Sunitinib teva – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sunitinib Teva ja milleks seda kasutatakse

Sunitinib Teva sisaldab toimeainet sunitiniibi, mis on proteiini kinaasi inhibiitor. Seda kasutatakse vähi raviks, et blokeerida spetsiifilist valkude rühma, mida vähirakud teadaolevalt vajavad kasvamiseks ja edasilevimiseks.

Sunitinib Teva’t kasutatakse täiskasvanutel järgmiste vähitüüpide raviks:

• Gastrointestinaalne strooma kasvaja (GIST) on mao ja soolestiku vähi tüüp. Kasutatakse kui imatiniib (üks teine vähivastane ravim) ei toimi enam või te ei saa imatiniibi võtta.
• Metastaatiline neerurakk-kartsinoom (MRCC) on neeruvähi tüüp, mis on edasi levinud teistesse kehaosadesse.
• Pankrease neuroendokriinsed kasvajad (pNET) (pankrease hormoone tootvate rakkude kasvajad), mis on progresseerunud või mida ei saa kirurgiliselt eemaldada.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Sunitinib Teva toimib või miks see ravim on teile kirjutatud, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Sunitinib Teva võtmist

Sunitinib Teva’t EI TOHI võtta

• kui olete sunitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Sunitinib Teva võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on kõrge vererõhk. Sunitinib Teva võib tõsta vererõhku. Teie arst võib ravi ajal Sunitinib Teva’ga kontrollida teie vererõhku ja vajadusel määrata teile raviks vererõhku langetavad ravimid.

• kui teil on praegu või on varem olnud verehaigus, veritsemisprobleeme või verevalumeid. Ravi ajal Sunitinib Teva’ga võib suureneda oht verejooksude tekkeks või muutuda mõnede

vererakkude arvud, mis võib põhjustada aneemiat või mõjutada vere hüübivust. Kui te võtate verehüüvete vältimiseks varfariini või atsenokumarooli, mis vedeldavad verd, võib teil olla suurem risk verejooksu tekkeks. Kui teil tekib ravi ajal Sunitinib Teva’ga mis tahes verejooks, rääkige sellest oma arstile.

• kui teil on probleeme südamega. Sunitinib Teva võib põhjustada südameprobleeme. Rääkige oma arstile, kui te tunnete end väga väsinuna, hingeldate või kui teie jalalabad ja pahkluud on turses.

• kui teil on ebanormaalseid südamerütmi muutusi. Sunitinib Teva võib põhjustada südamerütmis kõrvalekaldeid. Ravi ajal Sunitinib Teva’ga võib teie arst teha elektrokardiogramme nende probleemide hindamiseks. Rääkige oma arstile, kui te tunnete Sunitinib Teva võtmise ajal pearinglust, minestate või teil on ebanormaalseid südamelööke.

• kui teil on hiljuti olnud probleeme verehüüvetega veenides ja/või arterites (veresoonte tüübid), sh insult, südameinfarkt, emboolia või tromboos. Helistage otsekohe oma arstile, kui teil tekivad ravi ajal Sunitinib Teva’ga sellised sümptomid, nagu valu või survetunne rinnus, valu käsivartes, seljas, kaelas või lõuas, hingeldus, ühe kehapoole tuimus või nõrkus, kõnetakistus, peavalu või pearinglus.

• kui teil on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresoone seina laienemine ja nõrgenemine) või arteriseina rebend.

• kui teil on või on olnud kõige peenemate veresoonte kahjustus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA). Rääkige oma arstile, kui teil tekivad palavik, kurnatus, väsimus, verevalumid, verejooks, turse, segasus, nägemiskaotus ja krambihood.

• kui teil on probleeme kilpnäärmega. Sunitinib Teva võib põhjustada kilpnäärmeprobleeme. Rääkige oma arstile, kui te Sunitinib Teva võtmise ajal väsite kiiremini, olete külmakartlikum kui teised inimesed või kui teie hääl muutub madalamaks. Teie kilpnäärme tööd tuleb kontrollida enne Sunitinib Teva võtmist ja regulaarselt selle võtmise ajal. Kui teie kilpnääre ei tooda piisavalt kilpnäärme hormooni, võite te saada kilpnäärme hormooni asendusravi.

• kui teil on praegu või on varem olnud kõhunäärme või sapipõie häireid. Rääkige oma arstile, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest nähtudest ja sümptomitest: valu mao piirkonnas (ülakõhus), iiveldus, oksendamine ja palavik. Need võivad olla põhjustatud kõhunäärme või sapipõie põletikust.
• kui teil on praegu või on varem olnud probleeme maksaga. Rääkige oma arstile, kui teil tekib ravi ajal Sunitinib Teva’ga ükskõik milline järgnevatest maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest: sügelus, naha või silmade kollasus, tume uriin ja valu või ebamugavustunne paremal ülakõhus. Teie arst peab kliiniliste näidustuste alusel tegema vereanalüüse teie maksafunktsiooni kontrollimiseks nii enne ravi alustamist Sunitinib Teva’ga kui ka ravi ajal.

• kui teil on praegu või on varem olnud probleeme neerudega. Teie arst jälgib teie neerude tööd.

• kui te lähete operatsioonile või kui teile on hiljuti tehtud operatsioon. Sunitinib Teva võib halvendada haavade paranemist. Tavaliselt tuleb Sunitinib Teva võtmine enne operatsiooni katkestada. Teie arst otsustab, millal te Sunitinib Teva’t uuesti võtma hakkate.

• enne ravi algust Sunitinib Teva’ga võidakse teil soovitada lasta oma hambaid kontrollida kui teil on praegu või on varem olnud valu suus, hammastes ja/või lõualuus, paistetus või haavandid suus, lõualuu tuimus või raskustunne või hamba loksumine, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile. kui teile on vaja teha invasiivset hambaravi või hambaoperatsioon, rääkige oma hambaarstile, et saate ravi Sunitinib Teva’ga. Eriti oluline on see siis, kui te saate või

olete saanud ka intravenoosseid bisfosfonaate. Bisfosfonaadid on ravimid, mida võidakse manustada mõne muu haigusseisundi tõttu luutüsistuste ennetamiseks.

• kui teil on praegu või on varem olnud naha ja nahaaluskoe kahjustusi. Ravimi kasutamise ajal võib tekkida gangrenoosne püodermia (valulikud nahahaavandid) või nekrotiseeriv fastsiit (kiiresti leviv naha/pehmete kudede infektsioon, mis võib olla eluohtlik). Pöörduge kohe oma arsti poole, kui nahavigastuse ümber tekivad infektsiooni sümptomid, sealhulgas palavik, valu, punetus, turse või mäda või vere immitsemine. Tavaliselt on see toime pöörduv sunitiniibiga ravi lõpetamisel. Sunitiniibi kasutamisel on teatatud rasketest nahalöövetest (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem), mis avalduvad kehatüvel algul punakate täppide või ümmarguste laikudena, mille keskel on tihti villid. Lööve võib progresseeruda ulatusliku villide tekkimise või naha koorumiseni ja võib olla eluohtlik. Kui teil tekib lööve või mainitud nahasümptomid, pöörduge otsekohe arsti poole.

• kui teil on praegu või on varem olnud krambid. Teavitage võimalikult kiiresti oma arsti, kui teil tekib kõrge vererõhk, peavalu või nägemiskaotus.

• kui teil on suhkurtõbi. Suhkurtõvega patsientidel tuleb veresuhkru taset regulaarselt kontrollida, et hinnata, kas on tarvis kohandada suhkurtõve ravimi annust, et vähendada riski veresuhkru liiga madalale langemiseks. Teavitage võimalikult kiiresti oma arsti, kui teil tekivad madala veresuhkrusisalduse mis tahes nähud ja sümptomid (väsimus, südamepekslemine, higistamine, nälg ning teadvusekaotus).

Lapsed ja noorukid Sunitinib Teva’t ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel isikutel.

Muud ravimid ja Sunitinib Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid, ka siis, kui arst ei ole neid määranud.

Mõned ravimid võivad mõjutada Sunitinib Teva sisaldust teie organismis. Teatage oma arstile, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid:

• ketokonasool, itrakonasool - kasutatakse seeninfektsioonide raviks;
• erütromütsiin, klaritromütsiin, rifampitsiin - kasutatakse infektsioonide raviks;
• ritonaviir - kasutatakse HIV raviks;
• deksametasoon - kortikosteroid, mida kasutatakse mitmesuguste seisundite raviks (nt allergilised/hingamisprobleemid või nahahaigused);
• fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal - kasutatakse epilepsia ja teiste neuroloogiliste seisundite raviks;
• taimsed preparaadid, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum) - kasutatakse depressiooni ja ärevuse raviks.

Sunitinib Teva koos toidu ja joogiga Ravi ajal Sunitinib Teva’ga peaksite vältima greibimahla joomist.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võite rasestuda, peate te ravi ajal Sunitinib Teva’ga kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Kui te toidate rinnaga last, rääkige sellest oma arstile. Ravi ajal Sunitinib Teva’ga ei tohi last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil esineb pearinglust või olete ebatavaliselt väsinud, siis peate autojuhtimisel või masinatega töötamisel olema eriti ettevaatlik.

Sunitinib Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi igas kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Sunitinib Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Teie arst määrab teile sobiva annuse sõltuvalt vähitüübist, mida tuleb ravida. Kui teil ravitakse:

• GIST või MRCC, siis on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas, mida võetakse 6-nädalaste tsüklitena: 28 päeva (4 nädalat) ning seejärel 14-päevane paus (2 nädalat ilma ravimita).
• pNET, siis on tavaline annus 37,5 mg üks kord ööpäevas ilma vahepausita.

Teie arst otsustab, milline on teile sobiv annus ning kas ja millal te peate ravi Sunitinib Teva’ga lõpetama.

Sunitinib Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Sunitinib Teva’t rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid, rääkige sellest kohe oma arstile. Te võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Sunitinib Teva’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge otsekohe oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest (vt ka lõik „Mida on vaja teada enne Sunitinib Teva võtmist“): Südameprobleemid. Rääkige oma arstile, kui olete väga väsinud, hingeldate või kui teie jalalabad ja pahkluud on turses. Need sümptomid võivad olla tingitud südameprobleemidest, sh südamepuudulikkus ja südamelihase probleemid (kardiomüopaatia).

Kopsu- või hingamisprobleemid. Rääkige oma arstile, kui teil tekib köha, valu rinnus, järsku algav hingeldus või veriköha. Need sümptomid võivad olla tingitud seisundist, mida nimetatakse kopsuembooliaks; see tekib, kui verehüübed liiguvad teie kopsudesse.

Neeruhäired. Rääkige oma arstile, kui teie urineerimissagedus on muutunud või urineerimine lakkab. Need võivad olla neerupuudulikkuse sümptomid.

Veritsus. Rääkige oma arstile, kui teil esineb ravi ajal Sunitinib Teva’ga mõni nendest sümptomitest või tõsine veritsusprobleem: valulik, turses kõht, vere oksendamine, musta värvi ja kleepuv väljaheide, veri uriinis, peavalu või vaimse seisundi muutus, vere või verise röga köhimine kopsust või hingamisteedest.

Kasvaja lagunemine, mille tagajärjel tekib sooleseina mulgustus (auk). Rääkige oma arstile, kui teil on tugev kõhuvalu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused roojamise sageduses.

Teised kõrvaltoimed Sunitinib Teva kasutamisel võivad olla järgmised:

Väga sage: võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

• Vereliistakute, punaste vereliblede ja/või valgete vereliblede (nt neutrofiilide) arvu vähenemine.
• Hingeldus.
• Kõrge vererõhk.
• Äärmine väsimus, jõu kaotus.
• Naha alla ja silmade ümbrusse kogunenud vedelikust põhjustatud tursed, raske allergiline lööve.
• Suuvalu/ärritus, suu haavandid/põletik/kuivus, maitsetundlikkuse häired, maoärritus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu/-turse, söögiisu kaotus või vähenemine.
• Kilpnäärme aktiivsuse vähenemine (hüpotüreoidism).
• Pearinglus.
• Peavalu.
• Ninaverejooks.
• Seljavalu, liigesevalu.
• Jalgade ja käte valu.
• Naha kollasus/naha värvuse muutus, naha liigpigmentatsioon, juuksevärvi muutus, lööve peopesadel ja jalataldadel, lööve, kuiv nahk.
• Köha.
• Palavik.
• Raskused uinumisel.

Sage: võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

• Verehüüvete teke veresoontes.
• Südamelihase verevarustuse puudulikkus, mida põhjustab südame pärgarterite ummistumine või ahenemine.
• Valu rinnus.
• Südame vähenenud võime pumbata verd.
• Vedelikupeetus, sealhulgas kopsude ümber.
• Infektsioonid.
• Raskest nakkusest (vereringes esinevast infektsioonist) tingitud tüsistus, millega võivad kaasneda koekahjustus, organpuudulikkus ja surm.
• Veresuhkru sisalduse langus (vt lõik 2).
• Valgu kaotus uriiniga, mis võib põhjustada turseid.
• Gripitaoline sündroom.
• Kõrvalekalded vereanalüüsides, sh kõhunäärme ja maksa ensüümide aktiivsuses.
• Kõrge kusihappe tase veres.
• Hemorroidid, valu pärasooles, igeme veritsus, neelamisraskused või neelamisvõimetus.
• Põletav või valulik tunne keelel, seedetrakti limaskesta põletik, rohked gaasid maos või soolestikus.
• Kehakaalu langus.
• Lihaste ja luustiku valu (valu lihastes ja luudes), lihasnõrkus, lihaste väsimus, lihasvalu, lihasspasmid.
• Nina kuivus, ninakinnisus.
• Tugev pisaravool.
• Ebatavalised aistingud nahal, sügelus, naha ketendus ja põletik, villid, akne, küünte värvuse muutus, juuste väljalangemine.
• Ebatavalised aistingud kätes ja jalgades.
• Ebanormaalselt vähenenud/suurenenud tundlikkus, eriti puutetundlikkus.
• Kõrvetised.
• Veetustumine (dehüdratsioon).
• Kuumahood.
• Uriini ebanormaalne värv.

• Depressioon.
• Külmavärinad.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

• Eluohtlik pehmete kudede infektsioon, sh päraku ja suguelundite piirkonnas (vt lõik 2).
• Insult.
• Südamelihaseinfarkt, mida põhjustab südame verevarustuse katkemine või vähenemine.
• Muutused südame elektrilises aktiivsuses või südame rütmihäired.
• Vedelik südame ümber (perikardi efusioon).
• Maksapuudulikkus.
• Kõhunäärmepõletikust põhjustatud valu kõhus.
• Kasvaja lagunemine, mis viib soole mulgustumiseni (perforatsioon).
• Sapipõiepõletik (paistetus ja punetus) koos sapikividega või ilma.
• Ebanormaalsed torusarnased ühendusteed (fistulid) ühest normaalsest kehaõõnest teise kehaõõnde või nahapinnale.
• Suu, hammaste ja/või lõualuu valu, turse või haavandid suus, tuimus või raskustunne lõualuus või hammaste loksumine. Need võivad olla lõualuu luukahjustuse (osteonekroosi) nähud ja sümptomid (vt lõik 2).
• Kilpnäärmehormoonide ületootmine, mis suurendab organismi puhkeolekus tarbitava energia hulka.
• Haavade halvem paranemine pärast kirurgilist operatsiooni.
• Veres ensüüm kreatiinfosfokinaasi taseme tõus (eritub lihastest).
• Ülemäärane reaktsioon allergeenile, muu hulgas heinapalavik, nahalööve, naha sügelus, nõgestõbi, kehaosade turse ja hingamisraskused.
• Käärsoole põletik (koliit, isheemiline koliit).

Harv: võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

• Naha ja/või limaskestade raske reaktsioon (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem).
• Tuumorilahustussündroom (TLS) - TLS puhul esineb rühm ainevahetusega seotud tüsistusi, mis võivad tekkida vähiravi ajal. Need tüsistused, mida põhjustavad lagunevate vähirakkude jääkproduktid, võivad väljenduda järgmiste nähtudena: iiveldus, hingeldus, ebaregulaarsed südamelöögid, lihaskrambid, krambihood, hägune uriin ja väsimus koos kõrvalekalletega laboratoorsete testide tulemustes (suur kaaliumi, kusihappe ja fosfori sisaldus ning väike kaltsiumi sisaldus veres), mis võivad viia neerufunktsiooni muutuste ja ägeda neerupuudulikkuseni.
• Lihaste ebanormaalne lagunemine, mis võib viia neeruprobleemideni (rabdomüolüüs).
• Kõrvalekalded aju töös, mis võivad põhjustada sümptomite kombinatsiooni, sh peavalu, segasus, krambihood ja nägemiskaotus (pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom).
• Valusad nahahaavandid (gangrenoosne püodermia).
• Maksapõletik (hepatiit).
• Kilpnäärmepõletik.
• Kõige peenemate veresoonte kahjustus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA).

Teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• Veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid).
• Energiapuudus, segasus, unisus, teadvusetus/kooma – need sümptomid võivad olla aju toksilisuse nähud, mis on tingitud suurest ammooniumisisaldusest veres (hüperammoneemiline entsefalopaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sunitinib Teva’t säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil ning blistril pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
• Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on rikutud või sellel on avamise jälgi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sunitinib Teva sisaldab

Sunitinib Teva 12,5 mg kõvakapslid Toimeaine on sunitiniib. Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi. Teised koostisosad on:

• Kapsli sisu: mannitool, povidoon K-25, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat.
• Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172).
• Trükitint: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool, kontsentreeritud ammoniaagilahus ja kaaliumhüdroksiid.

Sunitinib Teva 50 mg kõvakapslid Toimeaine on sunitiniib. Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi. Teised koostisosad on:

• Kapsli sisu: mannitool, povidoon K-25, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat.
• Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172).
• Trükitint: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool, kontsentreeritud ammoniaagilahus ja kaaliumhüdroksiid.

Kuidas Sunitinib Teva välja näeb ja pakendi sisu Sunitinib Teva 12,5 mg kõvakapslid Oranži läbipaistmatu kapslikaane ja oranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „12.5“. Iga suurus 4 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 14,2 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit. Sunitinib Teva 50 mg kõvakapslid Heleoranži läbipaistmatu kapslikaane ja heleoranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „50“. Iga suurus 2 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 17,6 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

Sunitinib Teva on saadaval valgetes HDPE pudelites, mis sisaldavad 30 kapslit, blisterpakendites, milles on 28 või 30 kõvakapslit või üheannuselistes blistrites, milles on 28 x 1 või 30 x 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA Holland

Tootjad Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80 Kraków 31-546 Poola

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg 89143 Saksamaa

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.) Prilaz baruna Filipovića 25 Zagreb 10000 Horvaatia

Actavis International Ltd 4 Sqaq tal-Gidi off Valletta Road Luqa LQA 6000 Malta

Balkanpharma-Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shosse Str. Dupnitsa 2600 Bulgaria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud mais 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunitinib Teva, 12,5 mg kõvakapslid Sunitinib Teva, 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

12,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi. 50 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi.

INN. Sunitinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Sunitinib Teva, 12,5 mg kõvakapslid Oranži läbipaistmatu kapslikaane ja oranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „12.5“. Iga suurus 4 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 14,2 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

Sunitinib Teva, 50 mg kõvakapslid Heleoranži läbipaistmatu kapslikaane ja heleoranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „50“. Iga suurus 2 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 17,6 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja Mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse strooma kasvaja ravi täiskasvanutel pärast resistentsuse või talumatuse tõttu ebaõnnestunud ravi imatiniibiga.

Metastaatiline neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-kartsinoomi ravi täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritava või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi sunitiniibiga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

Gastrointestinaalse strooma kasvaja (gastrointestinal stromal tumour, GIST) ja metastaatilise neerurakk-kartsinoomi (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) raviks on täieliku kuuenädalase ravitsükli korral soovitatav Sunitinib Teva annus 50 mg suukaudselt üks kord ööpäevas nelja järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus ravimi võtmises (skeem 4/2).

Pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) korral on Sunitinib Teva soovitatav annus 37,5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmise raviskeemis.

Annuse kohandamine

Ohutus ja taluvus GIST ja MRCC raviks võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest. Ööpäevane annus ei tohi ületada 75 mg ja seda ei tohi vähendada alla 25 mg.

pNET korral võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest. pNET III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50 mg ööpäevas.

Lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest võib olla vajalik ravi katkestamine.

CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks suurendada sunitiniibi annust 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC või 62,5 mg ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust.

Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu ketokonasool, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks vähendada sunitiniibi annust minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC või 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi taluvust.

Tuleb kaaluda mõne teise samaaegselt kasutatava ravimi kasutamist, millel puuduvad või on minimaalsed CYP3A4 indutseerivad või inhibeerivad toimed.

Patsientide erirühmad Lapsed Sunitiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ohutuses ega efektiivsuses.

Maksakahjustus Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientidele ei ole soovitatav esialgset annust kohandada. Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega ei ole selle kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kerge kuni raske) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust

kohandada. Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Sunitinib Teva’t manustatakse suukaudselt. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui patsient unustab annuse võtmata, ei tohi ta täiendavat annust võtta. Patsient peab võtma oma tavalise määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb hoiduda tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsest manustamisest, sest selle tagajärjel võib sunitiniibi kontsentratsioon plasmas väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb hoiduda tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsest manustamisest, sest selle tagajärjel võib sunitiniibi kontsentratsioon plasmas suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Naha ja kudede kahjustused Patsientidele tuleb öelda, et ravi ajal sunitiniibiga võib esineda juuste või naha depigmentatsiooni. Teised võimalikud dermatoloogilised toimed võivad olla naha kuivus, paksenemine või nahalõhed, villid või lööve peopesadel ja jalataldadel.

Ülalmainitud reaktsioonid ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Teatatud on gangrenoossest püodermiast, mis taandus tavaliselt pärast sunitiniibi kasutamise lõpetamist. Teatatud on rasketest nahareaktsioonidest, sh multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) juhtudest, Stevensi-Johnsoni sündroomile (Stevens-Johnson syndrome, SJS) ning epidermise toksilisele nekrolüüsile (toxic epidermal necrolysis, TEN) viitavatest juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. SJS, TEN või EM nähtude või sümptomite (nt progresseeruv nahalööve, tihti koos villide või limaskesta kahjustustega) esinemisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. SJS või TEN diagnoosi kinnitamisel ei tohi ravi uuesti alustada. Mõnedel kahtlustatava EM juhtudel talusid patsiendid ravi taasalustamist sunitiniibiga väiksemas annuses pärast reaktsiooni lahenemist; mõned neist patsientidest said ka kaasnevat ravi kortikosteroidide või antihistamiinidega (vt lõik 4.8). Hemorraagia ja kasvaja veritsemine Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga. Nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja aju verejookse (vt lõik 4.8).

Verejooksude rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatatud ligikaudu pooltel soliidtuumoritega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhud olid tõsised, kuid väga harva surmaga lõppevad.

Teatatud on tuumori hemorraagia juhtudest, mis olid mõnikord seotud tuumori nekroosiga; mõned nendest hemorraagiajuhtudest lõppesid surmaga.

Kasvaja hemorraagia võib tekkida ootamatult ja kopsukasvajate puhul võivad esineda nii raske kui ka eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on sunitiniibiga ravitud MRCC, GIST ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Sunitinib Teva ei ole heaks kiidetud kasutamiseks kopsuvähiga patsientidel.

Samal ajal antikoagulantravi (nt varfariin, atsenokumarool) saavatel patsientidel võib perioodiliselt jälgida täisverepilti (trombotsüüdid), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetrakti häired Kõige sagedamini esinevad seedetrakti kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, düspepsia ja stomatiit/suuvalu, samuti on teatatud ösofagiidi juhtumitest (vt lõik 4.8).

Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada oksendamise- või kõhulahtisusevastaseid ravimeid või antatsiide.

Sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel teatati tõsiseid, vahel surmaga lõppevaid seedetrakti tüsistusi, sh seedetrakti perforatsiooni.

Hüpertensioon Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud hüpertensioonist, sealhulgas raske hüpertensioon (süstoolne rõhk > 200 mmHg või diastoolne rõhk 110 mmHg). Patsiente tuleb skriinida hüpertensiooni suhtes ja vajadusel seda ravida. Tõsise, medikamentoossele ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt peatada. Ravi võib uuesti jätkata, kui hüpertensioon on kontrolli alla saadud (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised häired Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisest ning trombotsüütide arvu vähenemisest (vt lõik 4.8). Ülalmainitud juhtumid ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Mitte ükski nendest III faasi uuringutes esinenud juhtumitest ei lõppenud surmaga, kuid turuletulekujärgse järelvalve käigus on täheldatud harvaesinevaid letaalse lõppega hematoloogilisi juhtumeid, sh hemorraagiad, mida seostati trombotsütopeenia ja neutropeeniliste infektsioonidega.

Aneemia teket on täheldatud nii varases kui ka hilises ravifaasis sunitiniibiga.

Igal sunitiniibiga ravi saaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt (vt lõik 4.8).

Südame häired Sunitiniibiga ravi saavatel patsientidel on teatatud kardiovaskulaarsetest juhtumitest, sh südamepuudulikkus, kardiomüopaatia, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) väärtus alla normi alumise piiri, müokardiit, südamelihase isheemia ning müokardiinfarkt, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Need andmed viitavad sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud teisi sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime. Patsientidel, kellel on need seisundid olnud või on oht nende tekkeks, tuleb sunitiniibi kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Kõigist sunitiniibi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli 12 kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist olnud südamehaigus, näiteks müokardiinfarkt (sh raske/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite šundilõikus, sümptomaatiline südame paispuudulikkus (congestive heart failure, CHF), tserebrovaskulaarne haigus või transitoorne isheemiline atakk või kopsuemboolia. Ei ole teada, kas nende kaasuvate haigustega patsientidel võib olla suurem risk sunitiniibi kasutamisega seotud vasaku vatsakese düsfunktsiooni tekkimiseks.

Arstidel on soovitav kaaluda sunitiniibi kasutamisest saadavat kasu võimaliku riskiga. Patsiente tuleb ravi ajal sunitiniibiga hoolikalt jälgida CHFi kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimise suhtes, eriti kaasuvate kardiaalsete riskiteguritega ja/või südame isheemiatõve anamneesiga patsiente. Sunitiniibi kasutamise ajal tuleb patsientidel kaaluda ka LVEF hindamist enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi jooksul. Ilma kardiaalsete riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda väljutusfraktsiooni hindamist enne ravi alustamist.

Südame paispuudulikkuse kliinilisel väljendumisel on soovitatav ravi sunitiniibiga lõpetada. Sunitiniibi annustamine tuleb katkestada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine südame

paispuudulikkuse kliinilisi sümptomeid, kuid kelle väljutusfraktsioon on ravieelsega võrreldes langenud < 50% ning > 20%.

QT-intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i on täheldatud sunitiniibi kasutanud patsientidel. QT-intervalli pikenemine võib põhjustada suurenenud ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas torsade de pointes’i tekkeriski.

Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT-intervalli pikenemist, patsientidel, kes kasutavad arütmiavastaseid ravimeid või ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli või eelnevalt olemasoleva südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel. Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Venoossed trombemboolsed sündmused Raviga seotud venoosse trombemboolia juhtumeid, sh süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombembooliat on täheldatud patsientidel, kes on saanud ravi sunitiniibiga (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgsel jälgimisel on täheldatud surmaga lõppenud kopsuemboolia juhtumeid.

Arteriaalsed trombemboolsed juhtumid Sunitiniibi saanud patsientidel on teatatud arteriaalsetest trombemboolsetest juhtumitest (arterial thromboembolic events, ATE), mis mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedasemad juhtumid olid tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk ja ajuinfarkt. Arteriaalsete trombemboolsete juhtumitega seotud riskitegurite hulka kuulusid peale kaasuva pahaloomulise haiguse ja vanuse (≥ 65 aastat) ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombemboolne haigus.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne ravi alustamist sunitiniibiga tuleb seda riski hoolikalt kaaluda riskiteguritega, nt hüpertensioon või aneurüsm anamneesis, patsientidel.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) TMA diagnoosi, sh trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (thrombotic thrombocytopaenic purpura, TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (haemolytic uremic syndrome, HUS), mis mõnel juhul põhjustasid neerupuudulikkust või lõppesid surmaga, tuleb kaaluda hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, neuroloogiliste nähtude kõikumise, neerukahjustuse ja palaviku korral. TMA tekkimisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga lõpetada ning alustada viivitamatult TMA ravi. Pärast sunitiniibi ärajätmist on täheldatud TMA nähtude taandumist (vt lõik 4.8). Kilpnäärme funktsiooni häired Enne ravi alustamist on kõikidel patsientidel soovitatav kontrollida kilpnäärme funktsiooni. Olemasoleva hüpotüreoidismi või hüpertüreoidismiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida tavapärase ravistandardi järgi. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärme funktsiooni kontrollida regulaarselt iga 3 kuu järel. Peale selle tuleb ravi ajal kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärme funktsiooni häire nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärme funktsiooni häirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse alusel teha kilpnäärme funktsiooni laboratoorne kontroll. Kilpnäärme funktsiooni häirega patsiente tuleb ravida tavapärase ravistandardi järgi.

Hüpotüreoidismi on täheldatud nii sunitiniibiga ravi alguses kui ka hiljem ravi ajal (vt lõik 4.8).

Pankreatiit Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi ja amülaasi aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli ajutine ja nendel erinevate soliidtuumoritega patsientidel ei kaasnenud sellega tavaliselt pankreatiidi nähtusid või sümptomeid (vt lõik 4.8).

On teatatud rasketest pankreatiidi juhtudest, millest osa lõppesid surmaga. Pankreatiidi sümptomite esinemisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga katkestada ja rakendada sobivat toetavat ravi.

Hepatotoksilisus Sunitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust. Vähem kui 1% sunitiniibiga ravitud soliidtuumoriga patsientidest esines maksapuudulikkuse juhtusid, mis mõnikord lõppesid surmaga. Maksafunktsiooni (alaniinaminotransferaas (ALAT), aspartaataminotransferaas (ASAT), bilirubiin) tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Kui tekivad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ja rakendada sobivat toetavat ravi (vt lõik 4.8).

Neerufunktsioon On teatatud neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja/või ägeda neerupuudulikkuse juhtudest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga (vt lõik 4.8).

Neerukahjustuse/-puudulikkusega seostatavate riskitegurite hulka sunitiniibiga ravitud patsientidel kuuluvad lisaks olemasolevale neerurakk-kartsinoomile (renal cell carcinoma, RCC) ka kõrge iga, suhkurtõbi, olemasolev neerukahjustus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs.

Sunitiniibiga ravi jätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

On teatatud proteinuuriast ja harva ka nefrootilise sündroomi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel tuleb sunitiniibi kasutamine katkestada.

Fistul Fistuli tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga. Sunitiniibi jätkuva kasutamise kohta fistuliga patsientidel on vähe teavet (vt lõik 4.8).

Halvem haavade paranemine On täheldatud, et ravi ajal sunitiniibiga paranevad haavad halvemini.

Ametlikke kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Patsientidel, kellel seisavad ees suuremad kirurgilised protseduurid, on ettevaatusabinõuna soovitatav sunitiniibiga ravi ajutine katkestamine. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal. Lõualuu osteonekroos Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi (osteonecrosis of the jaw, ONJ) juhtudest. Enamik juhtudest teatati patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul ONJ on tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui sunitiniibi ja intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samaaegselt või üksteise järel.

Tuvastatud riskiteguriks on ka invasiivsed stomatoloogilised protseduurid. Enne ravi sunitiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga ja rakendada standardravi (vt lõik 4.8).

Krambihood Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelvalve käigus on patsientidel teatatud krambihoogude esinemisest. Patsiendid, kellel esinevad krambihood ja pöörduvale posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomile (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) viitavad nähud/sümptomid, nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus, vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise kadumine (sh kortikaalne pimedus), peavad saama medikamentoosset ravi, sh hüpertensiooni ravi. Ravi sunitiniibiga on soovitatav ajutiselt katkestada; sümptomite taandumisel võib vastavalt arsti otsusele ravi uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelvalve käigus on sunitiniibiga ravitud patsientidel harva teatatud TLS juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. TLS riskiteguriteks on suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Infektsioonid Teatatud on rasketest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma, sh mõned surmaga lõppenud juhud. Aeg-ajalt on teatatud nekrotiseeriva fastsiidi, sh perineumil, juhtudest, mis vahel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ning alustada viivitamatult sobivat ravi.

Hüpoglükeemia Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mõnikord väljendunud kliiniliste sümptomitega ja teadvusekaotuse tõttu vajanud haiglaravi. Hüpoglükeemia sümptomite avaldumisel tuleb ravi sunitiniibiga ajutiselt katkestada. Diabeediga patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, et hinnata, kas hüpoglükeemia riski vähendamiseks on tarvis kohandada diabeediravimi annust (vt lõik 4.8).

Hüperammoneemiline entsefalopaatia Sunitiniibi kasutamisega seoses on täheldatud hüperammoneemilist entsefalopaatiat (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib/tekivad seletamatu letargia või vaimse seisundi muutused, tuleb mõõta ammooniumisisaldust ja alustada asjakohast ravi.

Abiaine Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi igas kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mis võivad suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 inhibiitorite toime Sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga tervetele vabatahtlikele suurenesid kombineeritud [sunitiniib + põhiline metaboliit] maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja kõveraaluse pindala (AUC ) väärtused vastavalt 49% ja 51%. max 0-∞ Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greibimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas.

Seetõttu tuleb hoiduda kombinatsioonist CYP3A4 inhibiitoritega või kaaluda teise samaaegselt manustatava ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks vähendada sunitiniibi annust minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC korral või annuseni 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi taluvust (vt lõik 4.2).

Rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibiitorid Sunitiniibi ja BCRP inhibiitorite koostoimete kohta on kliinilisi andmeid piiratud hulgal ning sunitiniibi ja teiste BCRP inhibiitorite võimalikku koostoimet ei saa välistada (vt lõik 5.2).

Ravimid, mis võivad vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 indutseerijate toime Sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga tervetele vabatahtlikele vähenesid kombineeritud [sunitiniib + põhiline metaboliit] C ja AUC väärtused vastavalt 23% ja 46%. Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu tuleb hoiduda kombinatsioonist CYP3A4 indutseerijatega või kaaluda teise samaaegselt manustatava ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks suurendada sunitiniibi annust 12,5 mg kaupa (annuseni 87,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC korral või annuseni 62,5 mg ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljakas eas naisi tuleb nõustada, et nad kasutaksid tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja hoiduksid rasestumisest ravi ajal Sunitinib Teva’ga.

Rasedus Sunitiniibi ei ole rasedatel uuritud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh loote väärarengud (vt lõik 5.3). Sunitinib Teva’t ei tohi kasutada raseduse ajal ega naistel, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu õigustab potentsiaalset riski lootele. Kui Sunitinib Teva’t kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub ravi ajal Sunitinib Teva’ga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad rottide piima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle põhiline aktiivne metaboliit eritub inimese rinnapiima. Et toimeained tavaliselt erituvad inimese rinnapiima ning rinnaga toidetavatel imikutel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, siis ei tohi ravi ajal Sunitinib Teva’ga last imetada.

Fertiilsus Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib arvata, et ravi sunitiniibiga võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sunitiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb öelda, et neil võib ravi ajal sunitiniibiga esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige tõsisemad, mõnikord surmaga lõppenud sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kopsuemboolia, seedetrakti perforatsioon ja verejooksud (nt

hingamisteede, seedetrakti, kasvaja, kuseteede ja aju hemorraagiad). Kõige sagedasemad mis tahes astme kõrvaltoimed (esinesid RCC, GIST ja pNET registreerimisuuringutes osalenud patsientidel) olid söögiisu vähenemine, maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon, kurnatus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leevenduda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism. Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (välja arvatud need, mis on loetletud eespool lõigus 4.4 või allpool lõigus 4.8), mille seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon, peritoneaalverejooks, neerupealiste puudulikkus, pneumotooraks, šokk ja äkksurm.

Kõrvaltoimete loend tabelis Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastmete (NCI-CTCAE) kaupa kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNET patsientidel 7115 patsienti koondava andmekogu alusel. Samuti on hõlmatud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed, mis esinesid turuletulekujärgselt. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Viirus- Nekrotiseeriv infestatsioonid infektsioonida fastsiit* Vere ja Neutropeenia Lümfopeenia Pantsütopeenia Trombootiline lümfisüsteemi Trombotsüto- mikro- häired peenia angiopaatiah,* Aneemia Leukopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriin- Hüpotüreoidism Hüpertüreoidism Türeoidiit süsteemi häired Ainevahetus- ja Söögiisu Dehüdratsioon Tuumori lüüsi toitumishäired väheneminei Hüpoglükeemia sündroom* Psühhiaatrilised Unetus Depressioon häired Närvisüsteemi Pearinglus Perifeerne Aju verejooks* Pöörduv Hüperammo- häired Peavalu neuropaatia Tserebro- posterioorse neemiline Maitsetundlikkuse Paresteesia vaskulaarne atakk* entsefalopaatia entsefalopaatia häirej Hüpoesteesia Transitoorne sündroom* Silma kahjustused Periorbitaalne turse

Südame häired Südamelihase Südame Vasaku Vaskulaarsed Hüpertensioon Süvaveeni Kasvaja verejooks* Aneurüsmid ja häired tromboos arteri Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuarteri Kopsu- rindkere ja Ninaverejooks trombemboolia* hemorraagia* mediastiinumi Köha Pleura efusioon* Hingamis- häired Veriköha puudulikkus* Seedetrakti häired Stomatiito Gastroösofageaalne Seedetrakti Kõhuvalup reflukshaigus perforatsioonq,* Oksendamine Düsfaagia Pankreatiit Kõhulahtisus Seedetrakti Anaalfistul Düspepsia verejooks* Koliitr Iiveldus Ösofagiit* Isheemiline koliitr Kõhukinnisus Kõhu paisumine Maksa ja sapiteede Maksa- Hepatiit häired puudulikkus* Naha ja Naha värvimuutust Naha koorumine Multiformne nahaaluskoe Palmoplantaarse Nahareaktsioonv erüteem* kahjustused erütrodüsesteesia Ekseem Stevensi- sündroom Villid Johnsoni Nahalööveu Erüteem sündroom* Juuste Alopeetsia Gangrenoosne värvimuutused Akne püodermia Kuiv nahk Kihelus Toksiline

Lihaste, luustiku Valu jäsemes Lihaste ja luustiku Lõualuu Rabdomüolüüs* ja sidekoe Artralgia valu osteonekroos Müopaatia kahjustused Seljavalu Lihasspasmid Fistul* Neerude ja Neerupuudulikkus* Kuseteede Nefrootiline kuseteede häired Äge verejooks sündroom Üldised häired ja Limaskesta põletik Valu rinnus Haavade halvem manustamiskoha Kurnatusx Valu paranemine reaktsioonid Tursey Gripilaadne haigus Püreksia Külmavärinad Uuringud Kehakaalu Vere * Sh surmaga lõppenud juhud Järgnevad terminid on ühildatud: a Nasofarüngiit ja suuherpes b Bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, kopsupõletik ja hingamisteede infektsioon c Abstsess, jäseme abstsess, anaalabstsess, igemeabstsess, maksaabstsess, pankrease abstsess, lahkliha abstsess, perirektaalne abstsess, pärakuabstsess, nahaalune abstsess ja hambaabstsess d Söögitoru kandidiaas ja suu kandidiaas e Tselluliit ja nahainfektsioon f Sepsis ja septiline šokk g Kõhuõõne abstsess, abdominaalne sepsis, divertikuliit ja osteomüeliit h Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur ja hemolüütilis-ureemiline sündroom i Vähenenud söögiisu ja anoreksia j Düsgeusia, maitsetundlikkuse puudumine ja maitsetundlikkuse häired k Äge koronaarsündroom, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri oklusioon ja südamelihase isheemia l Väljutusfraktsiooni langus/kõrvalekalle normist

m Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt ja tumm ehk valuta müokardiinfarkt n Suu-neelu-ja kõri-neeluvalu o Stomatiit ja aftoosne stomatiit p Kõhuvalu, valu alakõhus ja valu ülakõhus q Seedetrakti perforatsioon ja sooleperforatsioon r Koliit ja isheemiline koliit s Koletsüstiit ja akalkuloosne koletsüstiit t Kollane nahk, naha värvuse muutus ja pigmenteerumishäire u Psoriasiformne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, lööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve ja pruriitiline lööve v Nahareaktsioon ja nahahaigus w Küünte kahjustus ja värvimuutus x Kurnatus ja asteenia y Näo turse, ödeem ja perifeerne turse zAmülaasi taseme tõus ja amülaasi sisalduse suurenemine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), sh surmaga lõppenud juhud. On teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sh perineumil, mis mõnikord lõppesid surmaga (vt ka lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutrofiilide absoluutarvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt 10%-l ning 1,7%-l GISTi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest; 16%-l ja 1,6%-l MRCC III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest ning 13%-l ja 2,4%-l pNETi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest. Trombotsüütide arvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt III faasi GISTi uuringus 3,7%- l ja 0,4%-l patsientidest; III faasi MRCC uuringus vastavalt 8,2%-l ja 1,1%-l patsientidest ning 3,7%-l ja 1,2% pNETi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest (vt lõik 4.4). Verejooksudest teatati III faasi GISTi uuringus 18%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 17%-ga platseebot saavate patsientidega. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem mitteravitud MRCC tõttu, esines 39%-l verejookse, võrreldes 11%-ga alfa-interferooni (IFN-alfa) saavate patsientidega. 17-l (4,5%) sunitiniibi saaval patsiendil versus viiel (1,7%) IFN-alfa-t saaval patsiendil esines 3. või kõrgema astme verejooks. 26%-l tsütokiin-refraktoorse MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest esines verejooks. Verejooksud, v.a ninaverejooks, esinesid III faasi pNETi uuringus 21,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 9,85%-ga platseebot saavate patsientidega (vt lõik 4.4).

Kasvaja hemorraagiast teatati kliinilistes uuringutes ligikaudu 2%-l GISTiga patsientidest.

Immuunsüsteemi häired On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh angioödeem (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena seitsmel sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiin- refraktoorse MRCC uuringus, 61-l sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel IFN-alfa-t saanud patsiendil (< 1%) varem mitteravitud MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiin-refraktoorse MRCC patsiendil (2%) kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) sisalduse suurenemine. Kokku esines MRCC uuringupopulatsioonis 7%-l ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid leide. Omandatud hüpotüreoidismi täheldati 6,2%-l sunitiniibi saanud GISTiga patsientidest võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidega. III faasi pNETi kliinilises ravimiuuringus teatati hüpotüreoidismist kuuel patsiendil (7,2%) sunitiniibi saanute seas ja ühel platseebot saanud patsiendil (1,2%).

Kilpnäärme funktsiooni jälgiti prospektiivselt kahes rinnavähiga patsientide uuringus; sunitiniib ei ole heaks kiidetud kasutamiseks rinnavähi korral. Ühes uuringus teatati hüpotüreoidismist 15 patsiendil

(13,6%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kolmel patsiendil (2,9%), kes said tavapärast ravi. Vere TSH sisalduse tõusust teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,9%) ja mitte ühelgi tavapärast ravi saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist sunitiniibiga ravitud patsientidel ei teatatud, kuid see tekkis ühel patsiendil (1,0%), kes sai tavapärast ravi. Teises uuringus teatati hüpotüreoidismist kokku 31 patsiendil (13%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid kapetsitabiini. Vere TSH sisalduse tõusust teatati 12-l sunitiniibi saanud patsiendil (5,0%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist teatati neljal sunitiniibi saanud patsiendil (1,7%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Vere TSH sisalduse langusest teatati kolmel sunitiniibi saanud patsiendil (1,3%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. T4 sisalduse suurenemisest teatati kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid sunitiniibi, ja ühel patsiendil (0,4%), kes kasutas kapetsitabiini. T3 sisalduse suurenemisest teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,8%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Kõik tekkinud kilpnäärmega seotud nähud olid 1...2. raskusastmega (vt lõik 4.4).

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia juhtudest teatati suurema esinemissagedusega pNET patsientidel võrreldes MRCC ja GIST patsientidega. Enamikku neist kliinilistes uuringutes leitud kõrvaltoimetest ei peetud siiski uuringuraviga seotuks (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelvalve käigus on mõnedel juhtudel (< 1%) teatatud krambihoogude ja radioloogiliselt tõestatud RPLSi esinemisest, millest mõned on lõppenud surmaga. Krambihooge on täheldatud sõltumata sellest, kas patsiendil on radioloogiliselt kinnitatud ajumetastaase või mitte (vt lõik 4.4).

Südame häired Kliinilistes uuringutes teatati LVEFi vähenemist ≥ 20% ja alla normväärtuse alumise piiri ligikaudu 2%-l sunitiniibiga ravitud GIST patsientidest, 4%-l tsütokiin-refraktoorse MRCC patsientidest ja 2%-l platseebot saanud GIST patsientidest. Need LVEFi vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad sageli ravi jätkamisel. Varem mitteravitud MRCC uuringus oli 27%-l sunitiniibi saavatest ja 15%-l IFN-alfa-t saavatest patsientidest LVEFi väärtus alla normväärtuse alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (< 1%) diagnoositi CHF. Südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese puudulikkusest teatati 1,2% sunitiniibiga ravitud GIST patsientidest ja 1% platseebot saanud patsientidest. III faasi GIST põhiuuringus (N = 312) teatati raviga seotud fataalseid südame häireid mõlemas uuringurühmas (st sunitiniibi ja platseebo rühmas) 1%-l patsientidest. II faasi uuringus tsütokiin-refraktoorse MRCC patsientidel täheldati raviga seotud fataalset müokardiinfarkti 0,9%-l patsientidest ja III faasi uuringus varem mitteravitud MRCC patsientidel täheldati fataalseid südame häireid 0,6%-l patsientidest IFN- alfa rühmas ning 0%-l sunitiniibi rühma patsientidest. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis pNETi III faasi kliinilises ravimiuuringus raviga seotud fataalne südamepuudulikkus. Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Hüpertensioon oli kliinilistes uuringutes väga sageli teatatud kõrvaltoime. Sunitiniibi annust vähendati või manustamine katkestati ajutiselt ligikaudu 2,7%-l patsientidest, kellel tekkis hüpertensioon. Mitte ühelgi neist patsientidest ei katkestatud ravi sunitiniibiga lõplikult. Raske hüpertensioon (süstoolne rõhk > 200 mmHg või diastoolne rõhk > 110 mmHg) tekkis 4,7%-l soliidkasvajatega patsientidest. Varem mitteravitud MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest teatati hüpertensioonist ligikaudu 33,9%-l, võrreldes 3,6%-ga IFN-alfa-t saanud patsientidega. Raskest hüpertensioonist teatati 12%-l varem mitteravitud sunitiniibi saanud patsientidest ja < 1%-l IFN-alfa-t saanud patsientidest. Hüpertensioonist teatati III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus 26,5%-l sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseeborühmas. Raskest hüpertensioonist teatati 10%-l sunitiniibi saanud pNET patsientidest ja 3%-l platseebot saanutest.

Venoossed trombembooliad Raviga seotud venoosse trombemboolia juhtudest teatati ligikaudu 1,0%-l soliidkasvajatega patsientidest, kes said ravi sunitiniibiga kliinilistes uuringutes, sealhulgas GIST ja RCC uuringutes.

Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid III faasi GISTi uuringus venoossed trombembooliad; viis seitsmest olid 3. astme ja kaks olid 1. või 2. astme süvaveeni tromboosid (deep venous thrombosis, DVT). Neli neist seitsmest GIST patsiendist jätkasid ravi pärast DVT esmast avastamist.

III faasi MRCC uuringus täheldati sunitiniibi rühmas venoosset trombembooliat 13-l (3%) varem ravi mittesaanud patsiendil ning kahes tsütokiinide suhtes resistentse MRCCga patsientidel tehtud uuringus neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli kopsuemboolia (ühel 2. astme ja kaheksal 4. astme kopsuemboolia). Neist kaheksal patsiendil oli DVT (ühel 1. astme, kahel 2. astme, neljal 3. astme ja ühel 4. astme DVT). Tsütokiinide suhtes resistentse MRCCga patsientidel tehtud uuringus katkestati manustamine ühel kopsuembooliaga patsiendil.

Varem mitteravitud MRCC patsientidel, kes said IFN-alfa-t, teatati kuuest (2%) venoosse trombemboolia juhust; ühel (< 1%) patsiendil oli 3. astme DVT ja viiel (1%) patsiendil kopsuemboolia (kõigil 4. aste).

III faasi pNET uuringus teatati venoossest trombembooliast ühel (1,2%) sunitiniibi rühma patsiendil ja viiel (6,1%) platseebo rühma patsiendil. Neist kahel platseebo rühma patsiendil oli DVT, ühel 2. aste ja teisel 3. aste.

Surmaga lõppenud juhtudest ei ole teatatud GIST, MRCC ega pNET kliinilistes registreerimisuuringutes. Turuletulekujärgse järelvalve käigus on täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Kopsuembooliat täheldati ligikaudu 3,1%-l GIST patsientidest ja ligikaudu 1,2%-l MRCC patsientidest, kes said III faasi uuringutes sunitiniibi. III faasi kliinilises ravimiuuringus ei teatatud sunitiniibi saanud pNET patsientidel ühestki kopsuemboolia juhust. Turuletulekujärgse järelvalve käigus on harva täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Sunitiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli viimase 12 kuu vältel kopsuemboolia.

III faasi registreerimisuuringutes täheldati sunitiniibiga ravitud patsientidel kopsudega seotud juhtumeid (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuemboolia või kopsuturse) ligikaudu 17,8%-l GIST patsientidest, ligikaudu 26,7%-l MRCC patsientidest ja 12%-l pNET patsientidest.

Kopsudega seotud juhtumeid täheldati ligikaudu 22,2%-l soliidkasvajatega patsientidest (sealhulgas GIST ja MRCC patsiendid), kes said kliinilistes uuringutes sunitiniibi. Seedetrakti häired Pankreatiiti on GIST või MRCC raviks sunitiniibi saavatel patsientidel täheldatud aeg-ajalt (< 1%). Raviga seotud pankreatiidist ei ole III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus teatatud (vt lõik 4.4).

Fataalsest seedetrakti verejooksust teatati III faasi GIST uuringus 0,98%-l platseebot saanud patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired On teatatud maksafunktsiooni häiretest, sh kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hepatiit või maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused On teatatud gangrenoosse püodermia juhtudest, mis olid tavaliselt pöörduvad pärast sunitiniibiga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused On teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest, mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või sümptomid, tuleb käsitleda tavalise kliinilise praktika kohaselt (vt lõik 4.4).

On teatatud fistuli moodustumisest, mis mõnikord oli seotud kasvaja nekroosi ja taandarenguga; mõned juhud lõppesid surmaga(vt lõik 4.4).

Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud ONJ juhtudest. Enamasti tekkis see patsientidel, kellel olid tuvastatud ONJ riskitegurid, eeskätt intravenoossete bisfosfonaatide kasutamine ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik 4.4).

Uuringud Inimestele soovitatavast annusest suuremate annustega tehtud mittekliiniliste (in vitro ja in vivo) uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt pikendada QT-intervalli).

QTc-intervalli pikenemist üle 500 millisekundi täheldati 450-st soliidtuumoriga patsiendist 0,5%-l ja ravieelse näitajaga võrreldes enam kui 60-millisekundilist QT-intervalli muutust 1,1%-l. Mõlemat muutust peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF-intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT-intervall).

QTc-intervalli pikenemist uuriti 24-l kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil vanuses 20...87 aastat. Uuringu tulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas nii terapeutilise kontsentratsiooni juures (3. manustamispäeval) ööpäevase lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9. manustamispäeval) mõlema ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel QTc-intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo suhtes kohandatud muutus > 10 millisekundit 90% usaldusintervalli (confidence interval, CI) ülempiiriga > 15 millisekundit). Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc-intervalli > 500 millisekundit. Ehkki 24 tundi pärast 3. manustamispäeva annust (st terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata soovitatava algannuse 50 mg korral) täheldati ööpäevase ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel mõju QTcF-intervallile, ei ole selle leiu kliiniline tähendus selge.

Kompleksses seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis QTc-intervalli pikenemist, mida oleks võinud klassifitseerida „raskeks“ (st ≥ 3. aste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 3.0 järgi). Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF-intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT-intervall) keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 9 millisekundit (90% usaldusintervall: 15,1 millisekundit). Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli QTcF-intervalli suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 15,4 millisekundit (90% usaldusintervall: 22,4 millisekundit). 400 mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse kontrollina, oli QTcF-intervalli keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 5,6 millisekundit. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2. astme (CTCAE versiooni 3.0 järgi) QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

Pikaajaline ohutus MRCC ravis Sunitiniibi pikaajalist ohutust MRCC patsientidel analüüsiti üheksa lõpuleviidud kliinilise uuringu põhjal, kus sunitiniibi hinnati esmavaliku ravina ning bevatsizumabile ja tsütokiinile raskesti alluvate haigusvormide ravis 5739 patsiendil, kellest 807 (14%) raviti ≥ 2 aastat kuni 6 aastat. 807 sunitiniibiga pikaajalist ravi saanud patsiendil tekkis enamik raviga seotud kõrvaltoimetest esmakordselt esimese kuue kuu kuni ühe aasta jooksul, seejärel nende esinemissagedus stabiliseerus või vähenes aja jooksul. Erandiks oli hüpotüreoidism, mille esinemissagedus suurenes järk-järgult aja jooksul ning kuue aasta

kestel esines uusi avaldumisjuhte. Pikaajalist ravi sunitiniibiga ei seostatud uut tüüpi raviga seotud kõrvaltoimetega.

Lapsed Sunitiniibi ohutusprofiil on koostatud allkirjeldatud I faasi annuse suurendamise uuringu, II faasi avatud uuringu, I/II faasi ühe rühmaga uuringu ja publikatsioonide põhjal.

Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi 35 refraktoorse soliidtuumoriga, peamiselt peaaju kasvaja esmase diagnoosiga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3...17 aastat) ja viis olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21 aastat). Kõigil uuringus osalejatel esines kõrvaltoimeid; enamik kõrvaltoimeid olid rasked (toksilisuse aste ≥ 3) ja hõlmasid kardiotoksilisust. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid seedetrakti toksilisus, neutropeenia, väsimus ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine. Südamega seotud kõrvaltoimete tekkerisk lastel, kellel on anamneesis eelnev südame kiiritus või antratsükliini kasutamine, näis olevat suurem kui lastel, kellel eelnev kokkupuude puudus. Nendel lastel, kelle anamneesis puudus eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusega, on välja selgitatud maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose; MTD) (vt lõik 5.1).

II faasi avatud uuring viidi läbi 29 retsidiveerunud/progresseeruva/refraktoorse kõrgmaliigse glioomi (high-grade glioma, HGG) või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3...16 aastat) ja 2 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19 aastat). Uuringurühmades ei esinenud 5. astme kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini esinenud raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 10%) olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 patsiendil [20,7%]) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 patsiendil [10,3%]).

I/II faasi ühe rühmaga uuring viidi läbi kuuel kaugelearenenud mitteresekteeritava GIST lapsel (vanuses 13...16 aastat). Kõige sagedamini esinenud, peamiselt 1. või 2. astme kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, leukotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia ja peavalu, millest igaüht esines 3 patsiendil (50%). Neljal patsiendil 6-st (66,7%) esines raviga seotud 3. kuni 4. astme kõrvaltoimeid (3. astme hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, igaüht ühel patsiendil ja 4. astme neutropeenia ühel patsiendil). Uuringus ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest ega 5. astme kõrvaltoimetest. Nii kliinilises uuringus kui ka publikatsioonides oli ohutusprofiil kooskõlas täiskasvanutel teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sunitiniibi üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes. Näidustuse olemasolul võib imendumata toimeaine eliminatsiooniks esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse. Üleannustamise juhtudest on teatatud; mõnedel juhtudel seostati seda kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX01

Toimemehhanism Sunitiniib inhibeerib mitme retseptori türosiini kinaase (RTK-d), mis on seotud kasvaja kasvamise, neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib on vereliistakutest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori

(VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas-3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärineva neurotroofse faktori retseptori (RET) tuvastatud inhibiitor. Sunitiniibi põhilise metaboliidi toime tugevus on biokeemilistes ja rakkudega tehtud testides samasugune kui sunitiniibil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Sunitiniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud imatiniibi suhtes resistentsete (st patsiendid, kelle haigus progresseerus imatiniibiga ravi ajal või pärast seda) või imatiniibi mittetalunud (st imatiniibiga ravi ajal tekkis märkimisväärne toksilisus, mis välistas edasise ravi) GIST patsientide, MRCC patsientide ning mitteopereeritava pNET patsientide ravi käigus.

Efektiivsuse aluseks on vastavalt aeg kasvaja progressioonini (time to tumour progression, TTP) ja elulemuse suurenemine GIST puhul, progressioonivaba elumus (progression free survival, PFS) ja objektiivsed ravivastuse tasemed (objective response rates, ORR) varem mitteravitud ja tsütokiin- refraktaarse MRCC puhul ning PFS pNET puhul.

Gastrointestinaalsed strooma kasvajad Pärast imatiniibiga ravi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu viidi GIST patsientidel läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring. Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse kaasati 97 patsienti; 55 patsienti said 50 mg sunitiniibi soovitatava annuseskeemi järgi 4 nädalat koos sellele järgnenud 2-nädalase vahepausiga (skeem 4/2).

Selles uuringus oli TTP mediaan 34,0 nädalat (95% CI = 22,0; 46,0).

Sunitiniibi III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi GIST patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) või kelle haigus imatiniibiga ravi ajal või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti (2:1) saama suukaudselt kas 50 mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2 raviskeemi järgi kuni haiguse progressioonini või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207 patsienti said sunitiniibi ja 105 patsienti said platseebot). Selles uuringus oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks TTP, mis määratleti kui aeg, mis kulus randomiseerimise hetkest kuni kasvaja objektiivse progressiooni esmakordse dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vaheanalüüsi ajal oli TTP mediaan uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9 nädalat (95% CI: 21,3; 34,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 27,3 nädalat (95% CI: 16,0; 32,1). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1 nädalat (95% CI: 4,4; 10,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 6,4 nädalat (95% CI: 4,4; 10,0). Üldise elulemuse (OS) erinevus oli statistiliselt sunitiniibi kasuks [riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]; surma risk oli platseebo rühma patsientidel 2 korda suurem kui sunitiniibi rühma patsientidel. Pärast efektiivsuse ja ohutuse vaheanalüüsi muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse jälgimise nõukogu (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) soovitusel avatuks ja platseeborühma patsientidele pakuti avatud ravi sunitiniibiga.

Uuringu avatud faasis sai ravi sunitiniibiga kokku 255 patsienti, sh 99 patsienti, kellele oli esialgu manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas taas vaheanalüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud tabelis 2:

Tabel 2. GIST uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioonis)

Tulemusnäitaja Sunitiniib Platseebo (95% CI) p-väärtus Esmane TTP (nädalad) Vaheanalüüs 27,3 6,4 0,329 <0,001 - (16,0; 32,1) (4,4; 10,0) (0,233; 0,466) Lõplik 26,6 6,4 0,339 <0,001 10,4 (16,0; 32,1) (4,4; 10,0) (0,244; 0,472) (4,3; 22,0) Teisene PFS (nädalad)c Vaheanalüüs 24,1 6,0 0,333 <0,001 - (11,1; 28,3) (4,4; 9,9) (0,238; 0,467) Lõplik 22,9 6,0 0,347 <0,001 - (10,9; 28,0) (4,4; 9,7) (0,253; 0,475) ORR (%)d Vaheanalüüs 6,8 0 (-) NA 0,006 - (3,7; 11,1) Lõplik 6,6 0 (-) NA 0,004 10,1 (3,8; 10,5) (5,0; 17,8) OS (nädalad)e Vaheanalüüs - - 0,491 0,007 - Lõplik 72,7 64,9 0,876 0,306 - (61,3; 83,0) (45,7; 96,0) (0,679; 1,129) Lühendid: CI – usaldusintervall; ITT – ravikavatsuslik; NA – ei kohaldu (not applicable); ORR – objektiivne ravivastuse määr; OS – üldine elulemus (overall survival); PFS – progressioonivaba elumus; TTP – aeg kasvaja progresseerumiseni. a Topeltpimeda ravi tulemused ITT populatsioonis, kus kasutati nõuetele vastavat sobivat tsentraalset radioloogilist määramist. b Efektiivsustulemused uuringus osalejate (99 isikut) puhul, kes viidi platseebolt üle sunitiniibile pärast uuringu muutmist avatuks. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetk ja efektiivsuse analüüsid põhinesid uurijate hinnangul. c Vahepealseid PFS arvusid uuendati pärast uusi algandmete põhjal tehtud arvutusi. d ORR tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega patsientidest koos 95% usaldusvahemikuga. e Mediaani ei arvutatud, sest andmed ei ole veel lõplikud. OS mediaan ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebo rühmades vastavalt 72,7 nädalat ja 64,9 nädalat (HR 0,876, 95% CI: 0,679; 1,129, p = 0,306). Selles analüüsis kuulusid platseebo rühma patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes hiljem uuringu avatuks muutmise järgselt said sunitiniibi. Varem mitteravitud metastaatiline neerurakk-kartsinoom Viidi läbi III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, milles hinnati sunitiniibi ohutust ja efektiivsust võrreldes IFN-alfa raviga varem mitteravitud MRCC patsientidel. Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 ravirühmade vahel. Nad said ravi kas sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena, kus manustati nelja nädala jooksul suukaudselt 50 mg ööpäevas ja järgnes kahenädalane paus (skeem 4/2), või IFN-alfaga, mida manustati subkutaanse süstena annuses 3 miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6 MÜ teisel nädalal ja 9 MÜ kolmandal nädalal ning edaspidi igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval.

Ravi kestuse mediaan oli sunitiniibiga ravi puhul 11,1 kuud (vahemikus 0,4…46,1) ja IFN-alfaga ravi puhul 4,1 kuud (vahemikus 0,1…45,6 kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (treatment- related serious adverse events, TRSAE) teatati 23,7% sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9% IFN-

alfat saavatest patsientidest. Ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli aga 20% sunitiniibi ja 23% IFN-alfa puhul. Ravimi manustamise katkestas 202 (54%) sunitiniibi saanud patsienti ja 141 (39%) IFN-alfat saanud patsienti. Annuseid vähendati 194 (52%) sunitiniibi saanud patsiendil ja 98 (27%) IFN-alfat saanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progressioonini või uuringust väljumiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS. Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes IFN-alfa raviga: selles uuringus oli PFS mediaan sunitiniibi rühmas 47,3 nädalat, võrreldes 22,0 nädalaga IFN-alfa rühmas; HR oli 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539; p-väärtus < 0,001). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid ORR, OS ja ohutus. Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõppanalüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibi rühmas 46% (95% CI: 41%; 51%) ja IFN-alfa rühmas 12,0% (95% CI: 9%; 16%) (p < 0,001).

Sunitiniibiga ravi seostati pikema elulemusega, võrreldes IFN-alfa raviga. OS mediaan oli sunitiniibi rühmas 114,6 nädalat (95% CI: 100,1; 142,9) ja IFN-alfa rühmas 94,9 nädalat (95% CI: 77,7; 117,0), kusjuures riskitiheduste suhe oli 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 stratifitseerimata logaritmilise astaktesti puhul).

ITT populatsioonis esinenud üldine PFS ja OS, määratuna põhilise radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on toodud tabelis 3:

Tabel 3. Varem mitteravitud mRCC uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemuse kokkuvõte Sunitiniib IFN-alfa Osalejal ei esinenud progressiooni või ta ei surnud [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Osalejal esines progressioon või ta suri [n(%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (nädalad) Kvartiil (95% CI) 25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3) 50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0) 75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs IFN-alfa) 0,5268 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,4316; 0,6430) p-väärtusa <0,0001 Üldise elulemuse kokkuvõte Ei ole teada, et osaleja oleks surnud [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Osaleja suri [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (nädalad) Kvartiil (95% CI) 25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6) 50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0) 75% NA (NA; NA) NA (NA; NA) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs IFN-alfa) 0,8209 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,6730; 1,0013) p-väärtusa 0,0510 Lühendid: CI – usaldusintervall; INF-alfa – alfa-interferoon; ITT – ravikavatsuslik; N – patsientide arv; NA – ei kohaldu; OS – üldine elulemus; PFS – progressioonivaba elulemus. a Kahepoolsest logaritmilisest astaktestist.

Tsütokiinrefraktaarne metastaatiline neerurakk-kartsinoom Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 või IFN-alfaga, viidi läbi sunitiniibi II faasi uuring. 63 patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50 mg, manustatuna üks kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane vahepaus, millega lõppes 6-nädalane tsükkel (skeem 4/2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR, mis põhines

soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumitel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) järgi.

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% CI: 24,7%;49,6%) ja mediaan TTP 37,7 nädalat (95% CI: 24,0; 46,4).

Kinnitav, avatud, ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks viidi läbi MRCC patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 106 patsienti said vähemalt ühe 50 mg sunitiniibi annuse 4/2 raviskeemi järgi.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli selles uuringus ORR. Teisteks tulemusnäitajateks olid TTP, ravivastuse kestus (duration of response, DR) ja OS.

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5 %), mediaanne DR ja OS ei olnud veel saabunud.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Toetavas II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena võetud 50 mg sunitiniibi ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust skeem 4/2 alusel mitteopereeritava pNET patsientidel. Kohordis, mis hõlmas 66 patsienti pankrease saarekeste rakkudest pärit kasvajaga, oli esmane tulemusnäitaja - ravivastuse määr - 17%.

Oluline III faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav uuring viidi läbi mitteopereeritava pNET patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12 kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon RECIST kriteeriumite järgi ning nad randomiseeriti (1:1) saama kas 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (N = 86) või platseebot (N = 85).

Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda PFS sunitiniibi või platseebot saanud patsientidel. Muud tulemusnäitajad olid OS, ORR, PRO ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi ja platseebo rühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49% sunitiniibi ja 52% platseebo rühma patsientidest mittefunktsioneerivad kasvajad ning maksametastaase esines mõlemas uuringurühmas 92% patsientidest.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud. Sunitiniibi rühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi, võrreldes 72%-ga platseebo rühmas. Lisaks oli 24% sunitiniibi rühma patsientidest saanud somatostatiini analooge, võrreldes 22%-ga platseebo rühmas.

Uurija poolt hinnatud PFS puhul täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline paremus platseebo ees. PFS mediaan oli sunitiniibi rühmas 11,4 kuud, võrreldes 5,5 kuuga platseebo rühmas [riskitiheduste suhe: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-väärtus = 0,0001]; nagu on näidatud tabelis 4, saadi samasugused tulemused, kui uurija kasutas kasvajate ravivastuse hindamisel RECIST kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks. Riskitiheduste suhe oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate süsteemsete teraapiate arvu analüüsis. Varem ei olnud mingit ravi saanud sunitiniibi rühmas kokku 29 ja platseebo rühmas 24 patsienti; nende patsientide seas oli PFS riskitiheduste suhe 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p = 0,0156. Samamoodi oli 57 sunitiniibi rühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri ja 29, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) ning 61 platseebo rühma patsiendi (sh 25, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) seas PFS riskitiheduste suhe 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p = 0,0036.

PFS tundlikkust analüüsiti juhul, kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel ja kui kõiki muudel põhjustel (välja arvatud uuringu lõppemine) osalejaid käsitleti PFS sündmustena.

Analüüs andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi riskitiheduste suhtega 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p-väärtusega 0,000193. Oluline pankrease pNET uuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee algatusel ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul; mõlemad asjaolud võisid mõjutada hinnangut ravitoimele.

Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFS osas, viidi läbi sõltumatu tsentraliseeritud radioloogiliste kujutiste pimemeetodil ülevaatamine (blinded independent central review, BICR); tulemused toetasid uurija hinnangut, nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4. pNET III faasi uuringu efektiivsuse tulemused Efektiivsuse näitaja Sunitiniib Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Uurija hinnatud progressioonivaba elulemus 11,4 5,5 0,418 0,0001a [mediaan, kuud (95% CI)] (7,4; 19,8) (3,6; 7,4) (0,263; 0,662) Kasvaja ravivastuse hinnangu järgi, mis 12,6 5,4 0,401 0,000066a põhineb uurija hinnangul kasvaja kohta (7,4; 16,9) (3,5; 6,0) (0,252; 0,640) RECIST kriteeriumite alusel, tuletatud progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] Progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud 12,6 5,8 0,315 0,000015a (95% CI)] sõltumatu tsentraliseeritud (11,1; 20,6) (3,8; 7,2) (0,181; 0,546) pimemeetodil kasvaja ülevaatamise järgi tehtud hinnangu alusel Üldine elulemus [5 aasta järelkontroll] 38,6 29,1 0,730 0,0940a [mediaan, kuud (95% CI)] (25,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1,057) Objektiivse ravivastuse määr 9,3 0 NA 0,0066b [%, (95% CI)] (3,2; 15,4) Lühendid: CI – usaldusintervall, N – patsientide arv; NA – ei kohaldu; pNET – pankrease neuroendokriinsed tuumorid; RECIST – soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumid. .a kahepoolne stratifitseerimata logaritmiline astaktest. b Fisheri täpne test.

Joonis 1. PFS Kaplan-Meieri graafik pNET III faasi uuringus

Lühendid: CI – usaldusintervall; N – patsientide arv; PFS – progressioonivaba elulemus; pNET – pankrease neuroendokriinsed tuumorid.

OS andmed ei olnud uuringu lõpetamise ajaks veel valmis [sunitiniibi rühmas 20,6 kuud (95% CI: 20,6, NR) võrreldes NR tulemusega (95% CI 15,5, NR) platseebo rühmas, riskitiheduste suhe:0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), p-väärtus=0,0204]. Sunitiniibi rühmas oli 9 surmajuhtu ja platseebo rühmas 21.

Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele, millist ravimit nad said ning platseebot saanutel oli võimalus üle minna sunitiniibile selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise tõttu tehti järelejäänud patsientidele teatavaks, millist ravimit nad olid saanud ning pakuti võimalust minna üle sunitiniibile laiendatud avatud uuringu raames. Pärast haiguse progressiooni või uuringu lõpus ravimi avalikustamist läks platseeborühma 85-st patsiendist avatud sunitiniibi uuringusse üle 59 patsienti (69,4%). Vastavalt OS tulemustele 5 aasta järelkontrolli laiendatud uuringus oli riskitiheduste suhe 0,730 (95% CI: 0,504, 1,057). Euroopa Vähiuuringute ja Vähiravi Organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja 5 toimetuleku valdkonda (füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel võrreldes platseebo rühmaga paremini, vaatamata ravi vähestele kõrvaltoimetele.

Sunitiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks progresseerunud kaugelearenenud/metastaatilise kõrgelt diferentseerunud mitteopereeritava pNET patsientidel viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud IV faasi uuring.

Ükssada kuus patsienti (61 patsienti varem mitteravitud kohordis ja 45 patsienti hilisema valiku ravimi kohordis) said pideva igapäevase manustamisskeemi alusel suukaudselt 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas.

Uurija poolt hinnatud PFS mediaan oli 13,2 kuud nii üldpopulatsioonis (95% CI: 10,9; 16,7) kui ka varem mitteravitud kohordis (95% CI: 7,4; 16,8).

Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.2).

Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi refraktaarse soliidtuumoriga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3...17 aastat) ja 5 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21 aastat), kellest enamik kaasati uuringusse ajukasvaja esmase diagnoosiga. Uuringu esimeses osas täheldati annust piiravat kardiotoksilisust, mistõttu välistati uuringust patsiendid, kellel oli anamneesis potentsiaalselt kardiotoksilised ravimeetodid (sh antratsükliinid) või südame kiiritusravi. Uuringu teises osas, mis hõlmas eelnevalt vähivastast ravi saanud patsiente, kellel puudusid kardiotoksilisuse riskitegurid, oli sunitiniib üldiselt talutav ning kliiniliselt ravitav annusega 15 mg/m2 (MTD) ööpäevas skeemi 4/2 alusel. Täielikku või osalist ravivastust ei saavutatud ühelgi uuringus osalejal. Kuuel patsiendil (17%) täheldati haiguse stabiliseerumist. Ühel GIST patsiendil, kellele määrati annus 15 mg/m2, puudusid tõendid ravimi kasulikkuse kohta. Täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes täiskasvanutel esinevatega (vt lõik 4.8).

II faasi avatud uuring viidi läbi 29 HGG või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3...16 aastat) ja 2 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19 aastat). Uuring lõpetati planeeritud vaheanalüüsi ajal haigust ohjava toime puudumise tõttu. PFS mediaan oli HGG rühmas 2,3 kuud ja ependümoomi rühmas 2,7 kuud. OS mediaan oli HGG rühmas 5,1 kuud ja ependümoomi rühmas 12,3 kuud. Kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 10%) mõlema rühma koondandmeil olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 patsiendil [20,7%]) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 patsiendil [10,3%]) (vt lõik 4.8).

Tõendid suukaudse sunitiniibi I/II faasi uuringust, milles sunitiniibi manustati kuuele GIST lapsele (vanuses 13...16 aastat) skeemiga 4/2 annustes 15 mg/m2 ööpäevas kuni 30 mg/m2 ööpäevas, ja saadaolevad publitseeritud andmed (20 GIST last või noort täiskasvanut) näitasid, et sunitiniibiga ravi tulemusel stabiliseerus haigus 18 patsiendil 26-st (69,2%), kas pärast imatiniibiga ravi mittetoimimist või talumatust (16 stabiilse haigusega patsiendil 21-st) või de novo/pärast operatsiooni (2 stabiilse haigusega patsiendil 5-st). Kõnealuses I/II faasi uuringus täheldati nii stabiilse haiguse püsimist kui ka haiguse progressiooni 3 patsiendil 6-st (1 patsient sai imatiniibi neoadjuvantselt ja 1 patsient adjuvantselt). Samas uuringus esines 4 patsiendil 6-st (66,7%) raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimeid (3. astme hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, igaüht 1 patsiendil, ja 4. astme neutropeenia 1 patsiendil). Lisaks on publikatsioonides teatatud järgmistest 3. astme kõrvaltoimetest, mida esines 5 patsiendil: väsimus (2), seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus) (2), hematoloogilised kõrvaltoimed (sh aneemia) (2), koletsüstiit (1), hüpertüreoos (1) ja mukosiit (1). Sunitiniibi farmakokineetika ning peamiste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate ekstrapoleerimiseks teostati GIST lastel (vanuses 6...17 aastat) populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika/farmakokineetika analüüs. Analüüs põhines GIST või soliidtuumoritega täiskasvanutelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmetel. Modelleerimisanalüüside põhjal ei mõjutanud sunitiniibi plasmakontsentratsioonid negatiivselt nooremate ja väiksema kehasuurusega uuritavate ohutuse ja efektiivsuse vastuseid. Noorem vanus ja väiksem kehasuurus ei avaldanud negatiivset mõju sunitiniibi kasu/riski tasakaalule, mis sõltus peamiselt plasmakontsentratsioonist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatud ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru või neeruvaagna kartsinoomi raviks (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatud ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate raviks (välja arvatud neuroblastoom, neuroganglioblastoom ja feokromotsütoom) (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi farmakokineetikat hinnati 135 tervel vabatahtlikul ning 266 soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigis uuritud soliidtuumoriga patsientide rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annusevahemikus 25…100 mg suurenevad plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ja C proportsionaalselt annusega. Korduval igapäevasel manustamisel kuhjub sunitiniib 3…4-kordselt max ja selle põhiline aktiivne metaboliit 7…10-kordselt. Sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi püsikontsentratsioon saavutatakse 10…14 päevaga. 14. päevaks on sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9…101 ng/ml, mis on prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon, mille juures peaks ravim in vitro pärssima retseptorite fosforüülimist ja in vivo tagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise. Põhiline aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23…37%. Sunitiniibi või selle põhilise aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi igapäevasel korduval manustamisel või korduvate ravitsüklite korral. Imendumine Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub C tavaliselt 6...12 tunni jooksul (aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni t ). Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust. Jaotumine In vitro analüüsides seondusid sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi näiv jaotusruumala (V ) oli suur, 2230 l, mis näitab selle jaotumist kudedes. d Metaboolsed koostoimed Kõigi uuritud tsütokroomi P450 (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud in vitro Ki-väärtused näitasid, et sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi.

Biotransformatsioon Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See CYP isovorm tekitab sunitiniibi põhilise aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel edasi metaboliseerub. Sunitiniibi samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibi sisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eritumine Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (61%). Neerude kaudu elimineeruvad muutumatu toimeaine ja selle metaboliidid 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites. Uriinis ja väljaheites tuvastati vähemtähtsad metaboliidid, mida üldiselt plasmas ei leidunud. Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli 34...62 l tunnis. Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse desetüülmetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad pärast suukaudset manustamist vastavalt ligikaudu 40…60 tundi ja 80…110 tundi.

Koosmanustamine ravimitega, mis on BCRP inhibiitorid In vitro on sunitiniib väljavoolu transporteri BCRP substraat. Uuringus A6181038 ei avaldanud koosmanustamine BCRP inhibiitori gefitiniibiga kliiniliselt olulist toimet sunitiniibi ega kogu ravimi (sunitiniib+metaboliit) C -ile ega AUC-le (vt lõik 4.5). See uuring oli mitmekeskuseline avatud I/II faasi uuring, kus vaadeldi gefitiniibiga kombinatsioonis manustatud sunitiniibi ohutust/taluvust,

maksimaalset talutavat annust ja kasvajavastast toimet MRCC patsientidel. Uuringu teisese eesmärgina hinnati gefitiniibi (250 mg ööpäevas) ja sunitiniibi (37,5 mg [kohort 1, n = 4] või 50 mg [kohort 2, n = 7] ööpäevas 4-nädalat, millele järgneb 2-nädalane ravipaus) koosmanustamise farmakokineetikat. Muudatused sunitiniibi farmakokineetilistes parameetrites ei olnud kliiniliselt olulised ega kutsunud esile ravimite koostoimeid; arvestades aga uuringus osalejate suhteliselt väikest arvu (st n = 7+4) ja farmakokineetiliste parameetrite keskmist kuni suurt erinevust patsientide lõikes, tuleb selle uuringu ravimite koostoimete farmakokineetikaalaseid leide tõlgendades olla ettevaatlik.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Sunitiniib ja selle põhiline metaboliit läbivad metabolismi peamiselt maksas. Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child- Pugh’ klassid A ja B) sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Sunitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C).

Vähipatsientide uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ALAT või ASAT väärtused olid > 2,5 korda üle normi ülemise piiri või > 5,0 korda üle normi ülemise piiri maksametastaasi tõttu .

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et kreatiniini kliirens ei mõjutanud sunitiniibi näivat kliirensit (CL/F) uuritud vahemikus (42...347 ml/min). Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min). Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning selle peamise metaboliidi üldine süsteemne ekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Kehakaal, sooritusvõime staatus Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetilisel analüüsil selgus, et algannust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime järgi.

Sugu Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) olla ligikaudu 30% aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja algannust kohandada.

Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik4.2). GIST ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientide ning soliidtuumoritega laste koondandmete alusel viidi läbi populatsiooni farmakokineetika analüüs. Vanuse ja kehasuuruse (kehakaal või kehapindala) ning teiste, sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi oluliste farmakokineetiliste parameetrite ühismuutujate hindamiseks viidi läbi järk-järguliste ühismuutujatega modelleerimisanalüüsid. Analüüsitud ühismuutujatest, mis hõlmasid vanust ja kehasuurust, oli sunitiniibi kliirensi olulisemaid ühismuutujaid vanus (mida noorem laps, seda aeglasem näiv kliirens). Sarnaselt oli aktiivse metaboliidi kliirensi oluliseks ühismuutujaks kehapindala (mida väiksem kehapindala, seda aeglasem näiv kliirens). Lisaks, tuginedes 3 pediaatrilisest uuringust (2 pediaatrilist soliidtuumori uuringut ja 1 pediaatriline GIST uuring; vanus: 6...11 aastat ja 12...17 aastat) saadud koondandmete integreeritud populatsiooni farmakokineetika analüüsile oli ravieelne kehapindala (body surface area, BSA) sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja. Selle analüüsi põhjal eeldatakse, et annusega ligikaudu 20 mg/m2 ööpäevas (BSA vahemik 1,10...1,87 m2) saavutatakse lastel sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi selline plasmakontsentratsioon, mis on võrreldav (vahemikus 75...125% AUC-st) GIST täiskasvanutel skeemi 4/2 kohaselt 50 mg ööpäevas manustatava sunitiniibiga saavutatava kontsentratsiooniga (AUC 1233 ng.h/ml). Pediaatrilistes uuringutes oli sunitiniibi algannus 15 mg/m2 (lähtudes annuse suurendamise I faasi uuringus identifitseeritud MTD-st; vt lõik 5.1), mida GIST lastel suurendati patsiendi individuaalsest ohutusest/taluvusest lähtuvalt annuseni 22,5 mg/m2 ja

seejärel annuseni 30 mg/m2 (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas). GIST laste kohta publitseeritud andmete kohaselt varieerus arvutatud algannus vahemikus 16,6 mg/m2…36 mg/m2, suurendatuna kuni annuseni 40,4 mg/m2 (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel kuni 9 kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringutes täheldati esmaseid toimeid sihtorganitele seedetraktis (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealistes (neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos nekroosile järgneva fibroosiga rottidel), hemolümfopoeesi süsteemis (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinses pankreases (atsinaarrakkude degranulatsioon koos üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetes (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustes (kasvuplaadi paksenemine), emakas (atroofia) ja munasarjades (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEF vähenemist ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia) ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6 nädalaks.

Genotoksilisus Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitro ja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Polüploidsust (arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro nii metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis in vivo. Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilist potentsiaali ei hinnatud.

Kartsinogeensus 1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või 200 mg/kg ööpäevas) ravimi pideval igapäevasel manustamisel täheldati rasH2 transgeensetel hiirtel kõige suurema uuritud annuse puhul (200 mg/kg ööpäevas) kaksteistsõrmiksoole Brunneri näärmete kartsinoomi ja hüperplaasiat.

rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse uuring [0, 8, 25, 75 (vähendati 50-le) mg/kg ööpäevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul ≥ 25 mg/kg ööpäevas täheldati pärast 1- või 6-kuulist ravi (AUC ≥ 7,3 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus (recommended daily dose, RDD)) gastroduodenaalseid kartsinoome, põhihaiguseks olevate hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat. 2-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel (0, 0,33, 1 või 3 mg/kg ööpäevas) põhjustas sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnesid 7-päevased annustamisvabad perioodid, feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, kui sunitiniibi manustati annuses 3 mg/kg ööpäevas > 1 aasta jooksul (AUC ≥ 7,8 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus). Brunneri näärmete kartsinoomi esines kaksteistsõrmiksooles emastel rottidel, kellele manustati annuseid ≥ 1 mg/kg ööpäevas ja isastel rottidel, kellele manustati annuseid 3 mg/kg ööpäevas. Limaskestarakkude hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isasloomadel, kellele manustati annuseid 3 mg/kg ööpäevas - AUC väärtused olid vastavalt ≥ 0,9, 7,8 ja 7,8 korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus. Hiirtel (rasH2 transgeensed) ja rottidel läbiviidud sunitiniibi kartsinogeensuse uuringutes täheldatud neoplastiliste leidude tähendus inimesele on ebaselge.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele. Kuid korduvannuse toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati kliiniliselt olulise süsteemse

biosaadavuse korral toimeid emasloomade fertiilsusele, mis avaldusid folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka ning munasarjade massi vähenemisena. Rottidel täheldati toimeid isasloomade fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide vähenemise ja eesnäärmes ning seemnepõiekestes kolloidi vähenemisena plasmatasemete puhul, mis olid 25 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Rottidel esines embrüo/loote suremust, mis avaldus elusloodete arvu märkimisväärse vähenemise, resorptsioonide arvu suurenemise, implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemise ja järglaste täieliku kaotusena kaheksal tiinel emasloomal 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel oli tiinuseaegse emaka massi vähenemine ja elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemisest ja järglaste täielikust kaotusest neljal tiinel küülikul kuuest plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottidel, kellele manustati organogeneesi perioodil sunitiniibi ≥ 5 mg/kg ööpäevas, täheldati kahjulikke toimeid arengule, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Eeskätt esines lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumist plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel esinenud arenguriketeks olid huulelõhe suurenenud esinemissagedus plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid ligikaudu samasugused kui kliinilistes tingimustes ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedus plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Sunitiniibi (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg ööpäevas) hinnati pre- ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel. Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annuste juures, mis olid vähemalt 1 mg/kg ööpäevas, kuid emaslooma reproduktsioonitoksilisust ei täheldatud kuni annusteni 3 mg/kg ööpäevas (hinnanguline ekspositsioon > 2,3 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus). Annusetasemel 3 mg/kg ööpäevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annusetasemel 1 mg/kg ööpäevas (ligikaudne ekspositsioon ≥ 0,9 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mannitool Povidoon K-25 Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükitint Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga, mis sisaldab 30 kapslit.

PVC/Aclar/PVC // alumiiniumfoolium blistrid

Pakendi suurused: 28 ja 30 kõvakapslit blistrites või 28 x 1 ja 30 x 1 kõvakapslit üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

12,5 mg: 962018 50 g: 962218

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.03.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024