RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAGRISSO 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid TAGRISSO 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TAGRISSO 40 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 40 mg osimertiniibi (mesilaadina).

TAGRISSO 80 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 80 mg osimertiniibi (mesilaadina).

Teadaoleva toimega abiained

TAGRISSO 40 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 0,3 mg naatriumi.

TAGRISSO 80 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 0,6 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

TAGRISSO 40 mg tabletid

Beež, 9 mm, ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „AZ” ja „40” ning teine pool on sile.

TAGRISSO 80 mg tabletid

Beež, mõõtmetega 7,25 × 14,5 mm, ovaalne kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „AZ” ja „80” ning teine pool on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TAGRISSO monoteraapia on näidustatud:

• kasvaja täieliku resektsiooni järgselt adjuvantraviks IB...IIIA staadiumiga mitteväikerakk- kopsuvähiga täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajatel on epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) 19. eksoni deletsioonid või 21. eksoni asendusmutatsioonid (L858R) (vt lõik 5.1).

• lokaalselt levinud mitteresetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajatel on EGFR 19. eksoni deletsioonid või 21. eksoni

asendusmutatsioonid (L858R) ning kelle haigus ei ole progresseerunud plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi ajal või järgselt.

• lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad EGFR aktiveerivad mutatsioonid.

• lokaalselt levinud või metastaatilise EGFR T790M-mutatsioon-positiivse mitteväikerakk- kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel.

TAGRISSO on näidustatud kombinatsioonis:

• pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajatel on EGFR 19. eksoni deletsioonid või 21. eksoni asendusmutatsioonid (L858R).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi TAGRISSOga peab alustama vähiravile spetsialiseerunud arst.

Kaaludes TAGRISSO kasutamist tuleb valideeritud analüüsimeetodil määrata (kasvaja proovidest adjuvantravi või lokaalselt levinud mitteresetseeritavate kasvajate ravi korral ja kasvaja- või plasma proovidest lokaalselt levinud või metastaatilise haiguse korral) EGFR mutatsioonide esinemine (vt lõik 4.4).

Annustamine

Monoteraapia

Soovitatav annus on 80 mg osimertiniibi üks kord ööpäevas.

Kombinatsioonravi

Koos pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga manustades on TAGRISSO soovitatav annus 80 mg osimertiniibi üks kord ööpäevas.

Pemetrekseedi ja tsisplatiini või karboplatiini annustamisteave on leitav vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes.

Adjuvantravi saavad patsiendid peaksid saama ravi kuni haiguse taastekkeni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Ravi kestust üle 3 aasta ei uuritud.

Lokaalselt levinud või metastaatilise kopsuvähiga patsiendid peaksid saama ravi TAGRISSOga kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Kui TAGRISSO annus jääb vahele, tuleb see kohe sisse võtta, välja arvatud siis, kui järgmise annuse võtmise aeg on 12 tunni jooksul.

TAGRISSOt võib võtta koos toiduga või ilma iga päev samal ajal.

Annuse kohandamine

Annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine võib vajalik olla individuaalse ohutuse ja talutavuse alusel. Kui annuse vähendamine on vajalik, tuleb annust vähendada 40 mg-ni üks kord ööpäevas.

Annuse vähendamise juhised kõrvaltoimete toksilisuse korral on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatavad TAGRISSO annuse kohandamised

Sihtelund Kõrvaltoimea Annuse muutmine Pulmonaalneb ILD/pneumoniitc Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine.

1. raskusastme kiirituspneumoniit Kaaluge ravi katkestamist või jätkake ravi

2. raskusastme kiirituspneumoniit Katkestage ravi TAGRISSOga kuni

3. või 4. raskusastme Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine. kiirituspneumoniit Kardiaalneb QTc intervall pikem kui 500 msek Katkestage ravi TAGRISSOga, kuni QTc vähemalt kahel eraldi EKG-l. intervall on lühem kui 481 msek või see QTc intervalli pikenemine koos raske Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine. arütmia nähtude/sümptomitega Stevensi-Johnsoni sündroom ja Nahkb toksiline epidermaalne nekrolüüs Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine. Veri ja Aplastiline aneemia Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine. lümfisüsteemb Muu 3. või kõrgema raskusastme Katkestage ravi TAGRISSOga kuni kõrvaltoime. 3 nädalaks. Kui 3. või kõrgema raskusastme Ravi TAGRISSOga võib taasalustada samas kõrvaltoime paraneb 0. kuni 2. annuses (80 mg) või väiksemas annuses astmeni pärast ravi katkestamist (40 mg). TAGRISSOga kuni 3 nädalaks. 3. või kõrgema raskusastme Lõpetage püsivalt TAGRISSO kasutamine. kõrvaltoime ei parane 0. kuni 2. astmeni pärast ravi katkestamist kuni 3 nädalaks. a Märkus. Kliiniliste kõrvaltoimete intensiivsuse aste riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 5.0 kohaselt. b Lisateabe saamiseks vt lõik 4.4. c ILD/pneumoniit, sealhulgas ILD/pneumoniit pärast definitiivset plaatinapõhist keemiaravi ja kiiritusravi. EKGd: elektrokardiogrammid; QTc: südame löögisagedusega korrigeeritud QT-intervall Kombinatsioonravi

Kui TAGRISSOt kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb vajadusel muuta ükskõik millise kombinatsioonravi komponendi annust. TAGRISSO annuse muutmise juhised on toodud tabelis 1. Pemetrekseedi, tsisplatiini või karboplatiini annust tuleb muuta vastavalt konkreetses ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Tsisplatiini ja/või karboplatiini tuleb kasutada kuni 4 tsükli vältel.

Patsientide erirühmad

Puudub vajadus annuse kohandamiseks patisentide vanuse, kehakaalu, soo, rahvuse ja suitsetamise staatuse tõttu (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kliiniliste uuringute põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik kerge maksakahjustusega (Child Pugh’ klass A) või mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh’ klass B) patsientidel. Samamoodi ei ole populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal soovitatav annuse kohandamine kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin ≤normi ülemist piiri (ULN) ja aspartaataminotransferaas (ASAT) >ULN või üldbilirubiin >1,0…1,5 × ULN ja ükskõik milline ASAT väärtus) või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin 1,5…3 × ULN ja ükskõik milline ASAT väärtus). Selle ravimpreparaadi ohutus ja efektiivsus raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Kuni täiendavate andmete saamiseni, ei ole kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kliiniliste uuringute ja populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Selle ravimpreparaadi ohutust ja efektiivsust lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel [kreatiniini kliirens (CLcr) väiksem kui 15 ml/min arvutatuna Cockrofti ja Gaulti valemiga] või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole tõestatud. Raske ja lõppstaadiumis neerukahjustusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

TAGRISSO ohutus ja efektiivsus lastel või noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravim on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos veega ja seda ei tohi purustada, poolitada ega närida.

Kui patsient ei saa tabletti neelata, võib tableti kõigepealt lahustada 50 ml gaseerimata vees. Tablett tuleb panna vette tervena, segada, kuni see on lahustunud, ja kohe alla neelata. Seejärel tuleb jääkide vältimiseks lisada veel pool klaasi vett ja see kohe alla neelata. Muid vedelikke ei tohi lisada.

Kui on vajalik manustamine nasogastraalsondi kaudu, tuleb järgida sama protsessi, kuid algseks lahustamiseks tuleb kasutada 15 ml vedelikku ja jääkide äraloputamiseks 15 ml vedelikku. Tulemusena saadud 30 ml vedelikku tuleb manustada nasogastraalsondi tootja juhiste kohaselt koos sobiva veega loputamisega. Dispersioon ja jäägid tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast tablettide lisamist vette.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna ei tohi kasutada koos TAGRISSOga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR mutatsiooni staatuse hindamine

Kaaludes TAGRISSO kasutamist adjuvantravina pärast kasvaja täielikku resektsiooni mitteväikerakk- kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) patsientidel, näitab EGFRi mutatsiooni positiivne staatus (19. eksoni deletsioon [ex19del] või 21. eksoni L858R asendusmutatsioon [L858R]) sobivust raviks. Kliinilises laboris tuleb teha valideeritud test, kasutades koeproovi kasvaja DNA-d biopsiast või kirurgilisest proovist.

Kaaludes TAGRISSO kasutamist lokaalselt levinud mitteresetseeritava NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus ei ole plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi ajal või järgselt progresseerunud, näitab EGFRi mutatsiooni positiivne staatus (19. eksoni deletsioonid või 21. eksoni asendusmutatsioonid [L858R]) sobivust raviks. Kliinilises laboris tuleb teha valideeritud test, kasutades biopsiaproovist saadud kasvajakoe DNA-d.

Kaaludes TAGRISSO kasutamist lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC raviks, on tähtis kindlaks määrata EGFR mutatsiooni esinemine. Teha tuleb valideeritud analüüs, kasutades kas koeproovist saadud kasvaja DNA-d või plasmaproovist saadud tsirkuleerivat kasvaja DNA-d (ctDNA).

Koe- või plasmapõhise analüüsiga määratud EGFRi mutatsiooni positiivne staatus (EGFRi mutatsioonide aktiveerumine esimese rea raviks, 19. eksoni deletsioon või 21. eksoni asendusmutatsioonid (L858R) TAGRISSO manustamisel kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga esmavaliku raviks või T790M mutatsioonid haiguse progresseerumisel EGFR TKI ravi käigus või pärast seda) näitab sobivust raviks TAGRISSOga. Siiski, kui kasutatakse plasmapõhist ctDNA analüüsi ja tulemus on negatiivne, soovitatakse võimaluse korral järelkontrolli koeanalüüsiga, sest plasmapõhise analüüsi kasutamisel võivad esineda valenegatiivsed tulemused.

Kasutada tohib ainult stabiilseid, usaldusväärseid ja tundlikke analüüse, mille puhul on näidatud, et see sobib kasutamiseks EGFRi mutatsiooni määramisel kasvajast (koe- või plasmaproov) pärit DNA-st.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (interstitial lung disease, ILD)

Kliinilistes uuringutes, sealhulgas pärast definitiivset plaatinapõhist keemiaravi ja kiiritusravi TAGRISSOga ravitud patsientidel on täheldatud rasket, eluohtlikku või fataalset ILD-i või ILD- laadseid kõrvaltoimeid (nt pneumoniit). Enamik juhtudest paranesid või lahenesid ravi katkestamata. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli anamneesis ILD, ravimitest indutseeritud ILD, kiirituspneumoniit, mis vajas steroidravi, või tõendid kliiniliselt aktiivse ILD kohta (vt lõik 4.8).

ILD välistamiseks tuleb hoolikalt hinnata kõiki patsiente, kelle kopsusümptomid (düspnoe, köha, palavik) algavad äkki ja/või süvenevad seletamatul põhjusel. Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi selle ravimiga katkestada. Kui diagnoositakse ILD, tuleb TAGRISSO võtmine katkestada ja vajadusel alustada sobiva raviga. Ravi taasalustamist TAGRISSOga võib kaaluda üksnes pärast individuaalse patsiendi kasude ja riski hoolikat kaalumist.

Kiirituspneumoniit Kiirituspneumoniiti täheldatakse tavaliselt kuni aasta jooksul pärast kopsude kiiritusravi saamist. TAGRISSO annuse muutmise juhised definitiivse plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi järgse kiirituspneumoniidi korral on toodud lõigus 4.2.

Rasked naha kõrvaltoimed

TAGRISSO raviga seoses on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) juhtudest, mille esinemissagedused on vastavalt harva ja teadmata. Enne ravi alustamist tuleb patsiente SJS-i ja TEN-i nähtude ja sümptomite osas teavitada. Kui tekivad SJS-ile või TEN-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi TAGRISSOga katkestada. SJS-i või TEN-i diagnoosimisel tuleb ravi TAGRISSOga kohe lõpetada.

QTc intervalli pikenemine

TAGRISSOga ravitud patsientidel on esinenud QTc intervalli pikenemist. QTc intervalli pikenemine võib põhjustada ventrikulaarsete tahhüarütmiate (nt torsade de pointes) või äkksurma riski suurenemist. Uuringutes ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ega AURA QTc-ga seotud arütmiatest ei teatatud (vt lõik 4.8). Nendesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel esinesid

kliiniliselt olulised rütmi- ja juhtivushäired mõõdetuna puhkeoleku elektrokardiogrammiga (EKG) (nt QTc intervall üle 470 ms) (vt lõik 4.8).

Võimaluse korral tuleb vältida TAGRISSO kasutamist kaasasündinud pika QT sündroomiga patsientidel. Perioodilist elektrokardiogrammide (EKG) ja elektrolüütide jälgimist tuleb kaaluda patsientidel, kellel on südame paispuudulikkus, kõrvalekalded elektrolüütide sisalduses või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QTc intervalli. Ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib QTc intervall üle 500 msek-i vähemalt kahel eraldi EKG-l, kuni QTc intervall on lühem kui 481 msek või see taastub algseni, kui algne QTc oli pikem kui 481 msek või sellega võrdne. Seejärel jätkata ravi TAGRISSO vähendatud annusega, nagu kirjeldatud tabelis 1. Ravi TAGRISSOga tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib QTc intervalli pikenemine kombinatsioonis ükskõik millisega järgnevatest: torsade de pointes, polümorfne ventrikulaarne tahhükardia, raske arütmia nähud/sümptomid.

Südame kontraktiilsuse muutused

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemist 10 protsendipunkti või rohkem ja langust vähem kui 50% esines kliinilistes uuringutes 4,2%-l (65/1557) TAGRISSO monoteraapiaga ravitud patsientidest, kellel LVEFi hinnati uuringu alguses ning vähemalt üks kord hiljem. Kardiaalsete riskiteguritega patsientidel ja neil, kellel esinevad seisundid, mis mõjutavad LVEFi, tuleb kaaluda kardiaalset jälgimist, sealhulgas LVEFi hindamist enne ravi ja ravi ajal. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal vastavad kardiaalsed nähud/muutused, tuleb kaaluda kardiaalset jälgimist, sealhulgas LVEFi hindamist. LVEFi vähenemist 10 protsendipunkti või rohkem ja langust vähem kui 50% esines adjuvant platseebokontrolliga uuringus (ADAURA) 1,5%-l (5/325) TAGRISSOga ravitud patsientidest ja 1,5%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus LAURA esines plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi järgselt LVEFi vähenemist 10 protsendipunkti või rohkem ja langust vähem kui 50% 3,0%-l (4/135) TAGRISSOga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil, kellele tehti ravieelne ja vähemalt üks LVEFi järelhindamine. Uuringus FLAURA2 esines LVEFi vähenemist 10 protsendipunkti või rohkem ja langust vähem kui 50% 8,0%-l (21/262) patsientidest, keda raviti TAGRISSOga kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga ning kellele tehti ravieelne ja vähemalt üks LVEFi järelhindamine.

Keratiit

ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ja AURA uuringutes teatati keratiidist 0,6%-l (n=11) 1956st TAGRISSO monoteraapiaga ravitud patsiendist. Patsiendid, kellel esinevad keratiidile viitavad nähud ja sümptomid, nagu äge silmapõletik, pisaravoolus, valgustundlikkus, hägune nägemine, silmavalu ja/või silmade punetus või nende seisundite süvenemine, tuleb kohe suunata oftalmoloogi juurde (vt lõik 4.2, tabel 1). Aplastiline aneemia

TAGRISSO kasutamisega seoses on harva teatatud aplastilise aneemia, sh surmaga lõppenud juhtudest. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada aplastilise aneemia nähtudest ja sümptomitest, milleks on (kuid mitte ainult) püsiv palavik, verevalumid, veritsused, kahvatus, infektsioon ja väsimus. Aplastilisele aneemiale viitavate nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb kaaluda patsiendi hoolikat jälgimist ja TAGRISSOga ravi katkestamist või lõpetamist. Kinnitatud aplastilise aneemia korral tuleb ravi TAGRISSOga lõpetada (vt lõik 4.2).

Skeletilihaste toksilisus

TAGRISSOga ravi ajal on teatatud müosiidi juhtudest (vt lõik 4.8). Lisaks on turustamisejärgselt teatatud rabdomüolüüsi juhtudest. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada, et igasugusest seletamatust lihasevalust, valulikkusest, nõrkusest, käte või jalgade liigutamise raskustest, tumedast teevärvi uriinist või urineerimise vähenemisest peavad nad teatama. CPK sisalduse tõusu, müosiidi või

rabdomüolüüsi tunnuste ja sümptomite esinemisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja vastav ravi (vt lõik 4.2).

Vanus ja kehakaal

Eakatel patsientidel (>65 aastat) või väikese kehakaaluga patsientidel (<50 kg) võib olla suurem risk 3. astme või kõrgema astme kõrvaltoimete tekkimiseks. Nende patsientide puhul on soovitatav hoolikas jälgimine (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine

TAGRISSOga ravitud patsientidel võib tekkida B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine ning mõnel juhul võib see põhjustada fulminantset hepatiiti, maksapuudulikkust ja surma. Patsiente, kellel on tõendatud HBV positiivne seroloogia, tuleb TAGRISSO kasutamise ajal jälgida HBV reaktiveerumise kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes. Patsientidel, kellel tekib TAGRISSO kasutamise ajal HBV reaktiveerumine, peab ravi TAGRISSOga katkestama ja neid tuleb ravida vastavalt kohalikule ravijuhendile.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad vähendada osimertiniibi ekspositsiooni. Osimertiniib võib suurendada rinnavähi resistentse valgu (BCRP) ja P-glükoproteiini (P-gp) substraatide ekspositsiooni.

Toimeained, mis võivad suurendada osimertiniibi plasmakontsentratsiooni

In vitro uuringud on näidanud, et osimertiniibi I faasi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja CYP3A5 kaudu. Patsientidel läbi viidud kliinilises farmakokineetika uuringus puudus 200 mg itrakonasooliga kaks korda päevas (tugev CYP3A4 inhibiitor) koosmanustamisel oluline mõju osimertiniibi ekspositsioonile (kõvera alune pindala (AUC) suurenes 24% ja C vähenes 20%). Seetõttu ei mõjuta tugevad CYP3A4 inhibiitorid tõenäoliselt osimertiniibi ekspositsiooni. Teisi katalüseerivaid ensüüme ei ole tuvastatud. Toimeained, mis võivad vähendada osimertiniibi plasmakontsentratsiooni

Patsientidel läbi viidud kliinilises farmakokineetika uuringus vähenes osimertiniibi tasakaaluseisundi AUC 78% manustamisel koos rifampitsiiniga (600 mg ööpäevas 21 päeva jooksul). Sarnaselt vähenes AUC 82% ja C 78% metaboliit AZ5104 ekspositsiooni korral. Soovitatakse vältida tugevate max CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, rifampitsiin ja karbamasepiin) samaaegset kasutamist koos TAGRISSOga. Mõõdukad CYP3A4 indutseerijaid (nt bosentaan, efavirenz, etraviriin, modafiniil) võivad samuti vähendada osimertiniibi ekspositsiooni ning neid tuleb kasutada ettevaatusega ja võimalusel vältida. Puuduvad kliinilised andmed, et soovitada TAGRISSO annuse kohandamist. Naistepuna samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maohapet vähendavate toimeainete mõju osimertiniibile

Kliinilises farmakokineetika uuringus ei põhjustanud omeprasooli samaaegne manustamine kliiniliselt olulisi muutusi osimertiniibi plasmakontsentratsioonides. Mao pH-d modifitseerivaid ravimeid võib kasutada koos TAGRISSOga igasuguste piiranguteta.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib TAGRISSO mõjutada

In vitro uuringute alusel on osimertiniib BCRP transporterite konkureeriv inhibiitor.

Kliinilises farmakokineetika uuringus suurendas TAGRISSO manustamine koos rosuvastatiiniga (tundlik BCRP substraat) rosuvastatiini AUC-d ja C -i vastavalt 35% ja 72%. Patsiente, kes võtavad kaasuvaid ravimeid, millel on soodumus sõltuda BCRP-st ja kitsas terapeutiline indeks, tuleb hoolikalt jälgida kaasuva ravimi muutunud talutavuse nähtude osas suurenenud plasmakontsentratsiooni tõttu ravi ajal TAGRISSOga (vt lõik 5.2). Kliinilises farmakokineetika uuringus vähendas TAGRISSO manustamine koos simvastatiiniga (tundlik CYP3A4 substraat) simvastatiini AUC-d ja C -i vastavalt 9% ja 23%. Need muutused on väikesed ja tõenäoliselt ei ole kliiniliselt olulised. Kliinilised farmakokineetilised koostoimed CYP3A4 substraatidega ei ole tõenäolised. Hormonaalsete kontratseptiivide plasmakontsentratsiooni vähenemise riski välistada ei saa. Kliinilises pregnaan-X retseptori (PXR) koostoime uuringus, kus TAGRISSOt manustati koos feksofenadiiniga (P-gp substraat), suurenes feksofenadiini AUC väärtus 56% (90% CI 35, 79) ja C 76% (90% CI 49, 108) pärast ühekordset annustamist ning püsikonsentratsiooni puhul vastavalt 27% (90% CI 11, 46) ja 25% (90% CI 6, 48). Patsiendid, kes manustavad samaaegselt ravimeid, mille dispositsioon on P-gp-st sõltuv ja on kitsa terapeutilise vahemikuga (nt digoksiin, dabigatraan, aliskireen), tuleb TAGRISSO manustamisel koos samaaegselt võetavate ravimite ekspositsiooni suurenemise tõttu hoolikalt jälgida muutusi talutavuses (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljakas eas naistele tuleb soovitada, et nad väldiksid TAGRISSO-ravi ajal rasestumist. Patsientidele tuleb soovitada kasutada efektiivset kontratseptsiooni järgmiste perioodide jooksul pärast ravi lõppu selle ravimpreparaadiga: vähemalt 2 kuud naistel ja 4 kuud meestel. Hormonaalsete kontratseptiivide plasmakontsentratsiooni vähenemise riski välistada ei saa.

Rasedus

Osimertiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (loote surm, loote kasvu aeglustumine ja vastsündinu surm, vt lõik 5.3). Toimemehhanismi ja prekliiniliste uuringute alusel võib osimertiniib põhjustada kahjulikku toimet lootele, kui seda manustatakse rasedale. TAGRISSOt ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a juhul kui naise kliiniline seisund nõuab ravi osimertiniibiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas osimertiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Andmed osimertiniibi/metaboliitide eritumisest loomade rinnapiima on puudulikud. Sellegipoolest avastati osimertiniibi ja selle metaboliite rinnapiima saavatel kutsikatel ning esines kutsikate puudulik kasv ja elulemuse vähenemine (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal TAGRISSOga lõpetada.

Fertiilsus

TAGRISSO mõju kohta inimese fertiilsusele andmeid ei ole. Loomkatsed on näidanud, et osimertiniib mõjutab isas- ja emasloomade reproduktiivseid organeid ning võib kahjustada fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TAGRISSO ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Uuringud EGFR mutatsioon-positiivse NSCLCga patsientidel

TAGRISSO monoteraapia ohutus põhineb 1956-lt EGFR mutatsioon-positiivse mitteväikerakk- kopsuvähiga patsiendilt saadud koondandmetel. Need patsiendid said TAGRISSOt annuses 80 mg ööpäevas viies randomiseeritud III faasi uuringus (ADAURA, adjuvant; FLAURA ja FLAURA2 (monoteraapia rühm), esimese rea ravi; LAURA (plaatinapõhise keemiravi ja kiiritusravi järgne ravi) ja AURA3, ainult teise rea ravi) ja kahes ühe ravirühmaga II faasi uuringus (AURAex ja AURA2,teise või hilisema rea ravi) ja ühes I faasi uuringus (AURA1, esimese või hilisema rea ravi) (vt lõik 5.1). Enamik kõrvaltoimeid olid 1. ja 2. raskusastmega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (46%), lööve (45%), paronühhia (33%), kuiv nahk (31%) ja stomatiit (23%). Mõlemas uuringus esines 3. ja 4. astme kõrvaltoimeid vastavalt 11% ja 0,2%. Patsientidel, keda raviti TAGRISSO annusega 80 mg üks kord ööpäevas, vähendati annust kõrvaltoimete tõttu 3,4%-l patsientidest. Ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli 5,5%.

TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni ohutus põhineb 276-lt EGFR mutatsioon-positiivse NSCLC-ga patsiendilt saadud andmetel ning see oli kooskõlas TAGRISSO monoteraapia ning premetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi teadaoleva ohutusprofiiliga. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed TAGRISSO manustamisel kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga olid lööve (49%), kõhulahtisus (43%), söögiisu vähenemine (31%), stomatiit (31%), paronühhia (27%) ja kuiv nahk (24%). TAGRISSO manustamisel osana kombinatsioonravist tuleb enne ravi alustamist tutvuda vastavate kombinatsioonravi komponentide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli anamneesis ILD, ravimite indutseeritud ILD, kiirituspneumoniit, mis vajas steroidravi või tõendid kliiniliselt aktiivse ILD kohta. Nendesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel esinesid kliiniliselt olulised rütmi- ja juhtivushäired, mõõdetuna puhkeoleku elektrokardiogrammiga (EKG) (nt QTc intervall üle 470 ms). Patsientide LVEFi hinnati sõelumisel ja seejärel iga 12 nädala möödudes.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on võimaluse korral tabelis 2 määratud sageduskategooriatesse, võttes aluseks võrreldavate kõrvaltoimete teadete esinemissageduse ühendatud andmekomplektis, mille moodustavad 1956 EGFR mutatsioon-positiivset NSCLC patsienti, kes said uuringutes ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 ja AURA1 TAGRISSO monoteraapiat annuses 80 mg ööpäevas, ning 276 patsienti, kes said uuringus FLAURA2 TAGRISSOt kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi alusel. Igas organsüsteemis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras – kõige sagedasem kõrvaltoime esimesena. Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskusastme vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime sageduskategooria CIOMS III konventsioonil ja on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ja AURA uuringutesa teatatud kõrvaltoimed

MedDRA TAGRISSO koos pemetrekseedi ja organsüsteemi klass ja plaatinapõhise keemiaravigab MedDRA termin CIOMS-i deskriptor/ CTCAE CIOMS-i deskriptor/ CTCAE Infektsioonid ja infestatsioonid B-hepatiidi Teadmata 0% 0% reaktiveerumined Vere ja lümfisüsteemi häired Aplastiline aneemia Harv (0,05%) 0,05% 0% 0% Trombotsütopeenia Sage (7%) 0,6% Väga sage (18,5%) 6,9% Neutropeenia Sage (6%) 0,9% Väga sage (24,6%) 13,4% Leukopeenia Sage (5%) 0,4% Väga sage (12,7%) 2,9%

Lümfopeenia Sage (1,6%) 0,3% Sage (2,5%) 1,1%

Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Väga sage (19%) 1,1% Väga sage (31%) 2,9%

Silma kahjustused Keratiite Aeg-ajalt (0,6%) 0,05% Aeg-ajalt (0,7%) 0%

Südame häired Südamepuudulikkus Aeg-ajalt (0,5%) 0,2% Sage (1,8%) 1,1%f

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks Sage (6%) 0% Sage (7%) 0,4% Interstitsiaalne Sage (4,3%)g 1,4%h Sage (3,3%)i 0,7%j kopsuhaigus Kiirituspneumoniitk Sage (4%) 0,2% 0% 0% Eosinofiilne Teadmata 0% 0% pneumooniad Seedetrakti häired

Kõhulahtisus Väga sage (46%) 1,5% Väga sage (43%) 2,9% Stomatiitl Väga sage (23%) 0,4% Väga sage (31%) 0,4%

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Löövem Väga sage (45%) 0,8% Väga sage (49%) 2,5%

Paronühhian Väga sage (33%) 0,4% Väga sage (27%) 0,7%

Kuiv nahko Väga sage (31%) 0,2% Väga sage (24%) 0% Sügelusp Väga sage (17%) 0,05% Sage (8%) 0%

Alopeetsia Sage (5%) 0% Sage (9%) 0% Palmoplantaarse Sage (1,9%) 0% Sage (5%) 0% erütrodüsesteesia sündroom

MedDRA TAGRISSO koos pemetrekseedi ja organsüsteemi klass ja plaatinapõhise keemiaravigab MedDRA termin CIOMS-i deskriptor/ CTCAE CIOMS-i deskriptor/ CTCAE Urtikaaria Sage (1,9%) 0,1% Sage (1,4%) 0,4% Naha Aeg-ajalt (0,9%) 0% Sage (2,5%) 0% hüperpigmentatsioonq Multiformne erüteemr Aeg-ajalt (0,3%) 0% Sage (1,4%) 0,7% Kutaanne vaskuliits Aeg-ajalt (0,2%) 0% 0% Stevensi-Johnsoni Harv (0,02%) 0% 0% sündroomt Toksiline epidermaalne Teadmata 0% 0% nekrolüüsd Uuringud Vasaku vatsakese Sage (4,1%) Sage (8,0%) väljutusfraktsiooni vähenemineu,v Suurenenud Sage (2%) 0,4% Sage (3,3%) 1,1% kreatiinfosfokinaasi sisaldus veres QTc intervalli Sage (1,1%) Sage (1,8%) pikeneminew Uuringud (leiud põhinevad analüüsitulemustel, mis on esitatud CTCAE astme muutustena) Leukotsüütide arvu Väga sage (65%) 1,9% Väga sage (88%) 20% vähenemineu Lümfotsüütide arvu Väga sage (64%) 8% Väga sage (78%) 16% vähenemineu Trombotsüütide arvu Väga sage (53%) 1,3% Väga sage (85%) 16% vähenemineu Neutrofiilide arvu Väga sage (36%) 4,0% Väga sage (85%) 36% vähenemineu Vere kreatiniinisisalduse Sage (5,6%) 0,05% Väga sage (22%) 0,4% suurenemine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Müosiit Aeg-ajalt (0,2%) 0% 0% 0% a Koondandmed pärinevad ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoteraapia rühm), LAURA ja AURA (AURA3, AURA pikendusuuring, AURA2 ja AURA1) uuringutest; summeeritud on ainult randomiseeritult ravitud patsientide sündmused, kes said vähemalt ühe annuse TAGRISSOt. b Andmed pärinevad uuringu FLAURA2 kombinatsioonravi rühmast; summeeritud on ainult randomiseeritud ravina vähemalt ühe uuringuravi annuse (TAGRISSO, pemetrekseed, tsisplatiin või karboplatiin) saanud patsientidel esinenud juhud. TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühma patsientidel oli uuringuravi kestuse mediaan 22,3 kuud. c Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (CTCAE), versioon 5.0. d Teatatud turustamisjärgse kasutamise ajal. e Sisaldab sarvkesta epiteeli defekti, sarvkesta erosiooni, keratiiti, täppkeratiiti. f Teatati kahest CTCAE 5. astme juhust (fataalsed). g Sisaldab interstitsiaalset kopsuhaigust (1,8%), pneumoniiti (2,2%), kopsufibroosi (0,2%), organiseeruvat pneumooniat (0,1%). h Teatati kaheksast CTCAE 5. astme juhust (fataalsed).

i Sisaldab interstitsiaalset kopsuhaigust (1,8%), pneumoniiti (1,1%), organiseeruvat pneumooniat (0,4%). j Teatati ühest CTCAE 5. astme juhust (fataalne). k Sisaldab kopsu kiiritusfibroosi (0,05%). l Sisaldab suuhaavandeid, stomatiiti. m Sisaldab aknet, dermatiiti, akneformset dermatiiti, ravimilöövet, erüteemi, follikuliiti, pustulit, löövet, erütematoosset löövet, follikulaarset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, pustuloosset löövet, kihelevat löövet, vesikulaarset löövet, naha erosiooni. n Sisaldab küünelooži häireid, küünelooži infektsiooni, küünelooži põletikku, küünte värvuse muutusi, küünehäireid, küünedüstroofiat, küüneinfektsiooni, küünte pigmentatsiooni, küünte reljeefseid pikitriipe, küünetoksilisust, onühhalgiat, onühhoklaasiat, onühholüüsi, onühhomadeesi, onühhomalaatsiat, paronühhiat. o Sisaldab kuiva nahka, ekseemi, nahalõhesid, kserodermiat, kseroosi. p Sisaldab silmalaugude sügelust, sügelust. q Turuletulekujärgselt on teatatud erythema dyschromicum perstans’i juhtudest. r ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoteraapia rühm), LAURA ja AURA uuringutes 1956 patsiendist kuus teatas multiformsest erüteemist. Samuti on multiformsest erüteemist teatatud müügiloajärgselt, sealhulgas 7 teatist pärineb müügiloajärgsest vaatlusuuringust (N=3578). s Hinnanguline sagedus. Punktihinnangu 95% CI normi ülemine piir on 3/1956 (0,4%). t Ühest juhust teatati müügiloajärgses uuringus; esinemissagedus pärineb ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoteraapia rühm), LAURA ja AURA uuringutest ning müügiloajärgsest uuringust (N = 5534). u Esindab laboratoorsete leidude sagedust, mitte teatatud kõrvaltoimete oma. v Esindab vähenemist ≥ 10 protsendipunkti võrra ja langust alla 50%. w Esindab patsientide sagedust, kellel oli QTcF-i pikenemine > 500 ms. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD) ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoteraapia rühm), AURA ja LAURA uuringutes teatati ILD-st või ILD-laadsetest kõrvaltoimetest 4,3%-l 1956 patsiendist. Teatati kaheksast surmlõppega juhust. Adjuvantravi puhul surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud. ILD esinemissagedus oli 10,4% jaapani rahvusest patsientidel, 2,8% mitte-jaapanlastest asiaatidel ja 3,2% mitte-asiaatidel. Aja mediaan esimesest annusest kuni ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete tekkimiseni oli 85 päeva (vt lõik 4.4). Uuringus LAURA teatati definitiivse plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi järgselt ILD-st või ILD-laadsetest kõrvaltoimetest 7,7%-l ning need lõppesid surmaga 0,7%-l (n = 1) 143-st TAGRISSOt saanud patsiendist. ILD esinemissagedus mitte-Jaapani Aasia päritolu patsientidel oli 6,6% ja mitte-Aasia patsientidel 17,2%; Jaapani päritolu patsientidel ILD juhtusid ei esinenud. Esimesest annusest kuni ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete tekkeni kulunud aja mediaan oli 1,9 kuud. Kiiritusravi viimasest annusest kuni ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete tekkeni kulunud aja mediaan oli 3,0 kuud.

ILD-st või ILD-laadsetest kõrvaltoimetest teatati 3,3%-l ja need lõppesid surmaga 0,4%-l (n = 1) 276 patsiendist, kes said TAGRISSOt kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga uuringus FLAURA2. ILD esinemissagedus Jaapani päritolu patsientidel oli 14,9% ja mitte-Aasia patsientidel 1,7%; uuringu FLAURA2 kombinatsioonravi rühmas ei esinenud mitte-Jaapani Aasia päritolu patsientidel ühtegi ILD juhtu. Esimesest annusest kuni ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete tekkeni kulunud aja mediaan oli 161 päeva.

Kiirituspneumoniit

Uuringus LAURA teatati definitiivse plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi järgselt kiirituspneumoniidist 48%-l 143-st TAGRISSOt saanud patsiendist ja 38%-l 73-st platseebot saanud patsiendist. Kolmel (2,1%) patsiendil tekkisid 3. raskusastme juhud, mis kõik ilmnesid TAGRISSO rühmas, ning 4. või 5. raskusastme juhtudest ei teatatud kummaski rühmas. Esimesest annusest kuni kiirituspneumoniidi tekkeni kulunud aja mediaan oli 1,7 kuud TAGRISSO rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas. Kiiritusravi viimasest annusest kuni kiirituspneumoniidi tekkeni kulunud aja mediaan oli 2,5 kuud TAGRISSO rühmas ja 2,6 kuud platseeborühmas.

QTc intervalli pikenemine

1956 patsiendist ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA ja AURA uuringutes, keda raviti TAGRISSO monoteraapiaga (80 mg), leiti 1,1%-l patsientidest (n = 21) olevat QTc üle 500 ms ja 4%-l

patsientidest (n = 79) oli pikenemine võrreldes algse QTc-ga üle 60 ms. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline analüüs TAGRISSOga ennustas kontsentratsioonist sõltuvat QTc intervalli pikenemist. ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ja AURA uuringutes ei teatatud QTc-ga seotud arütmiatest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TAGRISSOt kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga saanud patsientide seas oli patsientide osakaal, kellel tekkis QTc intervalli pikenemine üle 500 ms ja rohkem kui 60 ms algväärtusest, väike ja sarnane monoteraapiaga (1,8% vs. 1,5%). Seedetrakti toimed

ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA ja AURA uuringutes (TAGRISSO monoteraapia; N = 1956) teatati kõhulahtisusest 46%-l patsientidest, millest 36% oli 1. raskusastme, 8,1% 2. raskusastme ja 1,5% 3. raskusastme kõrvaltoimed; 4. või 5. raskusastme juhtudest ei teatatud. Annuse vähendamine oli vajalik 0,6%-l patsientidest ja annuste vahelejätmine 1,9%-l. Neli juhtu (0,2%) viis ravi katkestamiseni. ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoteraapia rühm) ja AURA3 uuringus oli keskmine sümptomite avaldumise aeg vastavalt 22 päeva, 19 päeva, 22 päeva ja 22 päeva ning 2. raskusastme juhtude keskmine kestus oli vastavalt 11 päeva, 19 päeva, 17 päeva ja 6 päeva. TAGRISSOt kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga saanud patsientide seas teatati kõhulahtisusest 43%-l patsientidest võrreldes 41%-ga monoteraapia rühmas; enamik kõhulahtisuse juhtudest olid 1. või 2. astme juhud.

Hematoloogilised kõrvaltoimed TAGRISSOga ravitud patsientidel on laboratoorselt täheldatud leukotsüütide, lümfotsüütide,

neutrofiilide ja trombotsüütide mediaanset varajast vähenemist, mis aja jooksul stabiliseerus ja püsis üle normaal taseme alumise piiri. Teatatud on kõrvaltoimetest nagu leukopeenia, lümfopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, millest enamus oli tõsiduselt kerged või mõõdukad ning ei vajanud ravi katkestamist. TAGRISSO kasutamisega seoses on harva teatatud aplastilise aneemia, sh surmaga lõppenud juhtudest. Kinnitatud aplastilise aneemia korral tuleb ravi TAGRISSOga lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eakad patsiendid

43% patsientidest ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA ja AURA3 uuringus (TAGRISSO monoteraapia; N = 1956) olid 65-aastased ja vanemad ning 11% olid 75-aastased ja vanemad. Võrreldes nooremate patsientidega (< 65) esines rohkematel ≥ 65-aastastel patsientidel teatatud kõrvaltoimeid, mis viisid uuringu annuse muutmisele (ravi katkestamisele või annuse vähendamisele) (18% versus 13%). Teatatud kõrvaltoimete tüübid olid sarnased vanusest sõltumata. Vanematel patsientidel teatati rohkem 3. või kõrgema astme kõrvaltoimetest võrreldes nooremate patsientidega (14% versus 9%). Vanemate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuses mingeid üldisi erinevusi. Eelnevaga kokkusobivat ohutus- ja efektiivsustulemuste mustrit täheldati II faasi AURA uuringute analüüsis. TAGRISSOt kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga saanud 276 patsiendist 104 olid ≥ 65-aastased ja 23 ≥ 75-aastased. Vanemad patsiendid (≥ 65-aastased) teatasid sarnastest 3. või suurema astme kõrvaltoimetest nagu < 65-aastased patsiendid (36% vs. 36%). Kõrvaltoimete tõttu annuse muutmisest teatati suuremal hulgal ≥ 65-aastastel patsientidel < 65-aastastega võrreldes (34% vs. 20%).

Väike kehakaal

Väikese kehakaaluga patsientidel (< 50 kg), kes said TAGRISSO monoteraapiat (80 mg; N = 1956), esines suurema esinemissagedusega ≥ 3. astme kõrvaltoimeid (20% versus 10%) ja QTc intervalli pikenemist (12% versus 6%) võrreldes suurema kehakaaluga patsientidega (≥ 50 kg). TAGRISSOt

kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga saanud väikese kehakaaluga patsientidel (< 50 kg) esines ≥ 3. astme kõrvaltoimeid sarnase esinemissagedusega (32% vs. 37%) nagu suurema kehakaaluga patsientidel (≥ 50 kg). Samas kuiva nahka (34% vs. 22%) ja stomatiiti (40% vs. 30%) esines suurema esinemissagedusega väikese kehakaaluga patsientidel (< 50 kg) kui suurema kehakaaluga patsientidel (≥ 50 kg).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

TAGRISSO kliinilistes uuringutes raviti piiratud arvul patsiente ööpäevaste annustega kuni 240 mg annust piirava toksilisuseta. Neis uuringuis esines TAGRISSO ööpäevaste annustega 160 mg ja 240 mg ravitud patsientidel mitmete tüüpiliste EGFR TKI-indutseeritud kõrvaltoimete (peamiselt kõhulahtisus ja nahalööve) esinemissageduse ja raskusastme suurenemine võrreldes 80 mg annusega. Juhusliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud. Kõik juhud olid üksikud juhtumid patsientidel, kes võtsid kogemata teise TAGRISSO ööpäevase annuse ilma sellest tulenevate kliiniliste tagajärgedeta.

TAGRISSO üleannustamisel spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise kahtlusel tuleb ravi TAGRISSOga peatada ja alustada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid. ATC-kood: L01EB04

Toimemehhanism

Osimertiniib on türosiini kinaasi inhibiitor (TKI). See on EGFRide, millel on sensitiseerivad mutatsioonid (EGFRm) ja TKI-resistentsuse mutatsioon T790M, pöördumatu inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et osimertiniibil on suur tugevus ja inhibeeriv aktiivsus EGFR-i vastu kõigis kliiniliselt olulistes EGFR-i sensitiseerivate mutatsioonidega ja T790M-mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakuliinides (näiv IC s 6 nM kuni 54 nM fosfo EGFR-i vastu). See viib rakkude kasvu inhibeerimisele, näidates samas oluliselt vähem aktiivsust EGFR-i vastu metsikut tüüpi rakuliinides (näiv IC s 480 nM kuni 1,8 μM fosfo-EGFR-i vastu). In vivo suukaudne osimertiniibi manustamine viis kasvaja vähenemiseni nii EGFRm-i kui ka T790M NSCLC ksenograftiga ja transgeensetes hiire kopsukasvaja mudelites. Südame elektrofüsioloogia TAGRISSO võimet pikendada QTc intervalli hinnati 210 patsiendil, kes said uuringus AURA2 80 mg osimertiniibi ööpäevas. Pärast üksiku annuse manustamist ja tasakaaluseisundi saavutamist koguti järjestikuste EKG-de andmed, et hinnata osimertiniibi toimet QTc intervallile. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline analüüs prognoosis ravimiga seotud QTc intervalli pikenemist 80 mg puhul 14 msek ülemise piiriga 16 msek (90% CI).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

EGRFi mutatsiooni suhtes positiivse NSCLC adjuvantravi eelneva adjuvantse keemiaraviga või ilma – ADAURA

TAGRISSO efektiivsust ja ohutust adjuvantravina näidati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (ADAURA) EGFRi mutatsiooni suhtes positiivsetel (Ex19del või L858R) NSCLCga patsientidel, kellel oli täielikult resetseeritud kasvaja ja kes olid saanud või ei olnud saanud eelnevat adjuvantset keemiaravi.

Sobivatel patsientidel IB…IIIA raskusastmega (American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7. väljaande kohaselt) ja resetseeritava kasvajaga pidi olema EGFRi mutatsioon (Ex19del või L858R), mis oli tuvastatud prospektiivselt kesklaboris cobas EGFRi mutatsioonitestiga, kasutades biopsial saadud või kirurgilist koeproovi.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama TAGRISSOt (n = 339, 80 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) või platseebot (n = 343) pärast operatsiooni-järgset taastumist ja standardset adjuvantset keemiaravi, kui see oli määratud. Patsiendid, kes ei saanud adjuvantset keemiaravi, randomiseeriti 10 nädala jooksul ja adjuvantset keemiaravi saanud patsiendid randomiseeriti 26 nädala jooksul pärast operatsiooni. Randomiseerimine stratifitseeriti EGFRi mutatsiooni tüübi (Ex19del või L858R), etnilise kuuluvuse (aasia päritolu või mitte-aasia päritolu) ja vastavalt patomorfoloogilisele TNM-klassifikatsioonile (pTNM) määratud staadiumi (IB, II või IIIA) alusel AJCC 7. väljaande järgi. Ravi teostati kuni haiguse retsidiveerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või 3 aasta möödumiseni.

Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease free survival, DFS) uurija hinnangul II…IIIA raskusastmega populatsioonis. Haigusvaba elulemus IB…IIIA astmega populatsioonis (kogu populatsioonis), hinnatud uurija poolt, oli täiendav efektiivsuse tulemusnäitaja. Teised täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid haigusvaba elulemuse määr, üldine elulemus (OS), OSi määr ja tervisega seotud elukvaliteedi (HRQoL) halvenemiseni kulunud aeg SF-36 küsimustiku alusel.

Kogu uuringupopulatsiooni algsed demograafilised ja haiguse näitajad olid järgmised: mediaanne vanus 63 aastat (vahemik 30…86 aastat), ≥ 75-aastased (11%), naissoost (70%), aasia päritolu (64%), mitte kunagi suitsetanud (72%), patsiendi sooritusvõime 0 (Maailma Terviseorganisatsiooni, WHO poolt väljatöötatud skaalal) (64%) või 1 (36%), IB raskusastmega (31%), II astmega (34%) ja IIIA astmega (35%). EGFRi mutatsiooni leiu alusel oli 55%-l patsientidest deletsioonid 19. eksonis ja 45%-l 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid; 9 patsienti (1%) oli samaaegse de novo mutatsiooniga T790M. Enamik patsientidest (60%) sai adjuvantset keemiaravi enne randomiseerimist (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). Haigusvaba elulemuse (DFS) analüüsi ajal said 205 patsienti (61%) jätkuvalt aktiivset ravi; 73 (11%) patsiendist, kes olid lõpetanud 3-aastase raviperioodi, olid 40 (12%) osimertiniibi rühmas ja 33 (10%) platseebo rühmas.

TAGRISSOt saanud patsientidest 37-l haigus retsidiveerus. Kõige sagedamini teatatud retsidiveerumise asukohad olid kopsud (19 patsienti), lümfisõlmed (10 patsienti) ja kesknärvisüsteem (5 patsienti). Platseeborühmas retsidiveerus haigus 157-l patsiendil. Kõige sagedamini teatatud retsidiveerumise asukohad olid kopsud (61 patsienti), lümfisõlmed (48 patsienti) ja kesknärvisüsteem (KNS) (34 patsienti).

ADAURA uuringu II…IIIA astmega populatsioonis näidati statistiliselt oluliselt väiksemat haiguse retsidiveerumise või surma tekkeriski patsientidel, kes said TAGRISSOt, võrreldes nendega, kes said platseebot. Sarnaseid tulemusi täheldati IB…IIIA astmega populatsioonis.

ADAURA uurija hinnatud efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 3. ADAURA efektiivsuse tulemused uurija hinnangul

Efektiivsuse TAGRISSO Platseebo TAGRISSO Platseebo parameeter (N = 233) (N = 237) (N = 339) (N = 343)

Haigusvaba elulemus Sündmuste arv (%) 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46)

Haiguse retsidiveerumine (%) Surmad (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)

Haigusvaba elulemuse NC (38,8; NC) 19,6 (16,6; 24,5) NC (NC; NC) 27,5 (22,0; 35,0) (DFS) mediaan, kuud

(95% CI)

HR (99,06% CI); P-väärtus Haigusvaba elulemuse 97 (94; 99) 61 (54; 67) 97 (95; 99) 69 (63; 73) (DFS) määr 12. kuul (%) (95% CI)

Haigusvaba elulemuse 90 (84; 93) 44 (37; 51) 89 (85; 92) 52 (46; 58) (DFS) määr 24. kuul (%) (95% CI)

Haigusvaba elulemuse 78 (65; 87) 28 (19; 38) 79 (69; 86) 40 (32; 48) (DFS) määr 36. kuul (%) (95% CI)c,d

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall; NC = mittearvutatav Haigusvaba elulemus toetus uurija hinnangule. HR < 1 näitab TAGRISSO paremust. Haigusvaba elulemuse jälgimisaja mediaan oli 22,1 kuud TAGRISSOt saanud patsientidel, 14,9 kuud platseebot saanud patsientidel (II…IIIA astmega populatsioonis) ning 16,6 kuud platseebot saanud patsientidel (IB…IIIA astmega populatsioonis). Haigusvaba elulemuse tulemused on saadud esmasest analüüsist (17. jaanuar 2020). a Kohandatud vaheanalüüsiks (33% küpsusega), mistõttu statistiliselt oluliseks erinevuseks oli vajalik p-väärtus < 0,0094. b Kohandatud vaheanalüüsiks (29% küpsusega), mistõttu statistiliselt oluliseks erinevuseks oli vajalik p-väärtus < 0,0088. c Riskiga patsientide arv 36. kuuks oli 18 patsienti TAGRISSO rühmas ja 9 patsienti platseebo rühmas (II…IIIA populatsioon). d Riskiga patsientide arv 36. kuuks oli 27 patsienti TAGRISSO rühmas ja 20 patsienti platseebo rühmas (IB…IIIA astmega populatsioon). Üldise elulemuse (OS) lõplik analüüs (andmete kogumise kuupäev: 27. jaanuar 2023) näitas OSi statistiliselt olulist paranemist TAGRISSOga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes nii II…IIIA staadiumiga populatsioonis (100 OSi juhtu [21% andmete küpsus]; HR = 0,49; 95,03% CI: 0,33; 0,73; p-väärtus = 0,0004) kui ka kogupopulatsioonis (IB…IIIA; 124 OSi juhtu [18% andmete küpsus]; HR = 0,49; 95,03% CI: 0,34; 0,70; p-väärtus < 0,0001). Mõlema populatsiooni puhul ei saavutatud OSi mediaani kummaski ravirühmas ja 95% usaldusvahemikud ei olnud arvutatavad. OSi jälgimisaja mediaan kõigi patsientide seas oli 59,9 kuud (II…IIIA staadiumiga populatsioon) ja 60,4 kuud

(IB…IIIA staadiumiga populatsioon) TAGRISSO rühmas ning 56,2 kuud (II…IIIA staadiumiga populatsioon) ja 59,4 kuud (IB…IIIA staadiumiga populatsioon) platseeborühmas.

Joonis 1. Kaplani-Meieri haigusvaba elulemuse kõver II…IIIA astmega patsientidel uurija hinnangu alusel

s u Mediaan 19,6 kuud s o ä n e Riskitiheduste suhe = õ t e s u 99,06% CI (0,11; m e lu le a P-väärtus < 0,0001 b a v s u g ia H TAGRISSO Platseebo Riskiga patsientide arv TAGRISSO Platseebo + Tsenseeritud patsiendid. Arvud joonise all osas tähistavad riskiga patsientide arvu. NC = mittearvutatav.

Joonis 2. Kaplani-Meieri haigusvaba elulemuse kõver IB…IIIA astmega (kogu populatsioon) patsientidel uurija hinnangu alusel

s Mediaan 27,5 kuud u s o ä n Riskitiheduste suhe = e õ t e s u m 0,30) e lu le a b a v s u g ia H TAGRISSO Platseebo Riskiga patsientide arv TAGRISSO Platseebo + Tsenseeritud patsiendid. Arvud joonise all osas tähistavad riskiga patsientide arvu. NC = m ittearvutatav. TAGRISSO paremus haigusvaba elulemuse osas võrreldes platseeboga oli ühesugune kõikides eelnevalt määratletud analüüsitud alarühmades, sealhulgas etniline kuuluvus, vanus, sugu ja EGFR-i mutatsiooni tüüp (Ex19Del või L858R).

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad II...IIIA staadiumiga patsientidel

s u s o ä n e õ t e s u 95,03% CI (0,33; 0,73) m e P-väärtus 0,0004 lu le e s id lÜ TAGRISSO Platseebo Riskiga patsientide arv TAGRISSO Platseebo + Tsenseeritud patsiendid. Numbrilised väärtused joonise allosas tähistavad riskiga patsientide arvu. Joonis 4. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad IB...IIIA staadiumiga patsientidel (kogupopulatsioon) s u s o ä n e õ t e s u Riskitiheduste suhe = 0,49 m e 95,03% CI (0,34; 0,70) lu le P-väärtus < 0,0001 e s id lÜ TAGRISSO Platseebo Riskiga patsientide arv TAGRISSO Platseebo + Tsenseeritud patsiendid. Numbrilised väärtused joonise allosas tähistavad riskiga patsientide arvu.

Kesknärvisüsteemi haigusvaba elulemuse, CNS DFS (aeg kesknärvisüsteemi retsidiveerumise või surmani) uurimuslikus analüüsis TAGRISSOt saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega leiti, et kogu populatsiooni (IB…IIIA astmega) HR oli 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p < 0,0001).

Patsientide teatatud tulemused

Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQL) ADAURA uuringus hinnati küsimustiku Short Form (36) Health Survey 2. versiooni (SF-36v2) alusel. SF-36v2 viidi läbi 12. nädalal, 24. nädalal ja seejärel iga 24 nädala tagant alates randomiseerimisest kuni ravi lõpetamise või katkestamiseni. Üldiselt püsis HRQL mõlemas rühmas kuni 30 kuud ja vähemalt 70% patsientidest II…IIIA astmega populatsioonis ei kogenud kliiniliselt märkimisväärset SF-36 füüsilise komponendi halvenemist ega surma (70% versus 76% TAGRISSO versus platseebo) ega SF-36 vaimse komponendi halvenemist ega surma (70% versus 71% TAGRISSO versus platseebo).

Lokaalselt levinud mitteresetseeritav EGFR mutatsioon-positiivne NSCLC – LAURA

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (LAURA) hinnati TAGRISSO efektiivsust ja ohutust EGFR mutatsioon-positiivse lokaalselt levinud mitteresetseeritava NSCLC-ga patsientide ravis, kelle haigus ei olnud progresseerunud definitiivse plaatinapõhise keemiaravi ja kiiritusravi ajal või järgselt. Patsiendid pidid saama samaaegse keemia- ja kiiritusravi (concurrent chemoradiation therapy, CCRT) või järjestikuse keemia- ja kiiritusravi (sequential chemoradiation therapy, SCRT) skeemi, kus vähemalt 2 tsüklit või 5 iganädalast plaatinapõhise keemiaravi annust ja kiiritusravi kogudoosis 60 Gy ± 10% (54 Gy kuni 66 Gy) pidid olema manustatud ≤ 6 nädalat enne randomiseerimist. Patsiendi kasvaja koeproovides pidi esinema EGFR 19. eksoni deletsioon või 21. eksoni L858R mutatsioon, mis määrati kindlaks tsentraalselt või kohapeal tehtud testimisel sertifitseeritud/tunnustatud analüüsi kasutades.

Patsiendid randomiseeriti (2 : 1) saama kas TAGRISSOt 80 mg suukaudselt üks kord ööpäevas (n = 143) või platseebot (n = 73). Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva keemia- ja kiiritusravi skeemi (CCRT vs. SCRT), keemia- ja kiiritusravile eelnenud kasvaja staadiumi (IIIA vs. IIIB/IIIC) ja Hiina kohordi alusel. Patsiendid jätkasid uuringuravi saamist kuni ravitalumatuse või kinnitatud haiguse progressiooni tekkeni. Üleminek platseebolt TAGRISSOle oli lubatud haiguse progressiooni korral.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) sõltumatu tsentraalse pimehindamise (blinded independent central review, BICR) alusel. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid OS ja kesknärvisüsteemi (KNS) PFS neuroradioloogi BICR-i alusel. Kogu uuringupopulatsiooni ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid järgmised: vanuse mediaan 63 aastat (vahemik 36...84 aastat), vanus ≥ 75 aastat (13%), naissugu (61%), asiaat (82%), europiidse rassi esindaja (14%), eluaegsed mittesuitsetajad (79%). Ravieelne WHO sooritusvõime oli 0 (51%) või 1 (49%); 35%-l patsientidest oli IIIA staadiumi, 49%-l IIIB staadiumi ja 16%-l IIIC staadiumi NSCLC. EGFRi mutatsiooni staatuse osas esinesid 54%-l 19. eksoni deletsioonid ja 45%-l 21. eksoni L858R mutatsioonid. Enne randomiseerimist said 89% patsientidest CCRT-d ja 11% SCRT-d. Kõik patsiendid said plaatinapõhist keemiaravi (55% karboplatiini põhist keemiaravi ja 44% tsisplatiini põhist keemiaravi). Kiiritusravi kogudoosi mediaan mõlema rühma patsientidel oli 60 Gy.

Ravi TAGRISSOga pärast plaatinapõhist keemiaravi ja kiiritusravi viis PFS-i statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes platseeboga (andmete küpsus 56%; HR = 0,16; 95% CI: 0,10; 0,24; P < 0,001, mediaan vastavalt 39,1 kuud ja 5,6 kuud).

Vastavalt uuringuplaanile tehti kõigile patsientidele ravieelne aju magnetresonantstomograafia (MRT) uuring ja kõigile peale ühe patsiendi tehti ravi ajal plaanilised aju MRT-uuringud. TAGRISSO rühmas esines väiksemal protsendil patsientidest neuroradioloogi hinnangu põhjal uusi KNS-i koldeid võrreldes platseeborühmaga (vastavalt 17/143 [12%] vs. 26/73 [36%]).

OS-i vaheanalüüsi ajal (andmete kogumise kuupäev: 5. jaanuar 2024) statistilist olulisust ei saavutatud. Pärast BICR-i alusel kinnitatud haiguse progressiooni said viiskümmend platseeborühma patsienti 62-st (80,6%) ravi TAGRISSOga.

LAURA efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 4 ning PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on näidatud joonisel 5.

Tabel 4. Efektiivsustulemused uuringust LAURA

Efektiivsusnäitaja Progressioonivaba elulemusa

Juhtude arv (%) 57 (40) 63 (86)

PFS-i mediaan, kuud (95% CI) 39,1 (31,5; NC) 5,6 (3,7; 7,4)

HR (95% CI); P-väärtus 0,16 (0,10; 0,24); P < 0,001

Surmade arv (%) 28 (20) 15 (21)

OS-i mediaan, kuud (95% CI) 54,0 (46,5; NC) NC (42,1; NC)

HR (95% CI); P-väärtus 0,81 (0,42; 1,56); P = 0,530a

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik, NC=mittearvutatav BICR-i alusel hinnatud PFS-i tulemused. PFS-i jälgimisaja mediaan kõigil patsientidel oli TAGRISSO rühmas 22,0 kuud ja platseeborühmas 5,6 kuud. a Vaheanalüüsi põhjal kohandatuna (andmete küpsus 20%) oli statistilise olulisuse saavutamiseks nõutav p-väärtus < 0,000036.

Joonis 5. BICR-i alusel hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus

LAURA

s u Platseebo (N = 73) s o Mediaan 5,6 kuud ä n e õ Riskitiheduste suhe = 0,16 t e 95% CI (0,10; 0,24) s u m e P-väärtus < 0,001 lu le a b a v in o o is s e r g o r P TAGRISSO Platseebo Riskiga patsientide arv TAGRISSO Platseebo + Tsenseeritud patsiendid. Joonise allosas toodud väärtused näitavad riskiga patsientide arvu. Varem ravimata EGFRi mutatsioon-positiivne lokaalselt levinud või metastaatiline NSCLC FLAURA – monoteraapia TAGRISSO efektiivsus ja ohutus EGFRi mutatsioon-positiivse lokaalselt levinud NSCLC-ga patsientidel, kellel ei olnud võimalik kasutada kuratiivset kirurgilist või kiiritusravi või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes ei olnud varem saanud süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse tõttu, on tõendatud randomiseeritud topeltpimedas aktiivraviga kontrollitud uuringus (FLAURA). Patsientide kasvajaproovides pidi kohalikus või kesklaboratooriumis läbiviidud testimise alusel esinema üks kahest sagedasemast EGFRi mutatsioonist, mis teadaolevalt on seotud tundlikkusega EGFRi TKI suhtes (Ex19del või L858R). Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama ravi kas TAGRISSOga (n = 279, 80 mg üks kord ööpäevas suu kaudu) või EGFRi TKI võrdlusravimiga (n = 277; gefitiniib 250 mg üks kord ööpäevas suu kaudu või erlotiniib 150 mg üks kord ööpäevas suu kaudu). Randomiseerimine oli stratifitseeritud EGFRi mutatsioonitüübi (Ex19del või L858R) ja etnilise kuuluvuse (Aasia või mitte-Aasia) alusel. Patsiendid said uuringuravi kuni ravi talumatuse ilmnemiseni või kuni uurija otsuseni, et patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu. EGFRi TKI võrdlusravimit saanud patsiente oli pärast haiguse progresseerumist võimalik üle viia avatud ravile TAGRISSOga, kui nende kasvajaproov oli testimisel positiivne, esines T790M-i mutatsioon. Esmane tulemusnäitaja oli PFS uurija poolt hinnatuna. Kogu uuringupopulatsiooni algsed demograafilised ja haiguse näitajad olid järgmised: mediaanvanus 64 aastat (vahemik 26…93 aastat), ≥ 75-aastased (14%), naissoost (63%), valgest rassist (36%), aasia päritolu (62%), mitte kunagi suitsetanud (64%), WHO sooritusvõime 0 või 1 (100%), luumetastaasid (36%), ekstratorakaalsed vistseraalsed metastaasid (35%), KNSi metastaasid (21%, tuvastatud algse KNSi haiguskoldena, meditsiinilise anamneesiga ja/või varasema operatsiooniga ja/või KNSi metastaaside varasema kiiritusraviga).

Ravi korral TAGRISSOga täheldati kliiniliselt ja statistiliselt olulist PFSi paranemist võrreldes EGFRi TKI võrdlusravimiga (mediaan vastavalt 18,9 kuud ja 10,2 kuud, HR = 0,46, 95% CI: 0,37, 0,57; P < 0,0001). FLAURA uuringu efektiivsusandmed uurija hinnangu alusel on kokku võetud tabelis 5 ja PFSi Kaplan-Meieri kõverad on esitatud joonisel 6. OSi lõplik analüüs (58%line andmete küpsus) näitas statistiliselt olulist paranemist HR-ga 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) ja kliiniliselt oluliselt pikemat elulemuse mediaani TAGRISSO rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes EGFRi TKI võrdlusravimiga (tabel 5 ja joonis 7). Pärast 12, 18, 24 ja 36 kuud oli elus rohkem TAGRISSOga ravitud patsiente (vastavalt 89%, 81%, 74% ja 54%) kui EGFRi TKI võrdlusravimiga ravitud patsiente (vastavalt 83%,71%, 59% ja 44%). Progresseerumisjärgsete tulemusnäitajate analüüs näitas, et PFSi kasu püsis ka järgmiste raviliinide kasutamise vältel.

Tabel 5. FLAURA uuringu efektiivsustulemused uurija hinnangul

Efektiivsuse parameeter TAGRISSO EGFRi TKI

Progressioonivaba elulemus

Sündmuste arv (62% andmetest) 136 (49) 206 (74)

PFSi mediaan, kuud (95% CI) 18,9 (15,2, 21,4) 10,2 (9,6, 11,1)

HR (95% CI); P-väärtus 0,46 (0,37, 0,57); P < 0,0001

Üldine elulemus

Surmajuhtude arv (58% andmetest) 155 (56) 166 (60)

OSi mediaan, kuud (95% CI) 38,6 (34,5, 41,8) 31,8 (26,6, 36,0)

HR (95,05% CI); P-väärtus 0,799 (0,641, 0,997); P = 0,0462a

Objektiivne ravivastuse määr*b

Ravivastuste arv, ravivastuse määr (95% CI)

Šansside suhe (95% CI); P-väärtus 1,3 (0,9, 1,9); P = 0,2421

Ravivastuse kestus (DoR)*

DoRi mediaan, kuud (95% CI) 17,2 (13,8, 22,0) 8,5 (7,3, 9,8)

Efektiivsuse parameeter TAGRISSO Teine PFS pärast esimese järgneva ravi alustamist (PFS2) Teise progressiooniga patsientide arv (%) 73 (26) 106 (38)

PFS2 mediaan, kuud (95% CI) NC (23,7, NC) 20,0 (18,0, NC)

HR (95% CI); P-väärtus 0,58 (0,44, 0,78); P = 0,0004

Aeg randomiseerimisest kuni esimese järgneva ravi või surmani (TFST)

Patsientide arv, kes said esimest järgnevat ravi või surid (%) TFST mediaan, kuud (95% CI) 23,5 (22,0, NC) 13,8 (12,3, 15,7)

HR (95% CI); P-väärtus 0,51 (0,40, 0,64); P < 0,0001

Aeg randomiseerimisest kuni teise järgneva ravi või surmani (TSST)

Patsientide arv, kes said teist järgnevat ravi või surid (%) TSST mediaan, kuud (95% CI) NC (NC, NC) 25,9 (20,0, NC)

HR (95% CI); P-väärtus 0,60 (0,45, 0,80); P = 0,0005

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall; NC = mittearvutatav PFSi, ORRi, DoRi ja PFS2 tulemused põhinevad RECISTi uurija hinnangul. *Põhineb kinnitamata ravivastusel. Jälgimisaja mediaan oli TAGRISSOt saanud patsientidel 15,0 kuud ja EGFRi TKI võrdlusravimit saanud patsientidel 9,7 kuud. Elulemuse jälgimisaja mediaan oli TAGRISSOt saanud patsientidel 35,8 kuud ja EGFRi TKI võrdlusravimit saanud patsientidel 27,0 kuud. PFSi, ORRi, DoRi, PFS2, TFST ja TSST andmete kogumise lõpu kuupäev oli 12. juuni 2017. OS andmete kogumise lõpu kuupäev oli 25. juuni 2019. HR < 1 ja šansside suhe > 1 näitab TAGRISSO paremust. a Kohandatud vaheanalüüsi jaoks, kus andmete küpsus oli 25%, mistõttu statistiliselt oluliseks erinevuseks oli vajalik p-väärtus < 0,0495. b ORRi tulemused on uurija hinnangu kohaselt kooskõlas nendega, mida on teatatud BICR-i kaudu; ORR oli BICRi hinnangul 78% (95% CI: 73, 83) TAGRISSOt saanud patsientidel ja 70% (95% CI: 65, 76) EGFRi TKI võrdlusravimit saanud patsientidel.

Joonis 6. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad uurija hinnangu alusel FLAURA

uuringus s u Mediaan 10,2 kuud s o ä n e Riskitiheduste suhe = 0,46 õ t e s u P-väärtus < 0,0001 m e lu le a b a v in o o is s e r g o r P TAGRISSO SoC Riskiga patsientide arv TAGRISSO SoC + Tsenseeritud patsiendid. Numbrilised väärtused joonise allosas tähistavad riskiga patsientide arvu. Joonis 7. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver uuringus FLAURA s Mediaan 31,8 kuud u s o ä n Riskitiheduste suhe = 0,799 e õ 95,05% CI (0,641; 0,997) t e s P-väärtus 0,0462 u m e lu le a b a v in o o is s e r g o r P TAGRISSO SoC Riskiga patsientide arv Aeg randomiseerimisest (kuud) TAGRISSO SoC + Tsenseeritud patsiendid. Numbrilised väärtused joonise allosas tähistavad riskiga patsientide arvu.

TAGRISSO kasu PFS-i osas võrreldes EGFRi TKI võrdlusravimiga oli ühesugune kõigis analüüsitud

alarühmades, mis olid eelnevalt määratletud, sealhulgas etniline kuuluvus, vanus, sugu, suitsetamise anamnees, KNSi metastaaside staatus uuringuga liitumisel ja EGFRi mutatsiooni tüüp (19. eksoni deletsioon või L858R). KNSi metastaaside efektiivsuse andmed FLAURA uuringus

FLAURA uuringusse randomiseerimiseks olid sobivad KNSi metastaasidega patsiendid, kes ei vajanud steroidravi ja kelle neuroloogiline seisund oli olnud stabiilne vähemalt kahe nädala vältel pärast definitiivse ravi ja steroidravi lõpetamist. Kokku 556 patsiendist olid algtasemel tehtud ajuskaneeringud kättesaadavad 200 patsiendil. Nimetatud ajuskaneeringute sõltumatu tsentraalse pimehindamise (Blinded Independent Central Review, BICR) alusel saadi KNSi metastaasidega patsientide alarühm, mis koosnes 128/556 (23%) patsiendist ning kelle andmed on kokku võetud tabelis 6. KNSi efektiivsuse hindamine RECISTi v1.1 alusel FLAURA uuringus näitas statistiliselt olulist paranemist KNSi PFSi osas (HR = 0,48, 95% CI 0,26, 0,86; P = 0,014). Tabel 6. KNSi efektiivsus FLAURA uuringus BICRi alusel KNSi metastaasidega patsientidel, kelle kohta oli olemas algtasemel tehtud ajuskaneering

Efektiivsuse parameeter TAGRISSO EGFRi TKI võrdlusravim KNSi progressioonivaba elulemusa Sündmuste arv (%) 18 (30) 30 (45) KNS PFSi mediaan, kuud (95% CI) NC (16,5; NC) 13,9 (8,3; NC) HR (95% CI); P-väärtus 0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014 KNSi progressioonita ja 6 kuu 87 (74, 94) 71 (57, 81) möödudes elus (%) (95% CI) KNSi progressioonita ja 12 kuu 77 (62, 86) 56 (42, 68) möödudes elus (%) (95% CI) HR = riskitihenduste suhe; CI = usaldusintervall; NC = mittearvutatav HR < 1 ja šansside suhe > 1 näitab TAGRISSO paremust. a KNSi PFS on määratud RECISTi v1.1 alusel KNSi BICRi poolt (KNSi mõõdetavad ja mittemõõdetavad haiguskolded algtasemel BICRi alusel); TAGRISSO n = 61 ja EGFRi TKI võrdlusravim n = 67; ravivastused on kinnitamata.

FLAURA uuringus hinnati PFSi eelnevalt määratletud patsientide alarühmas, mis põhines KNSi metastaaside staatusel (tuvastatud algse KNSi haiguskolde kohaga, meditsiinilise anamneesiga ja/või varasema operatsiooniga ja/või KNSi metastaaside varasema kiiritusraviga) uuringuga liitumisel. Need tulemused on esitatud joonisel 8. Sõltumata KNS haiguskollete staatusest uuringuga liitumisel täheldati TAGRISSOga ravitud patsientidel efektiivsuse kasu võrreldes EGFRi TKI võrdlusgrupi patsientidega, samuti oli TAGRISSO rühmas vähem uute KNSi haiguskolletega patsiente kui EGFRi TKI võrdlusravimi rühmas (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] vs. EGFRi TKI võrdlusravim, 34/277 [12,3%]). Ilma algtaseme KNSi haiguskolleteta patsientide alarühmas täheldati TAGRISSOga ravitud patsientidel väiksemat arvu uusi KNSi metastaase kui EGFRi TKI võrdlusravimiga ravitud patsientidel (vastavalt 7/226 [3,1%] vs. 15/214 [7,0%]).

Joonis 8. Üldine PFS uurija hinnangu alusel sõltuvalt KNSi metastaaside staatusest uuringuga

liitumisel FLAURA uuringus, Kaplan-Meier’i kõver (kogu analüüsitav populatsioon)

s Mediaan 10,9 kuud Mediaan 9,6 kuud u s o ä n Riskitiheduste suhe = 0,46 Riskitiheduste suhe = 0,47 e õ 95% CI (0,36; 0,59) 95% CI (0,30; 0,74) t e P-väärtus < 0,0001 P-väärtus 0,0009 s u m e lu le a b a v in o o is s e r g o r 1. KNS metastaasid liitumisel = ei: TAGRISSO P

2. KNS metastaasid liitumisel = ei: SoC

3. KNS metastaasid liitumisel = jah: TAGRISSO

4. KNS metastaasid liitumisel = jah: SoC

Riskiga patsientide arv 1. 2. 3. 4. + Tsenseeritud patsiendid. Numbrilised väärtused joonise allosas tähistavad riskiga patsientide arvu. Patsientide teatatud tulemused Patsientide teatatud sümptomite ja HRQLi tulemused koguti elektrooniliselt, kasutades küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13). LC13 täideti algul 1 kord nädalas esimese 6 nädala jooksul, seejärel iga 3 nädala järel enne ja pärast progresseerumist. C30 hinnati iga 6 nädala järel enne ja pärast progresseerumist. Algtasemel ei esinenud TAGRISSO ja EGFRi TKI võrdlusravimi (gefitiniib või erlotiniib) rühmade vahel patsientide teatatud sümptomite, füüsilise funktsioneerimise ja HRQLi osas erinevusi. Juhiste järgimine esimese 9 kuu vältel oli üldiselt kõrge (≥ 70%) ja mõlemas rühmas sarnane. Oluliste kopsuvähi sümptomite analüüs Andmed, mida koguti algtasemest kuni 9. kuuni, näitasid sarnast paranemist TAGRISSO ja EGFRi TKI võrdlusravi rühmades 5 varem kindlaksmääratud esmase PRO sümptomi (köha, hingeldus, rinnavalu, kurnatus ja isukaotus) osas, kusjuures köha paranemine saavutas üldtunnustatud kliiniliselt olulise paranemise läviväärtuse. Kuni 9. kuuni kliiniliselt olulisi erinevusi (kasutades läviväärtusena erinevust ≥ 10 punkti) patsientide teavitatud sümptomite osas TAGRISSO ja EGFRi TKI võrdlusravimi vahel ei täheldatud. HRQLi ja füüsilise funktsioneerimise paranemise analüüs Mõlemas rühmas täheldati sarnast paranemist enamuse funktsioneerimise valdkondade ja üldise terviseseisundi/HRQLi osas, mis näitab, et patsientide üldine tervislik seisund paranes. Kuni 9. kuuni ei täheldatud TAGRISSO ja EGFRi TKI võrdlusravimi vahel funktsioneerimise või HRQLi osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

FLAURA2 – kombinatsioonravi

TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi efektiivsust ja ohutust EGFR mutatsioon-positiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC raviks patsientidel, kes ei olnud kaugelearenenud haiguse tõttu eelnevat süsteemset ravi saanud, demonstreeriti randomiseeritud avatud aktiivkontrolliga uuringus (FLAURA2). Patsiendi kasvaja koeproovides pidi esinema üks kahest sagedasest EGFR mutatsioonist, mis on teadaolevalt seotud tundlikkusega EGFR TKI suhtes (Ex19del või L858R), ning mis tuvastati kohalikus või kesklaboris läbi viidud testimise alusel.

Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) ühte järgmistest ravirühmadest:

• TAGRISSO (80 mg) suukaudselt üks kord ööpäevas koos pemetrekseedi (500 mg/m2) ja uurija valikul tsisplatiini (75 mg/m2) või karboplatiiniga (AUC5), mida manustati intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1. päeval 4 tsükli vältel, millele järgnes TAGRISSO (80 mg) suukaudne manustamine üks kord ööpäevas ja pemetrekseedi (500 mg/m2) intravenoosne manustamine iga 3 nädala järel (n = 279);
• TAGRISSO (80 mg) suukaudselt üks kord ööpäevas (n = 278).

Randomiseerimine stratifitseeriti rassi (hiinlane/asiaat, mittehiinlane/asiaat või mitteasiaat), WHO sooritusvõime (0 või 1) ja koeproovi testimismeetodi (tsentraalne või kohalik) alusel. Patsiendid said uuringuravi kuni ravi talumatuse ilmnemiseni või kuni uurija otsuseni, et patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija poolt RECIST 1.1 alusel hinnatud PFS ja põhiline teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS.

Kogu uuringupopulatsiooni ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid järgmised: vanuse mediaan 61 aastat (vahemik 26...85 aastat), vanus ≥ 75 aastat (8%), naissugu (61%), asiaat (64%), europiidse rassi esindaja (28%), eluaegsed mittesuitsetajad (66%). Ravieelne WHO sooritusvõime oli 0 (37%) või 1 (63%); 98,7%-l oli valdavalt adenokartsinoomi histoloogiline leid. Metastaatilise haigusega patsientidest 49%-l esinesid luumetastaasid, 53%-l ekstratorakaalsed metastaasid ja 20%-l maksametastaasid. Neljakümne ühel protsendil (41%) patsientidest esinesid KNS-i metastaasid (tuvastatud uurija poolt ravieelse KNS-i kolde asukoha, anamneesi ja/või eelneva operatsiooni ja/või KNS-i metastaaside eelneva kiiritusravi põhjal). Kasvaja EGFR mutatsiooni tüübi osas randomiseerimise ajal olid 60,5% 19. eksoni deletsioonid ja 38,2% 21. eksoni L858R; 0,7%-l patsientidest olid kasvajad nii 19. eksoni deletsioonide kui ka 21. eksoni L858R-iga.

TAGRISSO kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaraviga näitas PFS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes TAGRISSO monoteraapiaga. PFS-i kasu oli ühesugune kõigis analüüsitud alarühmades. Lõplik OS-i analüüs näitas OS-i statistiliselt olulist paranemist TAGRISSO pluss pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes TAGRISSO monoteraapiaga. Uurija hinnangul põhinevad efektiivsustulemused uuringust FLAURA2 on kokku võetud tabelis 7, PFS-i Kaplani-Meieri kõver on näidatud joonisel 9 ja OS-i Kaplani-Meieri kõver on näidatud joonisel 10.

Tabel 7. Uurija hinnangul põhinevad efektiivsustulemused uuringust FLAURA2

Efektiivsusnäitaja Progressioonivaba elulemus

Juhtude arv (%) 120 (43) 166 (60)

PFS-i mediaan, kuud (95% CI)a 25,5 (24,7; NC) 16,7 (14,1; 21,3)

HR (95% CI); P-väärtus 0,62 (0,49; 0,79); P < 0,0001

Üldine elulemus

Surmade arv (%) 144 (52) 171 (62)

OS-i mediaan, kuud (95% CI) 47,5 (41,0; NC) 37,6 (33,2; 43,2)

HR (95% CI); P-väärtus 0,77 (0,61; 0,96); P = 0,0202b

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik, NC=mittearvutatav RECIST uurija hinnangul põhinev PFS. PFS-i jälgimisaja mediaan kõigil patsientidel oli 19,5 kuud TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühmas ning 16,5 kuud TAGRISSO monoteraapia rühmas. PFS-i tulemused on saadud 3. aprillil 2023 kogutud andmete põhjal (andmete küpsus 51%). OS-i tulemused on saadud 12. juunil 2025 kogutud andmete põhjal (andmete küpsus 57%). a BICR-il põhinevad PFS-i tulemused olid kooskõlas uurija hinnangul põhinevate tulemustega. b Vaheanalüüside järgi kohandades oli lõpliku OS-i analüüsi puhul statistilise olulisuse saavutamiseks nõutav p-väärtus < 0,04953.

Joonis 9. Uurija hinnangul põhineva progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus FLAURA2

s u s o ä n e õ t e s u m e lu le a b a v in o o is s e r g o r P TAGRISSO + keemiaravi TAGRISSO Riskiga patsientide arv TAGRISSO + keemia TAGRISSO + Tsenseeritud patsiendid. Keemiaravi = pemetrekseed ja plaatinapõhine keemiaravi. Joonise allosas toodud väärtused näitavad riskiga patsientide arvu. Joonis 10. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus FLAURA2 s u s o ä n e õ t e s u m e lu le e s id lÜ TAGRISSO + keemiaravi TAGRISSO Riskiga patsientide arv TAGRISSO + keemia TAGRISSO + Tsenseeritud patsiendid. Keemiaravi = pemetrekseed ja plaatinapõhine keemiaravi. Joonise allosas toodud väärtused näitavad riskiga patsientide arvu.

KNS-i metastaaside efektiivsusandmed uuringus FLAURA2

Uuringusse FLAURA2 randomiseerimiseks olid sobivad asümptomaatiliste KNS-i metastaasidega patsiendid, kes ei vajanud steroidravi ja kelle neuroloogiline seisund oli olnud stabiilne vähemalt kahe nädala vältel pärast definitiivse ravi ja steroidravi lõpetamist. Kõigi patsientide puhul olid kättesaadavad ravieelsed aju kuvauuringute ülesvõtted. Nende ülesvõtete modifitseeritud RECIST-il põhineva BICR hindamise alusel saadi alarühm, kus 222/557 (40%) patsientidest olid mõõdetavate KNS-i kolletega ja/või mittemõõdetavate kolletega (cFAS), ning täiendav alarühm, kus 78/557 (14%) patsientidest olid mõõdetavate KNS kolletega (cEFR). Eksperimentaalse analüüsi põhjal oli KNS-i ravivastuse määr mõlemas ravirühmas > 65% ning suuremat täieliku ravivastuse määra täheldati TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühmas (59,3% patsientidest) võrreldes TAGRISSO monoteraapia rühmaga (43,3% patsientidest). TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühmas DoR-i mediaani saavutatud ja TAGRISSO monoteraapia rühmas oli see 26,2 kuud. cEFR alarühmas saavutas KNS-i täieliku ravivastuse 47,5% patsientidest TAGRISSO ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi rühmas ning 15,8% patsientidest TAGRISSO monoteraapia rühmas.

Eelnevalt ravitud T790M-positiivse NSCLC-ga patsiendid – uuring AURA3

TAGRISSO efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud või metastaatilise T790M NSCLCga patsientide ravis, kelle haigus on progresseerunud ravi ajal EGFR TKIga või pärast seda, näidati randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud III faasi uuringus (AURA3). Kõigil patsientidel pidi olema EGFR T790M-mutatsioon-positiivne NSCLC, mis oli tuvastatud cobas EGFRi mutatsioonitestiga, mis tehti kesklaboris enne randomiseerimist. T790M-mutatsiooni staatust hinnati samuti, kasutades sõelumisel võetud plasmast ekstraheeritud ctDNA-d. Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli uurija hinnatud PFS. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud ORR, DoR ja OS.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2 : 1 (TAGRISSO: plaatinapõhine kombineeritud keemiaravi) saama TAGRISSOt (n=279) või plaatinapõhist kombineeritud keemiaravi (n=140). Randomiseerimine stratifitseeriti etnilise päritolu alusel (aasia ja mitte-aasia päritolu). TAGRISSO rühma patsiendid said TAGRISSOt 80 mg suu kaudu üks kord päevas kuni talumatuse tekkimiseni ravi suhtes või kuni uurija otsuseni, et patsient ei saa enam kliinilist kasu. Keemiaravi sisaldas pemetrekseedi 500 mg/m2 koos karboplatiiniga AUC5 või pemetrekseedi 500 mg/m2 koos tsisplatiiniga 75 mg/m2 iga 21-päevase tsükli 1. päeval kuni kuue tsükli jooksul. Patsiendid, kelle haigus ei olnud progresseerunud pärast nelja plaatinapõhise keemiaravi tsüklit, võisid saada säilitusravi pemetrekseediga (pemetrekseed 500 mg/m2 iga 21-päevase tsükli 1. päeval). Keemiaravi rühma osalejatele, kellel esines objektiivne radioloogiline progresseerumine (uurija arvates ja sõltumatu tsentraalse pildinduse ülevaatamisega kinnitatud), anti võimalus alustada ravi TAGRISSOga.

Kogu uuringupopulatsiooni algsed demograafilised ja haiguse omadused olid järgmised: keskmine vanus 62, ≥ 75-aastased (15%), naissoost (64%), valgest rassist (32%), aasia päritolu (65%), mitte kunagi suitsetanud (68%), WHO sooritusvõime 0 või 1 (100%). Viiekümne neljal protsendil (54%) patsientidest olid ekstratorakaalsed vistseraalsed metastaasid, sealhulgas 34%-l KNSi metastaasid (tuvastatud algse KNSi kahjustuse kohaga, meditsiinilise anamneesiga ja/või varasema operatsiooniga ja/või KNSi metastaaside varasema kiiritusraviga) ja 23%-l maksametastaasid. Neljakümne kahel protsendil (42%) patsientidest esines metastaatiline luuhaigus. AURA3 näitas PFSi statistiliselt olulist paranemist TAGRISSOga ravitud patsientidel võrreldes keemiaraviga. Uuringu AURA3 efektiivsuse tulemused uurija hinnangu alusel on summeeritud tabelis 8 ja PFSi Kaplan-Meieri kõver on toodud joonisel 11. OS-i lõplikul analüüsil ei täheldatud ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust.

