele annuses 45 mg/kg ööpäevas. Fostamatiniib ja selle peamine aktiivne metaboliit (R406) ei olnud mutageensed in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) testis ega klastogeensed in vitro inimese lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testis ega in vivo hiire luuüdi mikronukleuse testis.

Loomkatsetes ei täheldatud kõrvaltoimeid isasloomade sigivusele. Kuna puuduvad tõendid mutageensuse või klastogeensuse kohta, ei ole põhjust kahtlustada isasloomadest tingitud sünnidefekte. Fertiilsusuuringus suukaudse fostamatiniibiga ei mõjutanud annused kuni 40 mg/kg ööpäevas isasrottide paaritumisnäitajaid (nt aeg paaritumiseni, paljunemisvõime), spermanäitajaid (nt spermatosoidide arv ja liikumiskiirus) ega elundite massi (nt munandite kaal). Selle annusega on AUC ligikaudu 3,8 korda suurem kui maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures. Annused kuni 11 mg/kg ööpäevas ei mõjutanud emasrottide paaritumis- ja fertiilsusnäitajaid. Selle annusega oleks R406 AUC sarnase väärtusega nagu maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures. Annuses 25 mg/kg ööpäevas täheldati tiinuste arvu teatavat vähenemist ja tiinuse implantatsioonijärgsete katkemiste arvu suurenemist. Selle annusega oleks R406 AUC 2,6 korda suurem kui maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures. Loomadel tehtud reproduktsiooniuuringutes põhjustas tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi ajal manustatud fostamatiniib arengutüsistusi, sealhulgas embrüo-loote surm (tiinuse implantatsioonijärgne katkemine), muutused kasvus (loote kehakaalu langus) ja väärarengud (kõrvalekalded ja malformatsioonid), kui emaslooma ekspositsioon (AUC) oli ligikaudu vastavalt 0,3 ja 10 korda suurem inimese ekspositsioonist maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures.

Emasrottidel täheldati tiinuste arvu teatavat vähenemist ja tiinuse implantatsioonijärgsete katkemiste arvu suurenemist. Mittekliinilistes uuringutes on tõendatud, et fostamatiniibi manustamine raseduse ajal võib suurendada embrüo surma ja kasvupeetuse riski ning soodustada neeru spetsiifiliste malformatsioonide (sh neeruageneesi) ja ümbritsevate urogenitaalsete (nt kusejuha) kudede malformatsioonide, samuti suurte veresoonte ja luustiku arengu kõrvalekallete/malformatsioonide teket. Võttes arvesse fostamatiniibi teadaolevaid sihtmärke, sh SYK (sihtmärk), VEGFR-2 (mitte- sihtmärk) ja RET-kinaas (mitte-sihtmärk), on kõnealused toimed ootuspärased. Mittekliiniliste uuringute põhjal ei esine naistel pärast fostamatiniibravi lõpetamist eeldatavalt latentseid viljakusprobleeme.

Tiinetel rottidel ja küülikutel läbis R406 platsentabarjääri. Üldiselt oli R406 kontsentratsioon emaslooma plasmas suurem kui R406 kontsentratsioon loote plasmas.

Närilistel tuvastati R406 emaslooma piimas kontsentratsioonis, mis oli 5–10 korda suurem emaslooma plasmas tuvastatud kontsentratsioonist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mannitool Naatriumvesinikkarbonaat Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon (K30) Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Polü(vinüülalkohol) Titaandioksiid Makrogool (3350) Talk Kollane raudoksiid Punane raudoksiid

6.2. Sobimatus

Ei rakendata.

6.3. Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on pakendi rikkumise vastane alumiiniumfooliumist tihend ja valge polüpropüleenist (PP) lastekindel kork, koos kahe desikanti (silikageeli) sisaldava valge läbipaistmatu HDPE-mahutiga.

Pakendi suurused: 30 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1405/001

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1405/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. jaanuar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona – Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  Kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid fostamatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 126,2 mg dinaatriumfostamatiniibheksahüdraati (mis vastab 100 mg fostamatiniibile)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Desikanti pakendist mitte eemaldada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona – Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1405/001 (100 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TAVLESSE 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAVLESSE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid fostamatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 126,2 mg dinaatriumfostamatiniibheksahüdraati (mis vastab 100 mg fostamatiniibile)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Desikanti pakendist mitte eemaldada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona – Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1405/001 (100 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid fostamatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 189,3 mg dinaatriumfostamatiniibheksahüdraati (mis vastab 150 mg fostamatiniibile)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Desikanti pakendist mitte eemaldada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona – Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1405/002 (150 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TAVLESSE 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAVLESSE 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid fostamatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 189,3 mg dinaatriumfostamatiniibheksahüdraati (mis vastab 150 mg fostamatiniibile)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Desikanti pakendist mitte eemaldada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona – Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1405/002 (150 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED