RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tapemed retard, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tapemed retard, 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tapemed retard, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 58,24 mg tapentadoolvesinikkloriidi, mis vastab 50 mg tapentadoolile. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 116,48 mg tapentadoolvesinikkloriidi, mis vastab 100 mg tapentadoolile. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 174,72 mg tapentadoolvesinikkloriidi, mis vastab 150 mg tapentadoolile.

INN: Tapentadolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2,825 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

50 mg: virsikuvärvi, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis "D" ja teine külg on sile, mõõtmetega 15 x 7 mm. 100 mg: kollased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis "C" ja teine külg on sile, mõõtmetega 15 x 7 mm. 150 mg: pruunid, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis "E" ja teine külg on sile, mõõtmetega 15 x 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tugev krooniline valu täiskasvanutel, mis allub ainult opioidanalgeetikumidele. Tugev krooniline valu üle 6-aastastel lastel ja noorukitel, mis allub ainult opioidanalgeetikumidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annustamisskeemi tuleb kohandada vastavalt ravitava valu raskusele, eelnevale ravikogemusele ja patsiendi jälgimise võimalustele.

Tapemed retardi võetakse 2 korda ööpäevas, ligikaudu iga 12 tunni järel.

Tapemed retard on saadaval ainult 50 mg, 100 mg ja 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena. Annuste jaoks, mida nende tugevustega ei ole võimalik saavutada, on saadaval muud tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavad preparaadid.

Täiskasvanud Ravi alustamine Ravi alustamine patsientidel, kes ei võta opioidanalgeetikume Patsiendid peavad ravi alustama 50 mg tapentadooli sisaldava toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordsete annustega, manustatuna 2 korda ööpäevas.

Ravi alustamine patsientidel, kes võtavad opioidanalgeetikume Üleminekul opioididelt Tapemed retardi kasutamisele ja algannuse valimisel tuleb arvesse võtta eelmise ravimi olemust, manustamist ja keskmist ööpäevast annust. Opioide võtvad patsiendid võivad vajada suuremaid Tapemed retardi algannuseid kui need patsiendid, kes enne Tapemed retardi ravi alustamist opioide ei kasutanud.

Tiitrimine ja säilitusravi Pärast ravi alustamist tuleb annus ravimi määranud arsti range järelevalve all tiitrida igal üksikul juhul tasemeni, mis tagab piisava analgeesia ja minimeerib kõrvaltoimete esinemise. Kliiniliste uuringute kogemus on näidanud, et astmeline tiitrimisrežiim 50 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastava tabletina kaks korda ööpäevas iga 3 päeva järel oli piisav, et saavutada adekvaatne kontroll valu üle enamusel patsientidel. Patsiendi individuaalsetele vajadustele vastava annuse saamiseks võib annuse kohandamisel kasutada ka 25 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette.

Suuremaid annuseid kui 500 mg tapentadooli ööpäevas ei ole veel uuritud ja ei ole seetõttu soovitatav kasutada.

Ravi katkestamine Pärast tapentadooliga ravi järsku katkestamist võivad esineda ärajätunähud (vt lõik 4.8). Kui patsient enam ravi tapentadooliga ei vaja, on ärajätunähtude vältimiseks soovitav annust järk-järgult vähendada.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole tapentadooliga kontrollitud efektiivsusuuringuid tehtud, seetõttu ei soovitata ravimit kasutada selles populatsioonis (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Tapemed retardi kasutada ettevaatusega. Nimetatud patsientidel tuleb ravi alustada väikseima saadaoleva annusega, st 25 mg tapentadooli sisaldavate toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mida ei tohi manustada sagedamini kui üks kord iga 24 tunni järel. Ravi alustamisel ei soovitata kasutada suuremat ööpäevast annust kui 50 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena. Edasises ravis tuleb lähtuda analgeesia säilitamisest koos vastuvõetava talutavusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tapentadooli uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada selles populatsioonis (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Üldjuhul ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik. Kuna eakatel patsientidel esineb siiski suurema tõenäosusega neeru- ja maksatalitluse häireid, tuleb annuse valikul hoolitseda selle eest, et järgitaks esitatud soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Soovitatav annus lastele sõltub vanusest ja kehakaalust.

Ravi alustamine Ravi alustamine patsientidel, kes ei võta opioidanalgeetikume 6-aastastele kuni alla 18-aastastele lastele ja noorukitele on soovitatav algannus 1,5 mg kehakaalu

kilogrammi kohta manustatuna iga 12 tunni järel. Sellest hoolimata ei tohi 50 mg algannust ületada. Olemasolevatest tabletitugevustest tuleb algannusena arvestada kas 25 mg või 50 mg.

Ravi alustamine patsientidel, kes võtavad opioidanalgeetikume Opioididelt tapentadoolile üleminekul ja algannuse valimisel tuleb arvestada eelmise ravimi olemust, manustamist ja keskmist ööpäevast annust. See võib nõuda suuremaid tapentadooli algannuseid patsientidel, kes võtavad praegu opioide, võrreldes nendega, kes ei ole opioide enne tapentadooliga ravi alustamist võtnud.

Tiitrimine ja säilitusravi Pärast ravi alustamist tuleb annus ravimi määranud arsti range järelevalve all tiitrida igal üksikul juhul tasemeni, mis tagab piisava analgeesia ja minimeerib kõrvaltoimete esinemise, suurendades annust 25 mg võrra alla 40 kg kaaluvatele patsientidele või suurendades annust 25 mg või 50 mg võrra, kui patsiendi kehakaal on üle 40 kg, pärast minimaalselt 2 päeva möödumist viimasest annuse suurendamisest. Maksimaalne soovitatav annus on 3,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, manustatuna iga 12 tunni järel. Arvestada tuleb olemasolevate tablettide tugevustega, et saavutada optimaalne annus üldises soovitatavas annusevahemikus (1,5 mg/kg kuni 3,5 mg/kg), mille määrab raviarst. Koguannust 500 mg ööpäevas, st 250 mg iga 12 tunni järel, ei tohi ületada. Üksikutel patsientidel on osutunud kasulikuks annused kuni 1,0 mg/kg.

Neerukahjustus Tapentadooli kasutamist neerukahjustusega lastel ja noorukitel ei ole uuritud, seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles populatsioonis soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Tapentadooli kasutamist maksakahjustusega lastel ja noorukitel ei ole uuritud, seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles populatsioonis soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Tapentadooli ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Seetõttu ei soovitata tapentadooli selles populatsioonis kasutada.

Manustamisviis Tapemed retard on suukaudseks kasutamiseks. Tapemed retard tuleb alla neelata tervelt, mitte poolitada ega närida, et tagada toimeainet prolongeeritult vabastava mehhanismi säilumine. Tapemed retardi tuleb võtta piisava koguse vedelikuga. Tapemed retardi võib võtta koos toiduga või ilma. Tapentadooli tableti kest (maatriks) ei pruugi täielikult ära seeduda ning seetõttu võib roojaga erituda nähtavaid osakesi. Siiski ei oma see leid kliinilist tähtsust, sest tableti toimeaine on selleks ajaks juba organismis imendunud. Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne Tapemed retardiga ravi alustamist tuleb leppida patsiendiga kokku ravistrateegia, sh ravi kestus ja ravi eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, lähtudes valuravi reeglitest. Ravi ajal peaks arsti ja patsiendi vahel olema sagedane kontakt, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja muuta vajaduse korral annuseid. Kui patsient ei vaja enam ravi Tapemed retardiga, võib olla võõrutusnähtude vältimiseks soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valuravi puudumisel tuleb kaaluda hüperalgeesia, taluvuse ja põhihaiguse progressiooni võimalust (vt lõiku 4.4).

Ravi kestus Tapemed retardi ei tohiks kasutada kauem kui vajalik.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Juhud, kui müü-opioidretseptorite agonistid on vastunäidustatud, st raske hingamisdepressiooniga patsiendid (järelevalveta olukorrad või elustamisseadmete puudumine) ja ägeda või raske bronhiaalastmaga või hüperkapniaga patsiendid.
• Paralüütiline iileus või selle kahtlus.
• Akuutne mürgistus alkoholist, uinutitest, tsentraalselt toimivatest valuvaigistitest või psühhotroopsetest toimeainetest (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tolerantsus ja opioidide tarvitamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, nagu Tapemed retard, korduval manustamisel võivad tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide tarvitamise häire (opioid use disorder, OUD). Suurem annus ja opioidiravi pikem kestus võib OUD tekke riski suurendada. Opioidide kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. OUD tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on isiklikus või perekonna anamneesis (vanemad või õed-vennad) esinenud ainete sõltuvusi (sealhulgas alkoholisõltuvus), praegustel tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on anamneesis muid vaimse tervise häireid (nt depressioon, ärevus ja isiksusehäired). Enne Tapemed retardiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleks leppida patsiendiga kokku ravieesmärgid ning ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti ka riskidest ja OUD märkidest teavitada. Kui need märgid ilmnevad, tuleb soovitada patsiendil oma arsti poole pöörduda. Patsiendid vajavad jälgimist ravimite otsimise tunnuste suhtes (nt liiga varajased taotlused ravimivarude täiendamiseks). See hõlmab samaaegselt kasutatavate opioidide ja psühhoaktiivsete ravimite (nt bensodiasepiinid) ülevaadet. OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni.

Arstid peavad olema tähelepanelikud ärajätunähtude suhtes pärast tapentadooli korduvat manustamist ja vältima järsku ravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinid või bensodiasepiinisarnased ained, samaaegse kasutamisega kaasuvad riskid Tapentadooli ja sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinide või bensodiasepiinisarnaste ainete samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu on samaaegne ravi sedatiivsete ravimitega lubatud ainult patsientidel, kellel alternatiivsed ravivõimalused ei ole võimalikud. Kui tapentadooli otsustatakse määrata samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kaaluda ühe või mõlema ravimi annuse vähendamist ja samaaegse ravi kestus peab olema võimalikult lühike. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite suhtes. On tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5). Respiratoorne depressioon Tapentadooli kasutamine suurtes annustes või müü-opioidretseptorite agonistide suhtes tundlikel patsientidel võib põhjustada annusest sõltuvat hingamisdepressiooni. Seetõttu tuleb tapentadooli manustada hingamistalitluse häiretega patsientidele ettevaatusega. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda teiste, müü-opioidretseptorite agonistide hulka mittekuuluvate valuvaigistite kasutamist ja tapentadooli tohib kasutada ainult range arstliku järelevalve all väikseimas efektiivses annuses. Kui tekib hingamisdepressioon, tuleb seda ravida nagu mis tahes müü-opioidretseptorite agonistide põhjustatud hingamisdepressiooni (vt lõik 4.9).

Peavigastus ja suurenenud koljusisene rõhk Tapentadooli ei tohi kasutada patsientidel, kes on eriti tundlikud süsinikdioksiidi peetusest tingitud koljusiseste toimete suhtes, nagu näiteks suurenenud koljusisese rõhuga, teadvushäiretega või koomas patsiendid. Müü-opioidretseptorite agonistide hulka kuuluvad valuvaigistid võivad varjata peavigastusega patsientide haiguse kliinilist kulgu. Tapentadooli tuleb peavigastuse ja ajukasvajaga patsientidel kasutada ettevaatusega.

Krambihood

Tapentadooli ei ole krambihoogude all kannatavatel patsientidel süstemaatiliselt uuritud, need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Nagu teisi valuvaigisteid, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, ei ole ka tapentadool soovitatav patsientidele, kellel on anamneesis esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis põhjustavad patsiendile krambihoogude tekkeriski. Lisaks võib tapentadool suurendada krambihoogude riski patsientidel, kes võtavad teisi krambihoogude läve langetavaid ravimeid (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole tapentadooli kontrollitud efektiivsusuuringuid tehtud, seetõttu ei soovitata ravimit kasutada selles populatsioonis (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli süsteemne ekspositsioon vastavalt 2 ja 4,5 korda suurem kui normaalse maksatalitlusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb tapentadooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2), eriti ravi alustamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tapentadooli uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada selles populatsioonis (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine pankrease/sapiteede haiguse korral Toimeained, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, võivad põhjustada Oddi sfinkteri spasmi. Sapiteede haigust, sealhulgas ägedat pankreatiiti põdevatel patsientidel tuleb tapentadooli kasutada ettevaatusega.

Unega seotud hingamishäired Opiaadid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja unega seotud hüpokseemiat. Opiaatide kasutamine suurendab annusest sõltuvalt tsentraalse uneapnoe riski. Patsientide puhul, kellel esineb tsentraalset uneapnoed, tuleb kaaluda opiaatide koguannuse vähendamist.

Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid Tapentadooli kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kes saavad buprenorfiiniga opioidsõltuvuse säilitusravi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi (nt ajutine buprenorfiini ärajätmine), kui akuutse valu tõttu osutub vajalikuks müü-opioidretseptorite täielike agonistide (nagu tapentadool) manustamine. Kombineeritud kasutamisel koos buprenorfiiniga on teatatud vajadusest kasutada müü-opioidretseptorite täielike agonistide suuremaid annuseid ning sellisel juhul on vajalik hoolikas jälgimine kõrvaltoimete, nt respiratoorse depressiooni suhtes. Lapsed Samad hoiatused ja ettevaatusabinõud tapentadooli kasutamisel kehtivad ka laste kohta, millele lisanduvad järgmised tähelepanekud. Tapentadooli kasutamist alla 6-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.1 ja 4.2), seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles populatsioonis soovitatav. Tapentadooli kasutamist ei ole rasvumisega lastel ja noorukitel süstemaatiliselt hinnatud, seetõttu tuleb rasvumisega lapsi põhjalikult jälgida ja soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada. Tapentadooli kasutamist neeru- ja maksakahjustusega lastel ja noorukitel ei ole uuritud, seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles populatsioonis soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tapemed retard toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsentraalse toimega ravimid/kesknärvisüsteemi (KNS) depressandid, sealhulgas alkohol ja kesknärvisüsteemi pärssivad narkootilised ravimid

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinide või teiste respiratoorsete või KNS depressantide (teised opioidid, rögalahtistavad ravimid või asendusravi, barbituraadid, antipsühhootikumid, H - antihistamiinikumid, alkohol) samaaegne kasutamine koos tapentadooliga suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma riski täiendava KNS pärssiva toime tõttu. Seetõttu, kui kaalutakse tapentadooli kombinatsioonravi respiratoorse või KNS depressandiga, tuleb kaaluda ühe või mõlema ravimi annuse vähendamist ja samaaegse kasutamise kestus peab olema piiratud (vt lõik 4.4). Opiaatide ja gabapentinoidide (gabapentiin ja pregabaliin) samaaegne kasutamine suurendab opiaatide üleannustamise, hingamisdepressiooni ja surma riski. Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid Tapentadooli kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Tapentadool võib indutseerida krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-s), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve alandavate ravimite krampe põhjustavat toimet.

On teatatud serotoniini sündroomist, mis on ajalises seoses tapentadooli terapeutilise kasutamisega koos serotoninergiliste ravimitega, nagu SSRI-d, SNRI-d ja tritsüklilised antidepressandid.

Serotoniini sündroom on tõenäoline, kui patsiendil esineb üks järgmistest nähtudest:

• spontaanne kloonus;
• indutseeritav või okulaarne kloonus koos agiteerituse või liigse higistamisega;
• treemor ja hüperrefleksia;
• hüpertoonia ja kehatemperatuur > 38 °C ning indutseeritav okulaarne kloonus.

Serotoniinergiliste ravimite kasutamise lõpetamine toob tavaliselt kaasa kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite raskusest ja iseloomust.

Tapentadool elimineeritakse peamiselt glükuroonhappega konjugeeritult, mida vahendavad enamasti uridiindifosfaattransferaasi (uridine diphosphate transferase, UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. Seega võib nende isoensüümide tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, flukonasool, meklofenaamhape) samaaegne manustamine suurendada tapentadooli süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Kui tapentadooliga ravi saavatel patsientidel alustatakse või lõpetatakse samaaegset ravi tugevate ensüüme indutseerivate ravimitega [nt rifampitsiin, fenobarbitaal, naistepunaürt (Hypericum perforatum)], tuleb olla ettevaatlik, kuna see võib vastavalt kas vähendada ravimi efektiivsust või suurendada kõrvaltoimete tekkeriski.

Tapentadooli kasutamist tuleb vältida patsientidel, kes võtavad või kes on viimase 14 päeva jooksul võtnud monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoreid, kuna võib esineda aditiivne toime noradrenaliini kontsentratsioonile sünaptilises pilus, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid tüsistusi, nt hüpertensiivset kriisi.

Samaaegne Tapemed retardi manustamine koos antikolinergiliste ravimite või antikolinergilise toimega ravimitega (nt tritsüklilised antidepressandid, antihistamiinikumid, antipsühhootikumid, lihasrelaksandid, Parkinsoni tõve vastased ravimid) võib suurendada antikolinergilisi kõrvaltoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ravimi kasutamise kohta rasedatel on väga vähe andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid. Kuid liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste korral (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad

terapeutilist vahemikku) täheldati arengupeetust ja embrüotoksilisust. Toimet postnataalsele arengule täheldati juba emasloomade NOAEL annuse korral (vt lõik 5.3). Tapentadooli tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele. Emade pikaajaline opiaatide kasutamine raseduse ajal põhjustab lootele kaasnevat riski. Vastsündinul võib tekkida hilisem vastsündinu ärajätusündroom (neonatal withdrawal syndrome, NOWS). Vastsündinu opiaatide ärajätusündroom võib olla eluohtlik, kui seda ei märgata ja ei ravita. Vastsündinu jaoks peab olema vastumürk kiiresti kättesaadav.

Sünnitegevus ja sünnitus Tapentadooli toime sünnitegevusele ja sünnitusele inimesel ei ole teada. Tapentadooli ei soovitata sünnitegevuse ja sünnituse ajal ega vahetult enne seda kasutada. Kuna tapentadool on müü- opioidretseptorite agonist, tuleb vastsündinuid, kelle emad on võtnud tapentadooli, jälgida hingamisdepressiooni tekke osas.

Imetamine Tapentadooli eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Uuringus, kus rotipoegi imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli, selgus, et tapentadool eritub piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Tapentadooli ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Andmed tapentadooli mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus ei täheldatud isastel ega emastel rottidel mõju reproduktiivsetele parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tapemed retard võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib kahjustada kesknärvisüsteemi talitlust (vt lõik 4.8). Selline toime on tõenäolisem eriti ravi alguses, annuse mis tahes muutuste korral ja ka seoses alkoholi või rahustite kasutamisega (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb teavitada, kas nad tohivad autot juhtida või masinatega töötada.

4.8 Kõrvaltoimed

Tapentadooliga läbiviidud platseebokontrollitud uuringutes patsientidel esinenud kõrvaltoimed olid valdavalt kerged ja mõõdukad. Kõige sagedamini esines seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimeid (iiveldus, pearinglus, kõhukinnisus, peavalu ja unisus). Alljärgnevas tabelis on loetletud tapentadooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed, mis on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired ravimile* Ainevahetus- ja Söögiisu Kehakaalu toitumishäired vähenemine vähenemine Psühhiaatrilised Ärevus, Desorientatsioon, Ravimsõltuvus, Deliirium** häired depressiivne segasusseisund, ebanormaalne Närvisüsteemi Pearinglus, Tähelepanu- Teadvuse Kramp,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass häired unisus, häired, langus, presünkoop, peavalu treemor, mäluhäired, ebanormaalne Silma Nägemishäired kahjustused Südame häired Südame Vaskulaarsed Nahaõhetus Vererõhu langus häired Respiratoorsed, Düspnoe Hingamis- rindkere ja depressioon mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus, Oksendamine, Ebamugavus- Mao häired kõhukinnisus kõhulahtisus, tunne kõhus tühjenemise Naha ja Pruritus, Urtikaaria nahaaluskoe hüperhidroos, kahjustused lööve Neerude ja Raskused kuseteede häired urineerimise Reproduktiivse Seksuaal- süsteemi ja funktsiooni häire rinnanäärme häired Üldised häired Asteenia, Ravimi Joobnud tunne, ja väsimus, ärajätusündroom, lõdvestustunne manustamiskoha kehatempera- ebanormaalne reaktsioonid tuuri muutuse enesetunne, Psühhiaatrilised Uimastisõltuvus* häired ** * Turuletulekujärgselt on harva teatatud angioödeemi, anafülaksia ja anafülaktilise šoki juhtudest. ** Turuletulekujärgseid deliiriumi juhtumeid täheldati patsientidel, kellel olid täiendavad riskitegurid, näiteks vähkkasvaja ja kõrge vanus. *** Tapemed retardi kasutamine (isegi raviannustes) võib põhjustada uimastisõltuvust. Uimastisõltuvuse risk oleneb patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidiravi kestusest (vt lõik 4.4).

Tapentadooliga tehtud kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti kuni 1 aasta, täheldati ravi järsul lõpetamisel vähe ärajätunähtudele viitavaid tõendeid, ja kui neid esines, liigitati need üldjuhul kergeks. Vaatamata sellele peavad arstid olema ärajätunähtude osas valvsad (vt lõik 4.2) ja nende nähtude esinemisel patsiente nõuetekohaselt ravima.

Suitsiidimõtete ja sooritatud enesetappude risk on teadaolevalt suurem kroonilise valuga patsientidel. Lisaks on aineid, millel on väljendunud mõju monoaminergilisele süsteemile, seostatud suurema suitsidaalsuse riskiga patsientidel, kellel on depressioon, eriti ravi alguses. Tapentadooli korral kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete teadete andmed suurenenud riski ei tõesta.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste tapentadooliga ravitavatel lastel ja noorukitel on eeldatavasti sama, mis tapentadooliga ravitavatel täiskasvanutel. Lõpetatud pediaatrilises uuringus ei tuvastatud uusi ohutusalaseid andmeid üheski uuritud vanuserühmas. Saadaval on piiratud kliiniliste uuringute andmed tapentadooli prolongeeritud toimega preparaati kasutavate laste ärajätunähtude kohta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Kogemusi tapentadooli üleannustamisega inimestel on vähe. Prekliinilised andmed näitavad, et tapentadoolimürgistuse korral tekivad eeldatavalt sarnased nähud, mis teiste tsentraalselt toimivate müü-opioidretseptorite agonistide valuvaigistite mürgistuse korral. Põhiliselt hõlmavad need nähud, kliinilistes tingimustes täheldatu põhjal, täpsemalt mioosi, oksendamist, kardiovaskulaarset kollapsit, teadvushäireid kuni kooma tekkeni, krampe ja hingamisdepressiooni kuni hingamisseiskuseni, mis võib lõppeda surmaga.

Ravi Üleannustamise ravis tuleb keskenduda müü-opioidretseptorite agonistide põhjustatud nähtude ravile. Tapentadooli üleannustamise kahtluse korral tuleb põhitähelepanu pöörata avatud hingamisteede tagamisele ja abistava hingamise või sundventilatsiooni alustamisele. Puhtad opioidretseptorite antagonistid, nagu naloksoon, on opioidide üleannustamisest tingitud hingamisdepressiooni spetsiifilised antidoodid. Üleannustamisele järgnev hingamisdepressioon võib kesta kauem kui opioidretseptorite antagonistide toime. Opioidretseptori antagonisti manustamine ei asenda hingamisteede, hingamise ja vereringe seisundi pidevat jälgimist pärast opioidi üleannustamist. Kui reaktsioon opioidretseptori antagonisti manustamisele jääb optimaalsest nõrgemaks või on vaid lühiajaline, tuleb ravimi tootja soovituste kohaselt manustada antagonisti (nt naloksoon) lisaannus. Imendumata toimeaine väljutamiseks võib kaaluda seedetrakti puhastamist. Seedetrakti puhastamist aktiivsöega või maoloputuse abil võib teostada 2 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Enne seedetrakti puhastamisega alustamist tuleb tagada hingamisteede avatus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid; opioidid; teised opioidid, ATC-kood: N02AX06.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Tapentadool on tugev valuvaigisti, millel on müü-opioidretseptorite agonisti ja lisaks noradrenaliini tagasihaaret pärssivad omadused. Tapentadooli analgeetiline toime avaldub otse, ilma farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidita.

Prekliinilistes katsemudelites näidati tapentadooli efektiivsust notsitseptiivse, neuropaatilise, vistseraalse ja inflammatoorse valu korral; efektiivsus on tõestatud tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega tehtud kliinilistes uuringutes mitte-maliigse notsitseptiivse ja neuropaatilise kroonilise valu ning samuti kasvajaga seotud kroonilise valu tingimustes. Osteoartriidist tingitud ja kroonilise alaseljavalu uuringud näitasid tapentadooli analgeetilist efektiivsust sarnaselt võrdlusravimina kasutatud tugevale opioidile. Valuliku diabeetilise perifeerse neuropaatia uuringus kasutati tapentadooli võrdlusena platseebot. Toime kardiovaskulaarsüsteemile: inimestel tehtud põhjalikus QT-uuringus ei täheldatud tapentadooli korduvate terapeutiliste ja supraterapeutiliste annuste toimet QT-intervallile. Samuti ei avaldanud tapentadool asjakohast toimet teistele EKG näitajatele (südame löögisagedus, PR-intervall, QRS- intervalli kestus, T- või U-saki morfoloogia).

Lapsed Näidustuse laiendamine üle 6-aastastele lastele põhineb ekspositsiooni sobitamise ekstrapoleerimisel, mida toetavad populatsiooni farmakokineetilise mudeli simulatsioonid. Lastele soovitatud annuste kasutamisel saavutatakse tapentadooli ekspositsioon samaväärselt täiskasvanutega.

Üks randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud mitteparemusuuring (KF5503/66) viidi läbi 69 lapsega vanuses 6 kuni alla 18 eluaastat, kes kannatasid tugeva valu all, mis eeldas, et on vaja opioidravi vähemalt 14 päeva jooksul. Neist 45 last randomiseeriti tapentadooli prolongeeritud toimega ravimi rühma. Lapsi raviti 14-päevase raviperioodi jooksul kehakaaluga kohandatud annustega 25 mg...250 mg tapentadooli prolongeeritud toimega ravimit kaks korda ööpäevas või võrdlusravimi samaväärsete annustega. Tapentadooli prolongeeritud toimega ravimi ohutusprofiil nendel lastel oli võrreldav võrdlusravimiga ja sarnane tapentadooli prolongeeritud toimega ravimiga ravitud täiskasvanute ohutusprofiiliga. Tapentadooli prolongeeritud toimega ravimi ohutusprofiil säilis 9 lapsel kuni üheaastase avatud pikendamisperioodi jooksul.

Kliiniline ohutus ja efektiivsus Tapentadooli praktilist kasutamist uuriti kahes turuletulekujärgses uuringus. Tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide efektiivsus on tõestatud mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi neuropaatilise komponendiga alaseljavaluga patsientidel. Keskmised valutugevuse vähenemised olid sarnased tapentadooli rühmas ja võrdlusravimi rühmas, st tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja pregabaliini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kombinatsiooni saajatel. Ühes avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus neuropaatilise komponendiga raske kroonilise alaseljavaluga patsientidel seostati tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamist keskmise valutugevuse märkimisväärse vähenemisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ulatusliku esmase maksapassaaži tõttu on tapentadooli keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse annuse manustamist (tühja kõhu tingimustes) ligikaudu 32%. Tapentadooli maksimaalset seerumikontsentratsiooni on täheldatud 3...6 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist. AUC-väärtuste annusest sõltuvat suurenemist on täheldatud toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel terapeutiliste annuste vahemikus. Korduvannustamisega uuring, kus kasutati tapentadooli annuseid 86 mg ja 172 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena, näitas, et aktiivse lähteaine kumulatsiooni suhe oli ligikaudu 1,5, mis sõltub peamiselt annustamissagedusest ning tapentadooli poolväärtusajast. Tapentadooli tasakaalukontsentratsioon seerumis saabub ravi teisel päeval.

Toidu toime Kui toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette manustati pärast rasva- ja kaloririkast hommikusööki, suurenesid AUC ja C vastavalt 8% ja 18%. See hinnati kliiniliselt ebaoluliseks, sest see jääb tapentadooli farmakokineetiliste parameetrite normaalse indiviididevahelise variaabelsuse piiridesse. Tapentadooli võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Tapentadool jaotub üle kogu organismi. Intravenoossel manustamisel on tapentadooli jaotusruumala (Vz) 540 ± 98 l. Seondumine seerumi valkudega on väike ja ulatub ligikaudu 20%-ni.

Biotransformatsioon Tapentadool metaboliseerub inimese organismis ulatuslikult. Metaboliseeritakse ligikaudu 97% lähteainest. Tapentadooli metabolism toimub peamiselt glükuroonhappega konjugeerumise teel, mille tulemusena moodustuvad glükuroniidid. Pärast suukaudset manustamist eritatakse ligikaudu 70% annusest konjugeeritud vormis (55% glükuroniidi ja 15% tapentadoolsulfaadina) uriiniga. Glükuronisatsiooni teostavad peamiselt ensüüm uridiindifosfaat-glükuronüültransferaasi (UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. 3% toimeainest eritatakse uriiniga muutumatul kujul. Lisaks metaboliseerivad CYP2C9 ja CYP2C19 tapentadooli N-desmetüültapentadooliks (13%) ja CYP2D6 hüdroksütapentadooliks (2%), mis järgnevalt konjugeeritakse. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud toimeaine metabolism väiksema tähtsusega kui glükuronisatsioon. Ükski metaboliit ei oma analgeetilist toimet.

Eritumine Tapentadool ja selle metaboliidid eritatakse peaaegu täielikult (99%) neerude kaudu. Pärast intravenoosset manustamist on kogukliirens 1530 ± 177 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on lõplik poolväärtusaeg keskmiselt 5…6 tundi.

Eripopulatsioonid Eakad patsiendid Uuringus oli eakatel isikutel (65...78-aastased) keskmine ekspositsioon (AUC) tapentadoolile sarnane noorte täiskasvanute (19...43-aastased) omale, kusjuures eakate rühmas registreeritud keskmine C oli 16% madalam kui noortel täiskasvanutel. Neerukahjustus Tapentadooli AUC ja C olid neerufunktsiooni erineva tasemega isikutel (normaalsest kuni raske kahjustuseni) võrreldavad. Suurema neerukahjustuse taseme korral täheldati seevastu suuremat ekspositsiooni (AUC) tapentadool-O-glükuroniidile. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel olid tapentadool-O-glükuroniidi AUC väärtused vastavalt 1,5; 2,5 ja 5,5 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Maksakahjustus Maksafunktsiooni häiretega isikutel põhjustas tapentadooli manustamine suuremat ekspositsiooni ja kõrgemat seerumitaset kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega rühmades olid tapentadooli farmakokineetiliste näitajate suhted normaalse maksafunktsiooniga rühmaga võrreldes järgmised: AUC väärtus vastavalt 1,7 ja 4,2; C väärtus vastavalt 1,4 ja 2,5 ja t väärtus vastavalt 1,2 ja 1,4. Suurema maksakahjustusega isikutel oli tapentadool-O-glükuroniidi tekkekiirus väiksem. Farmakokineetilised koostoimed Tapentadool metaboliseeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ja vaid väike osa oksüdatsiooniradades. Kuna glükuronisatsioon on suure võimsuse/madala afiinsusega süsteem, mis ei küllastu kergelt ka haiguse korral, ja kuna toimeaine terapeutilised kontsentratsioonid on üldjuhul palju väiksemad glükuronisatsiooni võimalikuks inhibeerimiseks vajalikust kontsentratsioonist, on glükuronisatsioonist tingitud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline. Ravimite koostoime uuringutes, kus kasutati paratsetamooli, naprokseeni, atsetüülsalitsüülhapet ja probenetsiidi, uuriti nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli glükuronisatsioonile. Uuringud testitud toimeainete naprokseeni (500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) ja probenetsiidiga (500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) näitasid tapentadooli AUC suurenemist vastavalt 17% ja 57%. Kokkuvõttes ei täheldatud nendes uuringutes kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile.

Lisaks tehti tapentadooli koostoime uuringud metoklopramiidi ja omeprasooliga, et uurida nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli imendumisele. Ka nendes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile. In vitro uuringud ei näidanud tapentadooli pärssivat ega indutseerivat toimet tsütokroom P450 ensüümidele. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline. Tapentadool seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 20%). Seetõttu on teiste ravimite toimel valgu seondumiskohast väljatõrjumise tõttu tekkida võivate farmakokineetiliste koostoimete tõenäosus madal.

Lapsed Imendumine Kehakaaluga kohandatud annuste kasutamisel jäid lastel täheldatud tapentadooli keskmised kontsentratsioonid seerumis täiskasvanud isikutel täheldatud kontsentratsioonivahemikku.

Toidu toime Lastel ja noorukitel ei ole spetsiaalset toidu toime uuringut läbi viidud. Lastel ja noorukitel läbi viidud II/III faasi uuringus manustati tapentadooli olenemata toidu tarbimisest. Laste ja noorukitega läbiviidud uuringu käigus saadud efektiivsusandmete põhjal ei näi toidu toime olevat kliiniliselt oluline. Tapentadooli võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli tapentadooli keskmine (± SD) näiv jaotusruumala (V/F) pärast tapentadooli prolongeeritud toimega tablettide suukaudset manustamist lastel 528 l (± 227 l) 6-aastastel kuni alla 12-aastastel lastel ja 795 l (± 220 l) 12-aastastel kuni alla 18-aastastel lastel.

Biotransformatsioon 5 kuu vanustel või vanematel inimestel on tapentadooli metabolism ulatuslik.

Eritumine Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli tapentadooli keskmine (± SD) näiv suukaudne kliirens (CL/F) pärast tapentadooli prolongeeritud toimega tablettide suukaudset manustamist lastel 135 l/h (± 51 l/h) 6-aastastel kuni alla 12-aastastel lastel ja 180 l/h (± 45 l/h) 12-aastastel kuni alla 18- aastastel lastel.

Neeru ja maksakahjustus Tapentadooli kasutamist neeru- ja maksakahjustusega lastel ja noorukitel ei ole uuritud. Farmakokineetilised koostoimed Spetsiifilisi ravimitevahelisi koostoime uuringuid ei ole lastel ja noorukitel läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tapentadool ei avaldanud Amesi testis bakteritele genotoksilist toimet. In vitro kromosoomaberratsioonide testiga saadi ebaselged tulemused, kuid testi kordamisel osutus see selgelt negatiivseks. Kõrgeima talutava annuseni testides tapentadool kahe kasutatud tulemusnäitaja, kromosoomaberratsioonide ja planeerimata DNA-sünteesi põhjal in vivo genotoksilist toimet ei avaldanud. Pikaajalistes loomkatsetes ei täheldatud võimalikku kartsinogeensuse riski inimestele. Tapentadool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust, kuid suurte annuste kasutamisel langes üsasisene elulemus. Ei ole teada, kas selle põhjuseks oli isaste või emaste loomade ekspositsioon toimeainele. Tapentadool ei põhjustanud rottidel ja küülikutel intravenoossel ja subkutaansel manustamisel teratogeenseid toimeid. Liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste manustamisel (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad ravivahemikku) täheldati siiski arengupeetust ja embrüotoksilisust. Intravenoossel manustamisel rottidele täheldati üsasisese elulemuse vähenemist. Rottidel põhjustasid juba emasloomadele mittetoksilised tapentadooli annused suuremat suremust F põlvkonna poegadel, kes 1. kuni 4. päeval

pärast sündi olid piima kaudu toimeainele otseselt eksponeeritud. Toimet neurokäitumuslikele näitajatele ei täheldatud. Tapentadooli eritumist piima uuriti rotipoegadel, keda imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli. Poegade organismis leiti annusest sõltuvas koguses tapentadooli ja tapentadool-O- glükuroniidi. Jõuti järeldusele, et tapentadool eritub piima.

Noori rotte raviti alates 6. sünnijärgsest päevast kuni 90. päevani, mis hõlmas inimese imiku-, lapsepõlve- ja noorukieale vastavat arenguperioodi. Esimese 3 ravipäeva jooksul täheldati arvuliselt suuremat suremuse esinemissagedust annuste ≥ 25 mg/kg ööpäevas kasutamisel tapentadooli plasmakontsentratsioonil madalaima täheldatud kõrvaltoime taseme (lowest observed adverse effect level, LOAEL) juures, mis on võrreldav prognoositava kliinilise plasmaekspositsiooniga lastel. Tapentadool oli hästi talutav üle 10 päeva vanustel rotipoegadel. Puudusid raviga seotud kliinilised nähud, mõju kehamassile, toidutarbimisele, võõrutuseelsele või reproduktiivsele arengule, toruluude kasvule, motoorsele aktiivsusele, käitumisele ning õppimisele ja mälule. Elundite kaal ja makroskoopiline või mikroskoopiline hindamine ei näidanud raviga seotud muutusi. Tapentadool ei mõjutanud ravitud loomade seksuaalset arengut, paaritumist ega tiinuse parameetreid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga Hüpromelloos E464 Magneesiumstearaat E470b

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos E464 Laktoosmonohüdraat Talk E553b Makrogool 6000 E1521 Titaandioksiid E171 Propüleenglükool E1520 Punane raudoksiid E172 (50 mg ja 150 mg tablettides) Kollane raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PE/PVDC/PVDC-alumiinium blistrid. Pakendis 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90 või 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. 1-10 Konstantinoupoleous str. 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 1135823 100 mg: 1135923 150 mg: 1136323

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025