Tabel 8. Uuringu AURA3 efektiivsuse tulemused uurija hinnangul

Efektiivsuse parameeter TAGRISSO Keemiaravi

Progressioonivaba elulemus

Sündmuste arv (protsent andmetest) 140 (50) 110 (79)

PFSi mediaan, kuud (95% CI) 10,1 (8,3, 12) 4,4 (4,2, 5,6)

HR (95% CI); P-väärtus 0,30 (0,23, 0,41); P < 0,001

Üldine elulemus (OS)a

Surmajuhtude arv (protsent andmetest) 188 (67,4) 93 (66,4)

OSi mediaan, kuud (95% CI) 26,8 (23,5, 31,5) 22,5 (20,2, 28,8)

HR (95% CI); P-väärtus 0,87 (0,67, 1,13); P = 0, 277

Objektiivne ravivastuse sagedusb

Ravivastuste arv, ravivastuse sagedus (95% CI) Šansside suhe (95% CI); P-väärtus 5,4 (3,5, 8,5); P < 0,001

Ravivastuse kestus (DoR)b DoRi mediaan, kuud (95% CI) 9,7 (8,3, 1,16) 4,1 (3,0, 5,6)

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall; NC = mittearvutatav; OS = üldine elulemus Kõik efektiivsuse tulemused põhinevad RECISTi uurija hinnangul. a OSi lõplik analüüs toimus 67% küpsusega. Riskitihenduste suhte usaldusintervall on kohandatud eelnevate vaheanalüüside järele. OSi analüüsi ei kohandatud ristumise potentsiaalselt segavate mõjude suhtes (99 [71%] keemiaravi rühma patsientidest sai järgnevat ravi osimertiniibiga). b ORRi ja DoRi tulemused uurija hinnangu kohaselt olid kooskõlas nendega, mida on teatatud BICRi kaudu; ORR oli BICRi hinnangul 64,9% [95% CI: 59,0, 70,5] ravi korral osimertiniibiga ja 34,3% [95% CI: 25,6; 42,8] keemiaravi korral; DoR oli BICRi hinnangul 11,2 kuud (95% CI: 8,3, NC) ravi korral osimertiniibiga ja 3,1 kuud (95% CI: 2,9, 4,3) keemiaravi korral.

Joonis 11. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad uurija hinnatuna uuringus AURA3

PFSi tundlikkusanalüüsi viis läbi BICR ja see näitas PFSi mediaani 11,0 kuud TAGRISSOga võrreldes 4,2 kuuga keemiaraviga. See analüüs näitas uurija hinnangul täheldatuga kooskõlas olevat ravitoimet (HR 0,28; 95% CI: 0,20, 0,38).

Kliiniliselt asjakohaseid PFSi paranemisi HRidega alla 0,50 TAGRISSOt saavatel patsientidel võrreldes keemiaravi saavate patsientidega täheldati järjepidevalt kõigis analüüsitud eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas etnilisuse, vanuse, soo, suitsetamisanamneesi ja EGFRi mutatsiooni (ekson 19 deletsioon ja L858R) alusel.

KNSi metastaaside efektiivsuse andmed uuringus AURA3

Uuringusse randomiseerimiseks sobisid patsiendid asümptomaatiliste, stabiilsete ajumetastaasidega, mis ei vajanud ravi steroididega vähemalt 4 nädala jooksul enne uuringuravi algust. Tabelis 9 on summeeritud BICRi hinnang KNSi efektiivsusele RECIST v1.1 kriteeriumide alusel 116/419 (28%) patsiendist koosnevas alarühmas, kellel tuvastati KNSi metastaasid algse ajuskaneeringuga.

Tabel 9. BICRi hinnatud KNSi efektiivsus algsel ajuskaneeringul leitud KNSi metastaasidega patsientidel uuringus AURA3

Efektiivsuse parameeter TAGRISSO Keemiaravi

KNSi objektiivse ravivastuse määra

KNSi ravivastuse sagedusprotsent 70% (21/30) 31% (5/16) (n/N) (11%, 59%) (95% CI) Šansside suhe (95% CI); P-väärtus 5,1 (1,4, 21); P = 0,015

KNSi ravivastuse kestusb

KNS DoRi mediaan, kuud (95% CI) 8,9 (4,3, NC) 5,7 (NC, NC)

KNSi haiguse kontrolli määr

KNSi haiguse kontrolli määra % 87% (65/75) 68% (28/41) (n/N) (95% CI)

Šansside suhe (95% CI); P-väärtus 3 (1,2, 7,9); P = 0,021

KNSi progressioonivaba elulemusc N=75 N=41

Sündmuste arv (protsent andmetest) 19 (25) 16 (39)

KNS PFSi mediaan, kuud (95% CI) 11,7 (10, NC) 5,6 (4,2, 9,7)

HR (95% CI); P-väärtus 0,32 (0,15, 0,69); P = 0,004 a KNSi objektiivse ravivastuse sagedus ja ravivastuse kestus määratud RECIST v1.1 kriteeriumide alusel KNS BICRi poolt hinnatava ravivastusega populatsioonis (KNSi mõõdetavad lesioonid BICRi alusel), n=30 TAGRISSO jaoks ja n=16 keemiaravi jaoks. b Põhineb ainult ravivastusega patsientidel; DoR määratleti kui aeg alates esimese dokumenteeritud vastuse (täielik vastus või osaline vastus) kuupäevast kuni progresseerumise või surmani; DCR määratleti kui ravivastusega (täielik vastus või osaline vastus) või stabiilse haigusega (≥ 6 nädalat) patsientide osakaal. c KNSi progressioonivaba elulemus määratud RECIST v1.1 kriteeriumide alusel KNS BICRi poolt täielikus analüüsikomplekti populatsioonis (KNSi mõõdetavad ja mittemõõdetavad lesioonid BICRi alusel), n=75 TAGRISSO jaoks ja n=41 keemiaravi jaoks. HR < 1 näitab TAGRISSO paremust. Eelnevalt määratletud PFS määrati uuringus AURA3 alarühmas KNSi metastaaside staatuse alusel uuringu alguses ja see on toodud joonisel 12.

Joonis 12. Üldine PFS uurija hinnangul KNSi metastaaside staatuse alusel uuringu alguses,

Kaplan-Meieri graafik (täielik analüüsikomplekt) uuringus AURA3

AURA3 näitas PFSi statistiliselt olulist paranemist TAGRISSOt saanud patsientidel võrreldes keemiaraviga sõltumata KNSi metastaaside staatusest uuringu alguses.

Patsientide teatatud tulemused

Patsientide teatatud sümptomite ja HRQL tulemused koguti elektrooniliselt, kasutades küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13). LC13 tehti algselt üks kord nädalas esimese 6 nädala jooksul, seejärel iga 3 nädala järel enne ja pärast progresseerumist. C30 hinnati iga 6 nädala järel enne ja pärast progresseerumist.

Oluliste kopsuvähi sümptomite analüüs

TAGRISSO parandas patsientide teatatud kopsuvähi sümptomeid võrreldes keemiaraviga, näidates statistiliselt olulist erinevust keskmises muutuses võrreldes algsega võrreldes keemiaraviga kogu ajaperioodi jooksul randomiseerimisest kuni 6. kuuni viie eelnevalt kindlaksmääratud esmase PRO sümptomi (isukaotus, köha, rinnavalu, düspnoe ja kurnatus) osas, nagu on näidatud tabelis 10.

Tabel 10. Korduvmõõtmiste segamudel – olulised kopsuvähi sümptomid – keskmine muutus võrreldes algsega TAGRISSOt saavatel patsientidel võrreldes keemiaraviga

Isukaotus Köha Rinnavalu Düspnoe Kurnatus

Rühmad TAGRISSO Keemiaravi TAGRISSO Keemiaravi TAGRISSO Keemiaravi TAGRISSO Keemiaravi TAGRISSO Keemiaravi (279) (140) (279) (140) (279) (140) (279) (140) (279) (140) N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97 Kohandatud –5,51 2,73 –12,22 –6,69 –5,15 0,22 -5,61 1,48 -5,68 4,71 keskmine Hinnanguline –8,24 –5,53 –5,36 –7,09 –10,39 erinevus (95% (–12,88; 3,60) (–8,89; –2,17) (–8,20; –2,53) (–9,86; –4,33) (–14,55; –6,23) CI) p-väärtus p < 0,001 p = 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Kohandatud keskmised ja hinnangulised erinevused saadi korduvmõõtmiste segamõjude (MMRM) analüüsi. Mudel sisaldas patsienti, ravi, visiiti, ravi ja visiidi koosmõju, algset sümptomite skoori ja algse sümptomite skoori ning visiitide koosmõju ja kasutas struktureerimata kovariatsioonimaatriksit.

HRQLi ja füüsilise funktsioneerimise paranemise analüüs

TAGRISSOt saanud patsientidel oli oluliselt suurem võimalus saavutada uuringuperioodi jooksul kliiniliselt asjakohane paranemine 10 punkti või enam üldise terviseseisundi ja füüsilise funktsioneerimise osas EORTC-C30 küsimustikus võrreldes keemiaravi saanud patsientidega. Üldise terviseseisundi šansside suhe (Odds Ratio, OR): 2,11 (95% CI: 1,24, 3,67, p = 0,007); füüsilise funktsioneerimise OR 2,79 (95% CI: 1,50, 5,46, p = 0,002).

Eelnevalt ravitud T790M-positiivse NSCLCga patsiendid – uuringud AURAex ja AURA2

Kaks ühe rühmaga avatud kliinilist uuringut, AURAex (II faasi pikenduskohort, (n=201)) ja AURA2 (n=210), viidi läbi EGFR T790M-mutatsioon positiivse kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ühe või rohkema varasema süsteemse raviga, sealhulgas EGFR TKI. Kõigil patsientidel pidi olema EGFR T790M-mutatsioon positiivne NSCLC, mis oli tuvastatud cobas- EGFR-i mutatsioonitestiga, mis tehti keskses laboris enne ravi. T790M-mutatsiooni staatust hinnati samuti retrospektiivselt, kasutades sõelumisel võetud plasmaproovist ekstraheeritud ctDNAd. Kõik patsiendid said TAGRISSOt annuses 80 mg üks kord ööpäevas. Nende kahe uuringu peamiseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli ORR RECIST v1.1 kohaselt hinnatuna BICR-i alusel. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid DoR ja PFS.

Kogu uuringupopulatsiooni (AURAex ja AURA2) uuringueelsed omadused olid järgmised: vanuse mediaan 63 aastat, 13% patsientidest olid ≥ 75-aastased, 68% naised, 36% valge rassi esindajad, 60% asiaadid. Kõik patsiendid olid varem saanud vähemalt ühe rea ravi. Kolmkümmend üks protsenti (31%) (n=129) oli saanud varasemat ravi ühe skeemiga (ainult EGFR-TKI ravi), 69% (n=282) oli saanud varasemat ravi kahe või enama skeemiga. Seitsekümmend kaks protsenti (72%) patsientidest ei olnud kunagi suitsetanud, 100%-l patsientidest oli MTO funktsionaalne staatus 0 või 1. Viiekümne üheksal protsendil (59%) patsientidest olid ekstratorakaalsed vistseraalsed metastaasid, sealhulgas 39%-l KNSi metastaasid (tuvastatud algse KNSi kahjustuse kohaga, meditsiinilise anamneesiga ja/või varasema operatsiooniga ja/või KNSi metastaaside varasema kiiritusraviga) ja 29%-l maksametastaasid. Neljakümne seitsmel protsendil (47%) patsientidest esines metastaatiline luuhaigus. Jälgimise kestuse mediaanväärtus oli PFS puhul 12,6 kuud.

Eelnevalt ravitud 411-l EGFR T790M-mutatsioon-positiivsel patsiendil oli BICR-i alusel määratud kogu ORR 66% (95% CI: 61, 71). BICRi kinnitatud ravivastusega patsientidel oli DoRi mediaan 12,5 kuud (95% CI: 11,1, NE). BICRi määratud ORR uuringus AURAex oli 62% (95% CI: 55, 68) ja uuringus AURA2 70% (95% CI: 63, 77). PFSi mediaan oli 11,0 kuud (95% CI: 9,6, 12,4).

Objektiivset ravivastuse määra BICRi hinnangul üle 50% täheldati kõigis varem määratletud analüüsitud alarühmades, sealhulgas raviskeemi, rahvuse, vanuse ja piirkonna alusel.

Vastuse suhtes hinnatavas populatsioonis oli 85%-l (223/262) dokumenteeritud ravivastus esimese skaneerimise ajal (6 nädalat); 94%-l (247/262) oli dokumenteeritud ravivastus teise skaneerimise ajal (12 nädalat).

KNSi metastaaside efektiivsuse andmed II faasi uuringutes (AURAex ja AURA2)

BICRi hinnang KNSi efektiivsusele RECIST v1.1 kriteeriumide alusel tehti 50 patsiendist koosnevas alarühmas (411 patsiendist), kellel tuvastati KNSi metastaasid algse ajuskaneeringuga. Täheldati KNSi ORRi 54% (27/50 patsienti; 95% CI: 39,3, 68,2), 12% ravivastustest olid täielikud vastused.

Kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud patsientidel, kel on de novo EGFR T790M-mutatsioon positiivne NSCLC.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TAGRISSOga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta NSCLC korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Osimertiniibi farmakokineetilisi parameetreid on iseloomustatud tervetel isikutel ja NSCLC-ga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel on osimertiniibi näiv plasmakliirens 14,3 l/h, näiv jaotusruumala 918 l ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 44 tundi. Osimertiniibi ning pemetrekseedi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli farmakokineetika sarnane osimertiniibi monoteraapiat saanud patsientidel täheldatuga. AUC ja C suurenesid annusega proportsionaalselt annusevahemikus 20…240 mg. Osimertiniibi manustamine üks kord ööpäevas põhjustab umbes kolmekordse akumuleerumise ja tasakaaluseisundi ekspositsioon saavutatakse 15-päevase annustamisega. Tasakaaluseisundis säilivad tsirkuleerivad plasmakontsentratsioonid 24-tunnise annustamisintervalli korral tüüpiliselt 1,6-kordses vahemikus. Imendumine

Pärast suukaudset TAGRISSO manustamist saavutati osimertiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid t mediaaniga (minimaalne-maksimaalne) 6 (3…24) tundi, mõnedel patsientidel täheldati esimese 24 tunni jooksul mitut maksimaalset väärtust. TAGRISSO absoluutne biosaadavus on 70% (90% CI 67, 73). Kliinilise farmakokineetilise uuringu alusel ei mõjuta 80 mg saanud patsientidel toit osimertiniibi biosaadavust kliiniliselt olulisel määral (AUC suurenemine 6% (90% CI –5, 19) ja C vähenemine 7% (90% CI –19, 6)). Kui tervetele vabatahtlikele, kelle mao pH väärtus oli omeprasooli manustamise tõttu 5 päeva jooksul suurenenud, manustati 80 mg tablett, ei mõjutanud see osimertiniibi ekspositsiooni (AUC ja C suurenemine vastavalt 7% ja 2% võrra) 90% CI-ga ekspositsiooni määra jaoks vahemikus 80…125%. Jaotumine Populatsiooni hinnanguline osimertiniibi keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis (V /F) oli 918 l, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedesse. In vitro, osimertiniibi seondumisaste plasmavalkudega on 94,7% (5,3% vaba). Samuti on näidatud, et osimertiniib seondub kovalentselt roti ja inimese plasmavalkudega, inimese seerumi albumiiniga ning roti ja inimese hepatotsüütidega. Biotransformatsioon In vitro uuringud viitavad, et osimertiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 ja CYP3A5 poolt. Praegu teadaolevate andmete põhjal ei saa siiski täielikult välistada alternatiivseid metaboolseid radasid. In vitro uuringute alusel on prekliiniliste liikide ja inimeste plasmas pärast osimertiniibi suukaudset annustamist tuvastatud kaks farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti (AZ7550 ja AZ5104); AZ7550 näitas sarnast farmakoloogilist profiili TAGRISSOga, samas kui AZ5104 näitas suuremat tugevust nii mutantse kui ka metsikut tüüpi EGFR-i suhtes. Mõlemad metaboliidid ilmusid pärast patsientidele TAGRISSO manustamist plasmasse aeglaselt, t -i mediaan (minimaalne-maksimaalne) oli vastavalt 24 (4…72) ja 24 (6…72) tundi. Inimplasmas vastutas osimertiniib 0,8% eest kogu radioaktiivsusest (kusjuures kaks metaboliiti vastavalt 0,08% ja 0,07%), samas kui enamik radioaktiivsusest oli kovalentselt seotud plasmavalkudega. AZ5104 ja AZ7550 ekspositsiooni geomeetriline keskmine AUC alusel oli tasakaaluseisundis mõlemal ligikaudu 10% osimertiniibi ekspositsioonist. Osimertiniibi peamine metaboolne rada oli oksüdeerimine ja dealküülimine. Inimeste ühendatud uriini- ja väljaheiteproovides leiti vähemalt 12 komponenti, kusjuures 5 komponenti moodustasid > 1% annusest, millest muutumatu osimertiniib, AZ5104 ja AZ7550 moodustasid ligikaudu 1,9, 6,6 ning 2,7% annusest, samas kui tsüsteinüüladukt (M21) ja tundmatu metaboliit (M25) moodustasid vastavalt 1,5% ning 1,9% annusest.

In vitro uuringute alusel on osimertiniib CYP 3A4/5, kuid mitte CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1, konkureeriv inhibiitor kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. In vitro uuringute alusel ei ole osimertiniib UGT1A1 ja UGT2B7 inhibiitor maksas kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Intestinaalne UGT1A1 inhibeerimine on võimalik, kuid selle kliiniline mõju ei ole teada. Eritumine

Pärast 20 mg üksikannuse suukaudset manustamist leiti 84 proovi võtmise päeva jooksul väljaheitest 67,8% annusest (1,2% lähteühendina), samas kui uriinist leiti 14,2% manustatud annusest (0,8% lähteühendina). Muutumatu osimertiniib moodustas umbes 2% eritatud annusest, sealjuures 0,8% uriinis ja 1,2% väljaheites.

Mõju transportvalkudele

In vitro uuringud on näidanud, et osimertiniib ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. In vitro ei inhibeeri osimertiniib OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 ega MATE2K kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

In vitro uuringute alusel on osimertiniib P-gp ja BCRP substraat, kuid tõenäoliselt ei põhjusta kliinilistes annustes kliiniliselt olulisi koostoimeid. In vitro andmete alusel on osimertiniib BCRP ja P-gp inhibiitor (vt lõik 4.5.)

Patsientide erirühmad

Populatsioonipõhistes farmakokineetika analüüsides (n = 1367) ei tuvastatud kliiniliselt olulisi seoseid prognoositud tasakaalustaadiumi ekspositsiooni (AUC ) ega patsiendi vanuse (vahemik 25…91 aastat), soo (65% naissoost), etnilisuse (sealhulgas valge, aasia rass, jaapanlased, hiinlased ja mitte-aasia-mitte-valge rassi patsiendid), raviliini ja suitsetamise staatuse (n = 34 praegust suitsetajat, n = 419 endist suitsetajat) vahel. Populatsiooni farmakokineetika analüüs viitas, et kehamass oli oluline ühismuutuja osimertiniibi prognoositava AUC -i vähem kui 20% muutusega kehamassi vahemikus vastavalt 88 kg kuni 43 kg (95% kuni 5% kvantiilid) võrreldes kehamassi mediaani 61 kg AUC -ga. Arvestades kehamassi äärmusi <43 kg-st kuni >88 kg-ni, olid AZ5104 metaboliidi ss väärtused vastavalt 11,8…9,6% ja AZ7550 väärtused vastavalt 12,8…8,1%. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel tuvastati olulise ühismuutujana seerumi albumiin osimertiniibi prognoositava AUC <30% muutusega albumiini vahemikus vastavalt 29…46 g/l (95% kuni 5% ss kvantiilid) võrreldes algse albumiini mediaani 39 g/l AUC -ga. Neid ekspositsiooni muutusi kehamassi erinevuste või algse albumiini tõttu ei peeta kliiniliselt olulisteks. Maksakahjustus Osimertiniib eritub peamiselt maksa kaudu. Kliinilises uuringus ei esinenud erinevat tüüpi kaugelearenenud soliidtuumoritega ja kerge maksakahjustusega (ChildPugh’ klass A, keskmine skoor = 5,3, n = 7) või mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh’ klass B, keskmine skoor = 8,2, n = 5) patsientidel plasmakonsentratsiooni suurenemist võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n = 10), kui neile manustati üks 80 mg annus TAGRISSOt. Osimertiniibi geomeetriline keskmise suhte (90% CI) AUC ja C olid kerge maksakahjustusega patsientidel 63,3% (47,3; 84,5) ning 51,4% (36,6; 72,3) ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 68,4% (49,6; 94,2) ning 60,7% (41,6; 88,6); metaboliidi AZ5104 AUC ja C olid kerge maksakahjustusega patsientidel 66,5% (43,4; 101,9) ning 66,3% (45,3; 96,9) ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 50,9% (31,7; 81,6) ning 44,0% (28,9; 67,1) võrreldes plasmakonsentratsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel puudus seos maksatalitluse markerite (ALAT, ASAT, bilirubiin) ja osimertiniibi ekspositsiooni vahel. Maksakahjustuse marker seerumi albumiin näitas mõju osimertiniibi farmakokineetikale. Läbiviidud kliinilistest uuringutest välistati patsiendid, kellel ASAT või ALAT olid > 2,5 x normi ülemise piiri (ULN) või taustaks oleva pahaloomulise haiguse tõttu oli see > 5,0 x ULN või kui üldbilirubiin oli > 1,5 x ULN. 134 kerge

maksakahjustusega, 8 mõõduka maksakahjustusega ja 1216 normaalse maksafunktsiooniga patsiendi

farmakokineetilise analüüsi põhjal olid osimertiniibi ekspositsioonid sarnased. Andmed raske maksapuudulikkusega patsientide kohta ei ole saadaval (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Kliinilises uuringus näitas raske neerukahjustusega (CLcr 15 kuni alla 30 ml/min; n=7) patsientidel

võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CLcr suurem või võrdne kui 90 ml/min; n=8) patsientidega pärast ühekordset 80 mg TAGRISSO suukaudset manustamist 1,8 kordset AUC (90% CI; 0,94, 3,64) suurenemist ja 1,19 kordset C (90% CI: 0,69, 2,07) suurenemist. Lisaks populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel, milles osales 593 kerge neerukahjustusega (CLcr 60 kuni alla 90 ml/min) patsienti, 254 mõõduka neerukahjustusega (CLcr 30 kuni alla 60 ml/min) patsienti, 5 raske neerukahjustusega (CLcr 15 kuni alla 30 ml/min) patsienti ja 502 normaalse neerufunktsiooniga (suurem või võrdne kui 90 ml/min) patsienti, oli osimertiniibi ekspositsioon sarnane. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle CLcr oli väiksem või võrdne kui 10 ml/min. Ajumetastaasidega patsiendid PET-kujutistel pärast [11C]osimertiniibi mikrodooside manustamist ajumetastaasidega EGFR

mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidele (n=4) ja tervetele vabatahtlikele (n=7) oli näha, et ravimi kontsentratsiooni aju/plasma suhe (K ) oli sarnane ja et [11C] osimertiniib läbis kiiresti hematoentsefaalse barjääri ning jaotus homogeenselt kõikides ajupiirkondades nii patsientidel kui ka tervetel vabatahtlikel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldatud peamiste leidude hulka kuulusid sarvkesta (millega kaasnes oftalmoloogilisel läbivaatusel sarvkesta poolläbipaistmatus ja tuhmumine koertel), seedetrakti (sealhulgas keele), naha ning isas- ja emasloomade reproduktiivorganite atroofilised, põletikulised ja/või degeneratiivsed muutused koos teiseste muutustega põrnas. Need leiud esinesid plasmakontsentratsioonidel, mis olid väiksemad, kui täheldati 80 mg raviannust saavate patsientide puhul. Leiud, mis esinesid pärast kuuajalist annustamist, olid 1 kuu jooksul pärast annustamise katkestamist suures osas pöörduvad, v.a mõnede sarvkesta muutuste osaline paranemine.

Silmaläätse kiudude degeneratsioon leiti 104-nädalases kartsinogeensusuuringus rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,2 korda suuremad inimestel soovitatava kliinilise annuse 80 mg üks kord ööpäevas manustamisel saavutatavast AUC-st. Läätse hägusust märgati esmakordselt alates uuringu 52. nädalast ning selle esinemissagedus ja raskus suurenesid järk-järgult annustamise kestuse pikenedes. Selle leiu kliinilist tähtsust ei saa välistada.

Osimertiniib läbistas makaagi (intravenoosne annustamine), roti ja hiire (suukaudne manustamine) intakse hematoentsefaalse barjääri.

Mittekliinilised andmed osutavad, et osimertiniib ja selle metaboliit (AZ5104) inhibeerivad h-ERG kanali ja välistada ei saa QTc intervalli pikendavat toimet.

Osimertiniib ei põhjustanud geneetilisi kahjustusi in vitro ega in vivo analüüsides. Osimertiniibi suukaudsel manustamisel Tg rasH2 transgeensetele hiirtele 26 nädala jooksul ei täheldatud kartsinogeenseid omadusi. Proliferatiivsete vaskulaarsete muutuste (angiomatoosne hüperplaasia ja hemangioom) esinemissageduse suurenemist mesenteriaalsetes lümfisõlmedes täheldati 104-nädalases kartsinogeensusuuringus rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,2 korda suuremad soovitatava kliinilise annuse 80 mg üks kord ööpäevas manustamisel saavutatavast AUC-st ja see ei oma tõenäoliselt tähtsust inimeste puhul.

Reproduktsioonitoksilisus

≥ 1 kuu jooksul osimertiniibile eksponeeritud rottide ja koerte munandites esinesid degeneratiivsed muutused ning rottidel esines pärast 3-kuulist osimertiniibi ekspositsiooni isasloomade fertiilsuse vähenemine. Neid leide täheldati kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures. Pärast kuuajalist manustamist täheldatud patoloogilised leiud munandites olid rottidel pöörduvad, siiski ei saa lõplikult väita nende kahjustuste pöörduvust koertel.

Loomkatsete põhjal võib osimertiniibravi kahjustada emaslooma viljakust. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati ≥ 1 kuu jooksul kliiniliselt olulistes plasmakontsentratsioonides osimertiniibile eksponeeritud rottidel jooksuaja puudumist, kollakeha taandarengut munasarjades ja emaka ning tupe epiteeli õhenemist. Pärast kuuajalist annustamist täheldatud leiud munasarjades olid pöörduvad. Osimertiniibi manustamine annuses 20 mg/kg/ööpäev (ligikaudselt võrdne soovitusliku ööpäevase kliinilise annusega 80 mg) emaste rottide fertiilsusuuringus ei avaldanud mõju jooksuaja tsüklilisusele ega tiinestunud loomade arvule, kuid põhjustas varaseid lootesurmasid. Pärast kuuajalist ravivaba perioodi esines tõendeid nende leidude pöörduvuse kohta.

Modifitseeritud embrüofetaalse arengu uuringus rottidel põhjustas enne embrüo implanteerumist tiinetele rottidele manustatud osimertiniib embrüote suremust. Need toimed esinesid emasloomale talutavas annuses 20 mg/kg, mille korral plasmakontsentratsioon oli võrdne inimese plasmakontsentratsiooniga soovitatava annuse 80 mg ööpäevas korral (kogu AUC alusel). Organogeneesi ajal põhjustas ekspositsioon annustele 20 mg/kg ja enam loote vähenenud massi, kuid kõrvaltoimed loote välisele või vistseraalsele morfoloogiale puudusid. Kui osimertiniibi manustati tiinetele rottidele kogu gestatsiooniaja jooksul ja seejärel varase laktatsiooni ajal, esines poegadel märkimisväärne osimertiniibi ja selle metaboliitide ekspositsioon pluss poegade elumuse vähenemine ja poegade halb kasv (annuste 20 mg/kg ja enam juures).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeeritud Al/Al üheannuselised blistrid. Karbid sisaldavad 30x1 tabletti (3 blistrit).

Perforeeritud Al/Al üheannuselised blistrid. Karbid sisaldavad 28x1 tabletti (4 blistrit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1086/002 80 mg 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1086/003 40 mg 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1086/004 80 mg 28 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. veebruar 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE

A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA.

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAGRISSO 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid osimertiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 40 mg osimertiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1086/003 40 mg 28 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tagrisso 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAGRISSO 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid osimertiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg osimertiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1086/002 80 mg 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1086/004 80 mg 28 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tagrisso 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAGRISSO 40 mg tabletid osimertiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAGRISSO 80 mg tabletid osimertiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU